專利名稱：用于治療肥胖的mch拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及黑色素濃縮激素(MCH)的拮抗劑及其在肥胖、飲食障礙和糖尿病中的用途，含義所述化合物的藥物組合物，和使用所述化合物治療的方法。
背景技術(shù)：
MCH，一種環(huán)肽，十年前首次在硬骨魚中被鑒定，其似乎調(diào)節(jié)顏色變化。最近，MCH已經(jīng)成為研究其在哺乳動(dòng)物中作為飲食行為的調(diào)控劑的可能作用的對(duì)象。據(jù)Shimada等，Nature，Vol.396(17 Dec.1998)，pp.670-673報(bào)道，MCH-缺損小鼠由于飲食低下(減少飲食)而體重減輕且消瘦。從其發(fā)現(xiàn)看，暗示MCH作用的拮抗劑可有效用于肥胖的治療。美國(guó)專利5,908,830公開了一種用于糖尿病或肥胖治療的聯(lián)合療法，包括給代謝率增高劑和飲食行為調(diào)控劑的施用，后者的一個(gè)實(shí)例為MCH拮抗劑。
美國(guó)專利6,245,746(2001年6月12日提交)公開了抗微生物藥物領(lǐng)域有關(guān)的具有流出泵抑制劑活性的酰胺化合物。
發(fā)明概述在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了具有MCH拮抗活性的新化合物。這些化合物由結(jié)構(gòu)式I表示
式I或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，其中X是單鍵，-C-，-CH-或亞烷基，并且當(dāng)X是單鍵時(shí)，R6不存在并且標(biāo)記1的碳原子直接連接于N-Y的N；Y是單鍵，-C-，-CH-或亞烷基，并且當(dāng)Y是單鍵，R5不存在并且標(biāo)記7的碳原子直接相連于N-X的N；R1是芳基或雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基各自可以未取代或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自CN，CF3，鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；R2是H，烷基，芳基或芳烷基其中所述的芳基或芳烷基各自可以未取代或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；R3是H，烷基，芳基或芳烷基其中所述的芳基或芳烷基各自可以未取代或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自CF3，鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；R4選自-亞烷基-N(R7)2，-N(H)亞烷基-N(R7)2，-O-亞烷基-N(R7)2，
和 其中該-N(R7)2中的各R7，可以相同或不同，各R7是H，烷基，環(huán)烷基或芳基，其中所述的烷基，芳基或環(huán)烷基各自可以未取代或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；或各R7可以連接在一起并且與其所連的氮構(gòu)成3至7-元雜環(huán)環(huán)；p是0-5并且當(dāng)p＞1時(shí)，p部分的數(shù)目可以相同或不同；R5是H或1或2個(gè)獨(dú)立選自烷基或環(huán)烷基的取代基；R6是H或1或2個(gè)獨(dú)立選自烷基或環(huán)烷基的取代基；和R8是H，OH，烷氧基，烷基，環(huán)烷基，芳基，-N(H)R7，-N(H)C(O)烷基，-N(H)C(O)芳基，-N(H)C(O)N(H)烷基，-N(H)C(O)N(H)芳基，-N(H)S(O2)烷基或-N(H)S(O2)芳基；條件是芳環(huán)上標(biāo)記1和6所示的碳，與X-R5一起，可以任選地構(gòu)成4-8元環(huán)系。
一組優(yōu)選的化合物是那些在詳述中如式Ia、Ib和Ic所示的化合物。
本發(fā)明還涉及結(jié)構(gòu)式II所示的化合物
式II或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，其中Y是單鍵，-C-，-CH-或亞烷基，并且當(dāng)Y是單鍵，R5不存在并且標(biāo)記7的碳原子直接相連于N-X的N；Z是單鍵，-C-，-CH-或亞烷基，并且當(dāng)Z是單鍵，R6不存在并且標(biāo)記1的碳原子直接相連于標(biāo)記8的碳原子；R1是芳基或雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基各自可以未取代或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自CN，CF3，鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；R2是H，烷基，芳基或芳烷基其中所述的芳基或芳烷基各自可以未取代或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；R3是H，烷基，芳基或芳烷基其中所述的芳基或芳烷基各自可以未取代或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自CF3，鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；R5是H或1或2個(gè)獨(dú)立選自烷基或環(huán)烷基的取代基；R6是H或1或2個(gè)獨(dú)立選自烷基或環(huán)烷基的取代基；R10選自-亞烷基(R7)2，
和 其中所述-N(R7)2中的各R7，可以相同或不同，各R7是H，烷基，環(huán)烷基或芳基，其中所述的烷基，芳基或環(huán)烷基各自可以未取代或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；或各R7可以連接在一起并且與其所連的氮構(gòu)成3至7-元雜環(huán)環(huán)；n是0或1；p是0-5并且當(dāng)p＞1時(shí)，p部分的數(shù)目可以相同或不同；和R8是H，OH，烷氧基，烷基，環(huán)烷基，芳基，-N(H)R7，-N(H)C(O)烷基，-N(H)C(O)芳基，-N(H)C(O)N(H)烷基，-N(H)C(O)N(H)芳基，-N(H)S(O2)烷基或-N(H)S(O2)芳基；條件是芳環(huán)上標(biāo)記1和6的碳，與X-R6一起，可以任選地構(gòu)成4-8元環(huán)系。
式I和II的化合物可以用作MCH受體拮抗劑并且用于代謝疾病例如肥胖和飲食疾病如飲食過多的治療中。
本發(fā)明的另一實(shí)施方式涉及用于治療肥胖的藥物組合物，其含有肥胖治療量的式I或II的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽，以及藥學(xué)可接受載體。
詳述在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明公開了結(jié)構(gòu)式I和II表示的MCH受體拮抗劑或其藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，其中多個(gè)部分如上所述。
一種優(yōu)選實(shí)施方式是式Ia的化合物 和Ia式Ia或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，其中q是0-5并且當(dāng)q＞1時(shí)，q部分的數(shù)目可以相同或不同；X是-CH-或亞烷基；Y是CH2；R2是H，烷基，芳基或芳烷基，其中所述的芳基或芳烷基各自可以未取代或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；R3是H，烷基，芳基或芳烷基其中所述的芳基或芳烷基各自可以未取代或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自CF3，鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；R4是-亞烷基-N(R7)2，其中兩個(gè)R7部分可以相同或不同，各R7是H，烷基，環(huán)烷基或芳基，其中所述的烷基，芳基或環(huán)烷基各自可以未取代或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；或各R7可以連接在一起并且與其所連的氮構(gòu)成3至7-元雜環(huán)環(huán)，或R4選自 或 R5和R6可以相同或不同，并且獨(dú)立地是H或烷基；R8是H，OH，烷氧基，烷基，環(huán)烷基，芳基，-N(H)R7，-N(H)C(O)烷基，-N(H)C(O)N(H)烷基或-N(H)S(O2)烷基；和R9是烷基，F(xiàn)，Cl，Br，I，NO2，C(O)NH2，C(O)N(H)R或N(H)C(O)R，其中R是烷基，OCF3，CF3或CN。
另一優(yōu)選實(shí)施方式是式Ib的化合物 式Ib或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，其中X是亞烷基；R1是3-氰基苯基；R2是H；R3是苯基，其中該苯基被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自CF3，鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；R4是-亞烷基-N(R7)2，其中兩個(gè)R7部分可以相同或不同，各R7是H，烷基，環(huán)烷基或烷基，其中所述的烷基，芳基或環(huán)烷基各自可以未取代或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；或各R7可以連接在一起并且與其所連的氮構(gòu)成3至7-元雜環(huán)環(huán)；或R4選自 或 和R8是H，烷基，環(huán)烷基，芳基，-N(H)烷基，-N(H)芳基，OH，烷氧基，-N(H)C(O)烷基，-N(H)C(O)N(H)烷基或-N(H)S(O2)烷基。
