專利名稱：4－(哌啶基)(2－吡啶基)亞甲基－(e)－o－甲基肟及其鹽的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請具體公開了以高立體化學(xué)純度合成4-(哌啶基)(2-吡啶基)亞甲基-(E)-O-甲基肟和其鹽的新方法。還一般公開了以高立體化學(xué)純度制備與上述類似的化合物的方法。本發(fā)明要求2001年10月15日申請的US臨時申請No.60/329,561的優(yōu)先權(quán)。本文公開的發(fā)明涉及在2001年10月15日申請的臨時專利申請No.60/329,562中公開的內(nèi)容。
背景技術(shù)：
4-(哌啶基)(2-吡啶基)亞甲基-(E)-O-甲基肟(式I)是用于制備是組胺-H3拮抗劑的化合物的中間體，該組胺-H3拮抗劑的一個實例是式II所示的1-[[1-[(2-氨基-5-嘧啶基)甲基]-4-哌啶基]羰基]-4-[(E)-(甲氧基亞氨基)-2-吡啶基甲基]哌啶 式I化合物轉(zhuǎn)化為式II化合物在同日申請的普通擁有的US專利申請No.09/978,267(代理人案卷號AL01348K)中公開。H3-受體的拮抗劑用于治療變應(yīng)性、哮喘和其它這類呼吸疾病。
考慮到組胺-H3拮抗劑的重要性，制備該拮抗劑和/或其中間體的新的方法始終是感興趣的。
發(fā)明概述在一項實施方案中，本發(fā)明教導(dǎo)了以高立體化學(xué)純度制備式I化合物，其單鹽酸鹽和其游離堿的新的簡單的方法，和經(jīng)該方法，以高收率和高立體化學(xué)純度制備式II化合物的方法。術(shù)語“高立體化學(xué)純度”是指至少約90％的所需異構(gòu)體，它在本發(fā)明中，是式I化合物的E-異構(gòu)體。事實上，用本發(fā)明的方法制備的式I化合物，其單鹽酸鹽和其游離堿的立體化學(xué)純度通常超過95％的E-異構(gòu)體。術(shù)語“高收率”是指至少約60％的所需產(chǎn)物的收率。
因此，本發(fā)明的方法包括由式III化合物 其中R1是如下定義的，n是1-4的數(shù)值，和由式IV化合物 其中R2是如下定義的，合成化合物，例如式I化合物，其單酸性鹽(例如其單鹽酸鹽)和其游離堿。由式III化合物和式IV化合物制備化合物，例如式I化合物的方法包括(a)將式IV化合物轉(zhuǎn)化為式IVA的其格利雅形式 其中R2是如下定義的，X是鹵素；(b)使式III化合物與式IVA化合物反應(yīng)得到式V化合物
(c)使式V化合物與式VI的合適氯甲酸烷基酯反應(yīng)R3-OCOClVI其中R3是如下定義的，得到式VII化合物 (d)形成游離堿(式VIIA)和游離堿的酸性鹽(單酸性鹽或二酸性鹽)(式VIII) (e)使式VIII化合物與烷氧基胺(NH2OR4)或其鹽酸鹽(其中R4是如下定義的)反應(yīng)以形成式IX的肟 (f)通過用強(qiáng)酸處理主要地異構(gòu)化式IX化合物為E異構(gòu)體，同時轉(zhuǎn)化為化合物所需化合物的酸性鹽，例如富集E異構(gòu)體的式I的化合物，其中E異構(gòu)體相對于Z-異構(gòu)體占至少90∶10比率。如果需要，可以是單酸性鹽或二酸性鹽的酸性鹽可任選轉(zhuǎn)化回其游離堿。
R1、R2、R3和R4可以是相同或不同的，獨(dú)立地選自H、鹵素、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷基(烷基是連接基團(tuán))、烷芳基(芳基是連接基團(tuán))、雜烷基、雜芳基、烷基-雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基，其中所述烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷基、烷芳基、雜烷基、雜芳基、烷基-雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基可任選被一個或多個化學(xué)穩(wěn)定的取代基取代，取代基獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和鹵素。R1本身可以是氟、氯、溴或碘。術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。在上述步驟(f)中酸催化的異構(gòu)體過程被認(rèn)為是新的，如上所述，提供具有富集E-異構(gòu)體的所需化合物的所需鹽。當(dāng)R1是H，n＝1，R4是甲基，和在上述反應(yīng)順序步驟(f)中用于異構(gòu)化的酸是鹽酸，最終產(chǎn)物是式I化合物。
本發(fā)明制備式IX和I化合物的方法具有若干優(yōu)點(diǎn)它是經(jīng)濟(jì)的，可容易地按比例擴(kuò)大規(guī)模，以高收率和高立體化學(xué)純度得到所需的E-異構(gòu)體。
