專利名稱：4－[(z)－(4－溴苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]－1′－[(2,4－二甲基－1－氧－3－吡啶 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)要求2001年10月15日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)No.60/329566的優(yōu)先權(quán)，并公開(kāi)了合成4-[(Z)-(4-溴苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]-1′-[(2，4-二甲基-1-氧-3-吡啶基)羰基]-4′-甲基-1，4′-聯(lián)哌啶及其中間體的新方法。
背景技術(shù)：
在2000年5月1日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)No.09/562815中公開(kāi)了4-[(Z)-(4-溴苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]-1′-[(2，4-二甲基-1-氧-3-吡啶基)羰基]-4′-甲基-1，4′-聯(lián)哌啶(式I)，在此將其通過(guò)參考并入本文。
式I的化合物是式X的化合物(它是一種酸鹽)的堿形式 式X的化合物是CCR5受體拮抗劑，可用于治療AIDS和相關(guān)的HIV感染。已報(bào)道在炎性疾病如關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、特異反應(yīng)性皮炎、牛皮癬、哮喘和變態(tài)反應(yīng)中，CCR-5受體介導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)移，并認(rèn)為這種受體的抑制劑可用于治療這些疾病，和治療其它炎性疾病或狀況如炎性腸疾病，多發(fā)性硬化癥、實(shí)體(solid)器官移植排異和移植物對(duì)抗宿主的疾病。專利申請(qǐng)序列號(hào)No.09/5628015同樣教導(dǎo)了制造式I化合物和由I制造式X化合物的方法。
鑒于CCR5受體拮抗劑的重要性，制造這種拮抗劑的新型、新穎方法總是令人感興趣的。
發(fā)明概述在一個(gè)實(shí)施方案中，本申請(qǐng)教導(dǎo)了一種制造式I化合物的新穎、簡(jiǎn)單方法，和藉助該方法，制造式X化合物的方法，如果這樣是所需的話。由式II的化合物制備式I的化合物 由II制造I的方法包括(a)將式II的肟轉(zhuǎn)化成式III的化合物 其中G是選自CN、Y、苯并三唑基、OSO2R1和OCOCY3(其中R1是烷基或芳基，和Y是鹵素(特別地F或Cl))中的合適的離去基；和Q是隨后定義的合適的N-保護(hù)基；(b)使所述式III的化合物與合適的格氏試劑在合適的溶劑中反應(yīng)，接著綜合加工，得到式IV的化合物 (c)將所述式IV的化合物去保護(hù)，得到式V的化合物 (d)形成式V化合物的鹽，以形成式VI的化合物 和(e)使所述式VI的化合物與式VII的化合物反應(yīng)
得到式I的化合物(當(dāng)R1是甲基時(shí))。
通過(guò)包括下述步驟的方法獨(dú)立地由式VIII的化合物制備式VII的化合物首先將式VIII的化合物氧化成式IX的化合物， 接著將式IX的化合物轉(zhuǎn)化成式VII的化合物。
制造式I化合物的本發(fā)明方法具有若干優(yōu)點(diǎn)它經(jīng)濟(jì)，可容易地按比例放大，并在改變右手側(cè)的酰胺部分方面具有靈活性。因此，由于在該方法的最后步驟之中形成酰胺部分，所以可通過(guò)改變?cè)噭人酼II，相對(duì)容易地生產(chǎn)不同結(jié)構(gòu)的酰胺。
發(fā)明描述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了一種制備式I化合物的新穎、容易利用的方法，其中所述式I的化合物可在隨后轉(zhuǎn)化成式X的化合物，如果這樣是所期望的話。在流程I中圖示了本發(fā)明的方法
流程IG和R1部分如上所定義。Q是N-保護(hù)基。適合于本發(fā)明實(shí)踐的N-保護(hù)基的實(shí)例包括烯丙基、甲氧基甲基、芐氧基甲基、CY3CO(其中Y是鹵素)、芐氧基羰基、三苯甲基、新戊酰氧基甲基、tetrahydranyl、芐基、二(對(duì)甲氧基苯基)甲基、三苯基甲基、(對(duì)甲氧基苯基)二苯基甲基、二苯基氧膦基、苯硫基(benzenesulfenyl)、氨基甲酸甲酯、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸叔丁酯(“t-BOC”)、氨基甲酸環(huán)丁酯、氨基甲酸1-甲基環(huán)丁酯、氨基甲酸金剛烷酯、氨基甲酸乙烯酯、氨基甲酸烯丙酯、氨基甲酸肉桂酯、氨基甲酸8-喹啉酯、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、氨基甲酸芐酯、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基甲酸二苯基甲酯、氨基甲酸S-芐基酯，和部分 除非另有定義，術(shù)語(yǔ)“烷基”是指衍生于具有1-8，優(yōu)選1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴經(jīng)除去單個(gè)原子而得到的一價(jià)基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“芳基”表示具有6-14個(gè)碳原子且具有至少一個(gè)苯型環(huán)的碳環(huán)基團(tuán)，其中碳環(huán)基團(tuán)中所有可獲得的可取代芳族碳原子擬作為可能的連接點(diǎn)。優(yōu)選的芳基包括苯基、1-萘基和2-萘基，和特別地苯基。術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示氟、氯、溴和碘。
