專利名稱：二羧酸衍生物、其制備和治療應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的二羧酸衍生物、這些化合物作為藥物組合物的應(yīng)用、包含所述化合物的藥物組合物及應(yīng)用這些化合物和組合物的治療方法。更體而言，本發(fā)明化合物可用于治療和/或預(yù)防過(guò)氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR)介導(dǎo)的狀況。
背景技術(shù)：
冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)是2-型糖尿病和代謝綜合征病人(即落在受損的葡萄糖忍受、抗胰島素性、高甘油三酯血癥和/或肥胖的“致命四重奏”范圍的病人)死亡的主要誘因。
降低脂血的fibrate和抗糖尿病的噻唑烷二酮分別顯示了適度有效的降低甘油三酸酯活性，盡管它們既不夠有力也不夠有效，還不能單獨(dú)作為在2-型糖尿病或代謝綜合征病人中經(jīng)常觀察到的脂血異常的治療選擇。噻唑烷二酮還有效地降低2-型糖尿病動(dòng)物模型和人的循環(huán)葡萄糖水平。但是，fibrate類化合物對(duì)糖血沒(méi)有有益的效果。對(duì)這些化合物的分子作用的研究顯示，噻唑烷二酮和fibrate通過(guò)活化過(guò)氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR)家族的不同的轉(zhuǎn)錄因子，分別導(dǎo)致特定酶和載脂蛋白(二者在調(diào)節(jié)血漿甘油三酸酯含量方面均有重要作用)的增加的和降低的表達(dá)來(lái)發(fā)揮作用。一方面，fibrate是PPARα激活物，主要在肝臟發(fā)揮作用。另一方面，噻唑烷二酮是PPARγ的高親和力配體，主要對(duì)脂肪組織有作用。
脂肪組織在脊椎動(dòng)物的脂質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡和維持能量平衡方面起中心作用。脂肪細(xì)胞在營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩階段中以甘油三酸酯的形式儲(chǔ)存能量，并在營(yíng)養(yǎng)不足時(shí)以游離脂肪酸的形式釋放能量。白色脂肪組織的發(fā)展是貫穿一生的連續(xù)辨別過(guò)程的結(jié)果。很多跡象表明了PPARγ活化在啟動(dòng)和調(diào)節(jié)這種細(xì)胞辨別中的中心角色。在脂肪細(xì)胞辨別過(guò)程中誘導(dǎo)出數(shù)種高度專一的蛋白質(zhì)，它們中的大部分牽涉到脂質(zhì)的儲(chǔ)存和代謝。PPARγ活化與葡萄糖代謝變化(最顯著的是在肌肉中抗胰島素性的降低)間的精確聯(lián)系還不清楚。一種可能的聯(lián)系是通過(guò)游離脂肪酸，使得PPARγ的活化在脂肪組織而非肌肉組織中誘導(dǎo)出脂蛋白脂肪酶(LPL)，脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(FATP)和?；?CoA合成酶(ACS)。這又顯著降低游離脂肪酸在血漿中的濃度，并由于細(xì)胞水平上的底物競(jìng)爭(zhēng)，骨骼肌和其它具有高代謝速率的組織最終由脂肪酸氧化轉(zhuǎn)向葡萄糖氧化，結(jié)果降低了抗胰島素性。
在刺激的脂肪酸β-氧化中涉及PPARα。在嚙齒動(dòng)物中，PPARα介導(dǎo)的脂肪酸代謝中所涉及基因的表達(dá)的改變建立在過(guò)氧化物酶體增生(一種多向性的細(xì)胞響應(yīng)，主要局限在肝臟和腎中，并且可在嚙齒動(dòng)物中導(dǎo)致肝癌發(fā)生)現(xiàn)象的基礎(chǔ)上。所述過(guò)氧化物酶體增生現(xiàn)象在人體中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)。除了在嚙齒動(dòng)物過(guò)氧化物酶體增生中的作用外，PPARα還在嚙齒動(dòng)物和人體中參與HDL膽固醇水平的控制。這種作用至少部分地是基于PPARα介導(dǎo)的主要HDL載脂蛋白，即apoA-l和apoA-II的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。Fibrate和脂肪酸的降低血甘油三酸酯作用也涉及PPARα，并且可概括如下(I)由于脂蛋白脂肪酶和apoC-III的變化導(dǎo)致的對(duì)剩余顆粒的增加的脂解和清除；(II)通過(guò)誘導(dǎo)脂肪酸鍵合蛋白和?；?CoA合成酶，刺激細(xì)胞的脂肪酸吸收和隨后轉(zhuǎn)化為酰基-CoA衍生物；(III)誘導(dǎo)脂肪酸β-氧化路徑；(IV)降低脂肪酸和甘油三酸酯合成；和最后的(V)減少VLDL產(chǎn)生。因此，fibrate降低脂血作用的機(jī)理包括富甘油三酸酯顆粒的提高的分解代謝和降低的VLDL顆粒的分泌。
最初有報(bào)道說(shuō)，葡萄糖和甘油三酸酯水平的調(diào)節(jié)不涉及PPARδ的活化(Berger et al.，J.Biol.Chem.，1999，Vol 274，pp.6718-6725)。后來(lái)顯示，PPARδ的活化在dbldb小鼠中導(dǎo)致增加的HDL膽固醇水平(Leibowitz et al.FEBS letters 2000，473，333-336)。而且，在禁食甘油三酸酯和禁食胰島素的情況下，當(dāng)給藥到抗胰島素的中年的肥胖的恒河猴時(shí)，PPARδ激動(dòng)劑引起明顯的依賴劑量的血清HDL膽固醇升高，而降低低密度LDL的水平(Oliver et al.PNAS 2001，98，5306-5311)。同一篇文章還顯示，PPARδ的活化增加了反向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ATP結(jié)合物A1并誘導(dǎo)出對(duì)載脂蛋白A1特異性的膽固醇流出物。綜合起來(lái)，這些結(jié)果暗示PPARδ活化在治療和預(yù)防心血管疾病和狀況，包括動(dòng)脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥和混合的脂血異常中是有用的(PCT申請(qǐng)WO01/00603(Chao等人))。
許多化合物已經(jīng)被報(bào)道可用于治療高血糖癥、高脂血癥和高膽固醇血癥(U.S.P.5,306,726，PCT申請(qǐng)WO 91/19702，WO95/03038，WO 96/04260，WO 94/13650，WO 94/01420，WO97/36579，WO 97/25042，WO 95/17394，WO 99/08501，WO 99/19313，WO 99/16758和WO 01/00603)。WO 99/63983公開(kāi)了結(jié)合到PPARγ受體上的多結(jié)合化合物(multibindingcompound)。
作為單一方法，葡萄糖降低不能克服與2-型糖尿病和代謝綜合征有關(guān)的大脈管并發(fā)癥。因此，2-型糖尿病和代謝綜合征的新的治療方法必須既能夠降低與這些綜合征有關(guān)的明顯的高甘油三酯血癥，又能夠緩和高血糖癥。
這表明，對(duì)顯示不同程度的PPARα，PPARγ和PPARδ活化作用的化合物的研究應(yīng)會(huì)導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)有效降低甘油三酸酯和/或膽固醇和/或葡萄糖的藥物，該藥物很可能可以用于治療疾病，例如2-型糖尿病，脂血異常、綜合征X(包括代謝綜合征，即受損的葡萄糖忍受、抗胰島素性、高甘油三酯血癥和/或肥胖)、心血管疾病(包括動(dòng)脈粥樣硬化)和高膽固醇血癥。
定義在本文給出的結(jié)構(gòu)式和整個(gè)說(shuō)明書中，下列術(shù)語(yǔ)具有所述的含義本文中使用時(shí)，其中n’可以是2-6的術(shù)語(yǔ)“C1-n’-烷基”表示具有所述碳原子數(shù)的直鏈或支化的飽和烴鏈。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基等。
本文中單獨(dú)或組合使用時(shí)，其中n’可以是4-6的術(shù)語(yǔ)“C3-n’-環(huán)烷基”表示具有所述碳原子數(shù)的飽和的單環(huán)烴基。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
本文中使用時(shí)，其中n’可以是2-6的術(shù)語(yǔ)“C1-n’-亞烷基”表示具有所述碳原子數(shù)的、二價(jià)的、直鏈或支化的飽和烴鏈。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，2-亞丙基、1，2-亞丁基、甲基-1，2-亞丙基、乙基-1，2-亞丙基等。
本文中使用時(shí)，其中n’可以是5-6的術(shù)語(yǔ)“C4-n’-亞環(huán)烷基”表示具有所述碳原子數(shù)的二價(jià)飽和單環(huán)烴基。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基等。
本文中使用時(shí)，其中n’可以是3-6的術(shù)語(yǔ)“C2-n’-鏈烯基”表示具有2至所指定數(shù)目的碳原子并具有至少一個(gè)雙鍵的、烯屬不飽和的支化或直鏈烴基。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、烯丙基、異-丙烯基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、己烯基、戊烯基等。
本文中使用時(shí)，其中n’可以是3-6的術(shù)語(yǔ)“C2-n’-亞鏈烯基”表示具有2至所指定數(shù)目的碳原子并具有至少一個(gè)雙鍵的、二價(jià)的、烯屬不飽和的支化或直鏈烴基。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于亞乙烯基(-CH＝CH-)、各亞丙烯基異構(gòu)體(例如-CH2CH＝CH-和-C(CH3)＝CH-)、各亞丁烯基異構(gòu)體(例如-CH2CH＝C(CH3)-和-CH2CH2CH＝CH-)等。
本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“C4-n’-烯炔基”表示具有4至所指定數(shù)目的碳原子并具有至少一個(gè)雙鍵和至少一個(gè)三鍵的、不飽和的支化或直鏈烴基。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于1-戊烯-4-炔、3-戊烯-1-炔、1，3-己二烯-5-炔等，特別優(yōu)選1-戊烯-4-炔。
本文中使用時(shí)，其中n’可以是5-6的術(shù)語(yǔ)“C4-n’-亞環(huán)烯基”表示具有4至所指定數(shù)目的碳原子和至少一個(gè)雙鍵的、二價(jià)的、不飽和單環(huán)烴基。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于亞環(huán)己烯基等。
本文中使用時(shí)，其中n’可以是4-6的術(shù)語(yǔ)“C3-n’-炔基”表示具有2至所指定數(shù)目的碳原子并具有至少一個(gè)三鍵的、不飽和的、支化或直鏈烴基。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基等。
本文中使用時(shí)，其中n’可以是3-6的術(shù)語(yǔ)“C2-n’-亞炔基”表示具有2至所指定數(shù)目的碳原子并具有至少一個(gè)三鍵的、二價(jià)的、不飽和的、支化或直鏈烴基。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于亞丙炔基(-CH2C≡C-)、各亞丁炔基異構(gòu)體(例如-CH2CH2C≡C-和-CH2C≡CCH2-)等。
本文中使用時(shí)，其中n’可以是5-9的術(shù)語(yǔ)“C4-n’-亞烯炔基”表示具有4至所指定數(shù)目的碳原子，并具有至少一個(gè)雙鍵和至少一個(gè)三鍵的、二價(jià)的、不飽和的、支化或直鏈烴基。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于亞1-戊烯-4-炔基、亞3-戊烯-1-炔基、亞1，3-己二烯-5-炔基等。
本文中使用時(shí)，其中n’可以是4-9的術(shù)語(yǔ)“C3-n’-二價(jià)不飽和碳鏈”表示具有3至所指定數(shù)目的碳原子，并具有至少一個(gè)雙鍵(亞烯基)或至少一個(gè)三鍵(亞炔基)或其組合(亞烯炔基)的、二價(jià)的、不飽和的、支化或直鏈烴基。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于亞乙烯基(-CH＝CH-)、各亞丙烯基異構(gòu)體(例如-CH2CH＝CH-和-C(CH3)＝CH-)、各亞丁烯基異構(gòu)體(例如-CH2CH＝C(CH3)-和-CH2CH2CH＝CH-)、亞丙炔基(-CH2C≡C-)、各亞丁炔基異構(gòu)體(例如-CH2CH2C≡C-，-CH2C≡CCH2-)、亞1-戊烯-4-炔基、亞3-戊烯-1-炔基、亞1，3-己二烯-5-炔基等。
本文中單獨(dú)或組合使用時(shí)，其中n’可以是2-6的術(shù)語(yǔ)“C1-n’-烷氧基”是指自由價(jià)鍵來(lái)自醚氧的、通過(guò)醚氧連接的直鏈或支化結(jié)構(gòu)。這樣的直鏈烷氧基的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。這樣的支化烷氧基的實(shí)例包括但不限于異丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、異戊氧基、異己氧基等。
本文中單獨(dú)或組合使用時(shí)，其中n’可以是4-6的術(shù)語(yǔ)“C3-n’-環(huán)烷氧基”是指自由價(jià)鍵來(lái)自醚氧的、通過(guò)醚氧連接的、具有所述碳原子數(shù)的、飽和的單環(huán)烴基。這樣的環(huán)烷氧基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。
本文中單獨(dú)或組合使用時(shí)，其中n’可以是2-6的術(shù)語(yǔ)“C1-n’-烷硫基”是指通過(guò)二價(jià)硫原子連接的、自由價(jià)鍵來(lái)自硫原子并具有1-6個(gè)碳原子的、包含C1-6烷基的直鏈或支化單價(jià)取代基。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基等。
本文中單獨(dú)或組合使用時(shí)，其中n’可以是4-6的術(shù)語(yǔ)“C3-n’-環(huán)烷硫基”是指通過(guò)二價(jià)硫原子連接的、自由價(jià)鍵來(lái)自硫原子的、具有所述碳原子數(shù)的、飽和單環(huán)烴基。這樣的環(huán)烷氧基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙硫基、環(huán)丁硫基、環(huán)戊硫基、環(huán)己硫基等。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指芳香族單環(huán)或芳香族稠合雙環(huán)或三環(huán)烴基。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、薁基等。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“亞芳基”是指二價(jià)的芳香族單環(huán)或二價(jià)的芳香族稠合雙環(huán)或三環(huán)烴基(衍生自芳基)。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于亞苯基、亞萘基等。
本文中單獨(dú)或組合使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指二價(jià)取代基，其包含含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5-7元單環(huán)芳香體系或8-10元雙環(huán)稠合芳香體系，或含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的10-16元三環(huán)稠合芳香體系，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、喋啶基、嘌呤基、咔唑基、β-咔啉基、吖啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基等。
本文中單獨(dú)或組合使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“亞雜芳基”是指二價(jià)取代基(衍生自雜芳基)，其包含含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5-7元單環(huán)芳香體系或8-10元雙環(huán)芳香體系，或含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的10-16元三環(huán)稠合芳香體系，例如亞呋喃基、亞噻吩基、亞吡咯基、亞咪唑基、亞吡唑基、亞三唑基、亞吡嗪基、亞嘧啶基、亞噠嗪基、亞異噻唑基、亞異噁唑基、亞噁唑基、亞噁二唑基、亞噻二唑基、亞喹啉基、亞異喹啉基、亞喹唑啉基、亞喹喔啉基、亞吲哚基、亞苯并咪唑基、亞苯并呋喃基、亞喋啶基、亞嘌呤基、亞咔唑基、亞β-咔啉基、亞吖啶基、亞菲咯啉基、亞吩嗪基、亞吩噁嗪基、亞吩噻嗪基等。
本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“二價(jià)多環(huán)環(huán)系”是指由含有通過(guò)單鍵連接的彼此獨(dú)立的2-4個(gè)芳基或雜芳基環(huán)系的多環(huán)環(huán)系形成的二價(jià)基團(tuán)。具有2至4個(gè)相同的芳基環(huán)系的這種亞二-、三-和四芳基的實(shí)例包括但不限于亞聯(lián)苯基、亞聯(lián)萘基、亞三聯(lián)苯基、亞三聯(lián)萘基、亞四聯(lián)苯基、亞四聯(lián)萘基等。具有2至4個(gè)相同的雜芳基環(huán)系的這種亞二-、三-和四雜芳基的實(shí)例包括但不限于亞聯(lián)吡啶基、亞聯(lián)吲哚基、亞三聯(lián)吡啶基、亞三聯(lián)吲哚基、亞四聯(lián)吡啶基、亞四聯(lián)吲哚基等。具有不相同環(huán)系的這種多環(huán)環(huán)系的實(shí)例包括但不限于聯(lián)苯-吡啶等。
本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“芳烷氧基”是指被芳香烴取代的C1-6烷氧基，例如芐氧基、苯乙氧基，3-苯基丙氧基、1-萘基甲氧基、2-(1-萘基)乙氧基等。
本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“芳烷基”是指被芳香烴取代的、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和碳鏈，例如芐基、苯乙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基等。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“治療”包括治療、預(yù)防和處理由過(guò)氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR)介導(dǎo)的狀況。
某些上面定義的術(shù)語(yǔ)在結(jié)構(gòu)式中可能出現(xiàn)一次以上，并且在這種情況下，各術(shù)語(yǔ)應(yīng)被彼此獨(dú)立地定義。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“任選取代的”是指所討論的基團(tuán)未被取代，或者被指定的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。當(dāng)所討論的基團(tuán)被一個(gè)以上取代基取代時(shí)，所述取代基可以相同或不同。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，或其藥學(xué)可接受的溶劑化物，或任何互變異構(gòu)體，立體異構(gòu)體，立體異構(gòu)體的混合物(包括外消旋混合物)，或多晶形物 其中A是C1-3-亞烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素，或●C1-3-烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-環(huán)烷氧基，C1-6-烷硫基，C3-6-環(huán)烷硫基或芳烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代；或●NR1R2，其中R1表示氫或C1-3-烷基，R2表示-R3-(C＝O)-R4，其中○R3表示C1-6-亞烷基，C2-6-亞烯基，C4-6-亞環(huán)烷基，C4-6-亞環(huán)烯基，或亞芳基，其任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；○R4表示任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的芳基；或
A是-O-A′或-S-A′，其中-O-或-S-連接到式(I)中的X上，并且其中A′是C1-3-亞烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素，或●C1-3-烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-環(huán)烷氧基，C1-6-烷硫基，C3-6-環(huán)烷硫基或芳烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代；或●NR1R2，其中R1表示氫或C1-3-烷基，R2表示-R3-(C＝O)-R4，其中○R3表示C1-6-亞烷基，C2-6-亞烯基，C4-6-亞環(huán)烷基，C4-6-亞環(huán)烯基，或亞芳基，其任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；○R4表示任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的芳基；并且B是C1-3-亞烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素，或●C1-3-烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-環(huán)烷氧基，C1-6-烷硫基，C3-6-環(huán)烷硫基或芳烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代；或●NR1R2，其中R1表示氫或C1-3-烷基，R2表示-R3-(C＝O)-R4，其中○R3表示C1-6-亞烷基，C2-6-亞烯基，C4-6-亞環(huán)烷基，C4-6-亞環(huán)烯基，或亞芳基，其任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；○R4表示任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的芳基；或B是-O-B′或-S-B′，其中-O-或-S-連接到式(I)中的Y上，并且其中B′是C1-3-亞烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素，或●C1-3-烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-環(huán)烷氧基，C1-6-烷硫基，C3-6-環(huán)烷硫基或芳烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代；或●NR1R2，其中R1表示氫或C1-3-烷基，R2表示-R3-(C＝O)-R4，其中
○R3表示C1-6-亞烷基，C2-6-亞烯基，C4-6-亞環(huán)烷基，C4-6-亞環(huán)烯基，或亞芳基，其任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；○R4表示任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的芳基；并且D是H，C1-6-烷基或C3-6-環(huán)烷基；并且E是H，C1-6-烷基或C3-6-環(huán)烷基；并且L和M獨(dú)立地是-O-或-S-；并且T是C3-9二價(jià)不飽和碳鏈，任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素或羥基；或●芳基，芳烷氧基或C1-3-烷氧基，其任選被鹵素取代；并且U是C3-9二價(jià)不飽和碳鏈，任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素或羥基；或●芳基，芳烷氧基或C1-3-烷氧基，其任選被鹵素取代；并且X是亞芳基或亞雜芳基，前述各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素或羥基；或●C1-6-烷基，C3-6-環(huán)烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-環(huán)烷氧基，C1-6-烷硫基，C3-6-環(huán)烷硫基，前述各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；或Y是亞芳基或亞雜芳基，前述各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素或羥基；或●C1-6-烷基，C3-6-環(huán)烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-環(huán)烷氧基，C1-6-烷硫基，C3-6-環(huán)烷硫基，前述各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；或Z是亞芳基、亞雜芳基或二價(jià)多環(huán)環(huán)系，前述各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素、氧代或羥基；或