發(fā)明描述在一項實施方案中，本發(fā)明公開了以高收率和高立體化學(xué)純度制備化合物，例如式I化合物的新的，易于使用的方法。附加地，它教導(dǎo)了以高收率制備中間體，例如式V、VII、VIII和IX化合物的新方法。本發(fā)明制備該化合物的方法由如下方案1示意描述
方案1其中各種術(shù)語是如上定義的。
除非另有說明，用于本文的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有如本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的相同含義。因此，例如，術(shù)語烷基(包括烷氧基的烷基部分)是指由含有1-8個碳原子，優(yōu)選1-6個的直鏈或支鏈飽和烴通過除去單個原子得到的單價基團(tuán)；芳基-表示含有6-14個碳原子并帶有至少一個苯環(huán)的碳環(huán)基團(tuán)，碳環(huán)基團(tuán)的所有可獲得的可取代的芳香碳原子是可能的連接點(diǎn)。優(yōu)選的芳基包括苯基、1-萘基、2-萘基和二氫化茚基，尤其是苯基和取代的苯基；芳烷基-表示包含經(jīng)低級烷基連接的芳基的基團(tuán)；烷芳基-表示包含經(jīng)芳基連接的低級烷基的基團(tuán)；環(huán)烷基-表示任選取代的含有3-8個碳原子，優(yōu)選5或6個的飽和碳環(huán)。
鹵素-表示氟、氯、溴和碘，優(yōu)選的鹵素是氯和溴。
雜芳基-表示包含至少一個中斷碳環(huán)結(jié)構(gòu)的O、S和/或N原子和具有足夠數(shù)量的離開原位的π電子以提供芳香特性的環(huán)狀有機(jī)基團(tuán)，芳香雜環(huán)含有2-14，優(yōu)選4或5個碳原子，例如2-，3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、4-或5-噻唑基、2-，4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基或3-或4-噠嗪基等。優(yōu)選的雜芳基是2-，3-或4-吡啶基；該雜芳基還可任選地取代。
雜烷基-表示含有一個或多個雜原子的烷基。
在上述方法之后，式I的具體化合物的合成在方案2中舉例說明 方案2式XII、XIII、XIIIA、XIV和XV化合物和它們的異構(gòu)體(如果適用)被認(rèn)為是新化合物。如上所述，將式XV化合物轉(zhuǎn)化為I的本發(fā)明的新方法出人意料地以高立體化學(xué)純度和高收率主要生產(chǎn)式I化合物的E-異構(gòu)體。苯基化合物的混合物通過酸催化的異構(gòu)化在T.Zsuzsanna等，Hung.Magy.Km.Foly.，74(3)(1968)，116-119中討論。由在本發(fā)明的方法中各個步驟的優(yōu)選試劑和反應(yīng)條件在實施例部分詳細(xì)描述，如下概述方案1的一般合成方法的細(xì)節(jié)。
本發(fā)明公開的方法用式IV化合物開始。在步驟1中，4-鹵代-1-R2取代的哌啶通過與鎂反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其格利雅類似物(IV)。反應(yīng)通常在約-10℃-回流的溫度下進(jìn)行，通常烴溶劑，例如甲苯、二甲苯、氯苯等，和醚，例如C5-C12烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、1，4-二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、甲基四氫呋喃等或該溶劑的混合物適用于該反應(yīng)。將溶液冷卻到約-10℃-10℃，隨后與合適的2-氰基吡啶(III)反應(yīng)例如約10-120分鐘。合適的2-氰基吡啶的實例是2-氰基吡啶、4-甲基-2-氰基吡啶、4-乙基-2-氰基吡啶、4-苯基-2-氰基吡啶等，優(yōu)選2-氰基吡啶和4-甲基-2-氰基吡啶。化合物，例如Red-AI(來自Aldrich Chemical Company，Milwaukee，Wisconsin)、碘等可用作該反應(yīng)的引發(fā)劑。相對于式III化合物格利雅化合物通常以約1-4摩爾當(dāng)量，優(yōu)選約1-3摩爾當(dāng)量，通常約1.5-2.5摩爾當(dāng)量使用。式V產(chǎn)物可通過常用加工方法，例如用酸(例如鹽酸)，優(yōu)選在合適的溶劑(例如四氫呋喃或乙酸乙酯)中處理而分離。
