專利名稱：通過二羧化物中間體制備苯氧基鏈烷酸、鏈烯酸和炔酸及其鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過二羧化物中間體從含苯氧基的化合物制備苯氧基鏈烷酸、鏈烯酸和炔酸及其鹽的方法。通過這種方法制備的苯氧基鏈烷酸、鏈烯酸和炔酸及其鹽適合于在向動(dòng)物給藥的經(jīng)口服或其他途徑呈遞活性劑的組合物中使用。而且，本發(fā)明涉及向靶點(diǎn)呈遞活性劑，諸如生物或化學(xué)活性劑的苯氧基二羧酸及其鹽。
背景技術(shù)：
第WO 01/32596號(hào)國際出版物公開了呈遞活性劑的苯氧基鏈烷酸、鏈烯酸和炔酸及其鹽，以及制備它們的方法。
制備苯氧基鏈烷酸、鏈烯酸和炔酸及其鹽的替代方法將是有用的，特別是當(dāng)原料物質(zhì)昂貴，產(chǎn)率低而且反應(yīng)條件難時(shí)。
因此，需要制備苯氧基鏈烷酸、鏈烯酸和炔酸及其鹽的更簡(jiǎn)單且更經(jīng)濟(jì)的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及通過二羧化物中間體從含苯氧基的化合物制備苯氧基鏈烷酸、鏈烯酸或炔酸或其鹽的方法。
本發(fā)明包括具有下式的二羧化物中間體
其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地是H、-OH、鹵素、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C1-C4烷氧基、-C(O)R12、-NO2、-NR9R10或-N+R9R10R13(R14)-；R5是H、-OH、-NO2、鹵素、-CF3、-R15R16、-N+R15R16R17(R18)-、酰胺、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲或-C(O)R19；R7是直鏈或支鏈的C1-C20亞烷基、C2-C20亞鏈烯基或C2-C20亞炔基(alkynylene)；R7是以C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、氧、氮、硫、鹵素、-OH、C1-C4烷氧基、芳基、雜芳基或乙烯基任選取代的；R7是以芳基、雜芳基、乙烯基、氧、氮或硫任選中斷(interrupted)的；R8和R11獨(dú)立地是C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；R9、R10和R13獨(dú)立地是H或C1-C10烷基；R12是H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基或-NH2；R14和R18獨(dú)立地是鹵化物、氫氧化物、硫酸鹽(sulfate)、四氟硼酸鹽(tetrafluoroborate)或磷酸鹽；R15、R16和R17獨(dú)立地是H、C1-C10烷基、以-COOH取代的C1-C10烷基、C2-C12鏈烯基、以-COOH取代的C2-C12鏈烯基、-C(O)R20；R19是-H、C1-C6烷基或C2-C12鏈烯基；且R20是-OH、C1-C10烷基或C2-C12鏈烯基。
根據(jù)一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案，R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素和C1-C4烷氧基；R7是直鏈或支鏈的C1-C20亞烷基、C2-C20亞烯基或C2-C20亞炔基；R7是以C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、氧、氮、硫、鹵素、-OH、G1-C4烷氧基、芳基、雜芳基或乙烯基任選取代的；R7是以芳基、雜芳基、乙烯基、氧、氮或硫任選中斷(interrupted)的；且R8和R11獨(dú)立地是C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
根據(jù)另一項(xiàng)實(shí)施方案，R1、R2、R3、R4和R5選自氫、羥基、鹵素、甲氧基和乙氧基。根據(jù)再一項(xiàng)實(shí)施方案，R7是C7-C12亞烷基且更優(yōu)選是直鏈C7-C12亞烷基。
二羧化物中間體可通過用二羧化物烷化劑烷化含苯氧基化合物制備。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，苯氧基鏈烷酸、鏈烯酸或炔酸通過水解二羧化物中間體制備。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，苯氧基鏈烷酸、鏈烯酸或炔酸通過二羧化物中間體脫去羧基制備。二羧化物中間體可任選在被脫去羧基前或后水解。優(yōu)選在經(jīng)歷脫去羧基前水解二羧化物中間體。通過這種方法制備的苯氧基鏈烷酸、鏈烯酸和炔酸及其鹽適合于在向動(dòng)物給藥的經(jīng)口服或其他途徑呈遞活性劑的組合物中使用。