另一優(yōu)選實(shí)施方式是式Ic的化合物 甲基是(S)，(R)或消旋式Ic或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，其中R1是3-氰基苯基；R2是H；R3是苯基，其中該苯基被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自CF3，鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；R4是-亞烷基-N(R7)2，其中兩個(gè)R7部分可以相同或不同，各R7是H，烷基，環(huán)烷基或芳基，其中所述的烷基，芳基或環(huán)烷基各自可以未取代或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；或各R7可以連接在一起并且與其所連的氮構(gòu)成3至7-元雜環(huán)環(huán)；或R4選自 或 和R8是H，烷基，環(huán)烷基，芳基，-N(H)烷基，-N(H)芳基，OH，烷氧基，-N(H)C(O)烷基和-N(H)C(O)N(H)烷基或-N(H)S(O2)烷基。
另一優(yōu)選實(shí)施方式是式IIa的化合物 式IIa或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，其中R1是3-氰基苯基；R2是H；R3是苯基，其中該苯基被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自CF3，鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；R8是H，OH，烷基，環(huán)烷基，芳基，-N(H)烷基，-N(H)芳基，-N(H)C(O)烷基，N(H)C(O)N(H)烷基或-N(H)S(O2)烷基；和R10選自-亞烷基(R7)2，
或 其中兩個(gè)R7部分可以相同或不同，各R7是H，烷基，環(huán)烷基或芳基，其中所述的烷基，芳基或環(huán)烷基各自可以未取代或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；或各R7可以連接在一起并且與其所連的氮構(gòu)成3至7-元雜環(huán)環(huán)。
一組特別優(yōu)選的化合物是實(shí)施例1-65和實(shí)驗(yàn)實(shí)施例的表1、2和3中所示。
本發(fā)明的式I或II的拮抗劑可以作為外消旋混合物或?qū)τ丑w純化合物給藥。
如上所述，并且在本文全文中，下列術(shù)語(yǔ)，除非另外說明，應(yīng)理解具有下列含義″患者″包括人和動(dòng)物。
″哺乳動(dòng)物″是指人和其他哺乳動(dòng)物。
″烷基″是指脂族烴基，其可以是直鏈或支鏈且鏈中含有約1-約20碳原子。優(yōu)選的烷基鏈中含有約1-約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷基鏈中含有約1-約6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基例如甲基，乙基或丙基，連接于線性烷基鏈?！宓图?jí)烷基″是指鏈中具有約1-約6個(gè)碳原子，其可以是直鏈或支鏈。術(shù)語(yǔ)″取代的烷基″是指可以被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的取代基取代的烷基，各取代基獨(dú)立地選自鹵素，烷基，烷基，環(huán)烷基，氰基，羥基，烷氧基，烷硫基，氨基，-NH(烷基)，-NH(環(huán)烷基)，-N(烷基)2，羧基和-C(O)O-烷基。適當(dāng)烷基的非限定實(shí)例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基和叔丁基。
″芳基″是指含有約6-約14個(gè)碳原子、優(yōu)選約6-約10個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。所述的烷基可以任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)″環(huán)系取代基″取代，取代基可以相同或不同，并且如本發(fā)明定義。適當(dāng)烷基的非限定實(shí)例包括苯基和萘基。
″雜烷基″是指含有約5-14個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選約5-約10個(gè)環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中所述環(huán)原子的一個(gè)或多個(gè)是非碳元素，例如氮、氧或硫，單獨(dú)或聯(lián)合時(shí)。優(yōu)選的雜芳基含有約5-約6環(huán)原子?！咫s芳基″可以任選地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的″環(huán)系取代基″取代，并且如本文定義。雜芳基根名的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指至少一個(gè)氮、氧或硫作為環(huán)原子存在。雜芳基的氮原子可以任選氧化為相應(yīng)的N-氧化物。適當(dāng)雜芳基的非限定實(shí)例包括吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，異噁唑基，異噻唑基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，呋咱基，吡咯基，吡唑基，三唑基，1，2，4-噻二唑基，吡嗪基，噠嗪基，喹喔啉基，酞嗪基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[2，1-b]噻唑基，苯并呋咱基，吲哚基，氮雜吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，喹啉基，咪唑基，噻吩并吡啶基，喹唑啉基，噻吩并嘧啶基，吡咯并吡啶基，咪唑并吡啶基，異喹啉基，苯并氮雜吲哚基，1，2，4-三嗪基，苯并噻唑基等。
″芳烷基″或″烷基烷基″是指烷基-烷基-，其中所述的烷基和烷基如上所述。優(yōu)選的芳烷基包括低級(jí)烷基。適當(dāng)芳烷基的非限定實(shí)例包括芐基，2-苯乙基和萘基甲基。甲基通過該烷基與母體部分相連。
″環(huán)烷基″是指含有約3-約10個(gè)碳原子、優(yōu)選約3-約10個(gè)碳原子的非芳族單-或多環(huán)環(huán)系。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約3-約7個(gè)環(huán)原子。所述的環(huán)烷基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的″環(huán)系取代基″，并且定義如上。適當(dāng)單環(huán)環(huán)烷基的非限定實(shí)例包括環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基等。適當(dāng)多環(huán)環(huán)烷基的非限定實(shí)例包括1-萘烷基，降冰片基，金剛烷基等。
″環(huán)烷基烷基″是指環(huán)烷基烷基。適當(dāng)環(huán)烷基烷基的非限定實(shí)例包括環(huán)丙基甲基和環(huán)丙基乙基。價(jià)鍵通過烷基與母體部分相連。
″雜環(huán)基烷基″是指雜環(huán)基-烷基。適當(dāng)雜環(huán)基烷基的非限定實(shí)例包括哌啶基甲基和哌嗪基甲基。價(jià)鍵通過烷基與母體部分相連。
″鹵素″是指氟，氯，溴，或碘。優(yōu)選氟，氯或溴，并且更優(yōu)選是氟和氯。
″鹵代″是指氟，氯，溴，或碘基。優(yōu)選氟，氯或溴，并且更優(yōu)選氟和氯。
″環(huán)系取代基″是指與芳族或非芳族環(huán)系相連的取代基，例如，其取代了環(huán)系上的可利用氫。環(huán)系取代基可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自芳烷基，雜芳烷基，羥基，羥基烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，?；?，芳?；?，鹵素，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺?；?，烷基磺?；?，雜芳基磺?；?，烷硫基，烷硫基，雜芳硫基，芳烷硫基，雜芳烷硫基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，Y1Y2N-，Y1Y2N-烷基-，Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中″雜環(huán)基″是指含有約3-約10碳原子、優(yōu)選約5-約10個(gè)環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中環(huán)系中的一個(gè)或多個(gè)原子是非碳元素，例如氮、氧或硫，單用或合用。環(huán)系中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基含有約含有約5-約6環(huán)原子。雜環(huán)基根名之前的前綴氮雜，氧雜或硫雜分別是指至少一個(gè)氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。該雜環(huán)基可以任選被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的″環(huán)系取代基″取代，并且如本文定義。雜環(huán)基的氮或硫原子可以任選氧化為相應(yīng)的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。適當(dāng)單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限定實(shí)例包括哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，噻唑烷基，1，4-二噁烷基，四氫呋喃基，吡咯烷酮基，四氫硫代苯基等。
″雜芳烷基″是指雜芳基-烷基，其中該雜芳基和烷基如上定義。優(yōu)選的雜芳烷基含有低級(jí)烷基。適當(dāng)芳烷基的非限定實(shí)例包括吡啶基甲基，和喹啉-3-基甲基。價(jià)鍵通過烷基與母體部分相連。
″羥基烷基″是指HO-烷基-，其中烷基定義如上。
優(yōu)選的羥基烷基含有低級(jí)烷基。適當(dāng)羥基烷基的非限定實(shí)例包括羥基甲基和2-羥基乙基。
″?；迨侵窰-C(O)-，烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-，其中不同基團(tuán)如上所述。母體部分的價(jià)鍵經(jīng)過羰基。優(yōu)選的酰基含有低級(jí)烷基。適當(dāng)酰基的非限定實(shí)例包括甲?；?，乙酰基和丙?；?。