盡管在實(shí)施例部分將詳細(xì)地描述各步用的優(yōu)選試劑和反應(yīng)條件，但下面將概述細(xì)節(jié)。
該方法始于式II的肟化合物，該化合物的合成在與本申請(qǐng)相同的日期提交的懸而未決的美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)No.＿＿中被公開(kāi)。在流程I的步驟1中，在合適的溶劑，如酮、酯、醚和烴等及其混合物中溶解、懸浮或分散式II的化合物。合適的溶劑的實(shí)例包括四氫呋喃、醋酸乙酯、甲乙酮和二氯甲烷等。優(yōu)選的溶劑是醋酸乙酯。
首先通過(guò)使用合適的堿性化合物，將式II化合物轉(zhuǎn)化成游離堿，所述堿性化合物如金屬氫氧化物、氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽，其中金屬選自鋰、鈉、鉀、銣、銫、鈹、鎂、鈣、鍶、鋇、鋁、銦、鉈、鈦、鋯、鈷、銅、銀、鋅、鎘、汞和鈰；或C1-C12烷醇、C3-C12環(huán)烷醇、(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6烷醇的金屬鹽；氨、C1-C12烷胺、二(C1-C12烷基)胺、C3-C8環(huán)烷胺、N-(C3-C8環(huán)烷基)-N-(C1-C12烷基)胺、二(C3-C8環(huán)烷基)胺、(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6烷胺、N-(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6烷基-N-(C1-C12烷基)胺、N-(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6烷基-N-(C3-C8環(huán)烷基)胺、二[(C1-C6環(huán)烷基)C1-C6烷基]胺和選自咪唑、三唑、吡咯烷、哌啶、七甲撐亞胺、嗎啉、硫代嗎啉和1-(C1-C4烷基)哌嗪中的雜環(huán)胺。優(yōu)選的堿性化合物是KOH、NaOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、四甲基胍、DBU、二異丙基乙胺及其混合物。優(yōu)選的堿性化合物是碳酸鹽如Na2CO3或K2CO3，后者更優(yōu)選。
然后通過(guò)與合適的試劑(適于引入G基團(tuán))和N-保護(hù)的-4-哌啶酮反應(yīng)，將游離堿轉(zhuǎn)化成式III的化合物。引入G基團(tuán)的合適試劑的實(shí)例包括HCN；丙酮合氰化氫；環(huán)己酮合氰化氫；(C2H5)2AlCN和Ti(OPr)4的混合物；醋酸、硫酸的混合物；NaHSO4、KHSO3或Na2S2O5和氰化物原料如NaCN或KCN；三甲基甲硅烷基氰化物；乙醇腈；扁桃腈；甘氨腈(glycinonitrile)；丙酮氨基腈；和二甲基氨基乙腈；苯酚、噻吩、甲磺酸、甲苯磺酸、醋酸、三氟醋酸和苯并三唑。優(yōu)選的離去基是CN，它可通過(guò)使用選自以上所列的合適的氰化劑來(lái)引入。優(yōu)選的氰化劑是丙酮合氰化氫。
以上列出了Q，N-保護(hù)基的實(shí)例。優(yōu)選的N-保護(hù)基是t-Boc(或簡(jiǎn)稱為“Boc”)基，特別是帶有氰基作為離去基G的t-Boc基。在制備帶有這種取代的式III化合物的一般方法中，將在溶劑內(nèi)的游離堿與N-Boc哌啶酮(例如N-Boc哌啶-4-酮)和氰化劑混合，并經(jīng)約1-5小時(shí)加熱到高溫，通常是回流溫度。通常相對(duì)于式II化合物，以約0.5-4摩爾當(dāng)量使用N-Boc哌啶酮，優(yōu)選約0.8-約2摩爾當(dāng)量，和典型地約1-1.5摩爾當(dāng)量。通常相對(duì)于式II化合物，以約0.2-約5摩爾當(dāng)量使用氰化化合物，優(yōu)選約0.5-約3.5摩爾當(dāng)量，和典型地約1-2摩爾當(dāng)量?？煞蛛x或直接在隨后的反應(yīng)步驟2中使用所形成的產(chǎn)物III。
反應(yīng)步驟2是格氏加成反應(yīng)。一般地，從最后一步中除去酯溶劑，并用烴溶劑如甲苯、二甲苯、氯苯和二氯苯等，或以上所列的烴與醚(如C5-C12烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、1，4-二噁烷、四氫呋喃等)的混合物替代。將溶液冷卻到約-10℃-約10℃，并緩慢地用格氏試劑如MeMgCl、MeMgBr和MeMgI，優(yōu)選MeMgCl，處理約10-120分鐘，然后溫?zé)岬郊s25-50℃，并在此溫度下保持約2-10小時(shí)。通常相對(duì)于式III化合物，以約1-4摩爾當(dāng)量使用格氏試劑，優(yōu)選約1-3摩爾當(dāng)量，和典型地約1.5-2.5摩爾當(dāng)量?？赏ㄟ^(guò)常規(guī)的綜合加工方法，如在溶劑(例如醋酸乙酯)內(nèi)用酸(例如鹽酸)處理，從而分離式IV的產(chǎn)物。