先有技術(shù)公開的許多烷化劑，諸如象在第WO 01/32596號(hào)國際出版物公開的因而引入作為參考的8-溴-辛酸乙酯，是從本發(fā)明的二羧化物烷化劑制備的。先有技術(shù)的轉(zhuǎn)化二羧化物化合物為烷化劑的方法常常昂貴且耗費(fèi)時(shí)間。例如，通過包括昂貴的蒸餾步驟的多步驟方法從2-(6-溴己基)丙二酸二乙酯制備8-溴-辛酸乙酯。本發(fā)明的方法減少制備烷化的水楊酰胺所需的合成步驟數(shù)，且因此降低它們的生產(chǎn)費(fèi)用和時(shí)間。
發(fā)明者還發(fā)現(xiàn)具有下式的二羧基化合物及其鹽，
其中，R1、R2、R3、R4、R5和R7如上所定義，促進(jìn)呈遞活性劑。根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案，R7是-(CH2)n-，其中n是4-10并更優(yōu)選為7-9。本文中所用術(shù)語“呈遞劑(delivery agents)”和“呈遞劑化合物(delivery agentcompounds)”指本發(fā)明的二羧基化合物和通過本發(fā)明的方法制備的苯氧基鏈烷酸、鏈烯酸和炔酸及其鹽。
一項(xiàng)實(shí)施方案是包括至少一種呈遞劑化合物和至少一種活性劑的組合物。與無呈遞活性劑給予該活性劑相比，這些組合物呈遞活性劑給生物系統(tǒng)增加或改善了該活性劑的生物利用率。
還提供了包括該組合物的劑量單位形式。劑量單位可以是液體或諸如片劑、膠囊或包括粉劑或香囊(sachet)的顆粒劑的固體形式。
另一項(xiàng)實(shí)施方案是通過向動(dòng)物施用含至少一種呈遞劑化合物和活性劑的組合物，向需要該活性劑的動(dòng)物給予活性劑的方法。優(yōu)選的給藥途徑包括口服、結(jié)腸內(nèi)和肺途徑。
再一項(xiàng)實(shí)施方案是通過施用本發(fā)明的組合物在動(dòng)物體內(nèi)治療疾病或獲得所需生理效應(yīng)的方法。
再一項(xiàng)實(shí)施方案是通過混合至少一種呈遞劑化合物和至少一種活性劑制備本發(fā)明組合物的方法。
發(fā)明的詳細(xì)描述本文中所用的術(shù)語“烷基”、“鏈烯基”和“炔基”(還有“亞烷基”、“亞鏈烯基”和“亞炔基”)分別包括直鏈和支鏈烷基、鏈烯基和炔基取代基。
本文中所用的術(shù)語“取代的”指以一種或多種C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基和C2-C4炔基取代的化合物。
本文中所用的術(shù)語“苯氧基”指含有連接到氧原子的苯基的部分。該苯基可以是取代的或未取代的。
優(yōu)選地，含苯氧基化合物的苯氧基的氧原子結(jié)合于離去基團(tuán)。合適的含苯氧基化合物包括但不限于具有下式的化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5如上述所定義；且R6是離去基團(tuán)(例如H)。
合適的含苯氧基化合物的一個(gè)實(shí)例是1，4-二羥基苯。
烷化所述含苯氧基化合物用二羧化物烷化劑烷化形成二羧化物中間體。合適的二羧化物烷化劑包括但不限于具有下式的化合物 其中R7是直鏈或支鏈的C1-C20亞烷基、C2-C20亞鏈烯基或C2-C20亞炔基；R7是以C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、氧、氮、硫、鹵素、-OH、C1-C4烷氧基、芳基、雜芳基或乙烯基任選取代的；R7是以芳基、雜芳基、乙烯基、氧、氮或硫任選中斷的；R8和R11獨(dú)立地是C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基；且X是合適的離去基團(tuán)。
合適的離去基團(tuán)包括但不限于鹵素和醇。兩個(gè)優(yōu)選的離去基團(tuán)是氯和溴。優(yōu)選地，R8和R11獨(dú)立地是C1-C4烷基。優(yōu)選地，R8和R11相同。R7優(yōu)選是C4-C12亞烷基且更優(yōu)選為C7-C9亞烷基。
優(yōu)選的二羧化物烷化劑具有下式 其中R20和R21獨(dú)立地是C1-C4烷基；X是合適的離去基團(tuán)；且n是2-12的整數(shù)。
優(yōu)選地，n范圍是3-10，更優(yōu)選為4-8，最優(yōu)選6-8。二羧化物烷化劑的非限制性實(shí)例包括2-(6-溴己基)丙二酸二乙酯和2-(8-溴辛基)丙二酸二乙酯，其可從Allied Signal，Inc.Morristown，NJ商購。
先有技術(shù)公開的許多烷化劑，諸如象在第WO 01/32596號(hào)國際出版物公開的8-溴-辛酸乙酯，是從本發(fā)明的二羧化物烷化劑制備的。先有技術(shù)的轉(zhuǎn)化二羧化物化合物為烷化劑的方法常常昂貴且耗費(fèi)時(shí)間。例如，通過包括昂貴的蒸餾步驟的多步驟方法從2-(6-溴己基)丙二酸二乙酯制備8-溴-辛酸乙酯。本發(fā)明的方法減少制備烷化的水楊酰胺所需的合成步驟數(shù)，且因此降低它們的生產(chǎn)費(fèi)用和時(shí)間。
