專利名稱：光學(xué)活性氧代庚烯酸酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及光學(xué)活性(E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-5-羥基-3-氧代庚-6-烯酸酯的制備方法，該物質(zhì)為對于預(yù)防和治療高血脂癥、動脈硬化癥等有用的(3R，5S，6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羥基庚-6-烯酸鹽的合成中間體。
背景技術(shù)：
作為本發(fā)明的目的化合物-下式(III) [式中，R表示碳原子數(shù)1-4的烷基]所示的光學(xué)活性(E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-5-羥基-3-氧代庚-6-烯酸酯(以下稱為“化合物(III)”)的制備方法，已知的方法(特開平8-92217號公報(bào))是，在使光學(xué)活性席夫堿和鈦化合物反應(yīng)而制備的光學(xué)活性席夫堿-鈦配位化合物的存在下，在有機(jī)溶劑中使下式(II) 所示(E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-丙-2-烯-1-醛(以下稱為“化合物(II)”)和乙?；蚁┩磻?yīng)。
此外，在Tetrahedron Asymmetry，2000年，第11卷，2255-2258頁和Tetrahedron Asymmetry，2001年，第12卷，959～963頁中記載了在光學(xué)活性聯(lián)萘酚-鈦配位化合物的存在下使下式(I) [式中，R表示碳原子數(shù)1～4的烷基。]所示的1，3-雙(三甲基甲硅烷氧基)-1-烷氧基丁-1，3-二烯(以下稱為“化合物(I)”)和醛反應(yīng)制備光學(xué)活性醇的方法。
但是，特開平8-92217號公報(bào)中記載的方法由于光學(xué)活性席夫堿-鈦配位化合物的制備方法需要多個(gè)步驟，因此復(fù)雜，而且反應(yīng)制備的化合物(III)的光學(xué)純度為78％ee左右，為了得到能夠用作合成中間體程度的具有高光學(xué)純度的化合物(III)，還需要光學(xué)分離等操作。
此外，Tetrahedron Asymmetry，2000年，第11卷，2255～2258頁和Tetrahedron Asymmetry，2001年，第12卷，959～963頁中記載的制備方法雖然收率和光學(xué)純度較高，但需要對使用的溶劑進(jìn)行蒸餾精制等，不僅反應(yīng)條件嚴(yán)格，而且在制備配位化合物時(shí)要添加高溫干燥過的分子篩，對于這些方面等，很難說是實(shí)用的方法。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述課題，本發(fā)明人反復(fù)進(jìn)行了銳意研究，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)在通過使1，1’-聯(lián)-2-萘酚和四異丙氧基鈦反應(yīng)而容易地制備的光學(xué)活性聯(lián)萘酚-鈦配位化合物的存在下，化合物(I)和化合物(II)的反應(yīng)中，通過在反應(yīng)體系中添加金屬鹽和各種胺，光學(xué)純度和反應(yīng)收率大幅提高。此外，反應(yīng)后，通過直接在體系內(nèi)對反應(yīng)混合物進(jìn)行脫甲硅烷基化，可以以85％以上的收率得到光學(xué)純度99％ee以上的目的化合物(III)，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及下式(III)
[式中，R表示碳原子數(shù)1～4的烷基。]所示光學(xué)活性(E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(氟苯基)-喹啉-3-基]-5-羥基-3-氧代庚-6-烯酸酯的制備方法，其特征在于在使1，1’-聯(lián)-2-萘酚和四異丙氧基鈦反應(yīng)而制備的光學(xué)活性聯(lián)萘酚-鈦配位化合物、金屬鹽和胺存在下，使下式(I) [式中，R表示與上述相同的意思。]所示1，3-雙(三甲基甲硅烷氧基)-1-烷氧基丁-1，3-二烯和下式(II) 所示(E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-丙-2-烯-1-醛反應(yīng)，然后對制得的反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行脫甲硅烷基化處理。
具體實(shí)施例方式
