專利名稱：制造西司他汀的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種有效的且在工業(yè)上有利的制造純西司他汀的方法。
背景技術(shù)：
西司他汀可以預(yù)防與使用β-內(nèi)酰胺抗生素如亞胺培南有關(guān)的中毒性腎損害。西司他汀的化學(xué)名是[R-{R*，S-(Z)]]-7-((2-氨基-2-羧乙基)硫代]-2-[[2，2-二甲基環(huán)丙基)羰基]氨基-2-庚烯酸，并具有結(jié)構(gòu)式I。
式I它是腎脫氫肽酶抑制劑并作為鈉鹽與亞胺培南一起施用以防止其腎代謝。亞胺培南/西司他汀組合物被用作有效的廣譜抗菌劑。
西司他汀首先揭示在美國專利5,147,868中，它是通過多步合成獲得的，其中包括在在含水介質(zhì)中氫氧化鈉存在下使鹽酸半胱氨酸和式II的庚烯酸縮合， 式II其中，X是氯或溴。通過HPLC測定，所得西司他汀中含有約6-10％不希望得到的相應(yīng)的E-異構(gòu)體。還公開了需要通過將混合物在pH3下加熱以將所述E-異構(gòu)體異構(gòu)化成西司他汀的步驟。然而我們發(fā)現(xiàn)，由于西司他汀的降解，所述異構(gòu)化過程會形成5-8％的雜質(zhì)，這使得用這種方法制得的產(chǎn)品不適合人類使用。
美國專利5,147,868還講述了從反應(yīng)混合物中分離西司他汀的方法，包括兩步純化，首先用陽離子交換樹脂進行層析，然后用乙醇和二乙醚進行溶劑純化。離子交換層析可除去氯化鈉等有機鹽，否則由于西司他汀本身也是水溶性的而難以將其除去。
然而，我們用上述專利中例證的方法分離純西司他汀并未成功。在用氨溶液洗脫陽離子交換樹脂時我們可以得到其銨鹽形式的西司他汀，但無法得到游離酸形式的西司他汀。用鹽酸等酸獲得游離酸還會產(chǎn)生無機銨鹽，如氯化銨，這就損害了使用陽離子交換樹脂的目的。
J.Med.Chem.1987；301083揭示了一種制備西司他汀的方法，包括在金屬鈉/液態(tài)氨中縮合半胱氨酸和式II的鹵代-庚烯酸，并在甲醇中用碘甲烷將所得混合物異構(gòu)化以獲得西司他汀。西司他汀用陽離子交換樹脂分離，然后用陰離子交換樹脂處理以除去無機鹽。
然而，這種方法不適合工業(yè)規(guī)模應(yīng)用，因為它需要使用金屬鈉/液態(tài)氨，這兩種物質(zhì)非常危險，同時需要使用碘甲烷來異構(gòu)化，而碘甲烷非常昂貴且需要特殊的儲存條件。此外，加樣到離子交換柱脂需要西司他汀溶液重復(fù)循環(huán)。同時，離子交換柱以離子鍵/酸堿反應(yīng)為原則進行操作。這種反應(yīng)是放熱的，這會造成西司他汀可觀的降解。使用兩階段離子交換層析非常麻煩、冗長且不適合在工業(yè)規(guī)模應(yīng)用。
由于現(xiàn)有技術(shù)方法的上述缺點，需要開發(fā)一種簡單、方便且有效的制造純西司他汀的方法，這種方法適合在工業(yè)規(guī)模進行操作。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種用非離子吸附劑樹脂純化西司他汀的方法。所述方法需要用層析技術(shù)進行一次純化以獲得純凈產(chǎn)品。將粗制西司他汀加到非離子吸附樹脂是通過使溶液僅通過一次樹脂實現(xiàn)的。由于沒有發(fā)生酸堿反應(yīng)所以未觀察到產(chǎn)品降解。因此本發(fā)明可滿足對便于工業(yè)規(guī)模操作的方法的需要。
因此，本發(fā)明提供了一種純化西司他汀的方法，所述方法包括使粗制西司他汀溶液與非離子吸附劑樹脂接觸并從其溶液中回收純西司他汀。
在本發(fā)明中，術(shù)語″粗制西司他汀″包括含有雜質(zhì)的西司他汀，雜質(zhì)可以是無機鹽，如氯化鈉、溴化鈉等，或是有機雜質(zhì)，它們可由于西司他汀降解形成，或是合成中形成的副產(chǎn)物，或是制造西司他汀的多步合成中未反應(yīng)的中間體。
所述粗制西司他汀溶液可將粗制西司他汀溶于合適溶劑獲得，或直接從制備含有已經(jīng)溶解的粗制西司他汀的西司他汀的反應(yīng)混合物獲得。術(shù)語″合適溶劑″在這里包括水、有機溶劑和它們的混合物。所述有機溶劑包括甲醇、乙醇、乙腈、丙酮等。所述粗制西司他汀可用任何現(xiàn)有技術(shù)的方法制造。
可使用任何市售的并可在其表面吸附西司他汀的非離子吸附劑樹脂。特別地，可以使用非離子大孔水不溶性聚合物，如聚丙烯酸酯或苯乙烯和多乙烯基苯的共聚物。優(yōu)選的吸附劑樹脂是與二乙烯基苯交聯(lián)的苯乙烯的共聚物。
在本發(fā)明中，術(shù)語″純西司他汀″是指通過HPLC測得純度為98％或更高的西司他汀。
典型的純化西司他汀的方法包括將粗制西司他汀溶液裝載到非離子吸附劑樹脂柱上，用去離子水洗滌直到不能檢出鹵化物離子為止。然后用有機或含水有機溶劑洗脫樹脂，并按照需要用此領(lǐng)域已知的常規(guī)方法，如濃縮、沉淀和重結(jié)晶，從洗脫液中分離純西司他汀。然而，也可使用其它純化方法，如用吸附劑樹脂制漿。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供了將E-異構(gòu)體異構(gòu)化成西司他汀的方法。所述方法包括在pH約0.5-1.5下加熱含有相應(yīng)不需要的E-異構(gòu)體的西司他汀溶液。我們還發(fā)現(xiàn)，用這種方法獲得的西司他汀大大降低了降解產(chǎn)物的形成。
含有相應(yīng)E-異構(gòu)體的西司他汀溶液優(yōu)選直接從制備西司他汀的反應(yīng)混合物獲得。西司他汀可用現(xiàn)有技術(shù)所述的任何多步方法制造。
異構(gòu)化優(yōu)選在85-95℃進行。pH被調(diào)至0.5-1.5，更優(yōu)選為0.5-1，最優(yōu)選為約0.5?？墒褂萌魏嗡醽碚{(diào)節(jié)溶液的pH。優(yōu)選使用鹽酸。
在本發(fā)明優(yōu)選地實施方案中，本發(fā)明的兩個方面是結(jié)合是，即在異構(gòu)化步驟后進行純化步驟以獲得純西司他汀。