二羧化物烷化劑和含苯氧基化合物之間的反應(yīng)優(yōu)選在含苯氧基化合物的摩爾數(shù)稍超出二羧化物烷化劑摩爾數(shù)的存在下實(shí)施。一般地，含苯氧基化合物對(duì)二羧化物烷化劑的摩爾比的范圍從約1∶1到約1∶0.5，優(yōu)選從約1∶0.99到約1∶0.8，最優(yōu)選約10.95。
烷化反應(yīng)優(yōu)選在合適的堿諸如吡啶、甲基吡啶、四甲基胍、三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸氫鈉或鉀、碳酸鈉或鉀或任何前述的任何組合的存在下進(jìn)行。根據(jù)一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案，堿為碳酸鈉。一般地，反應(yīng)在堿的摩爾數(shù)稍超出含苯氧基化合物的存在下進(jìn)行。
反應(yīng)可在溶劑中實(shí)施，所述溶劑包括但不限于二甲基乙酰胺(DMAC)；二甲基甲酰胺(DMF)；酮，諸如丙酮、甲基乙基酮和甲基異丙基酮；和任何前述的任何組合。優(yōu)選地，所述溶劑是非水的。
烷化反應(yīng)一般在從約40到約80℃的溫度進(jìn)行。反應(yīng)優(yōu)選在從約60到約80℃，最優(yōu)選在約70℃的溫度進(jìn)行。典型地，反應(yīng)在大氣壓到完全真空下進(jìn)行，優(yōu)選從約22到約24”Hg真空。
基于100％總重量的反應(yīng)混合物，在反應(yīng)前和反應(yīng)期間，反應(yīng)混合物優(yōu)選含有少于5％，更優(yōu)選少于3％且最優(yōu)選少于1％重量的水。
一般地，反應(yīng)實(shí)施一段充分確保烷化劑完全反應(yīng)的時(shí)間。反應(yīng)持續(xù)時(shí)間可根據(jù)起始物質(zhì)改變。一般地，反應(yīng)允許運(yùn)行充分的時(shí)間以便消耗至少90％且優(yōu)選至少99％的限制性(limiting)試劑，例如二羧化物烷化劑，但在明顯副反應(yīng)產(chǎn)物產(chǎn)生前停止。這減少或消除純化最終產(chǎn)物的需要。根據(jù)一項(xiàng)實(shí)施方案，反應(yīng)進(jìn)行從約2到約18小時(shí)，更優(yōu)選從約3到約5小時(shí)，且最優(yōu)選約4小時(shí)。
二羧基化中間體具有下式 其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和R11如上所定義。
然后，二羧基化中間體任選地水解和脫去羧基，以得到苯氧基鏈烷酸、鏈烯酸和炔酸及其鹽。水解步驟可在脫去羧基前或后進(jìn)行。根據(jù)一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案，脫去羧基在水解后進(jìn)行。典型地，此方法引起去除一個(gè)羧化物部分。任選地，烷化的含苯氧基化合物的羧化物部分或多個(gè)部分可水解形成羧酸部分或多個(gè)羧酸部分或羧酸鹽。一個(gè)羧化物基團(tuán)可去除，且通過本領(lǐng)域已知的酸性、堿性或中性水解可水解保留的羧化物基團(tuán)。中性水解可以例如用從約100到約250℃溫度的高溫水進(jìn)行。
水解任選地，苯氧基鏈烷酸、鏈烯酸和炔酸及其羧化衍生物可進(jìn)一步反應(yīng)以修飾烷化部分的末端基團(tuán)，即R8或R11。例如，末端基團(tuán)-CN或-C(O)O-CH2-CH3可修飾成-COOH或其鹽。這可通過本領(lǐng)域已知的方法，諸如中和及酸性、堿性和中性水解完成。
脫去羧基如果期望單羧酸的含苯氧基化合物，可將制備的二羧化物中間體脫去羧基。脫去羧基步驟在任選的水解步驟前或后進(jìn)行。優(yōu)選地，脫去羧基在去保護(hù)和去活化步驟及任選的水解步驟后進(jìn)行。
脫去羧基步驟從二羧化物中間體去除羧化物部分中的一個(gè)(即，在鏈R7末端兩個(gè)羧基中的一個(gè))。脫去羧基可通過本領(lǐng)域已知的任何方法，諸如酸性水解進(jìn)行。酸性水解可例如用鹽酸水溶液或三氟乙酸水溶液進(jìn)行。例如，酸性水解可以用鹽酸水溶液在丙酮中在從約25到約65℃的溫度進(jìn)行。根據(jù)一項(xiàng)實(shí)施方案，酸性水解在pH約3.5-4.5且優(yōu)選在約4.0進(jìn)行。為控制由二氧化碳釋放所致的泡沫，反應(yīng)可在丙酮存在下進(jìn)行。
脫去羧基還可以通過在高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑中加熱二羧基化中間體進(jìn)行，所述溶劑諸如二甲苯、甲苯、庚烷、二甲基乙酰胺(DMA或DMAC)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜、異鏈烷烴(例如從Exxon Chemicals of Houston，TX可獲得的isopar-G、isopar-H、isopar-L和isopar-K)和前述溶劑的任何組合。該有機(jī)溶劑優(yōu)選具有至少110℃的沸點(diǎn)，更優(yōu)選至少140℃。根據(jù)一項(xiàng)實(shí)施方案，脫去羧基反應(yīng)優(yōu)選在從約120到約160℃，更優(yōu)選從約140到約160℃，最優(yōu)選從約145到約165℃的溫度范圍進(jìn)行。反應(yīng)進(jìn)行的溫度應(yīng)該足以去除在鏈R7末端兩個(gè)羧基中的一個(gè)。
