專利名稱：(4－溴苯基)(4－哌啶)亞甲基－(z)－o－乙基肟及其鹽的合成的制作方法
技術領域：
本申請具體公開了以高立體化學純度合成(4-溴苯基)(4-哌啶)亞甲基-(Z)-O-乙基肟和其酸性鹽的新方法。還一般公開了以高立體化學純度制備與上述類似的化合物的方法。本發(fā)明附加地公開了新的酸引發(fā)的異構化方法以主要制備該O-乙基肟的Z-異構體。本發(fā)明要求2001年10月15日申請的US臨時申請No.60/329,562的優(yōu)先權。本文公開的發(fā)明涉及在2001年10月15日申請的先前專利申請No.60/329,561中公開的內容。
背景技術：
(4-溴苯基)(4-哌啶)亞甲基-(Z)-O-乙基肟(式I)是用于制備4-[(Z)-(4-溴苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]-1’-[(2，4-二甲基-1-氧化-3-吡啶基)羰基]-4’-甲基-1，4’-聯(lián)哌啶(式II)的中間體。式II化合物在同日申請的未審US專利申請No.60/329,566(代理人案卷號CD01443P)中討論 式II化合物還在普通擁有的2000年5月1日申請的US專利申請No.09/562,815中公開，該專利申請公開的若干新的CCR5受體拮抗劑，它們用于治療AIDS和相關的HIV感染。CCR-5受體還被報導傳遞炎性疾病中的細胞轉移，例如關節(jié)炎、風濕性關節(jié)炎、過敏性皮炎、牛皮癬、哮喘和變應性，該受體的拮抗劑被預期用于治療該類疾病和治療其它炎性疾病或癥狀，例如炎性腸道疾病、多發(fā)性硬化、固體器官移植排斥和對宿主疾病的移植。
考慮到CCR5受體拮抗劑的重要性，制備該拮抗劑和/或其中間體的新的方法始終是感興趣的。
發(fā)明概述在一項實施方案中，本發(fā)明教導了以高立體化學純度和高收率制備(4-溴苯基)(4-哌啶)亞甲基-(Z)-O-乙基肟及其酸性鹽的新的簡單的方法，還附加地教導了以高立體化學純度合成式I化合物的新的簡單方法，和經該方法，以高收率和立體化學純度制備式II化合物的方法。術語“高立體化學純度”是指至少約90％的所需異構體，它在本發(fā)明中，是式I化合物的Z-異構體。事實上，用本發(fā)明的方法制備的式I化合物的立體化學純度通常超過95％的Z-異構體。術語“高收率”是指至少約60％的所需產物的收率。以高立體化學純度制備式I化合物的本發(fā)明的方法通常還適用于制備結構上類似于式I化合物的化合物。
因此，本發(fā)明的方法包括由商業(yè)可獲得的異哌啶甲酸(式III)合成通式VII化合物 由式III化合物制備式VII化合物的方法包括(a)由異哌啶甲酸(式III)制備N-保護的衍生物(式IIIA) 其中Y是保護基團；(b)將式IIIA化合物轉化為其酰鹵(式IV)
(c)使式IV的所述化合物與合適的鹵代苯在合適的Friedel-Crafts催化劑存在下反應以得到式V化合物 其中X是由所述鹵代苯得到的鹵素；(d)使式V化合物與(a)合適的烷氧基胺和(b)酸反應，隨后在堿性條件下脫保護得到式VI化合物的Z和E異構體的混合物 和(e)通過用強酸處理異構化式VI化合物，同時轉化為富集Z異構體的式VII的所需酸性鹽，其中Z異構體相對于E-異構體占至少9010比率。由此得到的酸性鹽可如本領域技術人員已知的那樣，任選通過用合適的堿處理轉化為其游離堿。
本發(fā)明的制備式VII化合物的方法具有若干優(yōu)點，它的經濟性，可容易地按比例擴大規(guī)模，以高收率和高立體化學純度得到所需的Z-異構體。