步驟3是在此解離N-Boc保護(hù)基的水解步驟，而水解可通過(guò)公知的方法來(lái)完成。一個(gè)實(shí)例是酸水解，其中優(yōu)選在有機(jī)溶劑如甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯等中，在室溫-約-5℃到約20℃的溫度范圍內(nèi)，用酸，如三氟醋酸等處理式IV的化合物?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域熟練人員公知的方法將產(chǎn)物萃取到有機(jī)溶劑內(nèi)，并分離。在步驟4中，式V的產(chǎn)物可通過(guò)與合適的酸(例如草酸、酒石酸和檸檬酸)反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成式VI的酸鹽，如草酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽等。
在步驟5中，可通過(guò)已知的N-氧化方法，由化合物VIII制備化合物IX。一般地，可使用過(guò)氧化物如過(guò)氧化氫或無(wú)機(jī)或有機(jī)過(guò)氧化物，或含有這樣的過(guò)氧化物的絡(luò)合物和加合物或過(guò)氧化合物、過(guò)酸和其他氧化劑等。合適的氧化劑的實(shí)例包括間氯過(guò)苯甲酸；鄰苯二甲酸酐/脲-過(guò)氧化氫；高錳酸鉀；過(guò)硫酸氫鉀制劑；臭氧；無(wú)機(jī)過(guò)酸；過(guò)乙酸；Na2WO4；芐腈、過(guò)氧化氫和甲醇的混合物；三氟醋酸、過(guò)氧化氫和硫酸的混合物等。在一般的方法中，可將諸如鄰苯二甲酸酐、脲-過(guò)氧化氫之類化合物和式VIII化合物的混合物溶解或分散或懸浮在合適的溶劑中，所述溶劑如C3-C9鏈烷酮、C4-C10環(huán)烷酮、C5-C12烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、乙腈、芐腈、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙腈、二甲亞砜、環(huán)丁砜等及其混合物，優(yōu)選酮如甲乙酮或腈如乙腈，和更優(yōu)選乙腈，并在0至50℃的溫度下維持約30分鐘-約5小時(shí)，以完成反應(yīng)。相對(duì)于式VIII化合物，通常以約1-5摩爾當(dāng)量使用鄰苯二甲酸酐，優(yōu)選約1-3摩爾當(dāng)量，和典型地約1-2摩爾當(dāng)量。通常以約1-8摩爾當(dāng)量使用脲-過(guò)氧化氫，優(yōu)選約1-4摩爾當(dāng)量，和典型地約1-3摩爾當(dāng)量。可通過(guò)本領(lǐng)域熟練人員公知的常規(guī)方法分離式IX的產(chǎn)物。
可在步驟6中，通過(guò)合適的水解方法，將式IX的化合物轉(zhuǎn)化成式VII的化合物。優(yōu)選使用堿水解?？捎玫膲A例如是金屬氫氧化物、氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽，其中金屬選自鋰、鈉、鉀、銣、銫、鈹、鎂、鈣、鍶、鋇、鋁、銦、鉈、鈦、鋯、鈷、銅、銀、鋅、鎘、汞和鈰；或C1-C12烷醇、C3-C12環(huán)烷醇、(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6烷醇等的金屬鹽，優(yōu)選金屬氫氧化物，和更優(yōu)選KOH、NaOH、LiOH和CsOH。可另外使用溶劑。水通常用作共溶劑?？捎玫娜軇├缡敲?、醇、腈、烴、酯、酮等，如C1-C12烷醇、C3-C12環(huán)烷醇、(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6烷醇、C3-C9烷酮、C4-C10環(huán)烷酮、C5-C12烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙腈、二甲亞砜、環(huán)丁砜等，及其混合物。優(yōu)選的溶劑例如是醇、醚、腈等，如乙醇、THF、乙腈等，及其混合物。相對(duì)于式IX化合物，通常以約1-10摩爾當(dāng)量使用堿，優(yōu)選約1-5摩爾當(dāng)量，和典型地約1-2摩爾當(dāng)量。一般地，式IX的化合物可與溶劑和堿混合，并在室溫到約70℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，和可通過(guò)本領(lǐng)域熟練人員公知的方法分離式VII的羧酸。
在步驟7中，使式VI和VII的化合物反應(yīng)，如下所述地形成所需的式I的化合物。通常在有機(jī)溶劑中，在水存在下，通過(guò)使用堿，例如金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽和金屬碳酸氫鹽，如KOH、LiOH、NaHCO3、K2CO3、KHCO3等，優(yōu)選就地從化合物VI中釋放出游離堿。合適的溶劑例如是THF和類似的醚、乙腈、甲乙酮等。在約40-100℃下，式VII的化合物可與合適的偶聯(lián)劑和溶劑如烴、醚、醇、酮、腈、酯、及其混合物經(jīng)約1-5小時(shí)一起添加。