優(yōu)選地，在加熱前去除反應(yīng)混合物中的任何水。從含反應(yīng)混合物的二羧基化中間體的游離酸溶液(如果二羧基化中間體按照在上面“水解”部分的描述水解形成)如下去除水。將游離酸與其可溶的有機(jī)溶劑諸如二甲苯混合。提取水層，在此例中為較低那層，留下在二甲苯中的游離酸。然后將反應(yīng)混合物加熱以使二羧化物中間體的游離酸脫去羧基。
在脫去羧基反應(yīng)前和反應(yīng)期間，基于反應(yīng)化合物100％總重量，反應(yīng)混合物優(yōu)選含少于5％，更優(yōu)選少于3％，且最優(yōu)選少于1％重量的水。
脫去羧基步驟也可以純(即，無溶劑)靠加熱二羧化物中間體(或其游離酸)到從約140至約200℃的溫度范圍進(jìn)行。
水解和脫去羧基步驟可在從約20至約200℃的溫度進(jìn)行。
在脫去羧基和水解步驟中用于烷化的含苯氧基化合物的合適的溶劑包括但不限于有機(jī)溶劑，諸如乙醇、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基甲酰胺(DMF)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮和甲基異丙基酮)和任何前述的任何組合。
烷化的含苯氧基化合物的鹽可通過本領(lǐng)域已知的任何方法形成。例如，烷化的含苯氧基化合物的酸形式，即烷化的含苯氧基化合物具有-COOH部分，可通過它與氫氧化鈉反應(yīng)轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的鈉鹽。合適的鹽包括但不限于有機(jī)和無機(jī)鹽，例如堿金屬鹽，諸如鈉、鉀和鋰；堿土金屬鹽，諸如鎂、鈣或鋇；銨鹽；堿性氨基酸，諸如賴氨酸或精氨酸；和有機(jī)胺，諸如二甲胺或吡啶。鈉鹽包括但不限于單價(jià)、雙價(jià)或其他多價(jià)鈉鹽。一種優(yōu)選的鹽是二鈉鹽。鹽還可以是包括乙醇溶劑合物的溶劑合物和水合物。本文中所使用的術(shù)語“溶劑合物”包括但不限于溶劑諸如乙醇的分子或離子與本發(fā)明化合物的離子或分子的分子或離子復(fù)合物。
本方法可用作制備具有下式的苯氧基鏈烷酸、鏈烯酸和炔酸及其鹽 其中R1、R2、R3、R4、R5和R7如上所定義。
本發(fā)明的烷化的含苯氧基化合物可通過本領(lǐng)域已知的方法離析和/或純化。例如，烷化的含苯氧基化合物可通過重結(jié)晶或在一種或多種色譜載體上分餾來純化。分餾可以使用溶劑混合物諸如乙酸/丁醇/水作為流動(dòng)相，在合適的色譜載體諸如硅膠或氧化鋁上；使用三氟乙酸/乙腈混合物作為流動(dòng)相在反相柱載體上；和使用水作為流動(dòng)相在離子交換色譜上進(jìn)行。烷化的含苯氧基化合物還可以通過用諸如甲醇、丁醇或異丙醇的低級(jí)醇純化以去除雜質(zhì)，諸如無機(jī)鹽。
本發(fā)明的方法使用可容易獲得且廉價(jià)的起始物質(zhì)，并提供有成本效益的方法用于制備和離析烷化的含苯氧基化合物。本方法實(shí)施簡(jiǎn)便并且適應(yīng)工業(yè)規(guī)模用于商業(yè)生產(chǎn)。
活性劑呈遞系統(tǒng)二羧化物呈遞劑化合物本發(fā)明的二羧化物呈遞劑化合物包括本發(fā)明的二羧基化中間體的游離酸(即，當(dāng)R8和R11是氫時(shí))及其鹽。合適的鹽包括但不限于有機(jī)和無機(jī)鹽，例如堿金屬鹽，諸如鈉、鉀和鋰；堿土金屬鹽，諸如鎂、鈣或鋇；銨鹽；堿性氨基酸，諸如賴氨酸或精氨酸；和有機(jī)胺，諸如二甲胺或吡啶。優(yōu)選地，鹽是鈉鹽。鹽可以是單價(jià)或雙價(jià)鹽，諸如一鈉鹽、二鈉鹽和三鈉鹽。鹽還可以是包括乙醇溶劑合物的溶劑合物和水合物。
呈遞劑化合物可以是以游離胺或其鹽的形式。合適的鹽包括但不限于有機(jī)和無機(jī)鹽，例如鹽酸鹽、乙酸鹽或檸檬酸鹽。
本發(fā)明的呈遞劑化合物的鹽可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備。例如，鈉鹽可通過溶解呈遞劑化合物在乙醇中并加入氫氧化鈉水溶液制備。另外，可以使用含一種或多種這些化合物的聚氨基酸和肽。氨基酸是具有至少一種游離氨基的任何羧酸，且包括天然發(fā)生的和合成的氨基酸。聚氨基酸或者是肽(為通過肽鍵連接的兩個(gè)或多個(gè)氨基酸)或者是通過由其他基團(tuán)形成的鍵連接的兩個(gè)或多個(gè)氨基酸，所述基團(tuán)可通過例如酯或酐鍵連接。肽可以在長(zhǎng)度上改變，從有兩個(gè)氨基酸的二肽到有數(shù)百個(gè)氨基酸的多肽。一種或多種所述氨基酸或肽單位可以被?；蚧腔?。
活性劑適用于本發(fā)明的活性劑包括生物活性劑和化學(xué)活性劑，包括但不限于農(nóng)藥、藥劑或治療劑。