″芳酰基″是指烷基-C(O)-，其中該烷基如上定義。母體部分的價(jià)鍵經(jīng)過羰基。適當(dāng)基團(tuán)的非限定實(shí)例包括苯甲酰基和1-萘?；?br> ″烷氧基″是指烷基-O-基團(tuán)，其中所述的烷基如上定義。適當(dāng)烷氧基的非限定實(shí)例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基和正丁氧基。母體部分的價(jià)鍵經(jīng)醚氧。
″芳氧基″是指烷基-O-基團(tuán)，其中該烷基如上定義。適當(dāng)芳氧基的非限定實(shí)例包括苯氧基和萘氧基。母體部分的價(jià)鍵經(jīng)過醚氧。
″烷硫基″是指烷基-S-，其中該烷基如上定義。適當(dāng)烷硫基的非限定實(shí)例包括甲硫基和乙硫基。母體部分的價(jià)鍵經(jīng)過硫。
″芳硫基″是指烷基-S-，其中該烷基如上定義。適當(dāng)烷硫基的非限定實(shí)例包括苯硫基和萘硫基。母體部分的價(jià)鍵經(jīng)過硫。
″芳烷硫基″是指芳烷基-S-，其中該芳烷基如上定義。適當(dāng)芳烷硫基的非限定實(shí)例是是芐硫基。母體部分的價(jià)鍵經(jīng)過硫。
″烷氧基羰基″是指烷基-O-CO-。適當(dāng)烷氧基羰基的非限定實(shí)例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。母體部分的價(jià)鍵經(jīng)過羰基。
″芳氧基羰基″是指烷基-O-C(O)-。適當(dāng)芳氧基羰基的非限定實(shí)例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。母體部分的價(jià)鍵經(jīng)過羰基。
″芳烷氧基羰基″是指芳烷基-O-C(O)-。適當(dāng)芳烷氧基羰基的非限定實(shí)例是芐氧基羰基。母體部分的價(jià)鍵經(jīng)過羰基。
″烷基磺酰基″是指烷基-S(O2)-。優(yōu)選的基團(tuán)是那些其中烷基是低級(jí)烷基的基團(tuán)。母體部分的價(jià)鍵經(jīng)過磺?；?。
″芳基磺?；迨侵竿榛?S(O2)-。母體部分的價(jià)鍵經(jīng)過磺?；?。
術(shù)語(yǔ)″取代的″是指指定原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被自所示基團(tuán)的選擇取代，條件是指定原子的正?；蟽r(jià)在已有環(huán)境下沒有滿足，并且取代得到穩(wěn)定的化合物。取代基和/或變量的聯(lián)合只有在該聯(lián)合可得到穩(wěn)定化合物下允許。所謂″穩(wěn)定化合物′或″穩(wěn)定結(jié)構(gòu)″是指足以堅(jiān)定地由反應(yīng)混合物分離保留達(dá)到可用純度的化合物，并且配制為有效的治療劑。
術(shù)語(yǔ)″任選取代的″是指被特定基團(tuán)、原子團(tuán)或部分的任選取代。
還應(yīng)當(dāng)注意，正文、路線、實(shí)施例和表中的任何具有不滿化合價(jià)的雜原子被推定具有填滿其化合價(jià)的氫原子。
當(dāng)化合物中的官能團(tuán)被稱作″保護(hù)的″，這是指該基團(tuán)為修飾形式以阻止當(dāng)該混合物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)在該保護(hù)位點(diǎn)的不利副反應(yīng)。所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)懂得適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基并且參考標(biāo)準(zhǔn)書籍，例如，T.W.Greene等，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，NewYork。
當(dāng)任何變量(例如，烷基，雜環(huán)，R2等)在組成或式中出現(xiàn)不止一次時(shí)，其在各種情況中的定義在每種不同情況中具有其獨(dú)立定義。
在此使用的術(shù)語(yǔ)″組合物″包括含有特定含量的特定成分的產(chǎn)品，以及任何直接或間接由特定含量的特定成分的組合獲得的產(chǎn)品。
在此還考慮本發(fā)明的化合物的前藥和溶劑化物。在此使用的術(shù)語(yǔ)″前藥″代表是藥物前體的化合物，其在施用給對(duì)象時(shí)通過代謝或化學(xué)過程發(fā)生化學(xué)轉(zhuǎn)化生成式I或II的化合物或其鹽和/或溶劑化物。前藥的討論提供在T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series中，和BioreversibleCarriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press中，這兩者在此引入作為參考。
″溶劑化物″是指本發(fā)明的化合物與一種或多種溶劑分子的物理締合物。該物理締合物包括不同程度的離子和共價(jià)鍵，包括氫鍵。在某些情況中所述的溶劑化物應(yīng)能夠分離，例如當(dāng)將一種或多種溶劑分子混合在結(jié)晶的晶格中時(shí)?！迦軇┗铩灏ㄈ芤合嗪涂煞蛛x溶劑化物兩者。適當(dāng)溶劑化物的非限定實(shí)例包括乙醇化物，甲醇化物等?！逅衔铩迨侵敢环N溶劑分鐘是H2O的溶劑化物。
″有效量″或″治療有效量″是指描述了本發(fā)明的化合物或組合物有效拮抗多巴胺受體并由此產(chǎn)生預(yù)期治療、改善或預(yù)防作用的量。
式I和II的化合物可以形成鹽，其也屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。在此優(yōu)選的式I和II的化合物包括參考其鹽，除非另外說明。本文使用的術(shù)語(yǔ)″鹽″代表與無(wú)機(jī)和/或有機(jī)酸形成的酸性鹽，以及與無(wú)機(jī)和/或有機(jī)堿形成的堿性鹽。此外，當(dāng)式I和II的化合物同時(shí)含有堿性部分，例如但不限于吡啶或咪唑，和酸性部分，例如但不限于羧酸時(shí)，可以形成兩性離子(″內(nèi)鹽″)并且包括在在此使用的術(shù)語(yǔ)″鹽″內(nèi)。雖然也使用前體鹽，但優(yōu)選藥學(xué)可接受(即，無(wú)毒，生理可接受)鹽。
式I和II的化合物鹽可以，例如，通過式I和II的化合物與一定量的酸或堿的反應(yīng)來(lái)形成，例如等量，在介質(zhì)中，例如在沉淀該鹽的介質(zhì)中或者在含水介質(zhì)中隨后冷凍干燥。
實(shí)例酸加成鹽包括乙酸鹽，抗壞血酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，富馬酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，乳酸鹽，馬來(lái)酸鹽，甲磺酸鹽，萘磺酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，磷酸鹽，丙酸鹽，水楊酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽(也稱作tosylates，)等。此外，一般考慮適于由堿性藥學(xué)化合物形成可藥用鹽的酸由例如，S.Berge等在Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66IU 1-19；P.Gould，Intemational J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等在The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，NewYork；和在The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.on their website)中討論。這些出版物在此引入作為參考。
實(shí)例堿性鹽包括銨鹽，堿金屬鹽例如鈉，鋰，和鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣和鎂鹽，與有機(jī)堿(例如，有機(jī)胺)例如二環(huán)己基胺類，叔丁胺類的鹽，和與氨基酸例如精氨酸，賴氨酸等的鹽。堿性含氮基團(tuán)可以用試劑例如低級(jí)烷基鹵化物(例如甲基，乙基，和丁基氯化物，溴化物和碘化物)，二烷基硫酸鹽(例如二甲基，二乙基，和二丁基硫酸鹽)，長(zhǎng)鏈鹵化物(例如癸基，十二烷基和硬脂基氯化物，溴化物和碘化物)，芳烷基鹵化物(例如芐基和苯乙基溴化物)和其他試劑季銨化。
所有這些酸性鹽和堿性鹽是屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)可接受鹽并且所有酸性和堿性鹽被認(rèn)為等同于本發(fā)明目的的相應(yīng)化合物的游離形式。
式I和II的化合物，和其鹽和溶劑化物，可以以互變異構(gòu)體形式存在(例如，如酰胺或亞氨醚)。所有這樣的合并異構(gòu)體在此被認(rèn)為是本發(fā)明的組成部分。
本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體(例如，幾何異構(gòu)體，光學(xué)異構(gòu)體等)(包括所述化合物的鹽和溶劑化物)，例如由于取代基不同的不對(duì)稱碳而存在的那些，包括對(duì)映異構(gòu)體(其甚至可以在不存在不對(duì)稱碳下存在)，幾何異構(gòu)體，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，和非對(duì)映異構(gòu)體，被考慮在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物的各種立體異構(gòu)體可以，例如，基本上不含有其他異構(gòu)體，或可以混合，例如，成為消旋體或含有所有其他，或其他選定的立體異構(gòu)體。本發(fā)明的手性中心可以具有S或R構(gòu)型，如IUPAC1974推薦的定義。術(shù)語(yǔ)″鹽″，″溶劑化物″″前藥″等的使用，同樣用于本發(fā)明化合物的對(duì)映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、消旋體和前藥的鹽，溶劑化物和前藥。
N-氧化物可以在X1，R或R2取代基中存在的叔氮上，或雜芳基環(huán)取代基中存在的＝N-上形成并且屬于式I和II的化合物。
對(duì)于本發(fā)明具有至少一個(gè)不對(duì)稱碳原子的化合物來(lái)說，所有異構(gòu)體，包括非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和轉(zhuǎn)動(dòng)異構(gòu)體考慮是本發(fā)明的組成部分。本發(fā)明純凈和混合形式的d和l異構(gòu)體，包括外消旋混合物。異構(gòu)體可以利用常規(guī)技術(shù)制備，或者通過光學(xué)醇或光學(xué)富集的起始原料反應(yīng)或者通過分離式I或II的異構(gòu)體。