●C1-6-烷基，C3-6-環(huán)烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-環(huán)烷氧基，C1-6-烷硫基，C3-6-環(huán)烷硫基，前述各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中A是C1-3-亞烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●甲基，C1-3-烷氧基，C3-6-環(huán)烷氧基，或芐氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代；或●NR1R2，其中R1表示氫，R2表示-R3-(C＝O)-R4，其中○R3表示C1-6-亞烷基，C2-6-亞烯基，C4-6-亞環(huán)烷基，C4-6-亞環(huán)烯基，或任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的亞苯基；○R4表示任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中A是亞甲基或亞乙基，前述各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●甲氧基或乙氧基；或●NR1R2，其中R1表示氫，R2表示-R3-(C＝O)-R4，其中R3和R4表示苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中A是亞乙基，其任選被乙氧基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中A是-O-A′或-S-A′，其中-O-或-S-連接到式(I)中的X上，并且其中A′是C1-3-亞烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素，或●C1-3-烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-環(huán)烷氧基或芳烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中A是-O-A′或-S-A′，其中-O-或-S-連接到式(I)中的X上，并且其中A′是亞甲基或亞乙基，前述各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自甲基，甲氧基或乙氧基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中B是C1-3-亞烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●甲基，C1-3-烷氧基，C3-6-環(huán)烷氧基，或芐氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代；或●NR1R2，其中R1表示氫，R2表示-R3-(C＝O)-R4，其中○R3表示C1-6-亞烷基，C2-6-亞烯基，C4-6-亞環(huán)烷基，C4-6-亞環(huán)烯基，或任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的亞苯基；○R4表示任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中B是亞甲基或亞乙基，前述各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●甲氧基或乙氧基；或●NR1R2，其中R1表示氫，R2表示-R3-(C＝O)-R4，其中R3和R4表示苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中B是亞乙基，其任選被乙氧基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中B是-O-B′或-S-B′，其中-O-或-S-連接到式(I)中的Y上，并且其中B′是C1-3-亞烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素，或●C1-3-烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-環(huán)烷氧基或芳烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中B是-O-B′或-S-B′，其中-O-或-S-連接到式(I)中的Y上，并且其中B′是亞甲基或亞乙基，前述各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自甲基，甲氧基或乙氧基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中D是H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中D是甲基或乙基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中E是H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中E是甲基或乙基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中L是-O-。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中L是-S-。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中M是-O-。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中M是-S-。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中T是C3-9二價(jià)不飽和碳鏈，任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基，芐氧基或C1-3-烷氧基，其任選被鹵素取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中T是未取代的C3-9二價(jià)不飽和碳鏈。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中T是C3-9亞烯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中T是C3-9亞炔基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中T是C5-9亞烯炔基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中U是C3-9二價(jià)不飽和碳鏈，任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基，芐氧基或C1-3-烷氧基，其任選被鹵素取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中U是未取代的C3-9二價(jià)不飽和碳鏈。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中U是C3-9亞烯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中U是C3-9亞炔基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中U是C5-9亞烯炔基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中X是亞芳基或亞雜芳基，前述各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素，或●任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6-烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中X是亞芳基，任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素，或●任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6-烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中X是任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的亞苯基●鹵素，或●任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-3-烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中X是亞苯基，任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中Y是亞芳基或亞雜芳基，前述各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素，或●任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6-烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中Y是亞芳基，任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素，或●任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6-烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中Y是亞苯基，任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素，或●任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-3-烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中Y是任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的亞苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中Z是亞芳基、亞雜芳基或二價(jià)多環(huán)環(huán)系，前述各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素，氧代，或●C1-6-烷基、C1-6-烷氧基，前述各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中Z選自下列基團(tuán)； 其任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素，或●C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，前述各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中Z選自下列基團(tuán) 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中Z選自下列基團(tuán) 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如通式(II)所描述的通式(I)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，或其藥學(xué)可接受的溶劑化物，或任何互變異構(gòu)體，立體異構(gòu)體，包括外消旋混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體的混合物，或多晶形物 其中D，A，X，L，Z，U，M，Y，B和E如在式(I)或在任何上述優(yōu)選實(shí)施方案中所定義；并且G1是H，C1-3-烷基，C1-3-烷氧基或C1-3-芳烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代；和G2是H，C1-3-烷基，C2-6-鏈烯基，C2-6-炔基，C3-6-烯炔基，芳基，芳烷基，C1-3-烷氧基或C1-3-芳烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(II)化合物，其中D，A，X，L，Z，U，M，Y，B和E如在式(I)或任何上述優(yōu)選的實(shí)施方案中所定義；并且G1是H，C1-3-烷基或C1-3-烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代；和G2是H，C1-3-烷基或芳基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(II)化合物，其中D，A，X，L，Z，U，M，Y，B和E如在式(I)或在任何上述優(yōu)選的實(shí)施方案中所定義；并且G1是H；和G2是H或甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如通式(III)所描述的通式(I)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，或其藥學(xué)可接受的溶劑化物，或任何互變異構(gòu)體，立體異構(gòu)體，包括外消旋混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體的混合物，或多晶形物 其中D，A，X，L，Z，M，Y，B和E如在通式(I)或在任何上述優(yōu)選實(shí)施方案中所定義；并且G1和G4彼此獨(dú)立地是H，C1-3-烷基，C1-3-烷氧基或C1-3-芳烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代；和G2和G3彼此獨(dú)立地是H，C1-3-烷基，C2-6-鏈烯基，C2-6-炔基，C3-6-烯炔基，芳基，芳烷基，C1-3-烷氧基或C1-3-芳烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(III)化合物，其中D，A，X，L，Z，M，Y，B和E如在式(I)或在任何上述優(yōu)選實(shí)施方案中所定義；并且G1和G4彼此獨(dú)立地是H，C1-3-烷基或C1-3-烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代；和G2和G3彼此獨(dú)立地是H，C1-3-烷基或芳基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(III)化合物，其中D，A，X，L，Z，M，Y，B和E如在式(I)或在任何上述優(yōu)選實(shí)施方案中所定義；并且G1和G4是H；和G2和G3彼此獨(dú)立地是H或甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如通式(IV)所描述的通式(I)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，或其藥學(xué)可接受的溶劑化物，或任何互變異構(gòu)體，立體異構(gòu)體，包括外消旋混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體的混合物，或多晶形物 其中D，A，X，L，Z，U，M，Y，B和E如在式(I)或在任何上述優(yōu)選實(shí)施方案中所定義；并且G1是H，C1-3-烷基，C1-3-烷氧基或C1-3-芳烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代；和G2是H，C1-3-烷基，C2-6-鏈烯基，C2-6-炔基，C3-6-烯炔基，芳基，芳烷基，C1-3-烷氧基或C1-3-芳烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(IV)化合物，其中D，A，X，L，Z，U，M，Y，B和E如式(I)或任何上述優(yōu)選的實(shí)施方案所定義；并且G1是H，C1-3-烷基或C1-3-烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代；和G2是H，C1-3-烷基或芳基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(IV)化合物，其中D，A，X，L，Z，U，M，Y，B和E如式(I)或任何上述優(yōu)選的實(shí)施方案所定義；并且G1是H；和G2是H或甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如通式(V)所描述的通式(I)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，或其藥學(xué)可接受的溶劑化物，或任何互變異構(gòu)體，立體異構(gòu)體，包括外消旋混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體的混合物，或多晶形物 其中D，A，X，L，Z，M，Y，B和E如式(I)或任何上述優(yōu)選的在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(V)化合物，其中D，A，X，L，Z，M，Y，B和E如在式(I)或在任何上述優(yōu)選實(shí)施方案中所定義；并且G1和G4彼此獨(dú)立地是H，C1-3-烷基或C1-3-烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代；和G2和G3彼此獨(dú)立地是H，C1-3-烷基或芳基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(V)化合物，其中D，A，X，L，Z，M，Y，B和E如在式(I)或在任何上述優(yōu)選實(shí)施方案中所定義；并且G1和G4是H；和G2和G3彼此獨(dú)立地是H或甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，如果可能，本發(fā)明涉及的本發(fā)明化合物具有反式構(gòu)型。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，如果可能，本發(fā)明涉及的本發(fā)明化合物具有(S)-構(gòu)型。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，如果可能，本發(fā)明涉及的本發(fā)明化合物具有順式構(gòu)型。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及的本發(fā)明化合物具有混合的PPARα/PPARγ作用方式。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及的本發(fā)明化合物具有混合的PPARα/PPARδ作用方式。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及的本發(fā)明化合物具有混合的PPARγ/PPARδ作用方式。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及的本發(fā)明化合物具有混合的PPARα/PPARγ/PPARδ作用方式。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有選擇性的PPARα作用方式的本發(fā)明化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有選擇性的PPARγ作用方式的本發(fā)明化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有選擇性的PPARδ作用方式的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明具體化合物的實(shí)例是
2-乙氧基-3-{4-[5-(4-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{4-[5-(4-{5-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；3-氯代-4-(5-{4-[5-(3-氯代-4-乙氧基羰基甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基]-乙酸乙酯；[4-(5-{4-[5-(4-羧基甲基-3-氯代苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基]-乙酸；2-乙氧基-3-{4-[5-(3-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-[4-[5-(3-{5-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；[3-氯代-4-(5-{3-[5-(2-氯代-4-乙氧基羰基甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基]-乙酸乙酯；[4-(5-{3-[5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基]-乙酸；2-(2-苯甲?；?苯基氨基)-3-(4-{5-[4-(5-{4-[2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-2-甲氧基羰基乙基]-苯氧基}-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔基氧基}-苯基)-丙酸甲酯；2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-(4-{5-[4-(5-{4-[2-(2-苯甲?；?苯基氨基)-2-羧基-乙基]-苯氧基}-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔基氧基}-苯基)-丙酸；2-乙氧基-3-{4-[3-(4′-{3-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-1-甲基-丙烯基}-聯(lián)苯-4-基)-丁-2-烯基氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{4-[3-(4′-{3-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-1-甲基-丙烯基}-聯(lián)苯-4-基)-丁-2-烯基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；2-乙氧基-3-{4-[5-(7-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯；
3-{4-[5-(7-{5-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；[4-(3-{3-[3-(4-甲氧基羰基甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙-2-炔基氧基)-苯基]-乙酸甲酯；[4-(3-{3-[3-(4-甲氧基羰基甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙-2-炔基氧基)-苯基]-乙酸；[4-(5-4-[5-(4-甲氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯；[4-(5-(4-[5-(4-甲氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸；3-{3-溴代-4-[5-(4-{5-[2-溴代-4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯；3-{3-溴代-4-[5-(4-{5-[2-溴代-4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；[3-(5-{4-[5-(3-乙氧基羰基甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基]-乙酸乙酯；[3-(5-{4-[5-(3-乙氧基羰基甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基]-乙酸；2-乙氧基-3-{4-[5-(4′-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯；2-乙氧基-3-{4-[5-(4′-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸；2-乙氧基-3-{4-[5-(4-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯；2-乙氧基-3-{4-[5-(4-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸；2-乙氧基-3-{4-[5-(3-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯；2-乙氧基-3-{4-[5-(3-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸；[4-(3-{7-[3-(4-甲氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-丙烯基]-9H-芴-2-基}-烯丙基硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯；或其與藥學(xué)可接受的酸或堿的鹽，或任何光學(xué)異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物，或任何互變異構(gòu)體。
本發(fā)明具體化合物的其它實(shí)例是(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基苯基硫基)-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基)烯丙基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(3-(4′-(3-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基)-烯丙基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(3-(4′-(3-(4-(2-羧基-2-乙氧基乙基)-苯氧基)-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基)烯丙基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-2-氯代苯氧基)-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基)-烯丙基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；
(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-2-氯代苯氧基)-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；3-(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-2-氯代苯氧基)-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-2-氯代苯氧基)-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基)-烯丙基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(3-(7-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(3-(7-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(3-(7-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(3-(7-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；3-(4-(3-(7-(3-(4-羧基甲氧基-2-氯代苯氧基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(3-(7-(3-(4-羧基甲氧基-2-氯代苯氧基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(3-(7-(3-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(3-(7-(3-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(3-(7-(3-(4-羧基甲氧基-2-氯代苯氧基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；3-(-4-(3-(4′-(3-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-1-甲基-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基)-丁-2-烯基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(-4-(3-(4′-(3-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-1-甲基-丙烯基)-聯(lián)苯基-4-基)-丁-2-烯基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-1-甲基-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基)-丁-2-烯基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-1-甲基-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基)-丁-2-烯基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(-4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-1-甲基-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基)-丁-2-烯基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(-4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-1-甲基-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基)-丁-2-烯基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(-4-(3-(4′-(3-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-1-甲基-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基)-丁-2-烯基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；4-(5-(4-(5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；4-(5-(4-(5-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-聯(lián)苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-聯(lián)苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；