發(fā)明描述在一項實施方案中，本發(fā)明公開了以高收率和高立體化學純度制備式VII化合物的新的，容易的方法。在式VII中，當X是Br，“酸”是HCl時，化合物與式I化合物相同，是用于制備如在同日申請的未審US專利申請No.＿＿(代理人案卷號CD01443P)中公開的式II化合物的中間體。本發(fā)明的制備式VII的化合物的方法在如下方案1中示意地描述 方案I式VI和VII化合物和它們的異構體是新化合物。在式V、VI和VII中基團X的身份是相同的。如上所述，純Z-異構體酸性鹽(式VII)可任選用合適的堿處理，轉化為下式的游離堿 上述方案1的步驟4包括得到主要是Z-異構體的的新酸催化異構化方法。由異構體化合物通過酸催化制備順式-或反式-氨基芐基烷基酮肟的方法由T.Zsuzsanna等，Hung.Magy.Km.Foly.，74(3)(1968)，116-119公開。[R-(Z)]-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-酮，O-[3-(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]-肟和它們的酸催化的異構化方法在US5,534,522中公開。而用于本發(fā)明方法的各個步驟的優(yōu)選試劑和反應條件在實施例部分詳細描述，如下概述細節(jié)。
本發(fā)明公開的方法由已知的式III化合物開始，它是商業(yè)上可獲得的異哌啶甲酸。在步驟1中，哌啶甲酸被N-保護。保護基團通過使化合物III與合適的酸、酰氯、酸酐、羧酸酯等反應而引入，這是本領域技術人員已知的。可采用的有用的保護基團是三氟乙?；?-C(O)CF3)、乙?；?-C(O)CH3)、甲?；?-CHO)、-C(O)OEt等；優(yōu)選三氟乙酰基，它通過使三氟乙酸酐反應引入。三氟乙酸酐通常以約1-約5摩爾當量(基于異哌啶甲酸的摩爾數(shù))使用，優(yōu)選約1-約3摩爾當量，通常為約1.5-約2摩爾當量。可使用溶劑，例如烴，如甲苯、二甲苯等，鹵代烴，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯等，酯，如乙酸乙酯、乙酸正丁基酯、乙酸異丙基酯等，醚，如四氫呋喃、二甘醇二甲醚等，酮，如甲乙酮、甲基戊基酮等以及這些溶劑的混合物。優(yōu)選是酯，尤其是乙酸異丙基酯。通常異哌啶甲酸溶解、懸浮或分散在所選擇的溶劑中，加入三氟乙酸酐，在約0-30℃的溫度下保持約0.5-5小時。在反應完成后，式IIIA化合物可通過常規(guī)方法，例如中和任何殘余的酸和溶劑提取分離。
N-保護的異哌啶甲酸(IIIA)隨后通過與合適的反應物，例如亞硫?；u、磷?；u、草?；u等反應轉化為其酰鹵(IV)；草酰基鹵，亞硫酰氯是尤其優(yōu)選的。酰鹵通?？梢约s1-約4摩爾當量，優(yōu)選約1-約3摩爾當量，典型地為約1-約1.5摩爾當量使用。由此制備的式IV的酰鹵隨后在步驟2中與鹵代苯進行Friedel-Crafts烷基化。Friedel-Crafts烷基化是有機合成領域中已知的，所采用的催化劑通常是金屬鹵化物，例如AlCl3。舉例性有用的鹵代苯是氟苯、氯苯、溴苯或碘苯，優(yōu)選氯苯和溴苯。相對于式IV化合物，鹵代苯通常以約3-8體積，優(yōu)選約3-7體積，通常約4-6體積使用。AlCl3催化劑通常以相對于式IV化合物約2-5摩爾當量，優(yōu)選約2-4摩爾當量，通常約2-3摩爾當量使用。通?；旌铣煞郑?-80℃的溫度下保持約1-5小時。加工后的式V產物通常通過溶劑提取、沉淀或本領技術人員已知的類似方法分離。
式V的化合物隨后通過使其與通常為含水溶液形式的乙氧基胺(或其鹽酸鹽)反應轉化為式VI的乙氧基肟。乙氧基胺(或其鹽酸鹽)通常以約1-約4摩爾當量，優(yōu)選約1-約3摩爾當量，通常約1-約2摩爾當量使用。反應通常用弱酸，例如乙酸、甲醇等或它們的混合物，在溶劑，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇等或它們的混合物中催化。加工后，式VI產物是Z-和E-異構體的混合物，關于其立體化學組成，其比率可使用本領域中已知的技術，例如HPLC分析。