式I和II的混合物可以以非溶劑化物和溶劑化物存在，包括水化形式。通常，與藥學(xué)可接受鹽溶劑如水、乙醇等的溶劑化形式等同于本發(fā)明目的的非溶劑化形式。
式I或II的化合物可以形成與有機(jī)和無(wú)機(jī)酸的藥學(xué)可接受鹽。例如，吡啶-氮原子可以與強(qiáng)酸形成鹽，而且叔氨基可以與弱酸形成鹽。適合形成鹽的酸的實(shí)例是鹽酸、硫酸、磷酸，檸檬酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、甲黑色和所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其他無(wú)機(jī)酸和羧酸。所述的鹽是通過使游離堿形式與足夠量的所需酸以常規(guī)方式接觸生成鹽。游離堿形式可以通過用適當(dāng)?shù)南♂寜A水溶液處理鹽來(lái)制備，例如稀釋氫氧化鈉、碳酸鉀、氨或碳酸氫鈉水溶液。游離堿在某些物理性質(zhì)上略不同于其各自的鹽形式，例如在極性溶劑中的溶解度，但鹽在本發(fā)明的目的上等同于其各自的游離形式。
本發(fā)明的另一方面是一種治療患有MCH介導(dǎo)的疾病或病癥的患者(例如，人)的方法，通過施用治療有效量的式I或II的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽給該患者。
優(yōu)選的劑量是約0.001-100mg/kg/天的式I或II化合物。尤其優(yōu)選的劑量是約0.01-25mg/kg/天的式I或II的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療肥胖的方法，包括給需要此類治療的患者施用治療有效量式I或II的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療代謝疾病例如肥胖和飲食疾病例如食欲過盛和厭食的方法，該方法包括給患者施用治療有效量的式I或II的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療高脂血癥的方法，包括給對(duì)施用治療有效量的式I或II的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療蜂窩組織炎和脂肪蓄積的方法，包括給該對(duì)象施用治療有效量的式I或II的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療II型糖尿病的方法，該方法包括給患者施用治療有效量的式I或II的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽。
除了本發(fā)明的化合物對(duì)MCH亞型的″直接″作用，受益于體重?fù)p失的疾病和病癥例如是胰島素抗性、損害的葡萄糖耐受性、II型糖尿病、高血壓、高脂血癥、心血管疾病、膽結(jié)石、某些癌癥和睡眠窒息。
本發(fā)明還涉及含有一定量的式I或II的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽和藥學(xué)可接受載體的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及用于治療肥胖的藥物組合物，其含有肥胖治療量的式I或II的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽和其藥學(xué)可接受鹽載體。
式I和II的化合物可以通過所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法利用下列反應(yīng)路線中所示的溶液相或固相合成來(lái)制備，在下面的制備例和實(shí)施例中。
式Ia(其中R6是H)和Ib的化合物按照路線1所示的方法制備。
式Ia 式Ib路線1 苯胺2用溴代乙酰溴?；玫锦０孵０?。胺4，其中X是a-(C1-C2)亞烷基，與烷基硼酸的Suzuki偶聯(lián)得到二烷基胺5。溴化物3與胺5的親核性置換得到二級(jí)胺6，其隨后在標(biāo)準(zhǔn)條件下偶聯(lián)于酸其中n＝1或2得到氯化物7?；蛘撸?用溴代乙酰溴?；玫戒寤?。氯化物和溴化物7用適當(dāng)胺的親核性置換得到所需二-酰胺Ib其中R4在詳述中已經(jīng)描述?；蛘?，可以改變步驟的順序使Suzuki偶聯(lián)在該順序的最后進(jìn)行。
式Ia(其中R6是烷基)和Ic的是按照路線2所示的方法制備。
甲基是(S)，(R)或消旋式Ic路線2 4-溴-α-甲基芐基胺8(手性或外消旋)與烷基硼酸的Suzuki偶聯(lián)得到二烷基胺9。溴化物3和胺9的親核性置換得到二級(jí)胺10，其隨后在標(biāo)準(zhǔn)條件下偶聯(lián)于酸其中n＝1或2得到氯化物11?；蛘?，胺10被溴代乙酰溴?；玫戒寤?1。氯化物或溴化物11與適當(dāng)胺的親核性置換生成所需二-酰胺Ic其中R4如詳述中定義。
或者，式Ib和Ic(其中n＝2)的化合物可以按照路線3制備。
路線3 胺6或10在堿如TEA的存在下用丙烯酰氯酰化得到烯烴12。適當(dāng)胺的加入得到所需的二-酰胺Ib或Ic，其中R4如詳述中的上述定義。
本發(fā)明的式II的化合物按照路線4所示方法制備。
路線4 胺13用酰鹵化物14?；玫锦０?5。15與胺的烷基化得到胺16，其隨后可以與酸17在標(biāo)準(zhǔn)條件下偶聯(lián)。18與適當(dāng)烴基代硼酸的Suzuki偶聯(lián)得到II型的化合物。
下列路線舉例說明上述合成順序(路線5)中使用的非市售有用起始原料的合成的同樣方法。胺A用酸化酰化得到酰胺B。B的鹵化得到烷基鹵化物C，其隨后用堿脫保護(hù)得到鹵化中間體D。
式I和II的化合物具有MCH受體拮抗活性，它與治療飲食疾病的藥學(xué)活性有關(guān)，例如肥胖和飲食過多，和糖尿病。
式I和II的化合物在設(shè)計(jì)證明MCH受體拮抗活性的實(shí)驗(yàn)過程中表現(xiàn)出藥理學(xué)活性。該化合物在藥學(xué)治療劑量下是無(wú)毒的。
本發(fā)明的另一方面是式I或II的化合物，或該藥學(xué)可接受鹽與一種或多種下列其他化合物的組合。
所以，本發(fā)明的另一方面是用于治療肥胖的方法，包括施用給患者a.一定量的第一化合物，該第一化合物是式I或II化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽；和b.一定量的至少一種其他化合物，該其他化合物(b)選擇抗肥胖和/或減食欲藥例如β3激動(dòng)劑，擬甲狀腺藥物，厭食(an anoretic)藥物，和NPY拮抗劑其中該(a)和(b)化合物的量得到治療效果。
本發(fā)明還涉及藥學(xué)聯(lián)合組合物含有治療有效量的含有第一化合物的組合物，該第一化合物是式I或II化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽；和至少一種其他化合物，其選自抗肥胖和/或減食欲藥物例如β3激動(dòng)劑，擬甲狀腺藥物，厭食物，和NPY拮抗劑；和/或任選的藥學(xué)可接受載體，賦形劑或稀釋劑。
本發(fā)明的另一方面是一種套盒包括a.在第一單位劑型中一定量的式I或II化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽和藥學(xué)可接受載體，賦形劑或稀釋劑；
b.在第二單位劑型中至少一種抗肥胖和/或減食欲藥物例如β3激動(dòng)劑，擬甲狀腺藥物，厭食物，和NPY拮抗劑和可接受藥學(xué)載體，賦形劑或稀釋劑；和c.含有上述第一和第二劑型的裝置，其中第一和第二化合物的量獲得治療效果。
在上述聯(lián)合方法、聯(lián)合組合物和組合套盒中優(yōu)選的抗肥胖和/或減食欲藥物(單獨(dú)或聯(lián)合使用)是苯丙醇胺，麻黃堿，假麻黃堿，苯丁胺，縮膽囊肽-A(此后稱作CCK-A)激動(dòng)劑，單胺攝取硬脂基(例如西布茶明)，擬交感神經(jīng)藥物，5-羥色胺能藥物(例如右旋芬氟拉明或芬氟拉明)，多巴胺激動(dòng)劑(例如溴隱停)，黑素細(xì)胞刺激激素受體激動(dòng)劑或模擬物，黑素細(xì)胞刺激激素類似物，大麻堿(cannabinoid)受體拮抗劑，黑素濃縮激素拮抗劑，OB蛋白(此后稱作″leptin″)，leptin類似物，leptin受體激動(dòng)劑，galanin拮抗劑或GI脂肪酶抑制劑或減少劑(例如orlistat)。其他減食欲藥物包括鈴蟾肽激動(dòng)劑，脫氫表雄酮或其類似物，糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑和拮抗劑，阿立新受體拮抗劑，urocortin結(jié)合蛋白拮抗劑，高血糖素樣肽-1受體的激動(dòng)劑例如Exendin和睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子例如Axokine。
本發(fā)明的另一方面是一種治療糖尿病的方法，包括給患者(例如，女性或男性人類)施用a.一定量的第一化合物，該第一化合物是式I或II化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽；和b.至少一種其他化合物，選自醛糖還原酶抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，山梨糖醇脫氫酶抑制劑，蛋白酪氨酸磷酸化酶1B抑制劑，二肽基蛋白酶抑制劑，胰島素(包括口服利用的胰島素制劑)，胰島素模擬物，甲福明，阿卡糖，PPAR-γ配體例如曲格列酮(troglitazone)，羅格列酮(rosaglitazone)，吡格列酮(pioglitazone)或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪(glipazide)，格列苯脲和氯磺丙脲，其中(a)和(b)化合物的量產(chǎn)生治療效果。
本發(fā)明還涉及藥學(xué)聯(lián)合組合物含有治療有效量的組合物含有第一化合物，該第一化合物是式I或II化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽；至少一種其他化合物，選自醛糖還原酶抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，山梨糖醇脫氫酶抑制劑，蛋白酪氨酸磷酸化酶1B抑制劑，二肽基蛋白酶抑制劑，胰島素(包括口服利用的胰島素制劑)，胰島素模擬物，甲福明，阿卡糖，PPAR-γ配體例如曲格列酮(troglitazone)，羅格列酮(rosaglitazone)，吡格列酮(pioglitazone)或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪(glipazide)，格列苯脲和氯磺丙脲；和任選的藥學(xué)載體、賦形劑或稀釋劑。