發(fā)明詳述在以下部分通過實施例描述了優(yōu)選實施方案以闡述本發(fā)明的方法。然而，這些實施方案不是要以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例1制備西司他汀將鹽酸半胱氨酸一水合物(166.3g)溶于水(1.2L)。在此溶液中加入氫氧化鈉水溶液(113.7g溶于400ml水)和7-氯-2-[[(1S)-2，2-二甲基環(huán)丙烷]羧酰氨基]-2-庚烯酸]的鈉鹽(200g)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌。用濃鹽酸將pH調(diào)至0.5之后將反應(yīng)混合物在85-90℃下加熱30分鐘以將相應(yīng)的E異構(gòu)體(用HPLC測得占5％)異構(gòu)化成西司他汀。
純化西司他汀將以上所得反應(yīng)混合物置于裝有diaion HP-20樹脂作為吸附劑的柱子上。用水洗滌柱子以除去氯化鈉，然后用甲醇的水溶液洗脫產(chǎn)品。收集含有純產(chǎn)品的柱組分并濃縮以獲得純西司他汀(160g；通過HPLC測得純度為99％)。
實施例2用dean-stark分水器在甲苯中回流乙基-7-氯-2-氧代-庚酸酯(25g)、(S)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酰胺(13.68g)和[對-甲苯]磺酸(0.125g)以從反應(yīng)混合物中共沸除去水。縮合完成后，用稀鹽酸和亞硫酸氫鈉水溶液洗滌反應(yīng)混合物以分別除去未反應(yīng)的(S)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酰胺和乙基-7-氯-2-氯-2-氧代-庚酸酯。然后濃縮有機溶液以減壓回收甲苯。室溫下在變性酒精存在下用氫氧化鈉水溶液水解所得油狀的7-氯-2-[[(1S)-2，2-二甲基環(huán)丙烷]羧酰胺]-2-庚烯酸乙酯。水解后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮至一半體積并用甲苯洗滌。在上述含水層加入鹽酸半胱氨酸一水合物(29.7g)和氫氧化鈉水溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物直到7-氯-2-[[(1S)-2，2-二甲基環(huán)丙烷]羧酰胺]-2-庚烯酸完全轉(zhuǎn)換成產(chǎn)物。用濃鹽酸將pH調(diào)至0.5之后在85-90℃下加熱反應(yīng)混合物以將相應(yīng)的E異構(gòu)體異構(gòu)化成西司他汀。
純化西司他汀將所得反應(yīng)混合物置于裝有diaion HP-20樹脂作為吸附劑的柱子上。用水洗滌柱子以除去氯化鈉，然后用甲醇的水溶液洗脫產(chǎn)品。收集含有純產(chǎn)品的柱組分并濃縮以獲得純西司他汀(16.3g；通過HPLC測得純度為99.2％)。
盡管已通過特定實施方案描述了本發(fā)明，某些修飾和等價變化對于精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的，它們包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種純化西司他汀的方法，其特征在于，所述方法包括使粗制西司他汀溶液與非離子吸附劑樹脂接觸并從其溶液中回收純西司他汀。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述粗制西司他汀溶液直接獲自反應(yīng)混合物。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述粗制西司他汀溶液通過將粗制西司他汀溶于合適溶劑獲得。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述合適溶劑選自水、有機溶劑和它們的混合物。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、乙腈和丙酮。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述非離子吸附劑樹脂包括非離子大孔水不溶性聚合物。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述聚合物選自聚丙烯酸酯或苯乙烯和多乙烯基苯的共聚物。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述聚合物是與二乙烯基苯交聯(lián)的苯乙烯的共聚物。
9.一種制備西司他汀的方法，其特征在于，所述方法包括在pH約0.5-1.5下加熱含有相應(yīng)E-異構(gòu)體的西司他汀溶液。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述溶液被加熱至85-95℃。
11.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述溶液在pH約0.5下被加熱至85-95℃。
12.一種制備純西司他汀的方法，其特征在于，所述方法包括(i)在pH約0.5-1.5下加熱含有相應(yīng)E-異構(gòu)體的西司他汀溶液，以及(ii)使所得溶液與非離子吸附劑樹脂接觸并從其溶液中回收純西司他汀。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種有效的且在工業(yè)上有利的制造純西司他汀的方法。
文檔編號C07C323/59GK1592737SQ02821284
公開日2005年3月9日 申請日期2002年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月24日
發(fā)明者Y·庫馬, O·D·塔亞吉, T·K·斯里瓦斯塔瓦, A·潘迪 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司