由于所需的異構體是化合物VII中的Z-異構體，因此有利的是富集所需Z-異構體的式VI化合物。申請人發(fā)現(xiàn)，用強酸在某些反應條件下處理式VI化合物出乎意料地將Z和E-異構體的混合物主要異構化為Z-異構體。通常式VI化合物可溶解在溶劑，例如乙醇、甲醇、異丙醇、正丁醇等，醚，例如甲基叔丁基醚、四氫呋喃等，烴，例如庚烷、己烷、甲苯等，腈，例如乙腈、芐腈等或它們的混合物中，隨后用強酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等在10-80℃的溫度下處理約1-80小時。酸通過以約1.1-約8摩爾當量，優(yōu)選約1.1-約6摩爾當量，通常約2-約4摩爾當量使用。加工通常主要形成式VII化合物的Z-異構體的酸性鹽。在實施例部分所示的典型反應順序后HPLC分析(當X是Br和酸性鹽是鹽酸時)顯示通常以約90％或以上的立體化學純度，通常約95％或以上立體化學純度存在Z-異構體。此外，該立體化學純度的所需化合物收率是相當高的，顯示使用強酸的該異構化反應可應用于以高收率和高立體化學純度制備該肟的Z-異構體。
如本領域技術人員已知的那樣，在本文所述的反應方案中各步驟的產物可通過常規(guī)技術，例如過濾，重結晶，溶劑提取，蒸餾，沉淀，升華等分離和純化。產物可用常規(guī)方法，例如薄層色譜法、NMR、HPLC、熔點，質譜分析、元素分析等本領域已知的方法分析和/或檢測純度。
提供如下非限制實施例以進一步說明本發(fā)明。盡管本文的實施例描述了由式III化合物制備式I化合物的方法，對本領域技術人員顯然的是，對本發(fā)明的內容，原料，方法和反應條件，可作出許多改性、改變和變化，所有該改性、改變和變化在本發(fā)明的精神和范圍內。
實施例除非另有說明，在如下實施例中的如下縮寫具有所述的含義HPLC＝高性能液相色譜
M.pt＝熔點NMR＝核磁共振光譜DMSO＝二甲基亞砜mL＝毫升g＝克rt＝室溫實施例1由式III化合物制備式IV化合物該化合物由類似于如下的方法制備M.F.Hibert等，J.Med.Chem.，33(1990)，1594-1600。在0-10℃在至少2小時內向440g異哌啶甲酸在1760ml乙酸異丙基酯中的懸浮液中加入880ml三氟乙酸，期間保持溫度低于30℃。加完后，反應混合物加熱到55-65℃。在約2小時后，將反應混合物冷卻到室溫，加入1760ml乙酸異丙基酯。將反應混合物冷卻到-10-0℃，加入1320ml水，同時保持溫度低于15℃。隨后向其中加入1364.25％氫氧化鈉溶液，同時保持溫度低于15℃。兩相混合物在室溫下攪拌約3小時，用880ml乙酸異丙基酯提取，合并的乙酸異丙基酯溶液每次用880ml的15％氯化鈉溶液洗滌兩次。反應混合物濃縮至約1320ml。冷卻后，產物開始結晶。將混合物冷卻到室溫，加入約1760ml庚烷。懸浮液冷卻至-5-5℃，攪拌1小時，然后過濾。收集的固體用440ml庚烷洗滌，在55-65℃下真空干燥得到613.6g式IV的標題化合物，mp113.5℃。
實施例2、由式IV化合物制備式V化合物向含有477g式IV化合物在1900ml溴苯的懸浮液中加入257g亞硫酰氯。反應混合物在60-65℃加熱1小時以上，在另外1-2小時后，將反應混合物冷卻到10-15℃，期間分5次加入588g氯化鋁。在每次添加過程中，溫度保持在10-15℃。在氯化鋁添加完成后，反應混合物在65-70℃加熱3小時以上。在1小時后，再加入70g氯化鋁。約1小時后，反應混合物轉移到預冷到5℃-10℃的2370ml的6N鹽酸中，在轉移過程中，溫度保持在低于40℃。反應燒瓶用470ml溴苯和470ml水洗滌。分離兩相混合物，有機溶液減壓濃縮至約820ml。向混合物中加入1320ml甲基叔丁基醚和1790ml庚烷。在開始結晶后，另加入860ml庚烷。將懸浮液冷卻到0-5℃，攪拌至少30分鐘，并過濾。收集的固體用530ml冷庚烷洗滌，在40-50℃下真空干燥得到537g式V的酮化合物，m.pt96.1℃。