式V化合物隨后與烷基氯甲酸酯在下一步驟中反應(yīng)。合適的烷基氯甲酸酯是例如甲基氯甲酸酯、乙基氯甲酸酯、丙基氯甲酸酯、芐基氯甲酸酯等，優(yōu)選甲基氯甲酸酯或乙基氯甲酸酯。通常溶劑，例如甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、異丁基乙酸酯、仲丁基乙酸酯、C5-C12烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、1，4-二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、甲基四氫呋喃等或該溶劑的混合物適用于該反應(yīng)。反應(yīng)通常在約25-100℃，優(yōu)選約40-90℃，通常約50-80℃進(jìn)行約1-5小時。在反應(yīng)后，通常洗滌去產(chǎn)生的酸，式VII產(chǎn)物可用有機(jī)溶劑提取分離。
式VII化合物隨后可通過用酸(或堿)水解方法水解為其游離堿(式VIIA)，它隨后可通過用酸，例如硫酸、鹽酸、三氟乙酸等在溶劑中在室溫至溶劑回流的溫度下處理轉(zhuǎn)化為其酸性鹽(VIII)。合適的溶劑是含有其鹽是所需的酸的水，鹽可被重結(jié)晶。合適的重結(jié)晶溶劑包括水，水易混溶溶劑，例如乙腈、THF、乙醇、甲醇、丙酮等和它們的混合物；乙腈或乙腈-水混合物是優(yōu)選的。在式VIIA化合物中存在兩個氮原子，鹽VII可帶有1或2摩爾酸。
式VIII化合物可隨后通過與烷氧基胺(或其鹽酸鹽)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式IX的烷基肟，反應(yīng)通常在質(zhì)子惰性溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選水。合適的烷氧基胺是例如甲氧基胺、乙氧基胺等，優(yōu)選甲氧基胺。相對于式VIII化合物，烷氧基胺(或其鹽酸鹽)通常以約1-約4摩爾當(dāng)量，優(yōu)選約1-約3摩爾當(dāng)量，通常約1-約2摩爾當(dāng)量使用。反應(yīng)通常用弱酸，例如乙酸、甲酸等或它們的混合物催化，如果需要，pH可調(diào)節(jié)到約3-6?？杉尤胼o助溶劑，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇等或它們的混合物。在加工后，式IX產(chǎn)物是Z-和E-異構(gòu)體的混合物，其比率可使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)，例如HPLC分析其立體化學(xué)組成。
由于所需異構(gòu)體是E-異構(gòu)體，有利地是應(yīng)富集式IX化合物為所需的E-異構(gòu)體。申請人發(fā)現(xiàn)用強(qiáng)酸在某些反應(yīng)條件下處理式IX化合物出乎意料地將Z和E-異構(gòu)體主要地異構(gòu)化為E-異構(gòu)化。通常式IX化合物可溶解在溶劑，例如乙醇、甲醇、異丙醇、正丁醇等，醚，例如甲基叔丁基醚、四氫呋喃等，烴，例如庚烷、己烷、甲苯等，腈，例如乙腈等或它們的混合物中，隨后用強(qiáng)酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等在20-100℃處理約1-20小時。酸通常以約1-約10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選約1-約8摩爾當(dāng)量，通常約1-約6摩爾當(dāng)量使用。加工通常主要形成式IX化合物的E-異構(gòu)體的酸性鹽。因為化合物含有兩個氮原子，根據(jù)反應(yīng)條件，在分離的E異構(gòu)體中，可存在1(例如1鹽酸鹽)或2(例如2鹽酸鹽)摩爾當(dāng)量酸。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，最終產(chǎn)物可通過用標(biāo)準(zhǔn)方法反應(yīng)，例如用合適的堿處理，轉(zhuǎn)化為其仍然主要是E異構(gòu)體的游離堿。
在式I化合物的情況下，當(dāng)R2＝R3＝R4＝甲基，n＝1和R1＝H時，在分離的E異構(gòu)體化合物中，酸性鹽是2鹽酸鹽。在實施例部分中所示的典型反應(yīng)順序后，在分離的產(chǎn)物中，HPLC分析(R2＝R3＝R4＝甲基，n＝1和R1＝H，酸性鹽是2鹽酸鹽)顯示通常以約90％或以上的立體化學(xué)純度，通常以約95％或以上的立體化學(xué)純度存在E-異構(gòu)體。此外，該立體化學(xué)純度的所需化合物的收率相當(dāng)高，說明使用強(qiáng)酸的該異構(gòu)化反應(yīng)可應(yīng)用于以高收率和高立體化學(xué)純度制備該肟的E-異構(gòu)體。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣，在本文所述的反應(yīng)方案中各步驟的產(chǎn)物可通過常規(guī)技術(shù)，例如過濾，重結(jié)晶，溶劑提取，蒸餾，沉淀，升華，柱色譜法等分離和純化。產(chǎn)物可用常規(guī)方法，例如薄層色譜法、NMR、HPLC、熔點(diǎn)，質(zhì)譜分析、元素分析等本領(lǐng)域已知的方法分析和/或檢測純度。