例如，適用于本發(fā)明的生物或化學(xué)活性劑包括但不限于蛋白質(zhì)；多肽；肽；激素；多糖，特別是粘多糖的混合物；碳水化合物；類脂類；小的極性有機(jī)分子(即，具有500道爾頓或更少的分子量的極性有機(jī)分子)；其他有機(jī)化合物；和特別是那些化合物，其本身不透過(或其只有部分給藥量透過)胃腸粘膜和/或在胃腸道內(nèi)容易為酸或酶化學(xué)裂解；或其任何組合。
另外的實(shí)例包括但不限于下面所列，包括其合成的、天然的和重組來源生長(zhǎng)激素，包括人生長(zhǎng)激素(hGH)、重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)、牛生長(zhǎng)激素和豬生長(zhǎng)激素；生長(zhǎng)激素釋放激素；生長(zhǎng)激素釋放因子，干擾素，包括α、β和γ，白細(xì)胞介素-1；白細(xì)胞介素-2；胰島素，包括豬、牛、人和人重組胰島素，任選具有抗衡離子包括鋅、鈉、鈣和銨；胰島素樣生長(zhǎng)因子，包括IGF-1；肝素，包括未分餾(unfractionated)肝素、類肝素(heparinoids)、皮膚素(dermatans)、軟骨素、低分子量肝素、極低分子量肝素和超低分子量肝素；降鈣素，包括鮭魚、鰻魚、豬和人降鈣素；促紅細(xì)胞生成素；房鈉因子(atrial naturetic factor)；抗原；單克隆抗體；生長(zhǎng)抑素(somatostatin)；蛋白酶抑制劑；促腎上腺皮質(zhì)激素，促性腺激素釋放激素；催產(chǎn)素；促黃體生成激素釋放激素；促卵泡激素；葡糖腦苷脂酶；血小板生成素；人粒細(xì)胞集落刺激因子；前列腺素；環(huán)孢菌素；抗利尿激素；色甘酸鈉(色甘酸鈉或二鈉)；萬古霉素；去鐵胺(DFO)；雙磷酸鹽，包括alendronate、tiludronate、羥乙二磷酸鹽(etidronate)、clodronate、pamidronate、olpadronate和incadronate；甲狀旁腺激素(PTH)，包括其片段；抗微生物劑，包括抗生素、抗菌藥和抗霉菌藥；維生素；這些化合物的類似物、片段、模仿物(mimetics)或聚乙二醇(PEG)修飾的衍生物；或其任何組合?？股氐姆窍拗菩詫?shí)例包括革蘭陽性作用的殺菌的、脂肽的和環(huán)肽的抗生素，諸如daptomycin和其類似物。一種優(yōu)選的活性劑是降鈣素，更優(yōu)選為鮭魚降鈣素。
本發(fā)明的組合物包括一種或多種本發(fā)明的呈遞劑化合物和一種或多種活性劑。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，一種或多種所述呈遞劑化合物或這些化合物的鹽，或這些化合物或鹽形成一個(gè)或多個(gè)其單位的聚氨基酸或肽，可以用作呈遞劑在施用前通過與活性劑混合以形成給藥組合物。
給藥組合物可以是液體形式。溶液介質(zhì)可以是水(例如，對(duì)于鮭魚降鈣素、甲狀旁腺激素和促紅細(xì)胞生成素)、25％丙二醇水溶液(例如，對(duì)于肝素)和磷酸鹽緩沖液(例如，對(duì)rhGH)。其他劑量載體包括聚乙二醇。劑量溶液可通過僅在給藥前將呈遞劑化合物與活性劑溶液混合來制備。另外，呈遞劑化合物(或活性劑)溶液可與所述活性劑(或呈遞劑化合物)的固體形式混合。所述呈遞劑化合物和活性劑還可作為干粉混合。所述呈遞劑化合物和活性劑還可于生產(chǎn)過程期間混合。
劑量溶液可任選包含添加劑，諸如磷酸鹽緩沖鹽、檸檬酸、二元醇或其他分散劑。優(yōu)選在約0.1和20％(w/v)之間的濃度范圍的穩(wěn)定添加劑可以并入溶液中。
另外，給藥組合物可以是固體形式，諸如片劑、膠囊或諸如粉劑或香囊劑的顆粒劑。固體劑量形式可通過將所述化合物的固體形式與所述活性劑的固體形式混合來制備。另外，固體可通過本領(lǐng)域已知的方法，諸如冷凍-干燥(凍干)、沉淀、結(jié)晶和固體分散，從化合物和活性劑的溶液得到。
本發(fā)明的給藥組合物還可包括一種或多種酶抑制劑。這些酶抑制劑包括但不限于諸如放線酰胺素或表放線酰胺素(epiactinonin)及其衍生物的化合物。其他酶抑制劑包括但不限于抑肽酶(Trasylol)和Bowman-Brik抑制劑。
用在本發(fā)明的給藥組合物中的活性劑的數(shù)量是完成特定活性劑用于目的適應(yīng)癥的有效量。典型地，在該組合物中的活性劑的數(shù)量是藥理學(xué)、生物、治療或化學(xué)有效量。然而，當(dāng)該組合物用在劑量單位形式時(shí)劑量可少于所述量，因?yàn)閯┝繂挝恍问娇砂喾N呈遞劑化合物/活性劑組合物，或可包含分開的藥理學(xué)、生物、治療或化學(xué)有效量。那么總有效量可以在含總的活性劑的有效量的累積單位中給藥。
所用活性劑總量可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法確定。不過，因?yàn)楸景l(fā)明的組合物可以比只含活性劑的組合物更有效地呈遞活性劑，所以當(dāng)仍得到同等的血液水平和/或治療效應(yīng)時(shí)，對(duì)受試者可給予比在先前劑量單位形式或呈遞系統(tǒng)中所使用的生物或化學(xué)活性劑的量低。