本發(fā)明的另一方面是一種套盒包括a.在第一單位劑型中一定量的式I或II化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽和藥學(xué)可接受載體，賦形劑或稀釋劑；b.在第二單位劑型中至少一種其他化合物，選自醛糖還原酶抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，山梨糖醇脫氫酶抑制劑，蛋白酪氨酸磷酸化酶1 B抑制劑，二肽基蛋白酶抑制劑，胰島素(包括口服利用的胰島素制劑)，胰島素模擬物，甲福明，阿卡糖，PPAR-γ配體例如曲格列酮(troglitazone)，羅格列酮(rosaglitazone)，吡格列酮(pioglitazone)或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪(glipazide)，格列苯脲和氯磺丙脲和藥學(xué)可接受載體、賦形劑或稀釋劑；和c.含有第一和第二劑型的裝置，其中第一和第二化合物的量獲得治療效果。
活性化合物在制劑的單位劑量中的量可以在約1mg-約100mg，右旋約1mg-約50mg，更優(yōu)選約1mg-約25mg根據(jù)具體應(yīng)用來(lái)改變或調(diào)整。
實(shí)際使用的劑量可根據(jù)患者的需求和被治療病癥的嚴(yán)重性而變化。決定具體情況中的適當(dāng)劑量方案屬于所屬領(lǐng)域的技術(shù)范疇內(nèi)。為了方便，全天劑量可以再分吡嗪根據(jù)需要在1天內(nèi)分次給藥。
本發(fā)明的化合物和/或其藥學(xué)可接受鹽的給藥的量和次數(shù)應(yīng)根據(jù)主治醫(yī)師考慮此類因素如患者年齡、狀況和大小以及被治療癥狀的嚴(yán)重性作出的判斷進(jìn)行調(diào)整?？诜o藥的典型推薦日劑量可以是自約1mg/天-約300mg/天，優(yōu)選1mg/天-50mg/天，分2-4次給藥。
為了從本發(fā)明所述的化合物制備藥物組合物，惰性、藥學(xué)可接受載體可以是固體或液體。
固體制劑包括散劑、片劑、可酚酸顆粒劑、膠囊、囊形片和栓劑。散劑和片劑可以含有約5-約95％活性成分。適當(dāng)?shù)墓腆w載體是所屬領(lǐng)域已知的，例如，碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，蔗糖或乳糖。片劑，散劑，囊形片和膠囊可以用作適合口服給藥的固體劑型。藥學(xué)可接受載體和用于不同組合物的制備方法的實(shí)例可以參見A.Gennaro(ed.)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thEdition，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania.。
液體形式的制備包括溶液，混懸劑和乳劑。作為實(shí)例可以提及用于非腸道注射的水或水-丙二醇溶液或?yàn)榭诜芤?、混懸液和乳劑加入甜味劑和遮光劑。液體制劑還可以包括鼻內(nèi)給藥的溶液。
適合吸入的氣霧劑制劑可以包括溶液和粉末形式的固體，其可以與藥學(xué)可接受載體混合，例如惰性壓縮氣體，例如氮。
還包括使用之前短時(shí)間轉(zhuǎn)化為液體制劑用于口服或非腸道給藥的固體制劑。此類液體包括溶液、混懸劑和乳劑。
本發(fā)明的化合物還包括可透皮給藥的。溝通組合物可以采取霜?jiǎng)?、洗劑、氣霧劑和/或乳劑的形式且可以包括基質(zhì)或儲(chǔ)庫(kù)型的透皮貼劑，這是該領(lǐng)域中此目的常規(guī)的。
優(yōu)選化合物經(jīng)口服給藥。
優(yōu)選地，藥學(xué)制劑為單位劑型。在此類劑型中，制劑再分為適當(dāng)大小的含有適量活性成分的單位劑量，例如，達(dá)到預(yù)期目的的有效量。
本發(fā)明還涉及治療代謝疾病例如肥胖，和飲食疾病(例如飲食過多)的藥物組合物例如。
為了從本發(fā)明所述的化合物制備藥物組合物，惰性、藥學(xué)可接受載體可以是固體或液體。固體制劑包括散劑、片劑、可酚酸顆粒劑、膠囊、囊形片和栓劑。散劑和片劑可以含有約5-約95％活性成分。適當(dāng)?shù)墓腆w載體是所屬領(lǐng)域已知的，例如，碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，蔗糖或乳糖。片劑，散劑，囊形片和膠囊可以用作適合口服給藥的固體劑型。藥學(xué)可接受載體和用于不同組合物的制備方法的實(shí)例可以參見A.Gennaro(ed.)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thEdition，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania.。
液體形式的制備包括溶液，混懸劑和乳劑。作為實(shí)例可以提及用于非腸道注射的水或水-丙二醇溶液或?yàn)榭诜芤?、混懸液和乳劑加入甜味劑和遮光劑。液體制劑還可以包括鼻內(nèi)給藥的溶液。
適合吸入的氣霧劑制劑可以包括溶液和粉末形式的固體，其可以與藥學(xué)可接受載體混合，例如惰性壓縮氣體，例如氮。
還包括使用之前短時(shí)間轉(zhuǎn)化為液體制劑用于口服或非腸道給藥的固體制劑。此類液體包括溶液、混懸劑和乳劑。
本發(fā)明的化合物還包括可透皮給藥的。溝通組合物可以采取霜?jiǎng)?、洗劑、氣霧劑和/或乳劑的形式且可以包括基質(zhì)或儲(chǔ)庫(kù)型的透皮貼劑，這是該領(lǐng)域中此目的常規(guī)的。
本發(fā)明的化合物還可以經(jīng)皮下給藥。
優(yōu)選該化合物經(jīng)口服給藥。
本發(fā)明在此通過下列制備和實(shí)施例舉例，其不應(yīng)構(gòu)成對(duì)內(nèi)容范圍的限定。其他機(jī)械途徑和類似結(jié)構(gòu)對(duì)于所屬領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說是顯而易見的。
其中給出NMR數(shù)據(jù)，1H光譜是在Varian VXR-200(200MHz，1H)，Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上獲得并且報(bào)告為距離Me4Si低場(chǎng)的ppm，同時(shí)質(zhì)子的數(shù)目、多重態(tài)和偶合常數(shù)以赫茲(Hertz)表示在括號(hào)內(nèi)。其中給出LC/MS數(shù)據(jù)，分析是利用AppliedBiosystemsAPI-100質(zhì)譜儀和ShimadzuSCL-10A LC柱進(jìn)行Altech鉑C18，3微米，33mm×7mm ID；梯度流量0min-10％CH3CN，5min-95％CH3CN，7min-95％CH3CN，7.5min-10％CH3CN，9min-停止。給出保留時(shí)間和觀察的母體離子。
本發(fā)明的化合物通過下列制備實(shí)施例舉例說明，其不應(yīng)構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限定?；蛘遝其他機(jī)械途徑和類似結(jié)構(gòu)對(duì)于所屬領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說是顯而易見的。
起始原料是通過已知方法和/或制備例中所述的方法來(lái)制成。
下列溶劑和實(shí)際可以參考其在圓括號(hào)中的縮寫乙酸乙酯(EtOAc)；甲醇(MeOH)；三乙胺(TEA)；核磁共振光譜(H NMR)；液體色譜質(zhì)譜(LCMS)；高分辨質(zhì)譜(HRMS)；毫升(mL)；毫摩爾(mmol)；微升(μl)
克(g)；毫克(mg)；室溫(常溫)約25℃(rt)；1，2-二甲氧基乙烷(DME)；乙醇(EtOH)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；1-羥基苯并三唑(HOBt)；2-1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)；3-叔丁醇羰基(Boc)。
試驗(yàn)實(shí)施例下列實(shí)施例舉例說明某些本發(fā)明的化合物的制備并且不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限定。
實(shí)施例1 步驟1向3，5-二氯苯胺(10.4g，64.18mmol)在冷卻至0℃的二氯甲烷中的攪拌溶液內(nèi)滴加溴代乙酰溴(6.71mL，77.02mmol)。將該混合物在0℃下輕輕攪拌1小時(shí)。該反應(yīng)混合物用10％NaOH猝滅且用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用Na2SO4干燥且濃縮得到16.21g(90％)的溴化物，全文固體。
步驟2向4-溴代芐基胺鹽酸化物(12.2g，54.82mmol)在250mL甲苯∶乙醇∶H2O(3∶1∶1)中的攪拌溶液內(nèi)加入3-氰基苯基硼酸(16.11g，109.65mmol)，Pd(PPh3)4(6.3g，5.48mmol)和Na2CO3(35g，330mmol)。該混合物用N2脫氣，隨后加熱至100℃達(dá)24小時(shí)。該反應(yīng)混合物濃縮，隨后用EtOAc稀釋，用H2O洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮和用硅膠層析(用MeOH/CH2Cl2洗脫)得到7.44g(65％)的二烷基胺，其為油。
步驟3向步驟2中形成的胺(3.88g，18.65mmol)和步驟1中形成的溴化物(2.64g，9.32mmol)在DMF(20mL)中的攪拌溶液內(nèi)加入K2CO3(3.86g，27.98mmol)且加熱至50℃達(dá)6小時(shí)。該反應(yīng)混合物被濃縮，隨后用EtOAc稀釋，用H2O洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮并用硅膠層析(用EtOAc/己烷洗脫)得到2.92g(76％)的胺。
步驟4向步驟3中形成的胺(0.41g，1.01mmol)在二氯甲烷(3mL)中的攪拌溶液內(nèi)加入3-氯丙酸(0.22g，2.03mmol)和EDCI(0.38g，2.03mmol)并且在rt下攪拌24小時(shí)。該反應(yīng)混合物濃縮且用作步驟5的粗混合物。