4-(5-(4′-(5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-聯(lián)苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；4-(5-(4′-(5-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-聯(lián)苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-聯(lián)苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-聯(lián)苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(4′-(5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；(4-(5-(4′-(5-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-聯(lián)苯基-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-聯(lián)苯基-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；
(4-(5-(4”-(5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；(4-(5-(4”-(5-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三聯(lián)苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三聯(lián)苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；
4-(5-(4”-(5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三聯(lián)苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；4-(5-(4”-(5-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三聯(lián)苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三聯(lián)苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三聯(lián)苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(4-(5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；(4-(5-(4-(5-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；4-(5-(3-(5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；4-(5-(3-(5-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(3-(5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；(4-(5-(3-(5-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；
3-(4-(5-(3-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(7-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-丙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(7-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基-戊-3-烯-1-炔基)-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(7-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(7-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-咔唑-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-咔唑-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(7-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-咔唑-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-咔唑-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(7-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-9H-咔唑-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸，或其與藥學(xué)可接受的酸或堿的鹽，或任何光學(xué)異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物，或任何互變異構(gòu)體。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的藥學(xué)可接受的鹽。這樣的鹽包括藥學(xué)可接受的酸加成鹽、藥學(xué)可接受的堿加成鹽、藥學(xué)可接受的金屬鹽、銨鹽和烷基銨鹽。酸加成鹽包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽。合適的無(wú)機(jī)酸的代表性的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。合適的有機(jī)酸的代表性的實(shí)例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、乙醇酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、pamoic、雙亞甲基水楊酸、乙烷二磺酸、葡糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對(duì)-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、硫酸酯(鹽)、硝酸酯(鹽)、磷酸酯(鹽)、高氯酸酯(鹽)、硼酸酯(鹽)、乙酸酯(鹽)、苯甲酸酯(鹽)、羥基萘甲酸酯(鹽)、甘油磷酸鹽、酮戊二酸鹽等。藥學(xué)可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸加成鹽的其它實(shí)例包括在J.Pharm.Sci.1977，66，2中所列出的藥學(xué)可接受的鹽，該文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合在本文中。金屬鹽的實(shí)例包括鋰、鈉、鉀、鎂、鋅、鈣鹽等。氨和有機(jī)胺的實(shí)例包括銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、丁胺、四亞甲基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、胍等。陽(yáng)離子氨基酸的實(shí)例包括賴氨酸、精氨酸、組氨酸等。
所述藥物學(xué)可接受的鹽可以通過(guò)使本發(fā)明化合物與1-4當(dāng)量的堿，例如氫氧化鈉、甲醇鈉、氫化鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂等，在溶劑如乙醚、THF、甲醇、叔丁醇、二噁烷、異丙醇、乙醇等中反應(yīng)來(lái)制備。可以使用溶劑混合物。也可以使用有機(jī)堿，例如賴氨酸、精氨酸、二乙醇胺、膽堿、胍及其衍生物等。或者，在合適的時(shí)候，通過(guò)用酸，例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、水楊酸、羥基萘甲酸、抗壞血酸、棕櫚酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等，在諸如乙酸乙酯、乙醚、醇類、丙酮、THF、二噁烷等之類的溶劑中處理來(lái)制備酸加成鹽。也可以使用溶劑混合物。
構(gòu)成本發(fā)明一部分的所述化合物的立體異構(gòu)體可以通過(guò)如下方法制備在可能時(shí)，在所述方法中使用單一對(duì)映異構(gòu)體形式的試劑，或者在單一對(duì)映異構(gòu)體形式的試劑或催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，或者通過(guò)常規(guī)方法拆分立體異構(gòu)體的混合物。某些優(yōu)選的方法包括使用微生物拆分、酶拆分、拆分在合適時(shí)與手性酸如扁桃酸、樟腦磺酸、酒石酸、乳酸等形成的非對(duì)映鹽或與手性堿如番木鱉堿、(R)-或(S)-苯乙胺、金雞納生物堿及其衍生物等形成的非對(duì)映鹽。Jaques等，”Enantiomers，Racemates andResolution”(Wiley Interscience，1981)匯編了經(jīng)常使用的方法。更具體而言，通過(guò)用手性胺、氨基酸、衍生自氨基酸的氨基醇處理，本發(fā)明化合物可以被轉(zhuǎn)化為非對(duì)映酰胺的1∶1混合物?？梢圆捎贸Ｒ?guī)的反應(yīng)條件來(lái)將酸轉(zhuǎn)化為酰胺。所述非對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)分級(jí)結(jié)晶或色譜法分離，并且可以通過(guò)水解所述的純的非對(duì)映酰胺來(lái)制備本發(fā)明化合物的立體異構(gòu)體。
構(gòu)成本發(fā)明一部分的本發(fā)明化合物的各種多晶形物，可以通過(guò)在不同條件下結(jié)晶本發(fā)明化合物來(lái)制備。例如，使用通常使用的不同溶劑或它們的混合物來(lái)進(jìn)行結(jié)晶；在不同溫度下結(jié)晶；從在結(jié)晶過(guò)程中非?？斓乩鋮s到非常慢地冷卻的各種冷卻方式。多晶型物還可以通過(guò)加熱或熔化所述化合物，然后逐漸地或快速地冷卻來(lái)制備。多晶型物的存在可以通過(guò)固體探針nmr光譜、ir光譜、差示掃描量熱法、粉末X-光衍射或其它這類技術(shù)來(lái)確定。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前藥，其在給藥后，經(jīng)過(guò)代謝過(guò)程進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)變而變成活性的藥理學(xué)物質(zhì)。一般地，這類前藥是本發(fā)明化合物的官能化衍生物，其容易在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成所要求的本發(fā)明化合物。選擇和制備合適的前藥的常規(guī)方法公開(kāi)于例如“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的活性代謝物。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含作為活性成分的至少一種本發(fā)明化合物或其任何光學(xué)或幾何異構(gòu)體或互變異構(gòu)體(包括這些的混合物)或其藥物學(xué)可接受的鹽，以及一種或多種藥物學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
而且，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物，或其互變異構(gòu)體，其立體異構(gòu)體，其多晶形物，其藥學(xué)可接受的鹽，或其藥學(xué)可接受的溶劑化物在制備用于治療和/或預(yù)防由核受體，特別是過(guò)氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR)介導(dǎo)的狀況，例如上述狀況的藥物組合物中的應(yīng)用。
在另一方面，本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防I型或II型糖尿病的方法。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種或多種本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療和/或預(yù)防I型或II型糖尿病的藥物組合物中的用途。
在另一方面，本發(fā)明化合物可用于治療和/或預(yù)防IGT。
在另一方面，本發(fā)明化合物可用于治療和/或預(yù)防II型糖尿病。
在另一方面，本發(fā)明化合物可用于延遲或預(yù)防IGT向II型糖尿病的發(fā)展。
在另一方面，本發(fā)明化合物可用于延遲或預(yù)防不需要胰島素的II型糖尿病向需要胰島素的II型糖尿病的發(fā)展。
在另一方面，本發(fā)明化合物降低血糖和甘油三酸酯的水平，并因此可用于治療和/或預(yù)防疾病和功能障礙，例如糖尿病和/或肥胖。
在另一方面，本發(fā)明化合物可用于治療和/或預(yù)防抗胰島素性(2型糖尿病)、受損的葡萄糖忍受、血脂異常、與綜合征X相關(guān)的疾病(如高血壓、肥胖、抗胰島素性、高血糖癥、動(dòng)脈硬化、高血脂、冠狀動(dòng)脈疾病、心肌缺血和其它心血管疾病)。
在另一方面，本發(fā)明化合物可有效降低哺乳動(dòng)物細(xì)胞如胰島的β-細(xì)胞的細(xì)胞凋亡。
在另一方面，本發(fā)明化合物可用于治療某些腎病，包括腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合征、高血壓腎硬化。
在另一方面，本發(fā)明化合物還可用于改善癡呆病人的認(rèn)知功能、治療糖尿病并發(fā)癥、牛皮癬、多囊性卵巢綜合征(PCOS)，及預(yù)防和治療骨喪失，例如骨質(zhì)疏松癥。
本發(fā)明化合物還可以與一種或多種其它藥理學(xué)活性物質(zhì)聯(lián)合給藥，所述其它藥理學(xué)活性物質(zhì)例如選自抗肥胖劑，抗糖尿病藥物，抗高血壓藥物，用于治療和/或預(yù)防糖尿病造成的或與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥的藥物，和用于治療和/或預(yù)防肥胖造成的或與肥胖有關(guān)的并發(fā)癥和功能障礙的藥物。
因此，在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明化合物可以與一種或多種抗肥胖劑或食欲調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥。
這些藥物可選自CART(可卡因苯異丙胺調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄物)激動(dòng)劑，NPY(神經(jīng)肽Y)拮抗劑，MC4(黑皮質(zhì)素(melano-cortin)4)激動(dòng)劑，orexin拮抗劑，TNF(腫瘤壞死因子)激動(dòng)劑，CRF(促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子)激動(dòng)劑，CRF BP(促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子結(jié)合蛋白)拮抗劑，尿皮質(zhì)素(urocortin)激動(dòng)劑，β3激動(dòng)劑，MSH(黑素細(xì)胞刺激激素)激動(dòng)劑，MCH(黑素細(xì)胞濃縮(melanocyte-concentrating)激素)拮抗劑，CCK(膽囊收縮素)激動(dòng)劑，5-羥色胺重?cái)z取抑制劑，5-羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑，混合的5-羥色胺和去甲腎上腺素能化合物，5HT(5-羥色胺)激動(dòng)劑，韓蛙皮素激動(dòng)劑，galanin拮抗劑，生長(zhǎng)激素，生長(zhǎng)激素釋放化合物，TRH(促甲狀腺激素釋放化合物)激動(dòng)劑，UCP2或3(去偶聯(lián)蛋白2或3)調(diào)節(jié)劑，leptin激動(dòng)劑，DA激動(dòng)劑(溴隱亭，doprexin)，脂肪酶/淀粉酶抑制劑，RXR(類視色素X受體)調(diào)節(jié)劑或TRβ激動(dòng)劑。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗肥胖劑是勒帕茄堿(leptin)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗肥胖劑是右旋苯異丙胺或苯異丙胺。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗肥胖劑是氟苯丙胺或右旋氟苯丙胺。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗肥胖劑是西布茶明(sibutramine)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗肥胖劑是orlistat。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗肥胖劑是氯苯咪吲哚或芬特明。
合適的抗糖尿病藥物包括胰島素、GLP-1(類胰升糖素肽-1)衍生物(例如Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中公開(kāi)的那些(該專利通過(guò)引用結(jié)合在本申請(qǐng)中))，以及口服的活性低血糖劑。
所述口服的活性低血糖劑優(yōu)選包含磺酰脲類、雙胍類、氯茴苯酸類、葡糖苷酶抑制劑、胰升糖素拮抗劑(如在Novo NordiskA/S和Agouron Pharmaceuticals，Inc.的WO 99/01423中公開(kāi)的那些)、GLP-1激動(dòng)劑、鉀通道開(kāi)啟劑(如在Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO 99/03861中公開(kāi)的那些，所述專利通過(guò)引用結(jié)合在本申請(qǐng)中)、DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制劑、在刺激葡萄糖異生和/或糖原分解中涉及的肝酶的抑制劑、葡萄糖攝取調(diào)節(jié)劑、調(diào)節(jié)類脂代謝的化合物例如抗高血脂劑和抗脂血?jiǎng)┤鏗MGCoA抑制劑(抑制素)、降低食物攝入的化合物、RXR激動(dòng)劑和作用于ATP-依賴的β細(xì)胞的鉀通道的藥物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與胰島素聯(lián)合給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與磺酰脲如甲磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列齊特聯(lián)合給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與雙胍如二甲雙胍聯(lián)合給藥。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與氯茴苯酸如repaglinide或senaglinide聯(lián)合給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與α-葡糖苷酶抑制劑如miglitol或阿卡波糖聯(lián)合給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與作用于ATP-依賴的β細(xì)胞的鉀通道的藥物如甲磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齊特或repaglinide聯(lián)合給藥。
另外，本發(fā)明化合物可以與nateglinide聯(lián)合給藥。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與抗高血脂劑或抗脂血?jiǎng)┤缦懓?、降膽寧、氯貝特、吉非貝齊、洛伐他丁、帕伐他丁、simvastatin、丙丁酚或右旋甲狀腺素聯(lián)合給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與一種以上的上述化合物聯(lián)合給藥，例如與磺酰脲和二甲雙胍，與磺酰脲和阿卡波糖，與repaglinide和二甲雙胍，與胰島素和磺酰脲，與胰島素和二甲雙胍，與胰島素和洛伐他丁等聯(lián)合給藥。
另外，本發(fā)明化合物可以與一種或多種抗高血壓藥物聯(lián)合給藥?？垢哐獕核幬锏膶?shí)例是β-受體阻滯劑，如心得舒、atenolol、噻嗎心安、吲哚洛爾、普奈洛爾和美多洛爾；ACE(血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶)抑制劑，如貝那普利、卡托普利、依那普利、福森普利、賴諾普利、喹那普利和雷米普利；鈣通道阻滯劑，例如硝苯地平、費(fèi)樂(lè)地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地爾硫和維拉帕米；和α-受體阻滯劑，例如多沙唑嗪、哌啶甲尿啶、哌唑嗪和特拉唑嗪。還可以參考RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy，19thEdition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995。
應(yīng)該指出，本發(fā)明化合物與一種或多種上述化合物和任選地一種或多種其它藥理學(xué)活性物質(zhì)的任何合適組合，都被認(rèn)為在本本發(fā)明還涉及制備上面所述的新化合物、其衍生物、其類似物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其多晶形物、其藥學(xué)可接受的鹽或其藥學(xué)可接受的溶劑化物的方法。
藥物組合物本發(fā)明化合物可以被單獨(dú)給藥，或與藥學(xué)可接受的載體或賦形劑組合給藥，以單劑或以多劑的形式。可以按照常規(guī)的技術(shù)，用藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑以及任何其他已知的助劑和賦形劑復(fù)配本發(fā)明的藥物組合物，所述常規(guī)的技術(shù)例如是公開(kāi)于RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，19thEdition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中的那些。所述組合物可以呈常規(guī)的形式，例如膠囊劑、片劑、氣霧劑、溶液、混懸劑或局部施用劑型。
典型的組合物包括與藥學(xué)可接受的賦形劑(所述賦形劑可以是載體或稀釋劑，或被載體所稀釋)結(jié)合的，或包在載體(其可以是膠囊、小袋、紙或其它容器的形式)中的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽。在制備所述組合物時(shí)，可以使用制備藥物組合物的常規(guī)技術(shù)。例如，所述活性化合物通常與載體混合，或用載體稀釋，或包在呈安瓿瓶、膠囊、小袋、紙或其它容器的形式的載體中。當(dāng)所述載體用作稀釋劑時(shí)，其可以是固體、半固體或液體材料，其可以起到活性化合物的載體、賦形劑或介質(zhì)的作用。所述活性化合物可以被吸附在例如在小袋中的顆粒狀固體容器上。合適的載體的一些實(shí)例是水、鹽溶液、醇、聚乙二醇類、多羥基乙氧基化的蓖麻油、花生油、橄欖油、明膠、乳糖、石膏粉、蔗糖、環(huán)糊精、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石、明膠、瓊脂、果膠、金合歡膠、硬脂酸或纖維素的低級(jí)烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、單脂肪酸甘油酯和二脂肪酸甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羥甲基纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮。類似地，所述載體或稀釋劑可以包括任何本領(lǐng)域已知的緩釋材料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，單獨(dú)使用或與蠟混合使用。所述制劑還可以包括潤(rùn)濕劑、乳化和懸浮劑、防腐劑、甜味劑或增香劑。本發(fā)明的制劑可以被復(fù)配成在通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法給藥到病人后可提供活性成分的快速釋放、緩釋或延遲釋放的形式。
所述藥物組合物可以被滅菌，并且如果需要，可以與不與所述活性化合物發(fā)生有害反應(yīng)的輔助劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖劑和/或著色物質(zhì)等混合。
給藥路線可以是可有效將活性化合物輸送到合適的或需要的作用部位的任何途徑，例如口服、經(jīng)鼻、經(jīng)肺、經(jīng)皮或腸胃外如直腸、儲(chǔ)存庫(kù)(depot)、皮下、靜脈內(nèi)、尿道內(nèi)、肌肉內(nèi)、鼻內(nèi)、眼內(nèi)溶液或油膏，口服途徑是優(yōu)選的。
如果將一種固體載體用于口服給藥，所述制劑可以被制成片劑，以粉末形式或顆粒形式放在硬膠囊中，或者可以是錠劑或糖錠。如果使用液體載體，所述制劑可以呈糖漿、乳劑、軟膠囊或無(wú)菌注射液體如水性或非水性液體懸浮體或溶液的形式。
為了經(jīng)鼻給藥，所述制劑可以含有溶解或懸浮在液體載體，特別是水性載體中的本發(fā)明化合物，用于氣霧劑施用。所述載體可以含有添加劑，例如加溶劑如丙二醇，表面活性劑、吸收提高劑如卵磷脂(磷脂酰膽堿)或環(huán)糊精，或防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸酯類。
對(duì)于腸胃外應(yīng)用，特別合適的是注射溶液或混懸劑，優(yōu)選活性物質(zhì)溶解在多羥基化蓖麻油中的水溶液。
具有滑石和/或碳水化合物載體或粘合劑等的片劑、糖衣劑或膠囊特別適合口服應(yīng)用。用于片劑、糖衣劑或膠囊劑的優(yōu)選的載體包括乳糖、玉米淀粉和/或土豆淀粉。糖漿或酏劑可用于其中可以采用加糖載體的情況。
一種可以通過(guò)常規(guī)的制片技術(shù)制備的典型片劑可以含有芯活性化合物(游離化合物或其鹽) 5mg膠體二氧化硅(Aerosil) 1.5mg微晶纖維素(Avicel)70mg改性纖維素膠(Ac-Di-Sol) 7.5mg硬脂酸鎂 Ad.