目前公開的呈遞劑化合物幫助生物和化學(xué)活性劑的呈遞，特別是在口服、鼻內(nèi)、舌下、十二指腸內(nèi)、皮下、頰、結(jié)腸內(nèi)、直腸、陰道、粘膜、肺、透皮、皮內(nèi)、非腸道、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和眼睛系統(tǒng)以及透過血腦屏障中。
劑量單位形式還可包括賦形劑、稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、增塑劑、著色劑、食用香料、掩蔽劑、糖、甜味劑、鹽和劑量載體，包括但不限于水、1，2-丙二醇、乙醇、橄欖油，和它們的任何組合。
本主題發(fā)明的呈遞劑化合物和組合物可用于給予生物或化學(xué)活性劑于任何動(dòng)物，包括但不限于鳥類諸如雞；哺乳動(dòng)物諸如嚙齒動(dòng)物、牛、豬、狗、貓、靈長(zhǎng)類和特別是人類；和昆蟲。
該系統(tǒng)特別有利于呈遞化學(xué)或生物學(xué)活性劑，否則在該活性劑到達(dá)其目的區(qū)域(即，呈遞組合物將釋放活性劑的區(qū)域)前和在施用它們的動(dòng)物體內(nèi)所遭遇的情況將破壞或降低效應(yīng)。特別地，本發(fā)明的化合物和組合物可用于口服給予活性劑，尤其是那些平常不可口服的或那些需要改善呈遞的。
含呈遞劑化合物和活性劑的組合物具有向生物系統(tǒng)呈遞活性劑和比無呈遞劑給予活性劑增加或改善生物利用度的作用。可通過在一段時(shí)間內(nèi)呈遞更多活性劑或在特定時(shí)間段內(nèi)呈遞活性劑(例如作用更快或延遲呈遞)，或于特別的時(shí)間或超過一段時(shí)間呈遞該活性劑(例如持續(xù)呈遞)改善呈遞。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是通過給予本發(fā)明的組合物在動(dòng)物中治療或預(yù)防疾病或獲得諸如在下表所列出的所需生理效應(yīng)的方法。特定的適應(yīng)癥可見于Physician’DeskReference(54thEd.，2000，Medical EconomicsCompany，Inc.，Montvale，NJ)中，在本文中引入作為參考。在下表中的活性劑包括它們的類似物、片段、模仿物和聚乙二醇修飾的衍生物。
例如，本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案是通過給予胰島素和至少一種本發(fā)明呈遞劑化合物治療患有糖尿病或有糖尿病傾向的患者的方法。
給藥后，存在于組合物或劑量單位形式中的活性劑吸收入循環(huán)。通過在血液中測(cè)定已知的藥理學(xué)活性，例如由肝素引起的凝血時(shí)間增加或由降鈣素引起的循環(huán)鈣水平降低，該活性劑的生物利用度是容易估定的。另外，活性劑的循環(huán)水平本身可直接地測(cè)定。
優(yōu)選實(shí)施方案的描述現(xiàn)在將在下列非限制性實(shí)施例中舉例說明本發(fā)明，其用作說明本發(fā)明而不是意圖限制本發(fā)明的范圍。除非特殊指出，所有百分?jǐn)?shù)是重量比。
實(shí)施例1苯氧基羧酸化合物的二鈉鹽可通過下面的流程圖所示的過程制備。
烷化
脫去羧基 本文中引述的所有專利、專利申請(qǐng)、文獻(xiàn)資料出版物和測(cè)試方法因此引入作為參考。
按上述公開，將向本領(lǐng)域技術(shù)人員暗示本發(fā)明的許多變化。所有這些修改都包含于附加權(quán)利要求書的全部預(yù)期范圍中。
權(quán)利要求
1.一種從合苯氧基化合物制備二羧基化含苯氧基化合物的方法，所述方法包括用二羧化物烷化劑烷化含苯氧基化合物形成二羧基化含苯氧基化合物的步驟(a)。
2.一種從含苯氧基化合物制備烷化的含苯氧基化合物的方法，所述方法包括用二羧化物烷化劑烷化含苯氧基化合物形成二羧基化含苯氧基化合物的步驟(a)，和將該二羧基化含苯氧基化合物脫去羧基形成烷化的含苯氧基化合物的步驟(b)。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述含苯氧基化合物具有式 其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地是H、-OH、鹵素、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C1-C4烷氧基、-C(O)R12、-NO2、-NR9R10或-N+R9R10R13(R14)-；R5是H、-OH、-NO2、鹵素、-CF3、-R15R16、-N+R15R16R17(R18)-、酰胺、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲或-C(O)R19；R6是離去基團(tuán)；R9、R10和R13獨(dú)立地是H或C1-C10烷基；R12是H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基或-NH2；R14和R18獨(dú)立地是鹵化物、氫氧化物、硫酸鹽、四氟硼酸鹽或磷酸鹽；R15、R16和R17獨(dú)立地是H、C1-C10烷基、以-COOH取代的C1-C10烷基、C2-C12鏈烯基、以-COOH取代的C2-C12鏈烯基、-C(O)R20；R19是-H、C1-C6烷基或C2-C12鏈烯基；且R20是-OH、C1-C10烷基或C2-C12鏈烯基。