合適的偶聯(lián)劑例如是氯代甲酸乙酯；氯代甲酸異丁酯、甲磺酰氯；甲苯磺酰氯；氯代膦酸二乙酯、氰基亞磷酸二乙酯；1，1-羰基二咪唑；N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)；(7-氮雜苯并三唑-1-基)氧基三(二甲基氨基(amonino))鏻六氟磷酸鹽(“AOP”)；苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(“BOP”)；雙(2-氧-3-噁唑烷基)次膦酰氯(“BOP-Cl”)；溴代三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(“BroP”)；雙(四亞甲基氟代甲脒鎓(formamidinium))六氟磷酸鹽(“BTFFH”)；2-氯-1，3-二甲基咪唑烷鎓六氟磷酸鹽(“CIP”)；二苯基次膦酰氯(“DppCl”)；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，3-二甲基-1，3-三亞甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸鹽(“HAMTU”)；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-雙(四亞甲基)脲鎓六氟磷酸鹽(“HAPipU”)；S-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-雙(四亞甲基)硫代脲鎓六氟磷酸鹽(“HAPyTU”)；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-雙(四亞甲基)脲鎓六氟磷酸鹽(“HAPyU”)；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(“HATU”)；O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-雙(五亞甲基)脲鎓六氟磷酸鹽(“HBPipU”)；O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-(四亞甲基)脲鎓六氟磷酸鹽(“HBPyU”)；O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(“HBTU”)；S-(1-氧-2-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基硫代脲鎓六氟磷酸鹽(“HOTT”)；(7-氮雜苯并三唑-1-基)氧基三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸鹽(“PyAOP”)；苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(“PyBOP”)；溴代三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(“PyBrOP”)；氯代三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(“PyClOP”)；氯代-1，1，3，3-雙(四亞甲基)甲脒鎓六氟磷酸鹽(“PyCIU”)；丙烷磷酸酐(“PPA”)；O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(“TBTU”)；O-(3，4-二氫-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(“TDBTU”)；四甲基氟代甲脒鎓六氟磷酸鹽(“TFFH”)；S-(1-氧-2-乙酰苯肼基(pyrodinyl))-1，1，3，3-四甲基硫代脲鎓六氟磷酸鹽(“TOTT”)；和含有或不含1-羥基苯并三唑水合物(“HOBT”)的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(“EDCl”)鹽酸鹽，其中優(yōu)選EDCl鹽酸鹽，特別是與HOBT組合。相對(duì)于式VI化合物，通常以約0.5-約4摩爾當(dāng)量使用EDCl鹽酸鹽，優(yōu)選約0.8-約3摩爾當(dāng)量，和典型地約1-1.5摩爾當(dāng)量。通常可以約0.1-約2摩爾當(dāng)量使用HOBT，優(yōu)選約0.1-約1摩爾當(dāng)量，和典型地約0.2-0.5摩爾當(dāng)量。優(yōu)選的溶劑是乙醇、叔丁醇、叔戊醇、1-甲基環(huán)己醇、四氫呋喃、1，4-二噁烷等，及其混合物?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域熟練人員公知的方法或優(yōu)選如實(shí)施例部分所述分離式I的酰胺產(chǎn)物。
視需要，可通過(guò)本領(lǐng)域熟練人員公知的合適方法，將式I的化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成式X的CCR5拮抗劑。可通過(guò)本領(lǐng)域熟練人員公知的常規(guī)技術(shù)，如過(guò)濾、重結(jié)晶、溶劑萃取、蒸餾、沉淀、升華等，分離并純化此處所述的反應(yīng)流程內(nèi)各步驟的產(chǎn)物?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域熟練人員公知的常規(guī)方法，如薄層色譜、NMR、HPLC、熔點(diǎn)、質(zhì)譜分析、元素分析等，分析和/或檢測(cè)產(chǎn)物的純度。