涂層HPMC 大約9mg*Mywacett 9-40T 大約0.9mg*用作涂膜增塑劑的酰化單酸甘油酯如果需要，本發(fā)明的藥物組合物可以包含與其他藥理學(xué)活性物質(zhì)如前述的那些相結(jié)合的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物可以被給藥到需要這種與血糖調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的治療、預(yù)防、消除、緩和或改善的哺乳動(dòng)物，特別是人。
這樣的哺乳動(dòng)物還包括動(dòng)物，其中既包括家養(yǎng)動(dòng)物如家庭寵物，也包括非家養(yǎng)動(dòng)物，例如野生動(dòng)物。
本發(fā)明化合物在很寬的劑量范圍內(nèi)都是有效的。典型的口服劑量為約0.001至約100mg/kg體重/天，優(yōu)選約0.01至約50mg/kg體重/天，更優(yōu)選約0.05至約10mg/kg體重/天，以一劑或多劑如1-3劑給藥。精確的劑量將取決于給藥頻率和方式、性別、年齡、體重和被治療客體的一般狀況、被治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、任何被治療的伴隨的疾病以及其他因素，這對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。
所述制劑可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法方便地制成單位劑量的形式。用于每天一次或多次(如1-3次)口服給藥的典型的單位劑量形式可以含有0.05-約1000mg，優(yōu)選約0.1-約500mg，更優(yōu)選約0.5mg-約200mg。
本文所描述的任何新特征或特征組合應(yīng)被認(rèn)為對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)是基本的。
在下列代表性實(shí)施例中進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明，但是這些實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例用作原料的化合物或者是已知的化合物，或者是可以按照本質(zhì)上已知的方法容易地制備的化合物?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)通過(guò)元素分析(MA)、核磁共振(NMR，300MHz)、質(zhì)譜(MS)或旋光分析確認(rèn)。NMR的化學(xué)位移(δ)以百萬(wàn)分?jǐn)?shù)(ppm)給出，并且僅給出選定的峰。Mp是熔點(diǎn)，并且以℃給出。柱色譜采用W.C.Still etal，J.Org.Chem.1978，43，2923-2925描述的方法，在Merck硅膠60(Art9385)上進(jìn)行。
在實(shí)施例中使用的縮寫具有如下含義THF四氫呋喃DMSO二甲亞砜CDCl3氘代氯仿DMFN，N-二甲基甲酰胺min分鐘h小時(shí)通用方法(A)步驟A
通過(guò)交叉偶聯(lián)反應(yīng)，采用Pd催化劑如Pd(PPh3)2或PdCl2(PPh3)2和催化量的例如碘化銅(I)和例如有機(jī)胺堿，和如果需要的助溶劑，使式(a)化合物Hlg-Z-Hlg (a)其中Z定義如上，并且其中Hlg是氯、溴或碘，與其中T定義如上的式T-OH的合適化合物反應(yīng)，以給出式(b)化合物HO-T-Z-Hlg (b)其中Z和T定義如上，并且其中Hlg是氯、溴或碘。
步驟B通過(guò)交叉偶聯(lián)反應(yīng)，采用Pd催化劑如Pd(PPh3)2或PdCl2(PPh3)2和催化量的例如碘化銅(I)和例如有機(jī)胺堿，和如果需要的助溶劑，使其中Z和T定義如上，并且其中Hlg是氯、溴或碘的式(b)化合物與其中U定義如上的式U-OH的合適化合物反應(yīng)，以給出式(c)的化合物HO-T-Z-U-OH(c)其中Z、T和U定義如上。
步驟C在Mitsunobu條件下，使用試劑如三苯基膦/偶氮二羧酸二乙酯等，使其中Z、T和U定義如上的式(c)化合物，與其中A，X和D定義如上，只是D不是氫的式(d)化合物 反應(yīng)，得到式(I)的化合物，其中A，B，D，E，L，M，T，U，X，Y和Z定義如上，只是D和E不為氫，并且其中A和B相同，X和Y相同，并且L和M是氧。
通用方法(B)步驟A在Mitsunobu條件下，使用試劑如三苯基膦/偶氮二羧酸二乙酯等，使其中T和Z定義如上，并且其中Hlg是氯、溴或碘的式(b)化合物，與其中A，X和D定義如上，只是D不是氫的式(d)化合物反應(yīng)，得到式(e)的化合物， 其中A，D，T，X和Z定義如上，只是D不為氫，并且其中Hlg是氯、溴和碘，L是氧。
步驟B通過(guò)交叉偶聯(lián)反應(yīng)，采用Pd催化劑如Pd(PPh3)2或PdCl2(PPh3)2和催化量的例如碘化銅(I)和例如有機(jī)胺堿，和如果需要的助溶劑，使其中A，D，T，X和Z定義如上，并且其中Hlg是氯、溴或碘，L是氧的式(e)化合物，與合適的其中U定義如上的式U-OH的化合物反應(yīng)，給出式(f)的化合物， 其中A，D，T，U，X和Z定義如上，并且其中L是氧。
步驟C在Mitsunobu條件下，使用試劑如三苯基膦/偶氮二羧酸二乙酯等，使其中A，D，T，U，X和Z定義如上，但是D不為氫，并且其中L是氧的式(f)的化合物，與其中B，E和Y定義如上，但是E不為氫的式(g)的化合物
反應(yīng)，得到式(I)的化合物，其中A，B，D，E，L，M，T，U，X，Y和Z定義如上，只是D和E不為氫，并且其中L和M是氧。
通用方法(C)步驟A將其中T，Z和U定義如上的式(c)化合物中的-OH官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為合適的離去基團(tuán)(Q)，例如對(duì)甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、鹵素(例如通過(guò)下列文獻(xiàn)中公開(kāi)的方法Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie，Alkohole III，6/1b，Thieme-Verlag 1984，4thEd.，pp.927-939；Comprehensive Organic Transformations.Aguide to functional group preparations，VCH Publishers 1989，1stEd.，PP.353-363和J.Org.Chem.，Vol.36(20)，3044-3045，1971)、三氟甲磺酸酯等，以給出式(h)的化合物Q-T-Z-U-Q (h)其中Q，T，U和Z定義如上。
步驟B使其中Q是離去基團(tuán)，例如對(duì)甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、鹵素、三氟甲磺酸酯等，并且其中T，U和Z定義如上的式(h)化合物，與其中A，X和D定義如上，但是D不為氫的式(d)化合物反應(yīng)，得到式(I)的化合物，其中A，B，D，E，L，M，T，U，X，Y和Z定義如上，只是D和E不為氫，并且其中A和B相同，X和Y相同。
通用方法(D)步驟A將其中T和Z定義如上，并且其中Hlg是氯、溴和碘的式(b)化合物中的-OH官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為合適的離去基團(tuán)(Q)，例如對(duì)甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、鹵素(例如通過(guò)下列文獻(xiàn)中公開(kāi)的方法Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，Alkohole III，6/1b，Thieme-Verlag 1984，4th Ed.，pp.927-939；ComprehensiveOrganic Transformations.A guide to functional grouppreparations，VCH Publishers 1989，1st Ed.，pp.353-363和J.Org.Chem.，Vol.36(20)，3044-3045，1971)、三氟甲磺酸酯等，以給出式(i)的化合物Q-T-Z-Hlg (i)其中Q，T和Z定義如上，并且其中Hlg是氯、溴或碘。
步驟B使其中Q是離去基團(tuán)，例如對(duì)甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、鹵素、三氟甲磺酸酯等，并且T和Z定義如上的式(i)化合物，與其中A，X，D和L定義如上但是D不是氫的式(j)化合物 反應(yīng)，得到其中A，D，L，T，X和Z定義如上，只是D不為氫，并且其中Hlg是氯、溴和碘的式(e)的化合物。
步驟C通過(guò)交叉偶聯(lián)反應(yīng)，采用Pd催化劑如Pd(PPh3)2或PdCl2(PPh3)2和催化量的例如碘化銅(I)和例如有機(jī)胺堿，和如果需要的助溶劑，使其中A，D，L，T，X和Z定義如上，并且其中Hlg是氯、溴或碘的式(e)的化合物，與其中U定義如上的式U-OH的合適化合物反應(yīng)，形成其中A，D，L，T，U，X和Z定義如上的式(f)的化合物。
步驟D
將其中A，D，L，T，U，X和Z定義如上的式(f)化合物中的-OH官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為合適的離去基團(tuán)(Q)，例如對(duì)甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、鹵素(例如通過(guò)下列文獻(xiàn)中公開(kāi)的方法Houben-Weyl，Methodender organischen Chemie，Alkohole III，6/1b，Thieme-Verlag 1984，4th Ed.，pp.927-939；Comprehensive Organic Transformations.Aguide to functional group preparations，VCH Publishers 1989，1stEd.，pp.353-363和J.Org.Chem.，Vol.36(20)，3044-3045，1971)、三氟甲磺酸酯等，以給出式(k)的化合物 其中A，D，L，T，U，Q，X和Z定義如上。
步驟E使其中Q是離去基團(tuán)如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、鹵素、三氟甲磺酸酯等，并且其中A，D，L，T，U，X和Z定義如上的式(k)化合物，與其中B，E，M和Y定義如上，但是E不是氫的式(l)化合物 反應(yīng)，給出其中A，B，D，E，L，M，T，U，X，Y和Z定義如上，但是D和E不是氫的式(I)化合物。
通用方法(E)步驟A通過(guò)化學(xué)或酶法皂化其中A，B，D，E，L，M，T，U，X，Y和Z定義如上，但是D和E不是氫的式(I)化合物，給出其中A，B，L，M，T，U，X，Y和Z定義如上，并且D和E是氫的式(I)化合物。
通用方法(F)步驟A通過(guò)類似維悌希的方法，在堿如氫化鈉、EtONa等存在下，使其中Z1和Z2一起形成如上面對(duì)Z定義的二價(jià)多環(huán)環(huán)系，并且其中Hlg是氯、溴或碘，其中G3定義如上的式(m)的化合物， 與例如(EtO)2PO(CHG4)COOR6(其中R6是C1-3-烷基，并且G4定義如上)反應(yīng)，給出式(n)的化合物， 其中R6定義如上，并且其中Z1和Z2一起形成如上面對(duì)Z定義的二價(jià)多環(huán)環(huán)系，并且其中Hlg是氯、溴或碘，其中G3和G4定義如上。
步驟B用合適的試劑如氫化二異丁基鋁還原其中R6定義如上，Z1和Z2一起形成如上面對(duì)Z定義的二價(jià)多環(huán)環(huán)系，Hlg是氯、溴或碘，G3和G4定義如上的式(n)化合物，給出式(o)的化合物， 其中Z1和Z2一起形成如上面對(duì)Z定義的二價(jià)多環(huán)環(huán)系，Hlg是氯、溴或碘，并且G3和G4定義如上。
步驟C使其中G3和G4定義如上，Z1和Z2一起形成如上面對(duì)Z定義的二價(jià)多環(huán)環(huán)系，并且Hlg是氯、溴或碘的式(o)化合物，與其中Z2和Z1一起形成如上面對(duì)Z定義的二價(jià)多環(huán)環(huán)系，并且G2定義如上的式(p)的合適硼酸反應(yīng)， 給出式(q)的化合物， 其中Z，G2，G3和G4定義如上。
步驟D用合適的保護(hù)基團(tuán)，例如叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)其中Z，G2，G3和G4定義如上的式(q)化合物中的羥基官能團(tuán)，給出式(r)的化合物 其中Z，G2，G3和G4定義如上，并且P是合適的保護(hù)基團(tuán)，例如叔丁基二甲基甲硅烷基。
步驟E通過(guò)類似維悌希的方法，在堿如氫化鈉、EtONa等存在下，使其中Z，G2，G3和G4定義如上，并且P是合適的保護(hù)基團(tuán)如叔丁基二甲基甲硅烷基的式(r)化合物，與例如(EtO)2PO(CHG1)COOR6(其中R6是C1-3-烷基，并且G1定義如上)反應(yīng)，給出式(s)的化合物， 其中Z，G1，G2，G3和G4定義如上，P是合適的保護(hù)基團(tuán)如叔丁基二甲基甲硅烷基，并且R6是C1-3-烷基。
步驟F用合適的試劑如氫化二異丁基鋁還原其中Z，G1，G2，G3和G4定義如上，P是合適的保護(hù)基團(tuán)如叔丁基二甲基甲硅烷基，并且R6是C1-3-烷基的式(s)的化合物，給出式(t)的化合物， 其中Z，G1，G2，G3和G4定義如上，并且P是合適的保護(hù)基團(tuán)如叔丁基二甲基甲硅烷基。
步驟G在Mitsunobu條件下，使用試劑如三苯基膦/偶氮二羧酸二乙酯等，使其中Z，G1，G2，G3和G4定義如上，并且P是合適的保護(hù)基團(tuán)如叔丁基二甲基甲硅烷基的式(t)化合物，與其中D，A和X定義如上的式(d)化合物反應(yīng)， 給出式(u)的化合物
其中A，D，X，Z，G1，G2，G3和G4定義如上，并且P是合適的保護(hù)基團(tuán)如叔丁基二甲基甲硅烷基。
步驟H將其中A，D，X，Z，G1，G2，G3和G4定義如上，并且P是合適的保護(hù)基團(tuán)如叔丁基二甲基甲硅烷基的式(u)的化合物脫保護(hù)，給出式(v)的化合物 其中A，D，X，Z，G1，G2，G3和G4定義如上。
步驟I在Mitsunobu條件下，使用試劑如三苯基膦/偶氮二羧酸二乙酯等，使其中A，D，X，Z，G1，G2，G3和G4定義如上的式(v)化合物，與其中Y，B和E定義如上的式(x)化合物反應(yīng)， 給出式(I)的化合物，其中A，B，D，E，X，Y和Z定義如上，但是D和E不是氫，并且其中L和M是氧，T是-CH2(CG1)＝(CG2)-，和U是-CH2(CG3)＝(CG4)-。
通用方法(G)步驟A
通過(guò)交叉偶聯(lián)反應(yīng)，采用Pd催化劑如Pd(PPh3)2或PdCl2(PPh3)2和催化量的例如碘化銅(I)和例如有機(jī)胺堿，和如果需要的助溶劑，使其中Z定義如上，并且Hlg是氯、溴或碘的式(a)化合物，與其中T定義如上，并且R5是C1-6-烷基的式T-COOR5的合適化合物反應(yīng)，給出式(y)的化合物R5OOC-T-Z-Hlg (y)其中Z和T定義如上，Hlg是氯、溴或碘，并R5是C1-6-烷基。
步驟B通過(guò)交叉偶聯(lián)反應(yīng)，采用Pd催化劑如Pd(PPh3)2或PdCl2(PPh3)2和催化量的例如碘化銅(I)和例如有機(jī)胺堿，和如果需要的助溶劑，使其中Z和T定義如上，Hlg是氯、溴或碘，并R5是C1-6-烷基的式(y)化合物，與其中U定義如上，并且R5是C1-6-烷基的式U-COOR5的合適化合物反應(yīng)，給出式(z)的化合物R5OOC-T-Z-U-COOR5(z)其中Z，T，U和R5定義如上。
步驟C用合適的試劑，例如氫化二異丁基鋁或氯化鋁/氫化鋁鋰還原其中Z，T，U和R5定義如上的式(z)化合物，給出式(c)的化合物。
使用上述方法的組合或類似方法，可以制備本發(fā)明范圍內(nèi)的各種化合物。
實(shí)施例1(通用方法A)(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-{4-[5-(4-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯
步驟A-B在氮?dú)夥障?，?，4-二碘代苯(1.32g，4.0mmol)在二異丙基胺(12mL)中的溶液中，加入碘化銅(I)(60mg，0.3mmol)和四(三苯基膦)合鈀(80mg，0.07mmol)。攪拌該混合物1h后，加入2-戊烯-4-炔-1-醇(1.0g，12.0mmol)在二異丙基胺(7mL)中的溶液。在氮?dú)夥障掠?0℃攪拌8h后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，并將濾液蒸發(fā)至干。產(chǎn)物通過(guò)快速色譜純化，使用甲苯/乙酸乙酯(2∶1)逐漸過(guò)渡至乙酸乙酯作為洗脫劑，給出520mg(55％)(E)(E)5-[4-(5-羥基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔-1-醇.
1H NMR(CDCl3)δ1.47(2H，bs)，4.28(2H，bs)，5.97(2H，dt)，6.38(2H，dt)，7.38(4H，s).
步驟C在氮?dú)夥障?，?-5℃，將偶氮二羧酸二哌啶酰胺(azodicarboxylic dipiperidide)(504mg，2.0mmol)加入到三丁基膦(404mg，2.0mmol)，(S)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(Tetrahedron Letters，Vol.35，No 19，3139-3142，1994)(357mg，1.5mmol)和(E)(E)5-[4-(5-羥基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔-1-醇(120mg，0.5mmol)在干燥THF(25mL)中的攪拌著的溶液中。24h后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，并將濾液減壓濃縮。所述粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜純化，使用甲苯/乙酸乙酯(19∶1)逐漸過(guò)渡至甲苯/乙酸乙酯(4∶1)作為洗脫劑，給出90mg(27％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(6H，t)，1.23(6H，t)，2.95(4H，d)，3.30-3.43(2H，m)，3.55-3.67(2H，m)，3.98(2H，t)，4.18(4H，q)，4.63(4H，dd)，6.07(2H，dt)，6.39(2H，dt)，6.85(4H，d)，7.17(4H，d)，7.27(4H，s)，7.37(4H，s).
實(shí)施例2(通用方法E)(E)(E)(S)(S)3-{4-[5-(4-{5-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸 步驟A向(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-{4-[5-(4-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯(實(shí)施例1)(88mg 0.13mmol)在THF(3mL)和乙醇(3mL)中的溶液中，加入1N氫氧化鈉(2mL)。在室溫下攪拌1h后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，加入水和1N鹽酸至pH值為1。所述產(chǎn)物用二氯甲烷萃取三次，合并的有機(jī)相用硫酸鎂(MgSO4)干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，給出標(biāo)題化合物，為晶狀產(chǎn)物。所述產(chǎn)物用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，給出35mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ1.18(6H，t)，2.95(2H，dd)，3.10(2H，dd)，3.42-3.53(2H，m)，3.55-3.68(2H，m)，4.07(2H，dd)，4.63(3H，dd)，6.07(2H，dt)，6.39(2H，dt)，6.85(4H，d)，7.15(4H，d)，7.38(4H，s).
實(shí)施例3(通用方法A)(E)(E)3-氯代4-(5-4-[5-(3-氯代-4-乙氧基羰基甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基]-乙酸乙酯
步驟C在氮?dú)夥障?，?-5℃，將偶氮二羧酸二哌啶酰胺(504mg，2.0mmol)加入到三丁基膦(404mg，2.0mmol)，(3-氯代-4-羥基苯基)丙酸乙酯(322mg，1.5mmol)和(E)(E)5-[4-(5-羥基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔-1-醇(實(shí)施例1，步驟A-B)(120mg，0.5mmol)在干燥THF(25mL)中的攪拌著的溶液中。1h后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，并將濾液減壓濃縮。所述粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜純化，使用甲苯逐漸過(guò)渡至甲苯/乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫劑。產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶，給出150mg(48％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.24(6H，t)，3.53(4H，s)，4.15(4H，q)，4.71(2H，d)，6.15(2H，dt)，6.40(2H，dt)，6.88(2H，d)，7.14(2H，dd)，7.33(2H，d)，7.38(4H，s).
實(shí)施例4(通用方法E)(E)(E)[4-(5-4-[5-(4-羧基甲基-3-氯代苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基]-乙酸 步驟A向(E)(E)3-氯代-4-(5-{4-[5-(3-氯代-4-乙氧基羰基甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基]-乙酸乙酯(實(shí)施例3)(150mg 0.24mmol)在THF(8mL)和乙醇(4mL)中的溶液中，加入1N氫氧化鈉(4mL)。在室溫下攪拌1h后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，加入水和1N鹽酸至pH值為1。所述產(chǎn)物用二氯甲烷萃取三次，合并的有機(jī)相用硫酸鎂(MgSO4)干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，給出標(biāo)題化合物，為晶狀產(chǎn)物。所述產(chǎn)物用乙酸乙酯/THF和石油醚重結(jié)晶，給出90mg(66％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ3.59(4H，s)，4.82(4H，d)，6.23(2H，dt)，6.49(2H，dt)，7.10(2H，d)，7.23(2H，dd)，7.40(2H，d)，7.47(4H，s).