提供如下非限制實施例以進(jìn)一步說明本發(fā)明。盡管本文的實施例描述了如方案2所示由式X化合物制備式I化合物的方法，對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的是，對本發(fā)明的內(nèi)容，原料，方法和反應(yīng)條件，可作出許多改性、改變和變化，所有該改性、改變和變化在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
實施例除非另有說明，在如下實施例中的如下縮寫具有所述的含義HPLC＝高性能液相色譜M.pt＝熔點(diǎn)NMR＝核磁共振光譜DMSO＝二甲基亞砜mL＝毫升g＝克rt＝室溫
方案2實施例1、制備式XII化合物向鎂屑(110g)在THF(2800mL)中的懸浮液中加入Red-Al(9mL65％的雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁的甲苯溶液)?；旌衔锘亓骷訜?小時，隨后冷卻到室溫。加入4-氯-1-甲基哌啶(71mL)，混合物在溫和回流下加熱30分鐘，或直到格利雅反應(yīng)被引發(fā)。隨后在60分鐘內(nèi)加入4-氯-1-甲基哌啶(633mL)，期間保持反應(yīng)混合物溫和回流。在加完后，混合物回流加熱5小時，隨后冷卻至-5-0℃。在1小時內(nèi)在-5-5℃下加入2-氰基吡啶(281g，來自Aldrich Chemical Company)在THF(560mL)中的溶液。混合物在-5-5℃下攪拌30分鐘，傾入濃鹽酸(600mL)和冰(3000g)的混合物中。分相，向水層中加入氯化鈉(600g)，得到的溶液用THF(2200mL)提取3次。八五期間有機(jī)層，真空濃縮得到棕色油狀物(501g)。油狀物用HPLC相對于純標(biāo)準(zhǔn)分析為86.1％純度。粗產(chǎn)物可直接用于下-步驟或如果需要，純化。粗產(chǎn)物通過真空蒸餾純化得到黃色油狀物，它在冷卻時固化(b.p.120-125℃/0.5 torr，低熔點(diǎn)固體)。1H NMR(400MHz，CDCI3)δ8.42(dd，J1＝3.3Hz，J2＝0.9Hz1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(dt，J1＝7.7Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.21(ddd，J1＝7.5Hz，J2＝4.8Hz，J3＝1.2Hz，1H)，3.56(tt，J1＝11.5Hz，J2＝3.8Hz，1H)，2.65(m，2H)，2.03(s，3H)，1.85(dt，J1＝11.7Hz，J2＝2.5Hz，2H)，1.67(brd，J＝12.4Hz，2H)，1.53(m，2H)。
實施例2、制備式XIII化合物式XII的粗化合物樣品(來自實施例1)(249g，60.4％純度)在甲苯中共沸干燥。在70-75℃，在30分鐘內(nèi)向在甲苯中的干燥溶液(2000mL)中加入乙基氯甲酸酯(169mL)，反應(yīng)混合物在70-80℃加熱2小時，冷卻到室溫。在20-30℃下在30分鐘內(nèi)加入含水碳酸氫鉀溶液(300ml，25％)，在室溫下攪拌15分鐘后，混合物靜置，相分離。有機(jī)層用10％含水乙酸(1000mL)和水(1000mL)洗滌，用HPLC相對于純標(biāo)準(zhǔn)分析發(fā)現(xiàn)得到的有機(jī)層(2720mL)含有170g式XIII化合物。甲苯溶液可直接用于制備式XIV化合物。經(jīng)快速柱色譜法得到分析純的式XIII化合物樣品(淺黃色固體，m.p.54.4C)。1H NMR(400MHz，CDCI3)δ8.70(dd，J1＝5.3Hz，J2＝0.9Hz，1H)，8.05(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86(dt，J1＝7.7Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.50(m，1H)，4.23(brs，2H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，4.05(tt，J1＝11.5Hz，J2＝3.9Hz，1H)，2.99(brt，J＝11.6，2H)，1.91(brs，2H)，1.65(dq，J1＝12.2Hz，J2＝3.6Hz，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。