步驟5向步驟4中形成的氯化物(0.06g，0.12mmol)在吡咯烷酮(1mL)中的攪拌溶液內(nèi)加入K2CO3(0.02g，0.12mmol)和NaI(0.02g，0.12mmol)并加熱至80℃達(dá)2.5小時(shí)。該反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用NaHCO3溶液洗滌，用MgSO4干燥，過濾并層析(用EtOH/EtOAc洗脫)得到0.03g(51％)胺，其為固體。
300MHz-1H NMR(CDCl3)-9.08，*8.23(s，1H)；7.83(s，1H)；7.80-7.76(m，1H)；7.66-7.46(m，4H)；7.43-7.42(d，2H)；7.33-7.26(d，2H)；7.05(s，1H)；4.78，*4.73(s，2H)；*4.16，4.13(s，2H)；2.93-2.77(m，2H)；2.75-2.53(m，2H)；1.81-1.75(m，4H)。提供的數(shù)據(jù)是旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，*表示次裂分峰。
HRMS(M+H+)535.1663MCH Ki＝21nm而且，下列是表1中實(shí)施例9的方法，其也按照路線1制備。
步驟1向3，5-二氯苯胺(10.4g，64.18mmol)在冷卻至0℃的二氯甲烷中的攪拌溶液內(nèi)滴加溴代乙酰溴(6.71mL，77.02mmol)。沉淀的混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。該反應(yīng)混合物用10％NaOH終止且用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用Na2SO4干燥且濃縮得到16.21g(90％)的溴化物，其為固體。
步驟2向4-溴苯基乙基胺鹽酸化物(12.6g，63.00mmol)在250mL甲苯∶乙醇∶H2O(3∶1∶1)中的攪拌溶液內(nèi)加入3-氰基苯基硼酸(13.71g，109.65mmol)，Pd(PPh3)4(7.2g，6.3mmol)和Na2CO3(33g，330mmol)。該混合物用N2脫氣，隨后加熱至100℃達(dá)24小時(shí)。該反應(yīng)混合物被濃縮，隨后用EtOAc稀釋，用H2O洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮并用硅膠層析(用MeOH/CH2Cl2洗脫)得到8.2g(58％)的聯(lián)烷基胺，其為油。
步驟3向步驟2中形成的胺(2.0g，9.0mmol)和步驟1中形成的溴化物(1.69g，6.00mmol)在CH3CN(30mL)中的攪拌溶液內(nèi)加入K2CO3(1.65g，12.0mmol)并加熱至50℃達(dá)6小時(shí)。該反應(yīng)混合物被濃縮，隨后用EtOAc稀釋，用H2O洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮并用硅膠層析(用EtOAc/己烷洗脫)得到1.6g(64％)的胺。
步驟4向步驟3中形成的胺(0.54g，1.27mmol)在二氯甲烷(10mL)中的攪拌溶液內(nèi)加入丙烯酰氯(0.114g，1.91mmol)和三乙胺(0.266mL，1.99mmol)且在rt下攪拌24小時(shí)。該反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮且用于下面步驟無(wú)需純化。
步驟5向步驟4中的烯烴(0.030，0.62mmol)在二氯甲烷(1mL)中的攪拌溶液內(nèi)加入吡咯烷(0.1mL)且在rt下攪拌24小時(shí)。該反應(yīng)混合物被濃縮且純化得到0.02g(59％)的胺。
300MHz-1H NMR(CDCl3)-9.28(s，1H)；7.83(s，1H)；7.80-7.76(m，1H)；7.66-7.46(m，4H)；7.43-7.42(d，2H)；7.33-7.26(d，2H)；7.05(s，1H)；4.42，*4.52(s，2H)；*4.16，4.13(s，2H)；3.73(m，2H)，3.44-2.77(m，2H)；2.75-2.53(m，2H)；1.81-1.75(m，4H).提供的數(shù)據(jù)是旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，*表示次裂分峰。
HRMS(M+H+)549.1835實(shí)施例2--39所用制備方法硫酸鹽實(shí)施例1和實(shí)施例9所述的方法，制備下列化合物表1實(shí)施例結(jié)構(gòu) HRMSMCH Ki(nm)2551.16123.73535.19193.74519.19575.3
5 569.21746.76 565.16177.27 549.18309.38 549.18359.59549.183510.010 585.187211.0
11 553.223611.712 565.178212.013 550.176813.014 551.160715.015 535.165819.016 537.181624.0
17 569.193625.018 537.145427.019 553.223028.020 535.166232.021 521.150035.022 495.134836.023549.183537.0
24 561.183040.025 481.119852.026565.178356.027 537.145261.028 564.193363.029 539.206572.0
30 549.181773.031 592.187582.032509.150490.033551.161234 503.225935 578.2080
36 565.1777837 563.1975938 579.192139 564.1940實(shí)施例40-60式按照路線2和3制備實(shí)施例40 步驟1向3，5-二氯苯胺(10.4g，64.18mmol)在冷卻至0℃的二氯甲烷中攪拌溶液內(nèi)滴加溴代乙酰溴(6.71mL，77.02mmol)。沉淀的混合物在0℃攪拌1小時(shí)。該反應(yīng)混合物用10％NaOH終止且用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用Na2SO4干燥且濃縮得到16.21g(90％)的溴化物，其為固體。
步驟2向4-溴-α-甲基苯基胺(1.0mL，6.98mmol)在25mL甲苯∶乙醇∶H2O(3∶1∶1)中的攪拌溶液內(nèi)加入3-氰基苯基硼酸(2.05g，13.96mmol)，Pd(PPh3)4(0.81g，0.698mmol)和Na2CO3(7.39g，69.8mmol)。該混合物用N2脫氣，隨后加熱至100℃達(dá)24小時(shí)。該反應(yīng)混合物被濃縮，隨后用EtOAc稀釋，用H2O洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮并用硅膠層析(用MeOH/CH2Cl2洗脫)得到1.14g(73％)的聯(lián)烷基胺，其為油。
步驟3向步驟2中形成的胺(0.51g，2.28mmol)和步驟中形成的溴化物(0.32g，1.14mmol)在CH3CN(8mL)中的攪拌溶液加入K2CO3(0.47g，3.42mmol)和加熱至50℃6小時(shí)。該反應(yīng)混合物被濃縮，隨后用EtOAc稀釋，用H2O洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮并用硅膠層析(用EtOAc/己烷烯烴)得到0.34g(35％)的胺。
步驟4向步驟3中形成的胺(0.20g，0.48mmol)在二氯甲烷(3mL)中的攪拌溶液內(nèi)加入氯乙酸(0.09g，0.97mmol)和EDCl(0.18g，0.97mmol)并且在rt下攪拌24小時(shí)。該反應(yīng)混合物被濃縮且用作步驟5的粗混合物。
步驟5向步驟4中形成的氯化物(0.48mmol)在CH3CN(3mL)中的攪拌溶液加入吡咯烷(0.2mL，2.41mmol)，K2CO3(0.33g，2.41mmol)和NaI(0.14g，0.96mmol)且加熱至80℃達(dá)24小時(shí)。該反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用NaHCO3溶液洗滌，用MgSO4干燥，過濾和層析(用EtOH/EtOAc洗脫)得到0.12g(47％)胺，其為固體。
300MHz-H NMR(CDC13)-*9.23，7.18(s，1H)；7.82-7.77(m，2H)；7.67-7.44(m，6H)；7.40-7.37(d，2H)；7.01(s，1H)；*6.11-6.08，5.66-5.64(m，1H)；*4.08，3.70(s，2H)；3.59，*3.47(s，2H)；*2.90-2.88，2.69-2.67(m，4H)；1.89-1.58(m，4H)，1.27-1.21(t，3H).提供的數(shù)據(jù)是旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，*表示次裂分峰。
HRMS(M+H+)535.1658MCH Ki＝21nm實(shí)施例41-60舉例的制備方法類似于實(shí)施例39所述的方法，制備下列化合物表2實(shí)施例結(jié)構(gòu)HRMS Ki(MCH)41 565.1782 12.042 551.1607 16.043 565.1783 18.044 563.1986 18.0
45 537.1824 22.046 549.1819 22.047 565.1773 23.048 549.1825 28.049 551.1617 31.050 551.1987 34.051 523.1658 45.0
52 563.1986 67.053 509.1519 78.054 585.182855 563.198156 549.183557 563.1621
58 561.182959577.177760 575.1989實(shí)施例61-65按照路線5制備。
實(shí)施例61 步驟13，5-二氯苯胺(1.5g，9.26mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液在0℃下用溴代乙酰溴(1.05mL，12.0mmol)處理。45分鐘后，該反應(yīng)混合物用1N NaOH，H2O洗滌，干燥且真空濃縮得到粗溴化物(2.66g)，其為白色固體。