提供下述非限制性實(shí)施例，以進(jìn)一步舉例闡述本發(fā)明。對(duì)于本領(lǐng)域的熟練人員來(lái)說(shuō)，顯而易見(jiàn)的是，可對(duì)本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容，對(duì)物質(zhì)、方法和反應(yīng)條件，作出許多改進(jìn)、改變和替換。所有這些改性、改變和替換擬包括在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
實(shí)施例除非另有說(shuō)明，在以下實(shí)施例中，下述縮寫(xiě)具有所述的含義HPLC＝高效液相色譜M.pt熔點(diǎn)NMR＝核磁共振光譜DMSO＝二甲亞砜mL＝毫升g＝克rt＝室溫(環(huán)境溫度)Boc(或t-Boc)＝叔丁氧基羰基實(shí)施例1由式II的化合物制備式III的化合物有用的參考文獻(xiàn)是(i)K.Sindelar等，Collect，Czech.Chem.Commun.，60(1995)，894；(ii)E.Codere等，Eur.J.Med.Chem.，30(1995)，463；和(iii)K.Mlinaric等，Organic Preparations andProcedures，24(5)(1992)，501。
將式II的肟(10.0g，28.8mmol)懸浮在醋酸乙酯(100mL)中，并用15％碳酸氫鉀水溶液(30ml)使之變?yōu)橛坞x堿。用水(30ml)洗滌含游離堿的有機(jī)層。將有機(jī)溶液加入到N-Boc哌啶酮(6.3g，32mmol)中。添加丙酮合氰化氫(1.8ml，20mmol)，并將溶液溫?zé)岬交亓?。?小時(shí)將反應(yīng)混合物蒸餾到50ml。添加額外的在醋酸乙酯(100ml)內(nèi)的丙酮合氰化氫(2.2ml，24mmol)，并濃縮反應(yīng)混合物到約30ml的體積。添加用水(60ml)飽和的醋酸乙酯，并進(jìn)一步蒸餾反應(yīng)。共沸干燥反應(yīng)并用甲苯(20ml)替代反應(yīng)溶劑，然后直接在下一步中使用。
實(shí)施例2由式III的化合物制備式IV的化合物用四氫呋喃(50ml)稀釋實(shí)施例1的甲苯溶液，冷卻到0℃，并在維持約0℃的溫度的同時(shí)，緩慢地用3.0M在THF內(nèi)的MeMgCl(18.5ml，55.5mmol)處理。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后在40℃下攪拌8小時(shí)，接著用25％含水檸檬酸鈉(60ml)驟冷地冷卻到25℃。真空濃縮用水洗滌過(guò)的有機(jī)相和合并的有機(jī)層到約30ml的體積。通過(guò)蒸餾用甲苯替代有機(jī)層內(nèi)的四氫呋喃。將所得溶液冷卻到5℃，用醋酸乙酯(150ml)稀釋，并用2.0M在醋酸乙酯內(nèi)的鹽酸(12.0ml，24.0mmol)處理。在5℃下攪拌所得白色淤漿30分鐘，過(guò)濾，并用冰冷的醋酸乙酯(20ml)洗滌。干燥產(chǎn)物，提供11.4g式IV的化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.6(d，J＝8.4Hz，2H)，7.3(d，J＝8.4Hz，2H)，4.1(br，4H)，3.7(br，2H)，3.1(br，未解析m，5H)，2.2(m，2H)，2.1和1.9(br，未解析m，6H)，1.5(s，12H)；1.2 (br，3H)，13C NMR(400MHz，CD3OD)d 156.9，154.9，132.7，132.6，132.5，132.4，131.0，130.8，129.4，122.3，80.5，71.1，69.7，68.3，64.934.5，33.2，31.9，29.7，28.4，27.2，25.9，16.0，14.7，13.5，12.3；M.Pt223.1℃；MS C29H38BrN3O3計(jì)算值508，實(shí)測(cè)值508.
實(shí)施例3由式IV的化合物制備式V的化合物在50-60℃下，向在50-60℃下的100g(1eq)式IV的化合物在900ml甲苯內(nèi)的懸浮液中加入35ml(1.5eq)25％氫氧化鈉和100ml水。攪拌混合物，一直到固體完全溶解。在50-60℃下除去下面的水層。在50-60℃下用200ml水2次洗滌上面的有機(jī)層。在小于50℃下，真空濃縮有機(jī)層到約400ml。冷卻溶液到20-25℃，并確定含水量低于0.03％。然后在維持低于5℃的溫度的同時(shí)，將該溶液緩慢加入到141ml(10eq)三氟醋酸和100ml甲苯的混合物中。在0-5℃下，攪拌反應(yīng)混合物6小時(shí)(在這一段時(shí)間內(nèi)未反應(yīng)的起始物質(zhì)的含量小于3％)。然后在維持低于35℃的溫度的同時(shí)，將該反應(yīng)混合物加入到200ml水和242ml25％氫氧化鈉的預(yù)冷卻混合物中。在30-40℃下除去水層，和用300ml水兩次洗滌有機(jī)層。在小于40℃下，真空濃縮含式V化合物的甲苯溶液到約100ml。在下一步中直接使用它。然而，同樣獨(dú)立地分離該化合物，用于分析。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.81(s，3H)，1.11(t，3H)，1.29(m，2H)，1.37(t，2H)，1.55(br.，2H)，1.68(d，2H)，1.99(t，2H)，2.45(m，2H)，2.75(t，2H)，2.90(d，2H)，3.33(b，2H)，3.96(q，2H)，7.2(d，2H)，7.6(d，2H).