實(shí)施例5(通用方法A)(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-{4-[5-(3-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯 步驟A-B在氮?dú)夥障?，?，3-二碘代苯(2.64g，8.0mmol)在二異丙基胺(25mL)中的溶液中，加入碘化銅(I)(75mg，0.4mmol)和四(三苯基膦)合鈀(80mg，0.07mmol)。在攪拌該混合物1h后，加入2-戊烯-4-炔-1-醇(2.0g，24.0mmol)在二異丙基胺(10mL)中的溶液。在60℃攪拌16h后，過(guò)濾反應(yīng)混合物并將濾液蒸發(fā)至干。產(chǎn)物通過(guò)快速色譜純化，使用甲苯/乙酸乙酯(9∶1)逐漸過(guò)渡至乙酸乙酯作為洗脫劑，給出1.35g(71％)(E)(E)5-[3-(5-羥基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔-1-醇。
1H NMR(CDCl3)δ4.26(4H，d)，5.95(2H，dt)，6.35(2H，dt)，7.23-7.30(m，1H)，7.38(2H，dd)，7.52(1H，s).
步驟C
在氮?dú)夥障?，?-5℃，將偶氮二羧酸二哌啶酰胺(423mg，1.68mmol)加入到三丁基膦(340mg，1.68mmol)，(S)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)-丙酸乙酯(Tetrahedron Letters，Vol.35，No 19，3139-3142，1994)(400mg，1.68mmol)和(E)(E)5-[3-(5-羥基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔-1-醇(200mg，0.84mmol)在干燥THF(20mL)中的攪拌著的溶液中。1h后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，并將濾液減壓濃縮。所述粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜純化，使用甲苯/乙酸乙酯(9∶1)作為洗脫劑，給出130mg(23％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)；δ1.17(6H，t)，1.22(6H，t)，2.95(4H，d)，3.30-3.42(2H，m)，3.55-3.65(2H，m)，3.98(2H，t)，4.18(4H，q)，4.62(4H，dd)，6.05(2H，dt)，6.39(2H，dt)，6.85(4H，d)，7.17(4H，d)，7.23-7.30(m，1H)，7.37(2H，dd)，7.50(1H，s).
實(shí)施例6(通用方法E)(E)(E)(S)(S)3-{4-[5-(3-{5-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸 步驟A向(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-{4-[5-(3-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯(實(shí)施例5)(130mg 0.2mmol)在THF(3mL)和乙醇(3mL)中的溶液中，加入1N氫氧化鈉(1.5mL)。在室溫下攪拌2h后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，加入水和1N鹽酸至pH值為1。所述產(chǎn)物用二氯甲烷萃取三次，合并的有機(jī)相用硫酸鎂(MgSO4)干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，給出標(biāo)題化合物，為晶狀產(chǎn)物。所述產(chǎn)物用四氯甲烷和石油醚重結(jié)晶，給出72mg(58％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ1.12(6H，t)，2.88(2H，dd)，3.02(2H，dd)，3.32-3.43(2H，m)，3.57-3.68(2H，m)，4.04(2H，dd)，4.70(4H，dd)，6.15(2H，dt)，6.47(2H，dt)，6.90(4H，d)，7.23(4H，d)，7.38-7.49(m，1H)，7.37(2H，dd)，7.52(1H，s).
實(shí)施例7(通用方法A)(E)(E)[3-氯代-4-(5-{3-[5-(2-氯代-4-乙氧基羰基甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基]-乙酸乙酯 步驟C在氮?dú)夥障拢?-5℃，將偶氮二羧酸二哌啶酰胺(423mg，1.68mmol)加入到三丁基膦(340mg，1.68mmol)，(3-氯代-4-羥基苯基)丙酸乙酯(361mg，1.68mmol)和(E)(E)5-[3-(5-羥基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔-1-醇(實(shí)施例5，步驟A-B)(200mg，0.84mmol)在干燥THF(20mL)中的攪拌著的溶液中。1h后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，并將濾液減壓濃縮。所述粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜純化，使用甲苯/乙酸乙酯(19∶1)作為洗脫劑，給出180mg(34％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.26(6H，t)，3.53(4H，s)，4.15(4H，q)，4.69(2H，d)，6.13(2H，dt)，6.39(2H，dt)，6.87(2H，d)，7.12(2H，dd)，7.20-7.38(5H，m)，7.50(1H，s).
實(shí)施例8(通用方法E)(E)(E)[4-(5-{3-[5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基]-乙酸 步驟A向(E)(E)[3-氯代-4-(5-{3-[5-(2-氯代-4-乙氧基羰基甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基]-乙酸乙酯(實(shí)施例7)(180mg，0.28mmol)在THF(3mL)和乙醇(3mL)中的溶液中，加入1N氫氧化鈉(1.5mL)。在室溫下攪拌4h后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，加入水和1N鹽酸至pH值為1。所述產(chǎn)物用二氯甲烷/異丙醇萃取三次，合并的有機(jī)相用硫酸鎂(MgSO4)干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，給出125mg標(biāo)題化合物，為晶狀產(chǎn)物。
1H NMR(丙酮-d6)δ3.60(4H，s)，4.82(4H，d)，6.23(2H，dt)，6.50(2H，dt)，7.10(2H，d)，7.23(2H，dd)，7.39-7.50(5H，m)，7.53(1H，s).
實(shí)施例9(通用方法A)(E)(E)(S)(S)2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-(4-{5-[4-(5-{4-[2-(2-苯甲?；?苯基氨基)-2-甲氧基羰基乙基]-苯氧基}-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔基氧基}-苯基)-丙酸甲酯 步驟C
在氮?dú)夥障拢?-5℃，將偶氮二羧酸二哌啶酰胺(1.0g，4.0mmol)加入到三丁基膦(808mg，4.0mmol)，(S)-2-(2-苯甲酰氧基-苯基氨基)-3-(4-羥基苯基)-丙酸甲酯(820mg，2.18mmol)和(E)(E)5-[4-(5-羥基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔-1-醇(實(shí)施例1，步驟A-B)(260mg，1.1mmol)在干燥THF(20mL)中的攪拌著的溶液中。2h后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，并將濾液減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜純化，使用甲苯/乙酸乙酯(19∶1)作為洗脫劑，給出370mg(36％)標(biāo)題化合物，為油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ3.12(2H，dd)，3.23(2H，dd)，3.70(6H，s)，4.39(2H，q)，4.60(4H，d)，6.04(2H，dt)，6.37(2H，dt)，6.53-6.67(4H，m)，6.85(4H，d)，7.14-7.63(22H，m)，8.87(2H，d).
實(shí)施例10(通用方法E)(E)(E)(S)(S)2-(2-苯甲?；?苯基氨基)-3-(4-{5-[4-(5-{4-[2-(2-苯甲?；?苯基氨基)-2-羧基-乙基]-苯氧基}-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔基氧基}-苯基)-丙酸 步驟A向(E)(E)(S)(S)2-(2-苯甲?；?苯基氨基)-3-(4-{5-[4-(5-{4-[2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-2-甲氧基羰基乙基]-苯氧基}-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔基氧基}-苯基)-丙酸甲酯(實(shí)施例9)(370mg 0.39mmol)在THF(3mL)和乙醇(3mL)中的溶液中，加入1N氫氧化鈉(2mL)。在室溫下攪拌1h后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，加入水和1N鹽酸至pH值為1。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取三次，合并的有機(jī)相用硫酸鎂(MgSO4)干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，給出標(biāo)題化合物，為晶狀產(chǎn)物。所述產(chǎn)物用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，給出200mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.15(2H，dd)，3.29(2H，dd)，4.40(2H，bs)，4.55(4H，d)，6.03(2H，d)，6.35(2H，dt)，6.57-6.74(4H，m)，6.82(4H，d)，7.22(4H，d)，7.30-7.63(18H，m)，8.85(2H，bs).
實(shí)施例11(通用方法F)(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-{4-[3-(4′-{3-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-1-甲基-丙烯基}-聯(lián)苯-4-基)-丁-2-烯基氧基]-苯基}-丙酸乙酯 步驟A將鈉(5.52g，0.24mol)溶解在乙醇(200mL)中。慢慢加入膦?；宜崛阴?62.7g，0.28mol)在乙醇(100mL)中的溶液。將該混合物攪拌20分鐘，并加入4-碘代苯乙酮(49.21g，0.20mol)在熱乙醇(200mL)中的溶液。將該混合物在80℃攪拌66h。將該混合物冷卻，并蒸發(fā)掉乙醇。向殘余物中加入1N HCl(400mL)和乙酸乙酯(400mL)。水層進(jìn)一步用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)，過(guò)濾和蒸發(fā)。產(chǎn)物通過(guò)柱色譜純化，使用庚烷/乙酸乙酯(39∶1)作為洗脫劑，給出30.0g(46％)(E)3-(4-碘代苯基)丁-2-酮酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.31(3H，t)，2.53(3H，s)，4.21(2H，q)，6.11(1H，s)，7.19(2H，d)，7.69(2H，d).
步驟B在氮?dú)夥障?，?E)3-(4-碘代苯基)丁-2-酮酸乙酯(10.1g，32.0mmol)溶解在干燥的THF(300mL)中。將該溶液冷卻到-15℃，并慢慢加入1M的DIBAL-H甲苯溶液(96.0ml，96.0mmol)。將該混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝夭嚢?h。小心地加入甲醇(50ml)，然后加入1N HCl(500ml)，并用乙酸乙酯(3×500ml)萃取得到的混合物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)，給出8.8g(E)3-(4-碘代苯基)丁-2-烯-1-醇。
1H NMR(CDCl3)δ1.42(1H，ds)，2.04(3H，s)，4.35(2H，d)，5.97(1H，t)，7.13(2H，d)，7.63(2H，d).
步驟C在氮?dú)夥障?，將?三苯基膦)合鈀(O)(0.46g，0.4mmol，4mol％)加入到(E)3-(4-碘代苯基)丁-2-烯-1-醇(2.74g，10.0mmol)在DME(100mL)中的攪拌著的溶液中，并將該溶液在室溫下攪拌10分鐘。然后加入2M的碳酸鈉水溶液(30.0ml，60.0mmol)，攪拌該混合物10分鐘，然后加入4-乙酰基硼酸(3.28g，20.0mmol)，將反應(yīng)混合物加熱到65℃維持18h，在回流和在室溫下再維持3天。反應(yīng)混合物用1N HCl(200ml)稀釋，并用乙酸乙酯(2×200ml)萃取產(chǎn)物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)，給出粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物用硅膠柱層析純化，使用庚烷/乙酸乙酯(3∶2)作為洗脫劑，逐漸過(guò)渡至庚烷/乙酸乙酯(2∶3)作為洗脫劑，給出2.0g(75％)(E)1-[4′-(3-羥基-1-甲基-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基]-乙酮。
1H NMR(CDCl3)δ2.12(3H，s)，2.64(3H，s)，4.41(2H，q)，6.07(1H，t)，7.51(2H，d)，7.61(2H，d)，7.71(2H，d)，8.03(2H，d).
步驟D在氮?dú)夥障?，?E)1-[4′-(3-羥基-1-甲基-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基]-乙酮(1.1g，4.13mmol)在二氯甲烷(40mL)中的懸浮液中，加入咪唑(0.42g，6.20mmol)和一氯叔丁基二甲基硅烷(0.78g，5.15mmol)。將該混合物在室溫下攪拌18h。加入二氯甲烷(15mL)，并用水、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌該反應(yīng)混合物。有機(jī)相被干燥(MgSO4)，過(guò)濾和減壓濃縮。對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離，使用庚烷/乙酸乙酯(4∶1)作為洗脫劑，給出1.36g(87％)(E)1-{4′-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲基丙烯基]-聯(lián)苯-4-基}乙酮。M.p.100-106℃.
1H NMR(CDCl3)δ0.13(6H，s)，0.97(9H，s)，2.10(3H，s)，2.65(3H，s)，4.13(2H，d)，5.98(1H，dt)，7.51(2H，d)，7.60(2H，d)7.69(2H，d)，8.02(2H，d).
步驟E在20℃，將鈉(0.42g，18.0mmol)加入到乙醇(50mL)中，并攪拌混合物直到所述金屬完全反應(yīng)。加入膦?；宜崛阴?2.4mL，12.0mmol)，并攪拌混合物5分鐘，然后在攪拌下向該溶液中加入(E)1-{4′-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲基丙烯基]-聯(lián)苯-4-基}乙酮(1.14g，3.0mmol)。將該混合物在室溫下攪拌24h。向反應(yīng)混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物兩次。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并減壓濃縮。對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離，使用庚烷/乙酸乙酯(4∶1)作為洗脫劑，給出1.13g(81％)(E)(E)3-(4′-{3-[(叔丁基二甲基硅烷基)-甲氧基]-1-甲基丙烯基}-聯(lián)苯-4-基)-丁-2-烯酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ0.12(6H，s)，0.92(9H，s)，1.32(3H，t)，2.08(3H，s)，2.62(3H，s)，4.22(2H，q)，4.42(2H，d)，5.97(1H，dt)，6.20(1H，d)，7.43-7.63(8H，m).
步驟F在氮?dú)夥障?，?70℃，用20分鐘，將1M的DIBAL-H甲苯溶液(7.3mL，7.3mmol)滴加到(E)(E)3-(4′-{3-[(叔丁基二甲基硅烷基)-甲氧基]-1-甲基丙烯基}-聯(lián)苯-4-基)-丁-2-烯酸乙酯(1.13g，2.43mmol)在干燥THF(25mL)中的攪拌著的溶液中。攪拌該混合物30分鐘，然后在室溫下攪拌2h。小心地加入乙醇(1mL)，接著加入1N HCl(50mL)，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取得到的混合物。合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)，給出1.02g(99％)(E)(E)3-(4′-{3-[(叔丁基二甲基硅烷基)-甲氧基]-1-甲基丙烯基}-聯(lián)苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇。
1H NMR(CDCl3)δ0.13(6H，s)，0.96(9H，s)，1.57(1H，s)，2.07(3H，s)，2.13(3H，s)，4.37-4.46(4H，m)，5.85(1H，t)，5.93(1H，t)，7.46-7.52(4H，m)，7.53-7.61(4H，m).
步驟G在氮?dú)夥障拢?-5℃，將偶氮二羧酸二哌啶酰胺(0.91g，3.62mmol)加入到三丁基膦(0.89mL，3.62mmoL)，(S)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)-丙酸乙酯(0.60g，2.53mmol)和(E)(E)3-(4′-{3-[(叔丁基二甲基硅烷基)-甲氧基]-1-甲基丙烯基)-聯(lián)苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇(1.02g，2.41mmol)在干燥THF(15ml)中的攪拌著的溶液中。將該化合物溫?zé)岬绞覝?，并攪?8h。用水和乙酸乙酯稀釋得到的混合物，收集水層并進(jìn)一步用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)。然后粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，使用庚烷/乙酸乙酯(4∶1)作為洗脫劑，給出1.18g(76％)(E)(E)(S)3-{4-[3-(4′-{3-[(叔丁基二甲基硅烷基)-甲氧基]-1-甲基丙烯基}-聯(lián)苯-4-基)-丁-2-烯基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ0.13(6H，s)，0.93(9H，s)，1.18(3H，t)，1.23(3H，t)，2.07(3H，s)，2.18(3H，s)，2.95(2H，d)，3.31-3.42(1H，m)，3.55-3.67(1H，m)，3.98(1H，t)，4.17(2H，q)，4.42(2H，d)，4.73(2H，d)，5.95(1H，t)，6.12(1H，t)，6.88(2H，d)，7.18(2H，d)，7.45-7.60(8H，m).
步驟H將(E)(E)(S)3-{4-[3-(4′-{3-[(叔丁基二甲基硅烷基)-甲氧基]-1-甲基丙烯基}-聯(lián)苯-4-基)-丁-2-烯基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯(1.18g，1.84mmol)在干燥THF中的溶液在冰上冷卻，并慢慢加入1.1M的氟化四丁基銨四氫呋喃溶液(1.93mL，1.93mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h。用水和乙酸乙酯稀釋得到的混合物，收集水層并進(jìn)一步用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)，給出0.94g(E)(E)(S)2-乙氧基-3-(4-{3-[4′-{3-羥基-1-甲基丙烯基)-聯(lián)苯-4-基]-丁-2-烯基氧基}-苯基)-丙酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(3H，t)，1.22(3H，t)，2.12(3H，s)，2.18(3H，s)，2.96(2H，d)，3.30-3.42(1H，m)，3.53-3.67(1H，m)，3.98(1H，t)，4.17(2H，q)，4.40(2H，d)，4.74(2H，d)，6.04(1H，t)，6.12(1H，t)，6.88(2H，d)，7.18(2H，d)，7.45-7.62(8H，m).
步驟I在氮?dú)夥障?，?-5℃，將偶氮二羧酸二哌啶酰胺(0.50g，1.89mmol)加入到三丁基膦(0.37mL，1.89mmoL)，(S)2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)-丙酸乙酯(0.32g，1.32mmol)和(E)(E)(S)2-乙氧基-3-(4-{3-[4′-{3-羥基-1-甲基-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基]-丁-2-烯基氧基}-苯基)-丙酸乙酯(0.65g，1.26mmol)在干燥THF(15ml)中的攪拌著的溶液中。將該化合物溫?zé)岬绞覝?，并攪?8h。用水和乙酸乙酯稀釋得到的混合物，收集水層并進(jìn)一步用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)，給出580mg(63％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.17(6H，t)，1.22(6H，t)，2.16(6H，s)，2.97(4H，d)，3.27-3.43(2H，m)，3.52-3.69(2H，m)，3.98(2H，t)，4.17(4H，q)，4.73(4H，d)，6.12(2H，t)，6.88(4H，d)，7.18(4H，d)，7.43-7.63(8H，m).