在本發(fā)明的制備方法中使用的光學(xué)活性聯(lián)萘酚-鈦配位化合物，例如，可以根據(jù)Ji-Tao Wang等的方法(Synthesis，1989年，291～292頁)，在甲苯、苯、二氯甲烷、二乙基醚等有機(jī)溶劑中通過使(S)-(-)-或(R)-(+)-1，1’-聯(lián)-2-萘酚和四異丙氧基鈦反應(yīng)，容易地制備，可以在不分離的情況下在下述工序中使用。
用于光學(xué)活性聯(lián)萘酚-鈦配位化合物制備的四異丙氧基鈦的使用量，相對于光學(xué)活性1，1’-聯(lián)-2-萘酚1摩爾，為0.5～2.3摩爾，優(yōu)選0.85～1.15摩爾。
制備化合物(III)時(shí)的光學(xué)活性聯(lián)萘酚-鈦配位化合物的使用量，相對于化合物(II)1摩爾，為0.001～1摩爾，優(yōu)選0.02～0.06摩爾。
在本發(fā)明的制備方法中使用的化合物(I)中，式(I)中的R表示碳原子數(shù)1～4的烷基，而且優(yōu)選使用表示甲基或乙基的烷基。
化合物(I)可以根據(jù)辻等的方法(Chem.Letter.，1978年，649頁)，通過使乙酰乙酸烷基酯和氯化三甲基硅烷反應(yīng)而制備的3-(三甲基甲硅烷氧基)丁-2-烯酸烷基酯與二異丙基氨基鋰反應(yīng)，然后與氯化三甲基硅烷反應(yīng)的方法制備。
制備化合物(III)時(shí)的化合物(I)的使用量，相對于化合物(II)1摩爾，為1～5摩爾，優(yōu)選1～3摩爾。
作為制備化合物(III)時(shí)加入的金屬鹽，可以列舉氯化鋰、溴化鋰、醋酸鋰、氫氧化鋰、硼酸鋰、磷酸鋰等鋰鹽，以及氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鋁、氯化銅等鋰以外的金屬的鹽。因使用的胺的量和種類、光學(xué)活性聯(lián)萘酚-鈦配位化合物的濃度、化合物(II)的濃度等的不同而不同，其中鋰鹽類可以產(chǎn)生理想的結(jié)果，在該鋰鹽類中更優(yōu)選氯化鋰。
上述金屬鹽的使用量因一起加入的光學(xué)活性聯(lián)萘酚-鈦配位化合物和胺的量、反應(yīng)液的濃度等的不同而不同，當(dāng)使用氯化鋰時(shí)，相對于化合物(II)1摩爾，為0.03～1.0摩爾，優(yōu)選為0.1～0.4摩爾。
作為制備化合物(III)時(shí)加入的胺，可以列舉N，N，N’，N’-四甲基乙二胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、嗎啉等，N，N，N’，N’-四甲基乙二胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶得到理想的結(jié)果，其中更優(yōu)選N，N，N’，N’-四甲基乙二胺。
上述胺的使用量因使用的胺的種類、一起加入的光學(xué)活性聯(lián)萘酚-鈦配位化合物和金屬鹽的量、反應(yīng)液的濃度等的不同而不同，當(dāng)使用N，N，N’，N’-四甲基乙二胺時(shí)，相對于化合物(II)1摩爾，為0.03～2.0摩爾，考慮對反應(yīng)的后處理等的影響，優(yōu)選為0.1～1.2摩爾。
如果上述胺與反應(yīng)無關(guān)，也可以在制備化合物(I)時(shí)添加。
根據(jù)本發(fā)明，在制備化合物(III)時(shí)使用氯化鋰和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺時(shí)，它們的使用量因一起加入的光學(xué)活性聯(lián)萘酚-鈦配位化合物的量、反應(yīng)液的濃度等的不同而不同，相對于化合物(II)1摩爾，氯化鋰為0.03～1.0摩爾，N，N，N’，N’-四甲基乙二胺為0.03～2.0摩爾；優(yōu)選氯化鋰為0.1～0.4摩爾，N，N，N’，N’-四甲基乙二胺為0.1～1.2摩爾。
本發(fā)明的方法可以通過在氮?dú)狻⒑?、氬氣等惰性氣體氣流中，在光學(xué)活性聯(lián)萘酚-鈦配位化合物、金屬鹽和胺的存在下，在有機(jī)溶劑中使化合物(I)和化合物(II)反應(yīng)而進(jìn)行。
使用的有機(jī)溶劑，只要不參與反應(yīng)，并無特別限制，通?？梢允褂盟臍溥秽?、二乙基醚、二異丙基醚等醚類溶劑，優(yōu)選四氫呋喃。有機(jī)溶劑的使用量并無特別限制，通常相對于化合物(II)為1～100倍(質(zhì)量比)，優(yōu)選為5～30倍(質(zhì)量比)。
反應(yīng)溫度因使用的有機(jī)溶劑的種類和量等的不同而不同，通常為-20～55℃，優(yōu)選0～45℃。