實(shí)施例4式VI化合物的制備用560ml乙醇(2B)和160ml水稀釋該甲苯濃縮液。將所得溶液加熱到60-70℃，然后向其中加入51g(2.2eq)二水合草酸在375ml乙醇內(nèi)的溶液。在60-70℃下攪拌所得懸浮液0.5小時(shí)，然后冷卻到20-30℃。過(guò)濾懸浮液，并用75ml 10％的含水乙醇，然后用40ml乙醇洗滌收集的固體。在50-60℃下真空干燥濕的固體至少12小時(shí)，得到103g(95％)式VI的化合物，熔點(diǎn)241℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.03(s，3H)，1.12(t，3H)，1.40 to 2.04(m，8H)，2.36(m，2H)，2.65(m，2H)，2.90(m，2H)，3.10(m，2H)，3.46(m，H)，3.98(q，2H)，5(br.，3H)，7.25(d，2H)，7.63(d，2H).
實(shí)施例5式IX化合物的制備將6.6g鄰苯二甲酸酐和6.3g脲過(guò)氧化氫在16ml乙腈內(nèi)的淤漿加熱到溶解。在控制溫度低于40℃的同時(shí)，添加6g式VIII的乙酯溶液(相應(yīng)酸的CAS登記號(hào)為55314-30-2)。在40℃下攪拌3小時(shí)之后，冷卻溶液到0℃。然后，將它加入到4.2g Na2SO3和9.2g K2CO3在24ml水內(nèi)的溶液中。用EtOAc(每次10ml)萃取水溶液3次。濃縮合并的有機(jī)層，得到油狀物的所需式IX的化合物，產(chǎn)率95％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.43(d，J＝5.3Hz，1H)，7.02(d，J＝5.3Hz，1H)，4.42(q，J＝7.1Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.32(s，3H)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H).
實(shí)施例6式VII化合物的制備向在20-30℃下的該油狀物(式IX的化合物)在45ml THF內(nèi)的溶液中，加入2.1g LiOH.H2O在39ml水內(nèi)的淤漿。加熱溶液到40℃，并攪拌2小時(shí)。在溶液冷卻到20-30℃之后，用15ml叔丁基甲醚(“TBME”)萃取水溶液。然后將分離的水層加入到23ml濃鹽酸中。在淤漿冷卻到0℃1小時(shí)之后，過(guò)濾固體，并在60℃下真空干燥，得到所需的式VII的化合物(5g)，兩步產(chǎn)率為89％。
1H NMR(DMSO，400MHz)δ8.22(d，J＝6.6Hz，1H)，8.00(d，J＝6.6Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.25(s，3H).
實(shí)施例7式I化合物的制備向在45-55℃下的32.5g碳酸鉀在163L水內(nèi)的攪拌溶液中，加入32.4g式VI化合物在163ml THF內(nèi)的淤漿。在添加之后，在45-55℃下攪拌混合物30分鐘。分離之后，在45-55℃下，用48.8g氯化鈉在163ml水內(nèi)的溶液洗滌有機(jī)層，通過(guò)投入488ml THF，藉助共沸蒸餾干燥到小于1％的KF，并將其轉(zhuǎn)移到10.1g式VII化合物、12.7gEDCl鹽酸鹽和2.2g HOBT在130ml THF內(nèi)的淤漿中。在轉(zhuǎn)移之后，添加15ml三乙胺。在添加之后，加熱到50-55℃3小時(shí)，并濃縮到約163ml的體積。在混合物冷卻到25-30℃之后，添加163ml TBME和163ml水。在分離之后，用163ml水兩次洗滌有機(jī)層，通過(guò)投入488mlTBME，藉助共沸蒸餾干燥到小于0.2％的KF，并在40-50℃下，用1.6gDARCO G-60和1.6g SUPERCEL處理。過(guò)濾后，將195ml丙酮加入到濾液中。包含27.5g(89.5％)式I化合物的濾液被濃縮成油狀物。從叔丁基甲醚(150ml)中重結(jié)晶，得到23.2g(75％)產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，CDCl3X)δ8.14(d，J＝6.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，7.10(m，2H)，6.98(d，J＝6.8Hz，1H)，4.23-4.13(m，1H)，4.04(m，2H)，3.45-3.27(m，2H)，2.94(m，2H)，2.79(m，1H)，2.45和2.42(2s，3H)，2.42-2.36(m，1H)，2.25和2.21(2s，3H)，2.16-2.04(m，2H)，1.99(m，1H)，1.78(m，3H)，1.53(m，2H)，1.38(m，1H)，1.26-1.15(m，1H)，1.17(m，3H)，和0.91(s，3H).