實(shí)施例12(通用方法E)(E)(E)(S)(S)3-{4-[3-(4′-{3-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-1-甲基-丙烯基}-聯(lián)苯-4-基)-丁-2-烯基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸 步驟A向(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-(4-[3-(4′-{3-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-1-甲基-丙烯基}-聯(lián)苯-4-基)-丁-2-烯基氧基]-苯基}-丙酸乙酯(實(shí)施例11)(367mg 0.5mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中，加入1N氫氧化鈉(2mL)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18h，并在60℃攪拌1h。用水和乙酸乙酯稀釋得到的混合物，收集水層并進(jìn)一步用乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)，給出180mg(53％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3+1滴DMSO)δ1.15(6H，t)，2.93(2H，dd)，3.04(2H，dd)，3.30-3.42(2H，m)，3.60-3.71(2H，m)，3.95(2H，dd)，4.73(4H，d)，6.11(2H，t)，6.88(4H，d)，7.21(4H，d)，7.51(4H，d)，7.57(4H，d).
實(shí)施例13(通用方法A)(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-{4-[5-(7-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯 步驟A-B在氮?dú)夥障?，?，7-二溴代-9-芴酮(338mg，1.0mmol)在干燥THF(17mL)中的溶液中，加入碘化銅(I)(30mg，0.16mmol)和二氯化二(三苯基膦)合鈀(II)(70mg，0.10mmol)，反式-3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇(481mg，5.0mmol)和干燥的異丙基胺(17mL)。在室溫下攪拌6h后，過(guò)濾反應(yīng)混合物并將濾液蒸發(fā)至干。產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷/THF(10∶1)作為洗脫劑，給出200mg(71％)的(E)(E)2，7-雙(5-羥基-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-芴-9-酮。
1H NMR(DMSO)δ1.87(6H，s)，4.10(4H，t)，4.83(2H，t)，6.05(2H，dt)，7.57(2H，s)，7.66(2H，d)，7.82(2H，d).
步驟C在氮?dú)夥障?，?E)(E)2，7-雙(5-羥基-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-芴-9-酮(179mg，0.49mmol)在干燥THF(10mL)中的溶液中，加入三苯基膦(385mg，1.47mmol)和(S)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)-丙酸乙酯(467mg，1.96mmol)，并將該混合物在冰浴上冷卻。在攪拌10分鐘后，加入偶氮二羧酸二乙酯(227mg，0.256mmol)。攪拌1h后，向反應(yīng)混合物中加入水和二氯甲烷。水層進(jìn)一步用二氯甲烷萃取兩次。干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)。該產(chǎn)物通過(guò)柱色譜純化，使用二氯甲烷/THF(10∶1)作為洗脫劑，給出220mg(55％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.17(6H，t)，1.22(6H，t)，1.98(6H，s)，2.95(4H，d)，3.30-3.40(2H，m)，3.54-3.65(2H，m)，3.98(2H，t)，4.18(4H，q)，4.62(4H，d)，6.20(2H，t)，6.85(4H，d)，7.17(4H，d)，7.43(2H，d)，7.52(2H，d)，7.68(2H，s).
實(shí)施例14(通用方法E)(E)(E)(S)(S)3-{4-[5-(7-{5-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸
步驟A向(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-{4-[5-(7-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯(實(shí)施例13)(185mg，0.23mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中，加入1N氫氧化鈉(2.3mL)。在60℃攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，加入水和1N鹽酸至pH值為1。用二氯甲烷萃取產(chǎn)物三次，并干燥(MgSO4)合并的有機(jī)相，過(guò)濾和減壓濃縮，給出160mg的標(biāo)題化合物，為晶狀產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(6H，t)，1.98(6H，s)，2.97(2H，dd)，3.10(2H，dd)，3.38-3.51(2H，m)，3.57-3.69(2H，m)，4.05(2H，dd)，4.63(4H，d)，6.17(2H，t)，6.85(4H，d)，7.15(4H，d)，7.41(2H，d)，7.52(2H，d)，7.65(2H，s).
實(shí)施例15(通用方法A)[4-(3-{3-[3-(4-甲氧基羰基甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙-2-炔基氧基)-苯基]-乙酸甲酯 步驟C在氮?dú)夥障?，?-5℃，將偶氮二羧酸二哌啶酰胺(406mg，1.61mmol)加入到三丁基膦(325mg，1.61mmol)，4-羥基苯基乙酸甲酯(268mg，1.61mmol)和3-[3-(3-羥基-丙-1-炔基)-苯基]-丙-2-炔-1-醇(J Pharmacol Exp Ther 2981260-1268，2001)(150mg，0.81mmol)在干燥THF(20mL)中的攪拌著的溶液中。將該反應(yīng)混合物在0-5℃攪拌1h，并在室溫下攪拌16h。將反應(yīng)混合物減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜純化，使用庚烷/乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫劑，給出218mg(56％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO)δ3.35(6H，s)，3.53(4H，s)，5.03(4H，s)，6.93(2H，d)，7.22(2H，d)，7.40(2H，dd)，7.45-7.50(3H，m).
實(shí)施例16(通用方法E)[4-(3-{3-[3-(4-甲氧基羰基甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基)-丙-2-炔基氧基)-苯基]-乙酸 步驟A向[4-(3-{3-[3-(4-甲氧基羰基甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙-2-炔基氧基)-苯基]-乙酸甲酯(實(shí)施例15)(200mg，0.42mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中，加入1N氫氧化鈉(1.6mmol，1.6mL)。在室溫?cái)嚢?6h后，向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸至pH值為1。通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物并干燥，給出100mg(53％)的標(biāo)題化合物，為晶狀產(chǎn)物。
1H NMR(丙酮-d6)δ3.55(4H，s)，5.00(4H，s)，7.00(4H，d)，7.27(4H，d)，7.38(1H，dd)，7.43(1H，s)，7.48(2H，dd).
實(shí)施例17(通用方法A)(E)(E)[4-(5-{4-[5-(4-甲氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯
步驟C在氮?dú)夥障?，在室溫，將偶氮二羧酸二哌啶酰?252mg，1.0mmol)加入到三丁基膦(202mg，1.0mmol)，(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(WO 01/00603 A1)(170mg，0.86mmol)和(E)(E)5-[4-(5-羥基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔-1-醇(實(shí)施例1，步驟A-B)(103mg，0.43mmol)在干燥THF(20mL)中的攪拌著的溶液中。在2h后，向反應(yīng)混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。干燥合并的有機(jī)相，過(guò)濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜純化，使用庚烷作為洗脫劑，逐漸過(guò)渡到庚烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫劑，給出10mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.28(6H，s)，3.78(6H，s)，4.54-4.60(4H，m)，4.60(4H，s)，6.03(2H，dt)，6.38(2H，dt)，6.66(4H，s)，6.78(2H，s)，7.37(4H，s).
實(shí)施例18(通用方法E)(E)(E)[4-(5-{4-[5-(4-甲氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸 步驟A向(E)(E)[4-(5-4-[5-(4-甲氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(實(shí)施例17)(15mg，0.025mmol)在乙醇(15mL)和THF(5mL)中的溶液中，加入1N氫氧化鈉(1.0ml)。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，向反應(yīng)混合物中加入水和1N鹽酸至pH值為1。用二氯甲烷萃取產(chǎn)物三次，干燥(MgSO4)合并的有機(jī)相，過(guò)濾并減壓濃縮，給出10mg的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例19(通用方法A)(E)(E)(S)(S)3-{3-溴代-4-[5-(4-{5-[2-溴代-4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯 步驟Ca)向(S)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)-丙酸乙酯(TetrahedronLetters，Vol.35，No 19，3139-3142，1994)(9.5g，40mmol)在干燥二氯甲烷(100ml)中的攪拌著的溶液中，在室溫，用1h滴加在二氯甲烷(40ml)中的溴。將該反應(yīng)混合物攪拌60分鐘，用飽和亞硫酸鈉和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)相并蒸發(fā)。殘余物通過(guò)柱色譜純化，使用庚烷∶乙酸乙酯(9∶1)作為洗脫劑，給出11.25g(88％)的(S)-3-(3-溴代-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(3H，t)，1.23(3H，t)，2.92(2H，d)，3.30-3.43(1H，m)，3.57-3.70(1H，m)，3.96(1H，dd)，4.18(4H，q)，5.72(1H，s)，6.90(1H，d)，7.09(1H，dd)，7.35(1H，d).
b)在氮?dú)夥障拢瑢⑴嫉人岫哙０?504mg，2.0mmol)加入到三丁基膦(325mg，1.3mmol)，(S)-3-(3-溴代-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯(450mg，1.89mmol)和(E)(E)5-[4-(5-羥基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔-1-醇(實(shí)施例1，步驟A-B)(150mg，0.63mmol)在干燥THF(30mL)中的攪拌著的溶液中。在1h后，向反應(yīng)混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物三次。干燥合并的有機(jī)相，過(guò)濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜純化，使用庚烷/乙酸乙酯(4∶1)作為洗脫劑，給出250mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(6H，t)，1.23(6H，t)，2.95(4H，m)，3.30-3.43(2H，m)，3.55-3.67(2H，m)，3.98(2H，t)，4.18(4H，q)，4.63(4H，dd)，6.07(2H，dt)，6.39(2H，dt)，6.80(2H，d)，7.13(2H，dd)，7.38(4H，s)，7.45(2H，dd).
實(shí)施例20(通用方法E)(E)(E)(S)(S)3-{3-溴代-4-[5-(4-{5-[2-溴代-4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸 步驟A向(E)(E)(S)(S)3-{3-溴代-4-[5-(4-{5-[2-溴代-4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯(實(shí)施例19)(250mg 0.30mmol)在THF(2mL)和乙醇(3mL)中的溶液中，加入1N氫氧化鈉(3ml)。在室溫?cái)嚢?h后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，加入水和1N鹽酸至pH值為1。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物三次，用水洗滌合并的有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并減壓濃縮，給出230mg的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(6H，t)，2.93(2H，dd)，3.04(2H，dd)，3.35-3.48(2H，m)，3.58-3.72(2H，m)，4.03(2H，dd)，4.68(4H，dd)，6.18(2H，dt)，6.39(2H，dt)，6.80(2H，d)，7.15(2H，dd)，7.39(4H，s)，7.49(2H，d)，10.24(2H，bs).
實(shí)施例21(通用方法A)(E)(E)[3-(5-{4-[5-(3-乙氧基羰基甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基]-乙酸乙酯 步驟C在氮?dú)夥障?，將偶氮二羧酸二哌啶酰?325mg，1.3mmol)加入到(3-羥基苯基)-乙酸乙酯(340mg，1.89mmol)，(E)(E)5-[4-(5-羥基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔-1-醇(實(shí)施例1，步驟A-B)(150mg，0.63mmol)和三丁基膦(365mg，1.3mmol)在干燥THF(30mL)中的攪拌著的溶液中。在1h后，向反應(yīng)混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物三次。用水洗滌合并的有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜純化，使用庚烷/乙酸乙酯(4∶1)作為洗脫劑，給出200mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.23(6H，t)，3.55(4H，s)，4.15(4H，q)，4.62(4H，dd)，6.05(2H，dt)，6.38(2H，dt)，6.78-6.92(6H，m)，7.20-7.25(2H，m)，7.37(4H，s).
實(shí)施例22(通用方法E)(E)(E)[3-(5-{4-[5-(3-乙氧基羰基甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基]-乙酸 步驟A向(E)(E)[3-(5-{4-[5-(3-乙氧基羰基甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基]-乙酸乙酯(實(shí)施例21)(200mg，0.35mmol)在THF(2mL)和乙醇(6mL)中的溶液中，加入1N氫氧化鈉(1ml)。在室溫?cái)嚢?h后，向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸和乙酸乙酯。通過(guò)過(guò)濾混合物分離出標(biāo)題化合物，收率為50mg。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.53(4H，s)，4.69(4H，d)，6.16(2H，d)，6.44(2H，dt)，6.80-6.92(6H，m)，7.23(2H，t)，7.45(4H，s).
實(shí)施例23(通用方法A)(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-{4-[5-(4′-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯 步驟A-B在氮?dú)夥障?，?，4′-二碘代聯(lián)苯(1.22g，3.0mmol)在二異丙基胺(12mL)中的溶液中，加入碘化銅(I)(30mg，0.15mmol)和四(三苯基膦)合鈀(30mg，0.03mmol)。攪拌1h后，加入反式-3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇(1.15g，12.0mmol)在二異丙基胺(6mL)中的溶液。在60℃攪拌8h后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，并將濾液蒸發(fā)至干。產(chǎn)物通過(guò)快速色譜純化，使用二氯甲烷/THF(20∶1)作為洗脫劑，給出603mg(59％)的(E)(E)5-[4′-(5-羥基-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-聯(lián)苯-4-基]-3-甲基-戊-2-烯-4-炔-1-醇。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.87(6H，s)，4.10(4H，t)，4.80(2H，t)，6.01(2H，t)，7.53(4H，d)，7.73(4H，d).
步驟C
在氮?dú)夥障?，?-5℃，將偶氮二羧酸二乙酯(261mg，1.5mmol)加入到(S)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)-丙酸乙酯(TetrahedronLetters，Vol.35，No 19，3139-3142，1994)(476mg，2.0mmol)，(E)(E)5-[4′-(5-羥基-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-聯(lián)苯-4-基]-3-甲基-戊-2-烯-4-炔-1-醇(171mg，0.50mmol)和三苯基膦(393mg，1.5mmol)在干燥THF(10mL)中的攪拌著的溶液中。在0-5℃攪拌1h后，向反應(yīng)混合物中加入水，并用二氯甲烷萃取產(chǎn)物兩次。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)相，過(guò)濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜純化，使用二氯甲烷/THF(40∶1)作為洗脫劑，給出213mg(56％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.17(6H，t)，1.22(6H，t)，2.00(6H，s)，2.97(4H，d)，3.30-3.41(2H，m)，3.55-3.67(2H，m)，3.97(2H，t)，4.15(4H，q)，4.63(4H，d)，6.18(2H，dt)，6.85(4H，d)，7.17(4H，d)，7.49(4H，d)，7.57(4H，d).
實(shí)施例24(通用方法E)(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-{4-[5-(4′-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸 步驟A向(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-{4-[5-(4′-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯(實(shí)施例23)(210mg 0.27mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中，加入1N氫氧化鈉(2.7ml)。在60℃攪拌30分鐘后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，并加入1N鹽酸。用二氯甲烷萃取產(chǎn)物三次，干燥(MgSO4)合并的有機(jī)相，過(guò)濾并減壓濃縮，給出170mg(87％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.19(6H，t)，2.00(6H，s)，2.97(2H，dd)，3.08(2H，dd)，3.39-3.50(2H，m)，3.55-3.68(2H，m)，4.05(2H，dd)，4.63(4H，d)，6.20(2H，dt)，6.85(4H，d)，7.18(4H，d)，7.48(4H，d)，7.53(4H，d).
實(shí)施例25(通用方法A)(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-{4-[5-(4-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯 步驟A-B在氮?dú)夥障?，?，4-二碘代苯(0.99g，3.0mmol)在二異丙基胺(12mL)中的溶液中，加入碘化銅(I)(30mg，0.15mmol)和四(三苯基膦)合鈀(30mg，0.03mmol)。在攪拌1h后，加入反式-3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇(1.15g，12.0mmol)在二異丙基胺(6mL)中的溶液。在60℃攪拌8h小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，并將濾液蒸發(fā)至干。產(chǎn)物通過(guò)快速色譜純化，使用二氯甲烷/THF(20∶1)作為洗脫劑，給出500mg(63％)的(E)(E)5-[4-(5-羥基-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-3-甲基-戊-2-烯-4-炔-1-醇。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.83(6H，s)，4.08(4H，t)，4.80(2H，t)，5.98(2H，t)，7.42(4H，s).
步驟C在氮?dú)夥障拢?-5℃，將偶氮二羧酸二乙酯(261mg，1.5mmol)加入到(S)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)-丙酸乙酯(TetrahedronLetters，Vol.35，No 19，3139-3142，1994)(476mg，2.0mmol)，(E)(E)5-[4-(5-羥基-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-3-甲基-戊-2-烯-4-炔-1-醇(133mg，0.50mmol)和三苯基膦(393mg，1.5mmol)在干燥THF(10mL)中的攪拌著的溶液中。在0-5℃攪拌1h后，向反應(yīng)混合物中加入水，并用二氯甲烷萃取產(chǎn)物兩次。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)相，過(guò)濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜純化，使用二氯甲烷/THF(40∶1)作為洗脫劑，給出290mg(82％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(6H，t)，1.23(6H，t)，1.97(6H，s)，2.95(4H，d)，3.30-3.41(2H，m)，3.53-3.63(2H，m)，3.98(2H，t)，4.17(4H，q)，4.63(4H，d)，6.18(2H，dt)，6.82(4H，d)，7.15(4H，d)，7.36(4H，s).
實(shí)施例26(通用方法E)(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-{4-[5-(4-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸 步驟A向(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-{4-[5-(4-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯(實(shí)施例25)(280mg 0.40mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中，加入1N氫氧化鈉(4.0ml)。在60℃攪拌30分鐘后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，并加入1N鹽酸。用二氯甲烷萃取產(chǎn)物三次，干燥(MgSO4)合并的有機(jī)相，過(guò)濾并減壓濃縮，給出241mg(93％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(6H，t)，1.98(6H，s)，2.95(2H，dd)，3.07(2H，dd)，3.37-3.49(2H，m)，3.57-3.68(2H，m)，4.04(2H，dd)，4.62(4H，d)，6.16(2H，dt)，6.83(4H，d)，7.18(4H，d)，7.36(4H，s).