實施例3、由式V化合物制備式VI化合物含有293g式IV化合物、336g的30％含水乙氧基胺和9ml乙酸在1170ml甲醇中的溶液在65℃下回流約3小時。將反應混合物冷卻到室溫，加入450ml 25％氫氧化鈉溶液。兩相混合物劇烈攪拌，在至少10分鐘后，將反應混合物加入1470ml和1470ml甲基叔丁基醚的混合物中。分層，有機層用147ml水和147ml10％氯化鈉溶液洗滌。濃縮有機溶液至約730ml，濃縮物用880ml甲基叔丁基醚稀釋，再次濃縮至約730ml。用880ml甲基叔丁基醚重復蒸餾，濃縮物用于下一步驟，無需附加的純化。
實施例4、由主要是Z-異構體的式VI化合物制備式I化合物在式VI化合物的溶液(總共600ml溶液包括247g如實施例3制備的在甲基叔丁基醚中的活性組分)中加入758ml異丙醇(“IPA”)和2280ml甲基叔丁基醚(“MTBE”)。滴加鹽酸的無水IPA溶液(4.8N，382ml)。得到的漿狀物攪拌12小時，隨后冷卻到0℃。在攪拌2小時后，過濾粗產物，用200ml的1∶2的IPA和MTBE洗滌，隨后用200mlMTBE洗滌。得到的粗產物在55℃下真空干燥2天得到白色固體(294g，92％)。用HPLC分析，該粗產物發(fā)現(xiàn)分別含有91∶9的E和Z-肟。將粗混合物加入5L圓底燒瓶中，隨后加入1420ml IPA和1420ml MTBE，隨后加熱至65℃。得到的漿狀物用機械攪拌器攪拌68小時，隨后冷卻到10℃。在攪拌2小時后，過濾出最終產物，用370ml的1∶2 IPA和MTBE以及370ml MTBE洗滌。式I產物在55℃下真空干燥得到白色固體(258g，90％收率，經HPLC分析分別是96∶4比率的E和Z-肟)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)異構體后的主要產物(Z-肟)δ8.99(bs，2H)，7.63(d，J＝8.4，2H)，7.27(d，J＝8.4，2H)，3.99(q，J＝7.0，2H)，3.24-3.21(m，2H)，2.90-2.84(m，3H)，1.85-1.82(m，2H)，1.71-1.64(m，2H)，1.12(t，J＝7.0，3H)；少量(E-肟)δ7.60(d，J＝8.4)，7.44(d，J＝8.4)，4.13(q，J＝7.0)，1.25(t，J＝7.0)。
權利要求
1.制備式VII化合物的方法， VII(X＝鹵素)其中所述化合物是以至少約90％的立體化學純度的Z-異構體，“酸”是指酸性鹽，所述方法包括(a)將異哌啶甲酸(式III)轉化為N-保護的衍生物(式IIIA) 其中Y是保護基團；(b)將式IIIA化合物轉化為其酰鹵(式IV) IV(G＝鹵素)(c)使式IV的所述化合物與合適的鹵代苯在合適的Friedel-Crafts催化劑存在下反應以得到式V化合物 其中X是鹵素；(d)使式V化合物與合適的烷氧基胺和酸反應，得到式VI化合物的Z和E異構體的混合物 和(e)通過用強酸處理異構化式VI化合物，同時轉化為富集Z異構體的式VII的所需酸性鹽，其中Z異構體相對于E-異構體占多數(shù)，至少90∶10比率。
2.權利要求1的方法，其中X＝Br，在式VII中所述“酸”是指鹽酸，Y是-C(O)CF3，-C(O)CH3，-C(O)OEt或-CHO。
3.權利要求2的方法，其中Y是-C(O)CF3。
4.權利要求3的方法，其中在步驟(a)中所述轉化包括使異哌啶甲酸與三氟乙酸酐在溶劑中反應，其中所述溶劑選自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸異丙基酯、乙酸叔丁基酯、四氫呋喃和它們的混合物。
5.權利要求4的方法，其中所述溶劑是乙酸異丙基酯。