4.權(quán)利要求2的方法，其中所述二羧化物烷化劑具有下式 其中R7是直鏈或支鏈的C1-C20亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基；R7是以C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、氧、氮、硫、鹵素、-OH、C1-C4烷氧基、芳基、雜芳基或乙烯基任選取代的；R7是以芳基、雜芳基、乙烯基、氧、氮或硫任選中斷的；R8和R11獨(dú)立地是C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基；且X是合適的離去基團(tuán)。
5.權(quán)利要求2的方法，其中含苯氧基化合物對(duì)二羧化物烷化劑的摩爾比從約1∶1到約1∶0.5。
6.權(quán)利要求2的方法，其中烷化步驟在堿存在下進(jìn)行。
7.權(quán)利要求6的方法，其中堿對(duì)含苯氧基化合物的摩爾比大于1。
8.權(quán)利要求7的方法，其中堿是吡啶、甲基吡啶、四甲基胍、三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或任何前述的任何組合。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述堿是碳酸鈉。
10.權(quán)利要求2的方法，其中所述烷化步驟在從約40到約80℃的溫度進(jìn)行。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述烷化步驟在從約60到約80℃的溫度進(jìn)行。
12.權(quán)利要求2的方法，其中所述二羧化物含苯氧基化合物具有下式 其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地是H、-OH、鹵素、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C1-C4烷氧基、-C(O)R12、-NO2、-NR9R10或-N+R9R10R13(R14)-；R5是H、-OH、-NO2、鹵素、-CF3、-R15R16、-N+R15R16R17(R18)-、酰胺、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲或-C(O)R19；R7是直鏈或支鏈的C1-C20亞烷基、C2-C20亞鏈烯基或C2-C20亞炔基；R7是以C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、氧、氮、硫、鹵素、-OH、C1-C4烷氧基、芳基、雜芳基或乙烯基任選取代的；R7是以芳基、雜芳基、乙烯基、氧、氮或硫任選中斷的；R8和R11獨(dú)立地是C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基；R9、R10和R13獨(dú)立地是H或C1-C10烷基；R12是H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基或-NH2；R14和R18獨(dú)立地是鹵化物、氫氧化物、硫酸鹽、四氟硼酸鹽或磷酸鹽；R15、R16和R17獨(dú)立地是H、C1-C10烷基、以-COOH取代的C1-C10烷基、C2-C12鏈烯基、以-COOH取代的C2-C12鏈烯基、-C(O)R20；R19是-H、C1-C6烷基或C2-C12鏈烯基；且R20是-OH、C1-C10烷基或C2-C12鏈烯基。
13.權(quán)利要求2的方法，進(jìn)一步包含在步驟(a)后將烷化的苯氧基羧酸化合物的一個(gè)或多個(gè)羧基部分水解形成烷化的苯氧基羧酸化合物的游離酸。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述脫去羧基步驟在水解步驟后進(jìn)行。
15.權(quán)利要求2的方法，其中脫去羧基包括將二羧基化含苯氧基化合物在有機(jī)溶劑中加熱到從約140至約200℃的溫度范圍。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述有機(jī)溶劑具有至少約110℃的沸點(diǎn)。
17.權(quán)利要求15的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自二甲苯、甲苯、庚烷、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、異鏈烷烴和前述的任何組合。