實(shí)施例27(通用方法A)(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-{4-[5-(3-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯 步驟A-B在氮?dú)夥障拢?，3-二碘代苯(0.99g，3.0mmol)在二異丙基胺(12mL)中的溶液中，加入碘化銅(I)(30mg，0.15mmol)和四(三苯基膦)合鈀(30mg，0.03mmol)。在攪拌1h后，加入反式-3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇(1.15g，12.0mmol)在二異丙基胺(6mL)中的溶液。在60℃攪拌8h小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，并將濾液蒸發(fā)至干。產(chǎn)物通過(guò)快速色譜純化，使用二氯甲烷/THF(20∶1)作為洗脫劑，給出780mg(99％)的(E)(E)5-[3-(5-羥基-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-3-甲基-戊-2-烯-4-炔-1-醇。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.84(6H，s)，4.07(4H，t)，4.82(2H，t)，6.01(2H，t)，7.35-7.45(3H，m)，7.48(1H，s).
步驟C
在氮?dú)夥障?，?℃，將偶氮二羧酸二乙酯(261mg，1.5mmol)加入到(S)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)-丙酸乙酯(TetrahedronLetters，Vol.35，No 19，3139-3142，1994)(476mg，2.0mmol)，(E)(E)5-[3-(5-羥基-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-3-甲基-戊-2-烯-4-炔-1-醇(133mg，0.50mmol)和三苯基膦(393mg，1.5mmol)在干燥THF(10mL)中的攪拌著的溶液中。在0℃攪拌1h后，向反應(yīng)混合物中加入水，并用二氯甲烷萃取產(chǎn)物兩次。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)相，過(guò)濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜純化，使用二氯甲烷/THF(40∶1)作為洗脫劑，給出250mg(71％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(6H，t)，1.23(6H，t)，1.97(6H，s)，2.95(4H，d)，3.30-3.41(2H，m)，3.53-3.63(2H，m)，3.98(2H，t)，4.17(4H，q)，4.63(4H，d)，6.18(2H，dt)，6.82(4H，d)，7.17(4H，d)，7.20-7.28(1H，dd)，7.35(2H，d)，7.52(1H，s).
實(shí)施例28(通用方法E)(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-{4-[5-(3-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸 步驟A向(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-{4-[5-(3-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯(實(shí)施例27)(255mg 0.36mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中，加入1N氫氧化鈉(3.6ml)。在60℃攪拌30分鐘后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，并加入1N鹽酸。用二氯甲烷萃取產(chǎn)物三次，干燥(MgSO4)合并的有機(jī)相，過(guò)濾并減壓濃縮，給出232mg(99％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(6H，t)，1.98(6H，s)，2.95(2H，dd)，3.07(2H，dd)，3.37-3.49(2H，m)，3.57-3.68(2H，m)，4.04(2H，dd)，4.62(4H，d)，6.16(2H，dt)，6.83(4H，d)，7.18(4H，d)，7.25(1H，dd)，7.35(2H，d)，7.50(1H，s).
實(shí)施例29[4-(3-{7-[3-(4-甲氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-丙烯基]-9H-芴-2-基}-烯丙基硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯 (通用方法G)步驟A-B將2，7-二溴芴(Ber.53，1236(1920))(48.6g，0.15mmol)，乙酸鈀(II)(1.0g，4.45mmol)，三苯基膦(3.0g，11.4mmol)，三乙胺(30.3g，0.3mol)，丙烯酸甲酯(38.7g，0.45mol)和二甲基甲酰胺(150mL)的混合物攪拌并在110℃加熱7h。將該混合物倒入1升水中，過(guò)濾出產(chǎn)生的固體，并用氯仿重結(jié)晶，給出36.8g(74％)的芴-2，7-二丙烯酸二甲酯。M.p.206-209℃.
步驟C將氯化鋁(19.6g 0.147mol)在乙醚(150mL)中的溶液加入到在乙醚(150mL)中的氫化鋁鋰(16.6g，0.44mol)中，將所述混合物攪拌30分鐘。在25-50℃，向該混合物中分批添加在THF(1000mL)中的芴-2，7-二丙烯酸二甲酯(25.5g，76.3mmol)，并繼續(xù)攪拌8h。滴加20％的NaOH(150mL)，潷析該懸浮液，并將有機(jī)相倒入水(3000mL)中。在冰箱中3天后，過(guò)濾出3-[7-(3-羥基-丙烯基)-9H-芴-2-基-丙烯醇，并用氯仿/甲醇重結(jié)晶，得到16.5g(78％)黃色固體。
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ3.88(2H，s)，4.13(4H，t)，4.87(2H，t)，6.40(2H，dt)，6.60(2H，d)，7.40(2H，d)，7.60(2H，s)，7.77(2H，d).
(通用方法A)步驟Ca)將鄰甲酚(100g，0.925mol)溶解在2-丁酮(1200ml)中，加入碳酸鉀(191.7g，1.5mol)和溴乙酸乙酯(162.2g，0.971mol)，并將該混合物攪拌下回流24h，然后放置過(guò)夜。過(guò)濾出固體，蒸發(fā)濾液，殘余物溶解在苯(400ml)中。用水(200ml)，5％碳酸鈉溶液(100ml)洗滌該溶液并用MgSO4干燥。殘余物(約200g)減壓蒸餾，給出161.9g(90.1％)的(2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯，b.p.120-130℃/2kPa.
b)將氯磺酸(180.9g，104ml，1.553mol)冷卻到-2～0℃，然后在攪拌下滴加上述的(2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(75.35g，0.388mol)，控制滴加速度使反應(yīng)混合物的溫度不超過(guò)0℃(20min)。使反應(yīng)混合物自然升溫至室溫(1h)，然后傾倒入碎冰(1kg)中。過(guò)濾出結(jié)晶產(chǎn)物，用水(500ml)洗滌，并在空氣中干燥至恒重，給出108.4g(95.5％)(4-氯磺酰基-2-甲基苯氧基)-乙酸乙酯粗品。該產(chǎn)物用環(huán)己烷(500ml)重結(jié)晶，給出73.3g(64.6％)純的產(chǎn)物。M.p.86-89℃.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(2H，m)，6.80(1H，m)，4.76(2H，s)，4.29(2H，q)，2.37(3H，s)，1.31(3H，s).
c)向上述的(4-氯磺酰基-2-甲基苯氧基)-乙酸乙酯(97.7g，0.333mol)，錫(189.9g，1.59mol)和甲醇(170ml)的混合物中，在劇烈攪拌下，用20分鐘滴加濃鹽酸。反應(yīng)開(kāi)始放熱，并開(kāi)始自發(fā)回流。將反應(yīng)混合物繼續(xù)加熱回流3小時(shí)，然后冷卻并傾倒到碎冰(1kg)中。用乙醚(3×200ml)萃取該混合物，用水(2×80ml)洗滌醚溶液，用MgSO4干燥，并減壓蒸發(fā)。將殘余物(97.7g)溶解在苯(300ml)中，通過(guò)硅膠柱(Fluka 60，800g)，并用苯(2500ml)淋洗該柱。蒸發(fā)收集的苯溶液，并減壓蒸餾殘余物，給出41.3g(58.4％)(4-巰基-2-甲基苯氧基)-乙酸甲酯，為油狀物，b.p.136.5-137℃/133Pa.
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.04(m)+7.04(m)，∑2H，6.54(1H，m)，2.20(3H，m)，4.56(2H，s)，3.73(3H，s)，3.34(1H，s).
d).將在干燥THF(10mL)中的上述3-[7-(3-羥基-丙烯基)-9H-芴-2-基-丙烯醇(85mg，0.3mmol)和三丁基膦(242mg，1.2mmol)在冰上冷卻，并在氮?dú)夥障录尤肱嫉人岫哙０?302mg，1.2mmol)。在0℃攪拌10分鐘后，向該反應(yīng)混合物中慢慢加入上述的(4-巰基-2-甲基苯氧基)-乙酸甲酯(255mg，1.2mmol)。在0℃攪拌2小時(shí)并在室溫?cái)嚢?6小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中加入水(20mL)，并用二氯甲烷(3×25mL)萃取產(chǎn)物。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)相，過(guò)濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜純化，使用庚烷/乙酸乙酯(5∶2)，接著使用二氯甲烷作為洗脫劑，給出34mg(17％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.25(6H，s)，3.62(2H，d)，3.79(6H，s)，3.85(2H，s)，4.62(4H，s)，6.25(2H，dt)，6.37(2H，d)，6.62(2H，d)，7.21(1H，d)，7.25(2H，s)，7.28(2H，d)，7.48(2H，s)，7.63(2H，d).
藥理學(xué)方法體外PPARα，PPARγ和PPARδ活化活性所述PPAR瞬時(shí)轉(zhuǎn)活化(transient transactivation)分析是基于分別編碼嵌合試驗(yàn)蛋白(chimeric test protein)和受體蛋白的兩種質(zhì)粒瞬時(shí)轉(zhuǎn)染到人HEK293細(xì)胞。所述嵌合試驗(yàn)蛋白是來(lái)自酵母GAL4轉(zhuǎn)錄因子的DNA結(jié)合域(DBD)與人PPAR蛋白的配體結(jié)合域(LBD)的融合。所述PPAR-LBD部分除位于配體結(jié)合袋以外，還位于天然活化域(活化官能2＝AF2)，允許融合蛋白起到PPAR配體依賴轉(zhuǎn)錄因子的作用。所述GAL4 DBD指導(dǎo)所述嵌合蛋白僅結(jié)合于Gal4強(qiáng)化因子(其不存在于HEK293細(xì)胞中)。所述受體質(zhì)粒含有促進(jìn)蟲(chóng)熒光素酶蛋白表達(dá)的Gal4強(qiáng)化因子。在轉(zhuǎn)染后，HEK293細(xì)胞表達(dá)GAL4-DBD-PPAR-LBD融合蛋白。該融合蛋白轉(zhuǎn)而結(jié)合于控制熒光素酶表達(dá)的Gal4強(qiáng)化因子，并且在不存在配體時(shí)不發(fā)揮作用。一旦向該細(xì)胞中加入PPAR配體，則將會(huì)以相應(yīng)于PPAR蛋白的活化作用的量產(chǎn)生熒光素酶蛋白。在加入合適的底物后，通過(guò)光發(fā)射測(cè)定熒光素酶蛋白的量。
細(xì)胞培養(yǎng)和轉(zhuǎn)染HEK293細(xì)胞在DMEM+10％FCS中生長(zhǎng)。在轉(zhuǎn)染前的一天，將細(xì)胞接種在96-孔板上，以在轉(zhuǎn)染時(shí)給出50-80％的融合(confluency)。使用FuGene轉(zhuǎn)染試劑，按照制造者指示(Roche)，將含有0.64μg pM1α/γLBD，0.1μg pCMVβGal，0.08μgpGL2(Gal4)5和0.02μg pADVANTAGE的總共0.8μg DNA轉(zhuǎn)染到每孔。允許細(xì)胞表達(dá)蛋白48h，接著加入化合物。
質(zhì)粒通過(guò)PCR擴(kuò)增，使用由分別得自人肝臟、脂肪組織和胎盤的mRNA反轉(zhuǎn)錄合成的cDNA，獲得人PPARα，γ和δ。擴(kuò)增的cDNA克隆到pCR2.1并定序。各PPAR異構(gòu)體(isoform)的配體結(jié)合域(LBD)通過(guò)PCR產(chǎn)生(PPARαaa 167-C-端；PPARγaa 165-C-端；PPARδaa 128-C-端)，并通過(guò)亞克隆所述片段到媒介物pM1中而融合到酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4的DNA結(jié)合域(DBD)(Sadowski et al.(1992)，Gene 118，137)，產(chǎn)生質(zhì)粒pM1αLBD，pM1γLBD和pM1δ。通過(guò)定序來(lái)核實(shí)融合。通過(guò)將編碼5個(gè)重復(fù)的GAL4識(shí)別序列(5xCGGAGTACTGTCCTCCG(AG))(Webster et al.(1988)，Nucleic Acids Res.16，8192)的低聚核苷酸插入到媒介物pGL2啟動(dòng)子(Promega)，產(chǎn)生質(zhì)粒pGL2(GAL4)5，來(lái)構(gòu)建所述受體。pCMVβGal購(gòu)自Clontech，而pADVANTAGE購(gòu)自Promega。
體外轉(zhuǎn)活化分析化合物所有化合物溶解于DMSO，并按1∶1000稀釋后加入到細(xì)胞中?；衔锲叫袦y(cè)試四次，濃度范圍為0.001-300μM。細(xì)胞用所述化合物處理24小時(shí)，然后進(jìn)行熒光素酶分析。各化合物至少在兩個(gè)單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試。
熒光素酶分析吸出包括試驗(yàn)化合物的介質(zhì)，并向每孔中加入包括1mM Mg++和Ca++的100μlPBS。使用LucLite試劑盒，按照制造商指示(Packard Instruments)進(jìn)行熒光素酶分析。通過(guò)在Packard LumiCounter上計(jì)數(shù)來(lái)量化光發(fā)射。為測(cè)量β-半乳糖苷酶活性，將來(lái)自各轉(zhuǎn)染溶胞產(chǎn)物的25μl上層清夜轉(zhuǎn)移到一個(gè)新的微量板中。在該微孔板中，使用得自Promega的試劑盒進(jìn)行β-半乳糖苷酶分析并在Labsystems Ascent Multiscan讀數(shù)器上讀數(shù)。所述β-半乳糖苷酶數(shù)據(jù)用于歸一化(轉(zhuǎn)染效率，細(xì)胞生長(zhǎng)等)所述熒光素酶數(shù)據(jù)。
統(tǒng)計(jì)學(xué)方法化合物的活性以與未處理樣品比較的對(duì)折歸納法來(lái)計(jì)算。對(duì)于每種化合物，功效(最大活性)以與Wy14，643(對(duì)于PPARα)，Rosiglitazone(對(duì)于PPARγ)和Carbacyclin(對(duì)于PPARδ)的相對(duì)活性給出。所述EC50是給出最大觀測(cè)活性的50％值時(shí)的濃度。EC50值通過(guò)非線性回歸，使用GraphPad PRISM 3.02(GraphPadSoftware，San Diego，Ca)進(jìn)行計(jì)算。結(jié)果以平均值±SD表示。
權(quán)利要求
1.一種通式(I)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，或其藥學(xué)可接受的溶劑化物，或任何互變異構(gòu)體，立體異構(gòu)體，包括外消旋混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體的混合物，或多晶形物 其中A是C1-3-亞烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素，或●C1-3-烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-環(huán)烷氧基，C1-6-烷硫基，C3-6-環(huán)烷硫基或芳烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代；或●NR1R2，其中R1表示氫或C1-3-烷基，R2表示-R3-(C＝O)-R4，其中○R3表示C1-6-亞烷基，C2-6-亞烯基，C4-6-亞環(huán)烷基，C4-6-亞環(huán)烯基，或亞芳基，其任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；○R4表示任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的芳基；或A是-O-A′或-S-A′，其中-O-或-S-連接到式(I)中的X上，并且其中A′是C1-3-亞烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素，或●C1-3-烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-環(huán)烷氧基，C1-6-烷硫基，C3-6-環(huán)烷硫基或芳烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代；或●NR1R2，其中R1表示氫或C1-3-烷基，R2表示-R3-(C＝O)-R4，其中○R3表示C1-6-亞烷基，C2-6-亞烯基，C4-6-亞環(huán)烷基，C4-6-亞環(huán)烯基，或亞芳基，其任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；○R4表示任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的芳基；并且B是C1-3-亞烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素，或●C1-3-烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-環(huán)烷氧基，C1-6-烷硫基，C3-6-環(huán)烷硫基或芳烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代；或●NR1R2，其中R1表示氫或C1-3-烷基，R2表示-R3-(C＝O)-R4，其中○R3表示C1-6-亞烷基，C2-6-亞烯基，C4-6-亞環(huán)烷基，C4-6-亞環(huán)烯基，或亞芳基，其任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；○R4表示任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的芳基；或B是-O-B′或-S-B′，其中-O-或-S-連接到式(I)中的Y上，并且其中B′是C1-3-亞烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素，或●C1-3-烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-環(huán)烷氧基，C1-6-烷硫基，C3-6-環(huán)烷硫基或芳烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代；或●NR1R2，其中R1表示氫或C1-3-烷基，R2表示-R3-(C＝O)-R4，其中○R3表示C1-6-亞烷基，C2-6-亞烯基，C4-6-亞環(huán)烷基，C4-6-亞環(huán)烯基，或亞芳基，其任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；○R4表示任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的芳基；并且D是H，C1-6-烷基或C3-6-環(huán)烷基；并且E是H，C1-6-烷基或C3-6-環(huán)烷基；并且L和M獨(dú)立地是-O-或-S-；并且T是C3-9二價(jià)不飽和碳鏈，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素或羥基；或●芳基，芳烷氧基或C1-3-烷氧基，其任選被鹵素取代；并且U是C3-9二價(jià)不飽和碳鏈，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素或羥基；或●芳基，芳烷氧基或C1-3-烷氧基，其任選被鹵素取代；并且X是亞芳基或亞雜芳基，前述各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素或羥基；或●C1-6-烷基，C3-6-環(huán)烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-環(huán)烷氧基，C1-6-烷硫基，C3-6-環(huán)烷硫基，前述各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；或Y是亞芳基或亞雜芳基，前述各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素或羥基；或●C1-6-烷基，C3-6-環(huán)烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-環(huán)烷氧基，C1-6-烷硫基，C3-6-環(huán)烷硫基，前述各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；或Z是亞芳基、亞雜芳基或二價(jià)多環(huán)環(huán)系，前述各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素、氧代或羥基；或●C1-6-烷基，C3-6-環(huán)烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-環(huán)烷氧基，C1-6-烷硫基，C3-6-環(huán)烷硫基，前述各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是C1-3-亞烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●甲基，C1-3-烷氧基，C3-6-環(huán)烷氧基，或芐氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代；或●NR1R2，其中R1表示氫，R2表示-R3-(C＝O)-R4，其中○R3表示C1-6-亞烷基，C2-6-亞烯基，C4-6-亞環(huán)烷基，C4-6-亞環(huán)烯基，或任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的亞苯基；○R4表示任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中A是亞甲基或亞乙基，前述各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●甲氧基或乙氧基；或●NR1R2，其中R1表示氫，R2表示-R3-(C＝O)-R4，其中R3和R4表示苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2-3中任意一項(xiàng)的化合物，其中A是亞乙基，其任選被乙氧基取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是-O-A′或-S-A′，其中-O-或-S-連接到式(I)中的X上，并且其中A′是C1-3-亞烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素，或●C1-3-烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-環(huán)烷氧基或芳烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中A是-O-A′或-S-A′，其中-O-或-S-連接到式(I)中的X上，并且其中A′是亞甲基或亞乙基，前述各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自甲基，甲氧基或乙氧基的取代基取代。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，其中B是C1-3-亞烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●甲基，C1-3-烷氧基，C3-6-環(huán)烷氧基，或芐氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代；或●NR1R2，其中R1表示氫，R2表示-R3-(C＝O)-R4，其中○R3表示C1-6-亞烷基，C2-6-亞烯基，C4-6-亞環(huán)烷基，C4-6-亞環(huán)烯基，或任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的亞苯基；○R4表示任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中B是亞甲基或亞乙基，前述各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●甲氧基或乙氧基；或●NR1R2，其中R1表示氫，R2表示-R3-(C＝O)-R4，其中R3和R4表示苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求7-8中任意一項(xiàng)的化合物，其中B是亞乙基，其任選被乙氧基取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的化合物，其中B是-O-B′或-S-B′，其中-O-或-S-連接到式(I)中的Y上，并且其中B′是C1-3-亞烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素，或●C1-3-烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-環(huán)烷氧基或芳烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中B是-O-B′或-S-B′，其中-O-或-S-連接到式(I)中的Y上，并且其中B′是亞甲基或亞乙基，前述各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自甲基，甲氧基或乙氧基的取代基取代。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，其中D是H。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)的化合物，其中D是甲基或乙基。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，其中E是H。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)的化合物，其中E是甲基或乙基。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，其中L是-O-。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，其中L是-S-。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，其中M是-O-。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，其中M是-S-。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，其中T是C3-9二價(jià)不飽和碳鏈，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基，芐氧基或C1-3-烷氧基，其任選被鹵素取代。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中T是未取代的C3-9二價(jià)不飽和碳鏈。
22.根據(jù)權(quán)利要求20-21中任意一項(xiàng)的化合物，其中T是C3-9亞烯基。
23.根據(jù)權(quán)利要求20-21中任意一項(xiàng)的化合物，其中T是C3-9亞炔基。
24.根據(jù)權(quán)利要求20-21中任意一項(xiàng)的化合物，其中T是C5-9亞烯炔基。
25.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，其中U是C3-9二價(jià)不飽和碳鏈，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基，芐氧基或C1-3-烷氧基，其任選被鹵素取代。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中U是未取代的C3-9二價(jià)不飽和碳鏈。
27.根據(jù)權(quán)利要求25-26中任意一項(xiàng)的化合物，其中U是C3-9亞烯基。
28.根據(jù)權(quán)利要求25-26中任意一項(xiàng)的化合物，其中U是C3-9亞炔基。
29.根據(jù)權(quán)利要求25-26中任意一項(xiàng)的化合物，其中U是C5-9亞烯炔基。
30.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，其中X是亞芳基或亞雜芳基，前述各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素，或●任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6-烷基。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中X是亞芳基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素，或●任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6-烷基。
32.根據(jù)權(quán)利要求30-31中任意一項(xiàng)的化合物，其中X是任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的亞苯基●鹵素，或●任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-3-烷基。
33.根據(jù)權(quán)利要求30-32中任意一項(xiàng)的化合物，其中X是亞苯基，其任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。