步驟2粗溴化物(300mg，1.06mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液用1-(3-氨基丙基)吡咯烷(280 2.20mmol)處理且加熱至60℃。7小時(shí)后，該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和NH4Cl水溶液稀釋且用EtOAc(3x)萃取。合并的有機(jī)萃取液用飽和NaHCO3水溶液，鹽水洗滌，干燥且真空濃縮。粗產(chǎn)物溶解在二氯乙烷(6mL)中且用4-碘代苯基乙酸(160mg，0.610mmol)處理，隨后用二異丙基乙基胺(348 2.00mmol)處理。加入EDCI(156mg，0.790mmol)和HOBT(107mg，0.790mmol)且該反應(yīng)混合物加熱至60℃。5小時(shí)后，該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO3水溶液稀釋，并且用CH2Cl2(3x)萃取。合并的有機(jī)萃取液干燥且真空濃縮。閃式色譜(2％MeOH/CH2Cl2→95∶4.5∶0.5 CH2Cl2，MeOH，NH4OH梯度)得到X碘代烷基酰胺(220mg，63％共2步)，其為黃色油。
步驟3烷基碘化物(100mg，0.174mmol)在DME/H2O(2∶1，3mL)中的溶液用碳酸鈉處理(28mg，0.261mmol)，隨后用3-氰基苯基硼酸(38mg，0.261mmol)處理。加入Pd(dppf)Cl2(16mg，0.020mmol)且將該反應(yīng)混合物加熱至80℃。4小時(shí)后，該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO3水溶液稀釋且用EtOAc(2x)萃取。用合并的有機(jī)萃取液干燥且真空濃縮。制備薄層色譜(10％MeOH/CH2Cl2)，得到聯(lián)烷基酰胺(32.4mg，34％)，其為澄清油1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.16(s，1H)，7.84(s，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.56-7.50(m，3H)，7.39-7.35(m，4H)，7.02(s，1H)，4.12(s，2H)，3.97(s，2H)，3.58(t，J＝6.0Hz，2H)，2.48-2.43(m，6H)，1.85-1.78(m，6H).LCMS549.1，rt.＝5.01min(M+1)，HRMSm/z549.1831[(M+H)+].
MCH Ki＝62nM
實(shí)施例62-65所用制備方法類似于實(shí)施例61所述的那些，制備下列化合物表3實(shí)施例結(jié)構(gòu) HRMSKi(MCH)62519.196763 553.223664 521.151565 526.1669MCH受體結(jié)合試驗(yàn)由CHO細(xì)胞通過在4℃下用5mM HEPES溶解細(xì)胞15分鐘制備表達(dá)MCH受體的膜。細(xì)胞溶解產(chǎn)物被離心(12.5000xg，15min)且沉淀再次懸浮在5mM HEPES中。對(duì)于各96-孔平板(Microlite，DynexTechnologies)，1mg的細(xì)胞膜與10mg的小麥胚凝集素SPA珠(Amersham)在4℃下在10ml結(jié)合緩沖液(25mM HEPES，10mM MGCI2，10mM NaCI，5mM MnCl2，0.1％BSA)的體積中溫育5分鐘。膜/珠混合物被離心(1500xg，3.5min)，抽吸上清液，且沉淀再次懸浮在10ml結(jié)合緩沖液中。隨后重復(fù)離心，抽吸且再次懸浮。膜/珠混合物(100μl)隨后加入到含50μl的500pM[125I]-MCH(NEN)和50ml的適當(dāng)濃度的化合物(4X所需終濃度)的96-孔平板。非特異性結(jié)合通過雜結(jié)合反應(yīng)中包括1μM MCH來(lái)測(cè)定。該結(jié)合反應(yīng)在室溫下溫育2小時(shí)。隨后平板在TOPCOUNT微量平板閃爍計(jì)數(shù)器(Packard)中分析。分析數(shù)據(jù)且用GraphPad Prim測(cè)定Ki值。
對(duì)于本發(fā)明的化合物，觀察到MCH受體結(jié)合活性(Ki值)的范圍是約3nM-約1500nM。本發(fā)明的化合物具有的結(jié)合活性在約3nM-約1000nM的范圍內(nèi)。
雖然本發(fā)明已經(jīng)結(jié)合上述具體實(shí)施方式
加以描述，許多變化、改進(jìn)和其他方案對(duì)于所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說是顯而易見的。所有這些變化、改進(jìn)和方案屬于本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式I的化合物 式I或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，其中X是單鍵，-C-，-CH-或亞烷基，并且當(dāng)X是單鍵時(shí)，R6不存在并且標(biāo)記1的碳原子直接連接于N-Y的N；Y是單鍵，-C-，-CH-或亞烷基，并且當(dāng)Y是單鍵，R5不存在并且標(biāo)記7的碳原子直接相連于N-X的N；R1是芳基或雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基各自可以未取代或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自CN，CF3，鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；R2是H，烷基，芳基或芳烷基，其中所述的芳基或芳烷基各自可以未取代或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；R3是H，烷基，芳基或芳烷基，其中所述的芳基或芳烷基各自可以未取代或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自CF3，鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；R4選自-亞烷基-N(R7)2，-N(H)亞烷基-N(R7)2，-O-亞烷基-N(R7)2， 和 其中該-N(R7)2中的各R7，可以相同或不同，各R7是H，烷基，環(huán)烷基或芳基，其中所述的烷基，芳基或環(huán)烷基各自可以未取代或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；或各R7可以連接在一起并且與其所連的氮構(gòu)成3至7-元雜環(huán)環(huán)；n是0或1；p是0-5并且當(dāng)p＞1時(shí)，p部分的數(shù)目可以相同或不同；R5是H或1或2個(gè)獨(dú)立選自烷基或環(huán)烷基的取代基；R6是H或1或2個(gè)獨(dú)立選自烷基或環(huán)烷基的取代基；和R8是H，OH，烷氧基，烷基，環(huán)烷基，芳基，-N(H)R7，-N(H)C(O)烷基，-N(H)C(O)烷基，-N(H)C(O)N(H)烷基，-N(H)C(O)N(H)芳基，-N(H)S(O2)烷基或-N(H)S(O2)芳基；條件是芳環(huán)上標(biāo)記1和6所示的碳，與X-R5一起，可以任選地構(gòu)成4-8元環(huán)系。
2.權(quán)利要求1的式Ia的化合物 式 Ia或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，其中q是0-5并且當(dāng)q＞1時(shí)，q部分的數(shù)目可以相同或不同；X是-CH-或亞烷基；Y是CH2；R2是H，烷基，芳基或芳烷基，其中所述的芳基或芳烷基各自可以未取代或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；R3是H，烷基，芳基或芳烷基其中所述的芳基或芳烷基各自可以未取代或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自CF3，鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；R4是-亞烷基-N(R7)2，其中兩個(gè)R7部分可以相同或不同，各R7是H，烷基，環(huán)烷基或芳基，其中所述的烷基，芳基或環(huán)烷基各自可以未取代或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；或各R7可以連接在一起并且與其所連的氮構(gòu)成3至7-元雜環(huán)環(huán)，或R4選自 或 R5和R6可以相同或不同，并且獨(dú)立地是H或烷基；R8是H，OH，烷氧基，烷基，環(huán)烷基，芳基，-N(H)R7，-N(H)C(O)烷基，-N(H)C(O)N(H)烷基或-N(H)S(O2)烷基；和R9是烷基，F(xiàn)，Cl，Br，I，NO2，C(O)NH2，C(O)N(H)R或N(H)C(O)R，其中R是烷基，OCF3，CF3或CN。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R9是3或4-取代的芳基。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中R9是3-氰基取代的芳基。
5.權(quán)利要求1的式Ib的化合物 式Ib或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，其中X是亞烷基；R1是3-氰基苯基；R2是H；R3是苯基，其中該苯基被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自CF3，鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；R4是-亞烷基-N(R7)2，其中兩個(gè)R7部分可以相同或不同，各R7是H，烷基，環(huán)烷基或烷基，其中所述的烷基，芳基或環(huán)烷基各自可以未取代或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；或各R7可以連接在一起并且與其所連的氮構(gòu)成3至7-元雜環(huán)環(huán)；或R4選自 或 和R8是H，烷基，環(huán)烷基，芳基，-N(H)烷基，-N(H)芳基，OH，烷氧基，-N(H)C(O)烷基，-N(H)C(O)N(H)烷基或-N(H)S(O2)烷基。
6.權(quán)利要求1的式Ic的化合物 甲基是(S)，(R)或消旋式Ic或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，其中R1是3-氰基苯基；R2是H；R3是苯基，其中該苯基被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自CF3，鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；R4是-亞烷基-N(R7)2，其中兩個(gè)R7部分可以相同或不同，各R7是H，烷基，環(huán)烷基或芳基，其中所述的烷基，芳基或環(huán)烷基各自可以未取代或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；或各R7可以連接在一起并且與其所連的氮構(gòu)成3至7-元雜環(huán)環(huán)；或R4選自 或 和R8是H，烷基，環(huán)烷基，芳基，-N(H)烷基，-N(H)芳基，OH，烷氧基，-N(H)C(O)烷基和-N(H)C(O)N(H)烷基或-N(H)S(O2)烷基。