實施例3、制備式XIIIA化合物和轉(zhuǎn)化為式XIV化合物上述甲苯溶液(來自實施例2)提取入50％v/v硫酸(330mL)中，酸層在90-100℃加熱20小時。將混合物冷卻到50-60℃，用乙腈(2000mL)稀釋并接種?；旌衔锢鋮s到室溫，過濾。濕產(chǎn)物用乙腈洗滌，在55-65℃下真空干燥(248g，棕色固體)。
實施例4、由式XII化合物制備式XIV化合物式XII的粗化合物樣品(240g，86.1％純度)在甲苯中共沸干燥，在70-75℃，在30分鐘內(nèi)向在甲苯中的干燥溶液(2000mL)中加入乙基氯甲酸酯(169mL)，反應(yīng)混合物在70-80℃加熱5小時，隨后加入三乙胺(21mL)和更多的乙基氯甲酸酯(22mL)。在20-30℃下在30分鐘內(nèi)加入含水碳酸氫鉀溶液(300ml，25％)，在室溫下攪拌15分鐘后，混合物靜置，相分離。有機(jī)層用10％含水乙酸(1000mL)和水(1000mL)洗滌。有機(jī)層提取入50％v/v硫酸(450mL)中，酸層在90-100℃加熱16小時。將混合物冷卻到50-60℃，用乙腈(2000mL)稀釋并接種。混合物冷卻到室溫，過濾。濕產(chǎn)物用乙腈洗滌，在55-65℃下真空干燥(360g，灰白色固體，m.p.247℃分解)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.68(br s，3H)，8.76(m，1H)，8.63(br s，1H)，8.33(br s，1H)，8.03(m，2H)，7.72(ddd，J1＝7.4Hz，J2＝4.8Hz，J3＝1.4Hz，1H)，4.09(tt，J1＝11.4Hz，J2＝3.5Hz，1H)，3.34(brd，J＝12.6Hz，2H)，3.08(brq，J＝11.8Hz，2H)，2.02(brd，J＝12.6Hz，2H)，1.74(m，2H).
實施例5、制備式XV化合物向式XIV化合物(150g)在水(300ml)中的溶液中加入25％氫氧化鈉溶液(270ml)，期間保持溫度低于60℃。加入乙酸(34ml)，隨后加入25-30％含水甲氧基胺鹽酸鹽溶液(180ml)?；旌衔锏膒H調(diào)節(jié)到3-6，混合物在55-60℃加熱3小時。在混合物冷卻到室溫后，加入25％氫氧化鈉(150ml)，混合物用甲苯(376ml)撮兩次。有機(jī)層合并，真空濃縮得到游離堿(用HPLC分析E和Z異構(gòu)體的比率約53∶47的混合物)。
實施例6、主要作為E異構(gòu)體異構(gòu)化為I在共沸干燥后，實施例5的游離堿溶解在甲苯(375mL)中，加入在異丙醇(300mL)的5-6N鹽酸。混合物在60-70℃下加熱3小時，此時產(chǎn)物結(jié)晶。混合物冷卻到室溫，過濾，用異丙醇(300mL)洗滌。在50-60℃下干燥得到白色固體(106.8g，m.p.197℃分解，HPLC分析E/Z比率97∶3)。1H NMR(400MHz，D2O，E異構(gòu)體)δ8.61(dd，J1＝6.1Hz，J2＝1.2Hz，1H)，8.48(dt，J1＝1.5Hz，J2＝8.0Hz，1H)，8.12(d，J＝8.3Hz，1H)，7.90(ddd，J1＝7.7Hz，J2＝5.9Hz，J3＝1.0Hz 1H)，3.99(s，3H)，3.39(m，2H)，3.30(tt，J1＝3.5Hz，J2＝12.4Hz，1H)，2.94(dt，J1＝2.6Hz，J2＝13.2Hz，2H)，2.37(dq，J1＝3.9Hz，J2＝13.5Hz，2H)，1.93(brd，J＝14.2，2H)。
權(quán)利要求
1.制備下式化合物的方法 其中R1和R4是如下定義的，m是1或2，n是1-4的數(shù)值，和其中所述化合物是以至少約90％立體化學(xué)純度的其E-異構(gòu)體形式，所述化合物由式III化合物 和由式IV化合物制備 其中R2是如下定義的，X是鹵素，所述方法包括(a)將式IV化合物轉(zhuǎn)化為式IVA的其格利雅形式 IVIVA其中R2是如下定義的，X是鹵素；(b)使式III化合物與式IVA化合物反應(yīng)得到式V化合物 (c)使式V化合物與式VI的合適氯甲酸烷基酯反應(yīng)R3-OCOClVI其中R3是如下定義的，得到式VII化合物 (d)轉(zhuǎn)化式VII化合物為其式VIIA的游離堿 (e)由式VIIA化合物形成酸性鹽(式VIII) 酸性鹽(f)使式VIII化合物與烷氧基胺(NH2OR4)或其鹽酸鹽反應(yīng)形成式IX的肟 