34.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，其中Y是亞芳基或亞雜芳基，前述各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素，或●任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6-烷基。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，其中Y是亞芳基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素，或●任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6-烷基。
36.根據(jù)權(quán)利要求34-35中任意一項(xiàng)的化合物，其中Y是亞苯基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素，或●任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-3-烷基。
37.根據(jù)權(quán)利要求34-36中任意一項(xiàng)的化合物，其中Y是任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的亞苯基。
38.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，其中Z是亞芳基、亞雜芳基或二價(jià)多環(huán)環(huán)系，前述各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素，氧代，或●C1-6-烷基、C1-6-烷氧基，前述各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的化合物，其中Z選自下列基團(tuán) 其任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代●鹵素，或●C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，前述各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。
40.根據(jù)權(quán)利要求38-39中任意一項(xiàng)的化合物，其中Z選自下列基團(tuán)
41.根據(jù)權(quán)利要求38-40中任意一項(xiàng)的化合物，其中Z選自下列基團(tuán)
42.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，或其藥學(xué)可接受的溶劑化物，或任何互變異構(gòu)體，立體異構(gòu)體，包括外消旋混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體的混合物，或多晶形物，其中通式(I)如通式(II)所描述 其中D，A，X，L，Z，U，M，Y，B和E如在權(quán)利要求1-19或25-41任意一項(xiàng)中所定義；并且G1是H，C1-3-烷基，C1-3-烷氧基或C1-3-芳烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代；和G2是H，C1-3-烷基，C2-6-鏈烯基，C2-6-炔基，C3-6-烯炔基，芳基，芳烷基，C1-3-烷氧基或C1-3-芳烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的化合物，其中G1是H，C1-3-烷基或C1-3-烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代；和G2是H，C1-3-烷基或芳基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代。
44.根據(jù)權(quán)利要求42-43中任意一項(xiàng)的化合物，其中G1是H，和G2是H或甲基。
45.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，或其藥學(xué)可接受的溶劑化物，或任何互變異構(gòu)體，立體異構(gòu)體，包括外消旋混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體的混合物，或多晶形物，其中通式(I)如通式(III)所描述 其中D，A，X，L，Z，M，Y，B和E如權(quán)利要求1-19或30-41任意一項(xiàng)中所定義；并且G1和G4彼此獨(dú)立地是H，C1-3-烷基，C1-3-烷氧基或C1-3-芳烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代；和G2和G3彼此獨(dú)立地是H，C1-3-烷基，C2-6-鏈烯基，C2-6-炔基，C3-6-烯炔基，芳基，芳烷基，C1-3-烷氧基或C1-3-芳烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代。
46.根據(jù)權(quán)利要求45的化合物，其中G1和G4彼此獨(dú)立地是H，C1-3-烷基或C1-3-烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代；和G2和G3彼此獨(dú)立地是H，C1-3-烷基或芳基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代。
47.根據(jù)權(quán)利要求45-46中任意一項(xiàng)的化合物，其中G1和G4是H；和G2和G3彼此獨(dú)立地是H或甲基。
48.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，或其藥學(xué)可接受的溶劑化物，或任何互變異構(gòu)體，立體異構(gòu)體，包括外消旋混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體的混合物，或多晶形物，其中通式(I)如通式(IV)所描述 其中D，A，X，L，Z，U，M，Y，B和E如權(quán)利要求1-19或25-41任意一項(xiàng)中所定義；并且G1是H，C1-3-烷基，C1-3-烷氧基或C1-3-芳烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代；和G2是H，C1-3-烷基，C2-6-鏈烯基，C2-6-炔基，C3-6-烯炔基，芳基，芳烷基，C1-3-烷氧基或C1-3-芳烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代。
49.根據(jù)權(quán)利要求48的化合物，其中G1是H，C1-3-烷基或C1-3-烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代；和G2是H，C1-3-烷基或芳基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代。
50.根據(jù)權(quán)利要求48-49任意一項(xiàng)的化合物，其中G1是H和G2是H或甲基。
51.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，或其藥學(xué)可接受的溶劑化物，或任何互變異構(gòu)體，立體異構(gòu)體，包括外消旋混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體的混合物，或多晶形物，其中通式(I)如通式(V)所描述 其中D，A，X，L，Z，M，Y，B和E如權(quán)利要求1-19或30-41任意一項(xiàng)所定義；并且G1和G4彼此獨(dú)立地是H，C1-3-烷基，C1-3-烷氧基或C1-3-芳烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代；和G2和G3彼此獨(dú)立地是H，C1-3-烷基，C2-6-鏈烯基，C2-6-炔基，C3-6-烯炔基，芳基，芳烷基，C1-3-烷氧基或C1-3-芳烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代。
52.根據(jù)權(quán)利要求51的化合物，其中G1和G4彼此獨(dú)立地是H，C1-3-烷基或C1-3-烷氧基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代；和G2和G3彼此獨(dú)立地是H，C1-3-烷基或芳基，前述各基團(tuán)任選被鹵素取代。
53.根據(jù)權(quán)利要求51-52中任意一項(xiàng)的化合物，其中G1和G4是H；和G2和G3彼此獨(dú)立地是H或甲基。
54.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，其是2-乙氧基-3-{4-[5-(4-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{4-[5-(4-{5-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；3-氯代-4-(5-{4-[5-(3-氯代-4-乙氧基羰基甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基]-乙酸乙酯；[4-(5-{4-[5-(4-羧基甲基-3-氯代苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基]-乙酸；2-乙氧基-3-{4-[5-(3-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-[4-[5-(3-{5-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；[3-氯代-4-(5-{3-[5-(2-氯代-4-乙氧基羰基甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基]-乙酸乙酯；[4-(5-{3-[5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基]-乙酸；2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-(4-{5-[4-(5-{4-[2-(2-苯甲?；?苯基氨基)-2-甲氧基羰基乙基]-苯氧基}-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔基氧基}-苯基)-丙酸甲酯；2-(2-苯甲?；?苯基氨基)-3-(4-{5-[4-(5-{4-[2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-2-羧基-乙基]-苯氧基}-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔基氧基}-苯基)-丙酸；2-乙氧基-3-{4-[3-(4′-{3-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-1-甲基-丙烯基}-聯(lián)苯-4-基)-丁-2-烯基氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{4-[3-(4′-{3-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-1-甲基-丙烯基}-聯(lián)苯-4-基)-丁-2-烯基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；2-乙氧基-3-{4-[5-(7-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{4-[5-(7-{5-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；或其與藥學(xué)可接受的酸或堿的鹽，或任何光學(xué)異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物，或任何互變異構(gòu)體。
55.根據(jù)權(quán)利要求1-53中任意一項(xiàng)的化合物，其是[4-(3-{3-[3-(4-甲氧基羰基甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙-2-炔基氧基)-苯基]-乙酸甲酯；[4-(3-{3-[3-(4-甲氧基羰基甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙-2-炔基氧基)-苯基]-乙酸；[4-(5-4-[5-(4-甲氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯；[4-(5-(4-[5-(4-甲氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸；3-{3-溴代-4-[5-(4-{5-[2-溴代-4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯；3-{3-溴代-4-[5-(4-{5-[2-溴代-4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；[3-(5-{4-[5-(3-乙氧基羰基甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基]-乙酸乙酯；[3-(5-{4-[5-(3-乙氧基羰基甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基]-乙酸；2-乙氧基-3-{4-[5-(4′-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯；2-乙氧基-3-{4-[5-(4′-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸；2-乙氧基-3-{4-[5-(4-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯；2-乙氧基-3-{4-[5-(4-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸；2-乙氧基-3-{4-[5-(3-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯；2-乙氧基-3-{4-[5-(3-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸；[4-(3-{7-[3-(4-甲氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-丙烯基]-9H-芴-2-基}-烯丙基硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯；或其與藥學(xué)可接受的酸或堿的鹽，或任何光學(xué)異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物，或任何互變異構(gòu)體。
56.根據(jù)權(quán)利要求1-53中任意一項(xiàng)的化合物，其是(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基苯基硫基)-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基)烯丙基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(3-(4′-(3-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基)-烯丙基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(3-(4′-(3-(4-(2-羧基-2-乙氧基乙基)-苯氧基)-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基)烯丙基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-2-氯代苯氧基)-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基)-烯丙基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-2-氯代苯氧基)-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；3-(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-2-氯代苯氧基)-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-2-氯代苯氧基)-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基)-烯丙基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(3-(7-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(3-(7-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(3-(7-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(3-(7-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；3-(4-(3-(7-(3-(4-羧基甲氧基-2-氯代苯氧基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(3-(7-(3-(4-羧基甲氧基-2-氯代苯氧基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(3-(7-(3-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(3-(7-(3-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(3-(7-(3-(4-羧基甲氧基-2-氯代苯氧基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；3-(-4-(3-(4′-(3-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-1-甲基-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基)-丁-2-烯基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(-4-(3-(4′-(3-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-1-甲基-丙烯基)-聯(lián)苯基-4-基)-丁-2-烯基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-1-甲基-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基)-丁-2-烯基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-1-甲基-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基)-丁-2-烯基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(-4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-1-甲基-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基)-丁-2-烯基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(-4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-1-甲基-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基)-丁-2-烯基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(-4-(3-(4′-(3-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-1-甲基-丙烯基)-聯(lián)苯-4-基)-丁-2-烯基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；4-(5-(4-(5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；4-(5-(4-(5-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-聯(lián)苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-聯(lián)苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；4-(5-(4′-(5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-聯(lián)苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；4-(5-(4′-(5-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-聯(lián)苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-聯(lián)苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-聯(lián)苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(4′-(5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；(4-(5-(4′-(5-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-聯(lián)苯基-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-聯(lián)苯基-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(4”-(5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；(4-(5-(4”-(5-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三聯(lián)苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三聯(lián)苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；4-(5-(4”-(5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三聯(lián)苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；4-(5-(4”-(5-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三聯(lián)苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三聯(lián)苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三聯(lián)苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(4-(5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；(4-(5-(4-(5-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；4-(5-(3-(5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；4-(5-(3-(5-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(3-(5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；(4-(5-(3-(5-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(7-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-丙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(7-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基-戊-3-烯-1-炔基)-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(7-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(7-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-咔唑-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-咔唑-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(7-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-咔唑-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-咔唑-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(7-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-9H-咔唑-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸，或其與藥學(xué)可接受的酸或堿的鹽，或任何光學(xué)異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物，或任何互變異構(gòu)體。
57.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的化合物作為藥物組合物的應(yīng)用。
58.一種藥物組合物，包含作為活性成分的至少一種權(quán)利要求1-56任意一項(xiàng)所述的化合物，以及一種或多種藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
59.根據(jù)權(quán)利要求58的藥物組合物，呈單位劑型，包含約0.05-約1000mg/天，優(yōu)選約0.1-約500mg/天，特別優(yōu)選約0.5-約200mg/天的權(quán)利要求1-56中任意一項(xiàng)所述的化合物。
60.用于治療由核受體，特別是過(guò)氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR)介導(dǎo)的狀況的藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-56任意一項(xiàng)所述的化合物，以及一種或多種藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
61.用于治療I型糖尿病、II型糖尿病、血脂異常、綜合征X(包括代謝綜合征，即受損的葡萄糖忍受、抗胰島素性、高甘油三酯血癥和/或肥胖)、心血管疾病(包括動(dòng)脈硬化)或高膽固醇血癥的藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-56任意一項(xiàng)所述的化合物，以及一種或多種藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
62.根據(jù)權(quán)利要求58-61中任意一項(xiàng)的藥物組合物，用于口服、經(jīng)鼻、經(jīng)皮、經(jīng)肺或腸胃外給藥。
63.權(quán)利要求1-56中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療由核受體，特別是過(guò)氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR)介導(dǎo)的狀況的藥物組合物中的應(yīng)用。
64.權(quán)利要求1-56中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療I型糖尿病或II型糖尿病的藥物組合物中的應(yīng)用。
65.權(quán)利要求1-56中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療血脂異常的藥物組合物中的應(yīng)用。
66.權(quán)利要求1-56中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療綜合征X，包括代謝綜合征，即受損的葡萄糖忍受、抗胰島素性、高甘油三酯血癥和/或肥胖的藥物組合物中的應(yīng)用。
67.權(quán)利要求1-56中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療心血管疾病，包括動(dòng)脈硬化的藥物組合物中的應(yīng)用。
68.權(quán)利要求1-56中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療高膽固醇血癥的藥物組合物中的應(yīng)用。
69.治療由核受體，特別是過(guò)氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR)介導(dǎo)的狀況的方法，該方法包括給需要治療的客體服用有效量的權(quán)利要求1-56中任意一項(xiàng)所述的化合物或包含所述化合物的藥物組合物。
70.治療I型糖尿病、II型糖尿病、血脂異常、綜合征X(包括代謝綜合征，即受損的葡萄糖忍受、抗胰島素性、高甘油三酯血癥和/或肥胖)、心血管疾病(包括動(dòng)脈硬化)或高膽固醇血癥的方法，該方法包括給需要治療的客體服用有效量的權(quán)利要求1-56中任意一項(xiàng)所述的化合物或包含所述化合物的藥物組合物。
71.根據(jù)權(quán)利要求69或70的方法，其中所述權(quán)利要求1-56中任意一項(xiàng)所述化合物的有效量為約0.05-約1000mg/天，優(yōu)選約0.1-約500mg/天，特別優(yōu)選約0.5-約200mg/天。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了新的一類二羧酸衍生物、這些化合物作為藥物組合物的應(yīng)用、包含所述化合物的藥物組合物及應(yīng)用這些化合物和組合物的治療方法。本發(fā)明化合物可用于治療和/或預(yù)防過(guò)氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR)介導(dǎo)的狀況。
文檔編號(hào)C07C51/09GK1571766SQ02820547
公開(kāi)日2005年1月26日 申請(qǐng)日期2002年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月17日
發(fā)明者P·紹爾博格, P·S·布里, L·杰普森, J·P·莫根森 申請(qǐng)人:諾沃挪第克公司