6.權利要求1的方法，其中在步驟(b)中的G是氯，所述轉化包括使式IIIA化合物與酰氯反應，其中所述酰氯選自亞硫酰氯、草酰氯和磷酰氯。
7.權利要求1的方法，其中在步驟(c)中，所述鹵代苯選自氟苯、氯苯、溴苯和碘苯，所述Friedel-Crafts催化劑是氯化鋁。
8.權利要求7的方法，其中所述鹵代苯是溴苯。
9.權利要求1的方法，其中在步驟(d)中所述烷氧基胺是乙氧基胺或乙氧基胺鹽酸鹽，所述酸是乙酸，所述反應在溶劑中進行，所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇和它們的混合物。
10.權利要求9的方法，其中所述溶劑是甲醇。
11.權利要求1的方法，其中在步驟(e)中所述強酸是鹽酸，所述式VI化合物的處理包括與所述強酸在溶劑中在約10-80℃下反應約1-80小時，其中相對于式VI化合物，所述鹽酸以約1-8摩爾當量存在。
12.權利要求11的方法，其中所述溶劑選自乙醇、甲醇、異丙醇、正丁醇、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、庚烷、己烷、甲苯、乙腈、芐腈和它們的混合物。
13.權利要求12的方法，其中所述溶劑是異丙醇和甲基叔丁基醚的混合物。
14.制備式I化合物的方法， 所述方法包括(a)將異哌啶甲酸轉化為下式的三乙?；衔?(b)將步驟(a)中的三氟乙酰基化合物轉化為下式的其相應的酰氯 (c)使所述酰氯與溴苯在三氯化鋁存在下反應以得到下式的溴代化合物 (d)將步驟(c)的溴代化合物轉化為下式的肟 和(e)用強酸在適合于以至少約90％Z-異構體的立體化學純度的條件下處理步驟(d)的肟。
15.權利要求14的方法，其中步驟(a)中所述的轉化包括使異哌啶甲酸與三氟乙酸酐在乙酸異丙基酯存在下反應。
16.權利要求14的方法，其中在步驟(b)中所述轉化通過使步驟(a)的三氟乙?；衔锱c亞硫酰氯反應發(fā)生。
17.權利要求14的方法，其中在步驟(d)中所述轉化通過使所述溴化合物與(i)乙氧基胺或乙氧基胺鹽酸鹽和(ii)和乙酸在溶劑中反應進行，其中所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇和它們的混合物。
18.權利要求14的方法，其中在步驟(e)中所述強酸是鹽酸，所述肟的處理包括使所述肟與所述強酸在溶劑中在約10-80℃下反應約1-80小時，其中相對于所述肟，所述鹽酸以約1-8摩爾當量的比率存在。
19.權利要求18的方法，其中所述溶劑選自乙醇、甲醇、異丙醇、正丁醇、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、庚烷、己烷、甲苯、乙腈、芐腈和它們的混合物。
20.權利要求19的方法，其中所述溶劑是異丙醇和甲基叔丁基醚的混合物。
21.權利要求1的方法，其中在步驟(e)中所述酸性鹽再與堿反應以形成下式的游離堿 其中所述游離堿含有富集的Z-異構體，相對于E-異構體，Z-異構體占至少約90∶10的比率。
22.權利要求21的方法，其中X是溴。
23.由權利要求21的方法制備的下式的化合物 其中所述化合物含有富集的Z-異構體，相對于E-異構體，Z-異構體占至少約90∶10的比率。
24.權利要求23的化合物，其中X是溴。
25.包括所述化合物的異構體的下式化合物
26.包括所述化合物的異構體的下式化合物
全文摘要
在一項實施方案中，本發(fā)明描述了以高立體化學純度制備(4－溴苯基)(4－哌啶)亞甲基－(Z)－O－乙基肟及其酸性鹽和其酸性鹽和類似化合物(式VII)的方法。
文檔編號C07B61/00GK1571768SQ02820372
公開日2005年1月26日 申請日期2002年10月15日 優(yōu)先權日2001年10月15日
發(fā)明者G·S·K·王, J·白, W·童, R·拉哈文 申請人:先靈公司