其中R4是如下定義的，和(g)通過用強(qiáng)酸處理主要地異構(gòu)化式IX化合物為E異構(gòu)體，同時轉(zhuǎn)化為富集E異構(gòu)體的式IX所需的酸性鹽，其中E異構(gòu)體相對于Z-異構(gòu)體占至少90∶10比率，R1、R2、R3和R4可以是相同或不同的，獨(dú)立地選自H、鹵素、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷基(烷基是連接基團(tuán))、烷芳基(芳基是連接基團(tuán))、雜烷基、雜芳基、烷基-雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基，其中所述烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷基、烷芳基、雜烷基、雜芳基、烷基-雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基可任選被一個或多個化學(xué)穩(wěn)定的取代基取代，取代基獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和鹵素，其中鹵素是指氟、氯、溴或碘。
2.權(quán)利要求1的方法，其中X是氯或溴，m是2，(R1)n是H，R2＝R3＝R4＝甲基或乙基。
3.權(quán)利要求2的方法，其中在步驟(a)中所述轉(zhuǎn)化包括使所述式IV化合物與鎂在引發(fā)劑存在下，在溶劑中反應(yīng)，其中所述溶劑選自甲苯、二甲苯、四氫呋喃和它們的混合物。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述溶劑是四氫呋喃。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述引發(fā)劑是雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉或碘。
6.權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(c)中，所述烷基氯甲酸酯選自甲基氯甲酸酯、乙基氯甲酸酯、丙基氯甲酸酯和芐基氯甲酸酯。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述烷基氯甲酸酯是乙基氯甲酸酯，在步驟(c)中所述反應(yīng)在選自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、異丙基乙酸酯、正丁基乙酸酯、四氫呋喃、甲基四氫呋喃和它們的混合物的溶劑中進(jìn)行。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述溶劑是甲苯。
9.權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(d)中所述反應(yīng)通過酸水解或堿水解進(jìn)行。
10.權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(e)中所述酸性鹽是硫酸鹽、鹽酸鹽和三氟乙酸鹽。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述鹽是硫酸鹽。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述硫酸鹽VIII在水中形成，隨后由溶劑重結(jié)晶，其中所述用于重結(jié)晶的溶劑選自水、乙腈、THF、乙醇、甲醇、丙酮等和它們的混合物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述溶劑是乙腈-水混合物。
14.權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(f)中所述烷氧基胺是甲氧基胺或甲氧基胺鹽酸鹽，所述酸是乙酸。
15.權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(g)中所述強(qiáng)酸選自鹽酸、氫溴酸和硫酸，所述式VI化合物的處理包括與所述強(qiáng)酸在溶劑中在約20-100℃反應(yīng)約1-20小時。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述酸是鹽酸。
17.權(quán)利要求15的方法，其中相對于式IX化合物，所述鹽酸以約1-10摩爾當(dāng)量存在，所述溶劑選自乙醇、甲醇、異丙醇、正丁醇、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、庚烷、己烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯和它們的混合物。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述溶劑是異丙醇和甲苯的混合物。