7.權(quán)利要求1的化合物選自 或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物。
8.權(quán)利要求1的化合物選自 或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物。
9.權(quán)利要求1的下式的化合物 或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物。
10.權(quán)利要求1的下式的化合物 或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物。
11.權(quán)利要求1的下式的化合物 或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物。
12.式II的化合物 式II或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，其中Y是單鍵，-C-，-CH-或亞烷基，并且當(dāng)Y是單鍵，R5不存在并且標(biāo)記7的碳原子直接相連于N-X的N；Z是單鍵，-C-，-CH-或亞烷基，并且當(dāng)Z是單鍵，R6不存在并且標(biāo)記1的碳原子直接相連于標(biāo)記8的碳原子；R1是芳基或雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基各自可以未取代或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自CN，CF3，鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；R2是H，烷基，芳基或芳烷基其中所述的芳基或芳烷基各自可以未取代或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；R3是H，烷基，芳基或芳烷基其中所述的芳基或芳烷基各自可以未取代或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自CF3，鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；R5是H或1或2個(gè)獨(dú)立選自烷基或環(huán)烷基的取代基；R6是H或1或2個(gè)獨(dú)立選自烷基或環(huán)烷基的取代基；R10選自-亞烷基(R7)2， 和 是n是0或1；p是0-5并且當(dāng)p＞1時(shí)，p部分的數(shù)目可以相同或不同；和R8是H，OH，烷氧基，烷基，環(huán)烷基，芳基，-N(H)R7，-N(H)C(O)烷基，-N(H)C(O)芳基，-N(H)C(O)N(H)烷基，-N(H)C(O)N(H)芳基，-N(H)S(O2)烷基或-N(H)S(O2)芳基；條件是芳環(huán)上標(biāo)記1和6的碳，與X-R6一起，可以任選地構(gòu)成4-8元環(huán)系。
13.權(quán)利要求12的式IIa的化合物 式IIa或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，其中R1是3-氰基苯基；R2是H；R3是苯基，其中該苯基被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自CF3，鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；R8是H，OH，烷基，環(huán)烷基，芳基，-N(H)烷基，-N(H)烷基，-N(H)C(O)烷基，N(H)C(O)N(H)烷基或-N(H)S(O2)烷基；和R10選自-亞烷基(R7)2， 或 其中兩個(gè)R7部分可以相同或不同，各R7是H，烷基，環(huán)烷基或芳基，其中所述的烷基，芳基或環(huán)烷基各自可以未取代或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自鹵素，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基和OH；或各R7可以連接在一起并且與其所連的氮構(gòu)成3至7-元雜環(huán)環(huán)。
14.權(quán)利要求12的化合物選自 或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物。
15.一種治療代謝疾病、飲食疾病或糖尿病的方法，包括將有效量的權(quán)利要求1的化合物施用給需此治療的患者。
16.一種治療代謝疾病、飲食疾病或糖尿病的方法，包括將有效量的權(quán)利要求12的化合物施用給需此治療的患者。
17.權(quán)利要求15的方法，其中該飲食疾病是飲食過多。
18.權(quán)利要求16的方法，其中所述的飲食疾病是飲食過多。
19.權(quán)利要求15的方法，其中該代謝疾病是肥胖。
20.權(quán)利要求16的方法，其中該代謝疾病是肥胖。
21.一種治療與肥胖有關(guān)的疾病的方法，包括包括將有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽施用給需此治療的患者。
22.一種治療與肥胖有關(guān)的疾病的方法，包括包括將有效量的權(quán)利要求12的化合物或其藥用鹽施用給需此治療的患者。
23.權(quán)利要求21的方法，其中該與肥胖有關(guān)的疾病是II型糖尿病、胰島素抗性、高脂血癥和高血壓。
24.權(quán)利要求22的方法，其中該與肥胖有關(guān)的疾病是II型糖尿病、胰島素抗性、高脂血癥和高血壓。
25.一種治療飲食疾病的方法，其包括給需要此治療的患者一定量的第一化合物，該第一化合物是權(quán)利要求1的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽；一定量的至少一種其他化合物，該其他化合物(b)選自抗肥胖和/或減食欲藥物例如β3激動(dòng)劑，擬甲狀腺藥物，厭食(an anoretic)藥物，和NPY拮抗劑；其中(a)和(b)化合物的量獲得治療效果。
26.一種治療飲食疾病的方法，其包括給需要該治療的患者施用一定量的第一化合物，該第一化合物是權(quán)利要求12的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽；一定量的至少一種其他化合物，該其他化合物(b)選自抗肥胖和/或減食欲藥物例如β3激動(dòng)劑，擬甲狀腺藥物，厭食藥物，和NPY拮抗劑其中；其中(a)和(b)化合物的量獲得治療效果。
27.一種藥物組合物，其含有治療有效量的組合物，該組合物包含一定量的第一化合物，該第一化合物是權(quán)利要求1的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽；一定量的至少一種其他化合物，該其他化合物(b)選自抗肥胖和/或減食欲藥物例如β3激動(dòng)劑，擬甲狀腺藥物，厭食藥物，和NPY拮抗劑；藥學(xué)可接受載體。
28.一種藥物組合物，其含有治療有效量的組合物，該組合物包含一定量的第一化合物，該第一化合物是權(quán)利要求12的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽；一定量的至少一種其他化合物，該其他化合物(b)選自抗肥胖和/或減食欲藥物例如β3激動(dòng)劑，擬甲狀腺藥物，厭食藥物，和NPY拮抗劑；藥學(xué)可接受載體。
29.一種藥物組合物，其含有治療有效量的組合物，該組合物包含第一化合物，該第一化合物是權(quán)利要求1的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽；和至少一種其他化合物，選自醛糖還原酶抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，山梨糖醇脫氫酶抑制劑，蛋白酪氨酸磷酸化酶1B抑制劑，二肽基蛋白酶抑制劑，胰島素(包括口服利用的胰島素制劑)，胰島素模擬物，甲福明，阿卡糖，PPAR-γ配體例如曲格列酮，羅格列酮，吡格列酮或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪，格列苯脲和氯磺丙脲；和藥學(xué)可接受載體。
30.一種藥物組合物，其含有治療有效量的組合物，該組合物包含第一化合物，該第一化合物是權(quán)利要求12的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽；和至少一種其他化合物，選自醛糖還原酶抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，山梨糖醇脫氫酶抑制劑，蛋白酪氨酸磷酸化酶1B抑制劑，二肽基蛋白酶抑制劑，胰島素(包括口服利用的胰島素制劑)，胰島素模擬物，甲福明，阿卡糖，PPAR-γ配體例如曲格列酮，羅格列酮，吡格列酮或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪，格列苯脲和氯磺丙脲；藥學(xué)可接受載體。
31.一種藥物組合物，其含有治療有效量的至少一種與至少一種藥學(xué)可接受載體組合的權(quán)利要求1的化合物。
32.一種藥物組合物，其含有治療有效量的至少一種與至少一種藥學(xué)可接受載體組合的權(quán)利要求12的化合物。
33.一種制備藥物組合物的方法，其包括將至少一種權(quán)利要求1的化合物和至少一種藥學(xué)可接受載體組合。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)和(II)的化合物，其是新的黑色素濃縮激素(MCH)的拮抗劑，以及制備上述化合物的方法。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明公開了含有所述MCH拮抗劑的藥物組合物和理由它們治療肥胖、代謝基本、飲食基本入飲食過多和糖尿病的方法。
文檔編號(hào)C07D207/14GK1575169SQ02821069
公開日2005年2月2日 申請(qǐng)日期2002年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月25日
發(fā)明者A·帕拉尼, S·A·夏皮羅, M·D·麥克布萊爾, 蘇京 申請(qǐng)人:先靈公司