權(quán)利要求
1.一種由式II的化合物制備式I的化合物的方法 所述方法包括(a)將式II的肟轉(zhuǎn)化成式III的化合物 其中G是選自CN、Y、OSO2R1、OCOCY3和苯并三唑基中的離去基，其中R1是烷基或芳基，Y是鹵素；和Q是N-保護(hù)基，它選自；烯丙基、甲氧基甲基、芐氧基甲基、CY3CO(其中Y是鹵素)、芐氧基羰基、三苯甲基、新戊酰氧基甲基、tetrahydranyl、芐基、二(對(duì)甲氧基苯基)甲基、三苯基甲基、(對(duì)甲氧基苯基)二苯基甲基、二苯基氧膦基、苯硫基、氨基甲酸甲酯、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸叔丁酯(“t-BOC”)、氨基甲酸環(huán)丁酯、氨基甲酸1-甲基環(huán)丁酯、氨基甲酸金剛烷酯、氨基甲酸乙烯酯、氨基甲酸烯丙酯、氨基甲酸肉桂酯、氨基甲酸8-喹啉酯、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、氨基甲酸芐酯、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基甲酸二苯基甲酯、氨基甲酸S-芐基酯，和部分 (b)使所述式III的化合物與合適的格氏試劑在合適的溶劑中反應(yīng)，接著綜合加工，得到式IV的化合物 (c)將所述式IV的化合物去保護(hù)，得到式V的化合物 (d)形成式V化合物的鹽，以形成式VI的化合物 和(e)使所述式VI的化合物與式VII的化合物反應(yīng) 得到式I的化合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中G是CN，Q是Boc和R1是甲基。
3.權(quán)利要求2的方法，其中由式VIII化合物制備所述式VII化合物 所述方法包括首先將式VIII的化合物氧化成式IX的化合物， 接著將式IX的化合物轉(zhuǎn)化成式VII的化合物。
4.權(quán)利要求2的方法，其中步驟(a)包括(i)使用堿性化合物，將所述式II化合物轉(zhuǎn)化成游離堿，和(ii)使所述游離堿與氰化劑和N-Boc-哌啶-4-酮反應(yīng)，其中所述氰化劑選自HCN；丙酮合氰化氫；環(huán)己酮合氰化氫；(C2H5)2AlCN和Ti(OPr)4的混合物；醋酸、硫酸的混合物；NaHSO4、KHSO3或Na2S2O5和氰化物原料如NaCN或KCN；三甲基甲硅烷基氰化物；乙醇腈；扁桃腈；甘氨腈(glycinonitrile)；丙酮氨基腈；和二甲基氨基乙腈。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述氰化劑是丙酮合氰化氫。
6.權(quán)利要求4的方法，其中所述堿性化合物選自金屬氫氧化物、氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽，其中金屬選自鋰、鈉、鉀、銣、銫、鈹、鎂、鈣、鍶、鋇、鋁、銦、鉈、鈦、鋯、鈷、銅、銀、鋅、鎘、汞和鈰；C1-C12烷醇、C3-C12環(huán)烷醇、(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6烷醇的金屬鹽；氨、C1-C12烷胺、二(C1-C12烷基)胺、C3-C8環(huán)烷胺、N-(C3-C8環(huán)烷基)-N-(C1-C12烷基)胺、二(C3-C8環(huán)烷基)胺、(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6烷胺、N-(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6烷基-N-(C1-C12烷基)胺、N-(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6烷基-N-(C3-C8環(huán)烷基)胺、二[(C1-C6環(huán)烷基)C1-C6烷基]胺；和選自咪唑、三唑、吡咯烷、哌啶、七甲撐亞胺、嗎啉、硫代嗎啉和1-(C1-C4烷基)哌嗪中的雜環(huán)胺。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述堿性化合物選自KOH、NaOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、四甲基胍、DBU、二異丙基乙胺及其混合物。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述堿性化合物是K2CO3。
9.權(quán)利要求2的方法，其中步驟(b)中的格氏試劑選自MeMgCl、MeMgBr和MeMgI。
10.權(quán)利要求9的方法，其中格氏試劑是MeMgCl。
11.權(quán)利要求2的方法，其中步驟(b)中的所述溶劑單獨(dú)選自甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯或其與選自C5-C12烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、1，4-二噁烷和四氫呋喃中的溶劑的混合物。
12.權(quán)利要求2的方法，其中步驟(b)中的所述綜合加工是在有機(jī)溶劑中用酸處理。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述酸是鹽酸和所述溶劑是醋酸乙酯。
14.權(quán)利要求2的方法，其中使用鹽酸、醋酸、三氟醋酸或其混合物進(jìn)行步驟(c)的所述去保護(hù)。
15.權(quán)利要求2的方法，其中步驟(d)中的所述鹽是醋酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽或苯甲酸鹽。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述鹽是草酸鹽。