18.權(quán)利要求2的方法，其中所述烷化的含苯氧基化合物具有下式 其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地是H、-OH、鹵素、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C1-C4烷氧基、-C(O)R12、-NO2、-NR9R10或-N+R9R10R13(R14)-；R5是H、-OH、-NO2、鹵素、-CF3、-R15R16、-N+R15R16R17(R18)-、酰胺、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲或-C(O)R19；R7是直鏈或支鏈的C1-C20亞烷基、C2-C20亞鏈烯基或C2-C20亞炔基；R7是以C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、氧、氮、硫、鹵素、-OH、C1-C4烷氧基、芳基、雜芳基或乙烯基任選取代的；R7是以芳基、雜芳基、乙烯基、氧、氮或硫任選中斷的；R9、R10和R13獨(dú)立地是H或C1-C10烷基；R12是H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基或-NH2；R14和R18獨(dú)立地是鹵化物、氫氧化物、硫酸鹽、四氟硼酸鹽或磷酸鹽；R15、R16和R17獨(dú)立地是H、C1-C10烷基、以-COOH取代的C1-C10烷基、C2-C12鏈烯基、以-COOH取代的C2-C12鏈烯基、-C(O)R20；R19是-H、C1-C6烷基或C2-C12鏈烯基；且R20是-OH、C1-C10烷基或C2-C12鏈烯基。
19.一種從二羧基化含苯氧基化合物制備烷化的含苯氧基化合物的方法，所述方法包括將二羧基化含苯氧基化合物脫去羧基和水解形成烷化的含苯氧基化合物的步驟。
20.一種具有下式的化合物 其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地是H、-OH、鹵素、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C1-C4烷氧基、-C(O)R12、-NO2、-NR9R10或-N+R9R10R13(R14)-；R5是H、-OH、-NO2、鹵素、-CF3、-R15R16、-N+R15R16R17(R18)-、酰胺、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲或-C(O)R19；R7是直鏈或支鏈的C1-C20亞烷基、C2-C20亞鏈烯基或C2-C20亞炔基；R7是以C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、氧、氮、硫、鹵素、-OH、C1-C4烷氧基、芳基、雜芳基或乙烯基任選取代的；R7是以芳基、雜芳基、乙烯基、氧、氮或硫任選中斷的；R8和R11獨(dú)立地是C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基；R9、R10和R13獨(dú)立地是H或C1-C10烷基；R12是H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基或-NH2；R14和R18獨(dú)立地是鹵化物、氫氧化物、硫酸鹽、四氟硼酸鹽或磷酸鹽；R15、R16和R17獨(dú)立地是H、C1-C10烷基、以-COOH取代的C1-C10烷基、C2-C12鏈烯基、以-COOH取代的C2-C12鏈烯基、-C(O)R20；R19是-H、C1-C6烷基或C2-C12鏈烯基；且R20是-OH、C1-C10烷基或C2-C12鏈烯基。
21.組合物包括(A)活性劑；和(B)至少一種權(quán)利要求20的化合物。
22.劑量單位形式包括(A)權(quán)利要求21的組合物；和(B)(i)賦形劑，(ii)稀釋劑，(iii)崩解劑，(iv)潤(rùn)滑劑，(v)增塑劑，(vi)著色劑，(vii)劑量載體，或(viii)它們的任何組合。
23.一種向需要該藥劑的動(dòng)物給予生物活性劑的方法，所述方法包括向所述動(dòng)物口服給予權(quán)利要求21的組合物。
24.一種制備組合物的方法，包括混合下列物質(zhì)(A)至少一種活性劑；(B)權(quán)利要求20的化合物；和(C)任選地劑量載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過二羧化物中間體從含苯氧基的化合物制備苯氧基鏈烷酸、鏈烯酸和炔酸及其鹽的方法。通過這種方法制備的苯氧基鏈烷酸、鏈烯酸和炔酸及其鹽適合于在向動(dòng)物給藥的經(jīng)口服或其他途徑呈遞活性劑的組合物中使用。而且，本發(fā)明涉及向靶點(diǎn)呈遞活性劑，諸如生物或化學(xué)活性劑的苯氧基二羧酸及其鹽。
文檔編號(hào)C07C51/41GK1639106SQ02821107
公開日2005年7月13日 申請(qǐng)日期2002年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月26日
發(fā)明者J·N·伯納蒂諾 申請(qǐng)人:艾米斯菲爾技術(shù)有限公司