19.制備下式化合物的方法 其中所述化合物是以至少約90％立體化學(xué)純度的其E-異構(gòu)體形式，所述化合物由式X化合物 和由式XI化合物制備 所述方法包括(a)將式XIA化合物轉(zhuǎn)化為式XI的其格利雅形式 (b)使式X化合物與式XI化合物反應(yīng)得到式XII化合物 (c)使式XII化合物與乙基氯甲酸烷基酯反應(yīng)得到式XIII化合物 (d)轉(zhuǎn)化式XIII化合物為其式XIIIA的游離堿 (e)形成式XIIIA化合物的硫酸鹽(式XIV) (f)使式XIV化合物與烷氧基胺(NH2OR4)或其鹽酸鹽反應(yīng)形成式XV的肟 和(g)通過在適合于相對Z-異構(gòu)體主要為至少90∶10比率的E異構(gòu)體的條件下，用強(qiáng)酸處理異構(gòu)化式XV化合物，同時轉(zhuǎn)化為富集E異構(gòu)體的式I所需的酸性鹽。
20.權(quán)利要求19的方法，其中在步驟(a)中所述轉(zhuǎn)化包括使所述式XIA化合物與鎂在雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉存在下，在溶劑中反應(yīng)，其中所述溶劑選自甲苯、二甲苯、乙醚、四氫呋喃和它們的混合物。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述溶劑是四氫呋喃。
22.權(quán)利要求19的方法，其中在步驟(c)中，所述反應(yīng)在選自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、異丙基乙酸酯、正丁基乙酸酯、四氫呋喃和它們的混合物的溶劑中在約25-100℃進(jìn)行。
23.權(quán)利要求2的方法，其中所述溶劑是甲苯。
24.權(quán)利要求19的方法，其中在步驟(d)中所述反應(yīng)通過酸水解或堿水解進(jìn)行。
25.權(quán)利要求19的方法，其中在步驟(e)中所述硫酸鹽VIII在水中形成，隨后由溶劑重結(jié)晶，其中所述用于重結(jié)晶的溶劑選自水、乙腈、THF、乙醇、甲醇、丙酮等和它們的混合物。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述溶劑是乙腈-水混合物。
27.權(quán)利要求19的方法，其中在步驟(f)中所述烷氧基胺是甲氧基胺或甲氧基胺鹽酸鹽。
28.權(quán)利要求19的方法，其中在步驟(g)中所述強(qiáng)酸選自鹽酸、氫溴酸和硫酸，所述式XV化合物的處理包括與所述強(qiáng)酸在溶劑中在約20-100℃反應(yīng)約1-20小時，其中所述溶劑選自乙醇、甲醇、異丙醇、正丁醇、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、庚烷、己烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯和它們的混合物。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述酸是鹽酸。
30.權(quán)利要求28的方法，其中所述溶劑是異丙醇和甲苯的混合物。
31.權(quán)利要求19的方法，其中在步驟(g)中所述所需的鹽是單酸性鹽。
32.權(quán)利要求19的方法，其中在步驟(g)中所述所需的鹽是二酸性鹽。
33.權(quán)利要求31或32的方法，其中所述酸性鹽再轉(zhuǎn)化為其游離堿。
34.下式的化合物
35.下式的化合物
36.下式的化合物 其中m是0、1或2。
37.下式的化合物
38.異構(gòu)化下式的化合物主要為其E異構(gòu)體的方法 其中所述E-異構(gòu)體是至少約90％立體化學(xué)純度，所述方法包括用強(qiáng)酸在溶劑中在約20-100℃下處理所述化合物約1-20小時。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述酸是鹽酸，所述溶劑是異丙醇和甲苯的混合物。
全文摘要
在一項實施方案中，本發(fā)明描述了以高立體化學(xué)純度合成4－(哌啶基)(2－吡啶基)亞甲基－(E)－O－甲基肟二鹽酸鹽、單鹽酸鹽和游離堿和類似化合物的方法。
文檔編號C07D401/06GK1678605SQ02820427
公開日2005年10月5日 申請日期2002年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月15日
發(fā)明者吳文學(xué), 廖宏標(biāo), 蔡介士 申請人:先靈公司