17.權(quán)利要求2的方法，其中在偶聯(lián)劑存在下進(jìn)行步驟(e)中的所述反應(yīng)，所述偶聯(lián)劑選自氯代甲酸乙酯；氯代甲酸異丁酯、甲磺酰氯；甲苯磺酰氯；氯代膦酸二乙酯、氰基亞磷酸二乙酯；1，1-羰基二咪唑；N，N-二環(huán)己基碳二亞胺；(7-氮雜苯并三唑-1-基)氧基三(二甲基氨基(amonino))鏻六氟磷酸鹽；苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽；雙(2-氧-3-噁唑烷基)次膦酰氯；溴代三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽；二苯基次膦酰氯；丙烷磷酸酐；雙(四亞甲基氟代甲脒鎓(formamidinium))六氟磷酸鹽；2-氯-1，3-二甲基咪唑烷鎓六氟磷酸鹽；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，3-二甲基-1，3-三亞甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸鹽；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-雙(四亞甲基)脲鎓六氟磷酸鹽；S-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-雙(四亞甲基)硫代脲鎓六氟磷酸鹽；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-雙(四亞甲基)脲鎓六氟磷酸鹽；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽；O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-雙(五亞甲基)脲鎓六氟磷酸鹽；O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-(四亞甲基)脲鎓六氟磷酸鹽；O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽；S-(1-氧-2-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基硫代脲鎓六氟磷酸鹽；(7-氮雜苯并三唑-1-基)氧基三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸鹽；苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽；溴代三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽；氯代三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽；氯代-1，1，3，3-雙(四亞甲基)甲脒鎓六氟磷酸鹽；O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽；O-(3，4-二氫-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽；四甲基氟代甲脒鎓六氟磷酸鹽；S-(1-氧-2-pyrodinyl)-1，1，3，3-四甲基硫代脲鎓六氟磷酸鹽；和含有或不含1-羥基苯并三唑水合物的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述偶聯(lián)劑是含有1-羥基苯并三唑水合物的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，且在選自烴、醚、醇、酮、酯及其混合物中的溶劑存在下進(jìn)行偶聯(lián)。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述偶聯(lián)用溶劑是醇和醚的混合物。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述醇是丁醇和所述醚是THF。
21.權(quán)利要求3的方法，其中在溶劑中，使用選自過(guò)氧化氫、無(wú)機(jī)過(guò)氧化物、有機(jī)過(guò)氧化物、含過(guò)氧化物的絡(luò)合物、無(wú)機(jī)過(guò)氧化物、無(wú)機(jī)氧化劑、過(guò)酸、產(chǎn)生過(guò)酸-絡(luò)合物和過(guò)氧化合物中的試劑，進(jìn)行式VIII化合物的所述氧化。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述試劑是間氯過(guò)苯甲酸；鄰苯二甲酸酐和脲-過(guò)氧化氫；高錳酸鉀；過(guò)硫酸氫鉀制劑；臭氧；無(wú)機(jī)過(guò)酸；過(guò)乙酸；Na2WO4；芐腈、過(guò)氧化氫和甲醇的混合物；或三氟醋酸、過(guò)氧化氫和硫酸的混合物。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述試劑是鄰苯二甲酸酐和脲-過(guò)氧化氫的混合物。
24.權(quán)利要求21的方法，其中氧化用的所述溶劑選自C3-C9鏈烷酮、C4-C10環(huán)烷酮、C5-C12烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、乙腈、芐腈、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙腈、二甲亞砜、環(huán)丁砜等及其混合物。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述溶劑是乙腈。
26.權(quán)利要求3的方法，其中式IX化合物向式VII化合物的所述轉(zhuǎn)化是用堿催化的。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述堿選自金屬氫氧化物、氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽，其中金屬選自鋰、鈉、鉀、銣、銫、鈹、鎂、鈣、鍶、鋇、鋁、銦、鉈、鈦、鋯、鈷、銅、銀、鋅、鎘、汞和鈰；和C1-C12烷醇、C3-C12環(huán)烷醇、(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6烷醇的金屬鹽。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述堿是LiOH。
29.權(quán)利要求2的方法，其中所述式I化合物被進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成式X的酸鹽
30.下式的化合物， 包括所述化合物的異構(gòu)體。
31.下式的化合物
全文摘要
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了由容易獲得的起始物質(zhì)，通過(guò)簡(jiǎn)單的路線合成4－[(Z)－(4－溴苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]－1′－[(2，4－二甲基－1－氧－3－吡啶基)羰基]－4′－甲基－1，4′－聯(lián)哌啶及其中間體。
文檔編號(hào)C07D213/89GK1571785SQ02820383
公開(kāi)日2005年1月26日 申請(qǐng)日期2002年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月15日
發(fā)明者M·陳, B·A·德薩, W·W·梁, T·甘, G·S·K·王, S·唐, C·M·尼爾森 申請(qǐng)人:先靈公司