反應(yīng)時(shí)間因使用的化合物(II)的濃度、使用的光學(xué)活性聯(lián)萘酚-鈦配位化合物及溶劑的種類和量、反應(yīng)溫度等的不同而不同，通常為2～12小時(shí)，優(yōu)選為2～6小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，通過向反應(yīng)混合物中加入水或各種水溶液進(jìn)行攪拌，使反應(yīng)停止。通常可以使用水、碳酸氫鈉水溶液、食鹽水、碳酸鈉水溶液、氨水溶液、酒石酸鹽水溶液等，優(yōu)選碳酸氫鈉水溶液、食鹽水。使用的濃度并無特別限制，碳酸氫鈉水溶液時(shí)，優(yōu)選3.5％～飽和溶液，食鹽水時(shí)，優(yōu)選10％～飽和溶液。水溶液的使用量因濃度和種類的不同而不同，例如，使用飽和碳酸氫鈉水溶液時(shí)，相對于反應(yīng)混合物通常為0.1～10倍(容積比)，優(yōu)選0.1～5倍(容積比)。
從反應(yīng)混合物中提取反應(yīng)產(chǎn)物的方法因反應(yīng)溶劑的種類的不同而不同，當(dāng)使用四氫呋喃作為反應(yīng)溶劑時(shí)，在減壓下將四氫呋喃餾去，使用有機(jī)溶劑萃取反應(yīng)產(chǎn)物。有機(jī)溶劑的種類，只要是不與水自由混合的溶劑即可，并無特別限制，可以使用醋酸乙酯、二乙基醚、甲苯等，優(yōu)選醋酸乙酯。有機(jī)溶劑的使用量并無特別限制，相對于反應(yīng)混合物通常為0.1～10倍(容積比)，優(yōu)選為0.5～2倍(容積比)。
為了除去反應(yīng)產(chǎn)物的甲硅烷基和精制通過除去甲硅烷基而生成的化合物(III)，在上述提取溶液中加入酸進(jìn)行攪拌，使化合物(III)和酸的鹽析出，進(jìn)行過濾分離。使用的酸可以為硫酸、鹽酸等無機(jī)酸，優(yōu)選硫酸。用堿性水溶液對過濾分離的鹽進(jìn)行解鹽，用有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取和結(jié)晶，得到目的化合物。作為用于解鹽的堿性溶液，可以使用碳酸氫鈉水溶液、碳酸鈉水溶液等堿金屬碳酸鹽的水溶液、氫氧化鈉等堿金屬水溶液、氨水溶液等，優(yōu)選碳酸鈉水溶液。
這樣制備的化合物(III)具有99％ee的高光學(xué)純度，因此作為用于預(yù)防和治療高血脂癥、動脈硬化癥等的(3R，5S，6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(氟苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羥基庚-6-烯酸鹽的合成中間體，具有足以直接使用的品質(zhì)。
實(shí)施例以下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行說明，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。
此外，各光學(xué)異構(gòu)體的光學(xué)純度(％ee)用高效液相色譜法(HPLC)，在以下條件下進(jìn)行測定。
色譜柱CHIRALPAK AD(ダイセル化學(xué)株式會社制)移動層己烷∶乙醇＝95∶5流速1.0mL/min檢測波長254nm此外，在實(shí)施例中反應(yīng)的進(jìn)行程度用高效液相色譜法(HPLC)，在以下條件下進(jìn)行測定。
色譜柱L-Column-ODS(化學(xué)品檢查協(xié)會(財(cái))制)移動層分級條件(從0.01M醋酸銨緩沖液(PH5.3)∶乙腈＝60∶40開始分析，40分鐘后為10∶90)
流速1.0mL/min檢測波長254nm參考例11，3-雙(三甲基甲硅烷氧基)-1-乙氧基丁-1，3-二烯的制備1)3-(三甲基甲硅烷氧基)丁-2-烯酸乙酯的制備在氮?dú)夥障拢挂阴Ｒ宜嵋阴?82.21g(1.4mol)和三乙胺169.98g(1.4mol)溶解于由四氫呋喃182mL和己烷1.64L構(gòu)成的混合溶劑中。在21～45℃下向該溶液中滴入氯化三甲基硅烷167.3g(1.54mol)，然后在25℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到10℃，加入水547mL，使反應(yīng)停止，然后分離有機(jī)層。用水273mL將有機(jī)層洗滌2次，用無水硫酸鎂54.7g干燥后，進(jìn)行過濾。將溶劑餾去，得到3-(三甲基甲硅烷氧基)丁-2-烯酸乙酯301.3g(粗收率106.4％)。
2)1，3-雙(三甲基甲硅烷氧基)-1-乙氧基丁-1，3-二烯的制備在氮?dú)夥障?，使二異丙?8.13g(0.28mol)溶解于四氫呋喃240mL中，然后冷卻到-20℃。向該溶液中滴入濃度2.66mol/L的正丁基鋰/正己烷溶液100.3mL(0.27mol)，然后在-30～-20℃下攪拌30分鐘。將該溶液冷卻到-80℃，在-80℃～-93℃下滴入3-(三甲基甲硅烷氧基)丁-2-烯酸乙酯45.0g(0.22mol)，在-90℃下攪拌1小時(shí)后，在-100℃下滴入氯化三甲基硅烷31.4g(0.29mol)，攪拌3小時(shí)。在室溫、減壓下將溶劑餾去，將殘?jiān)芙庥谡和?85mL中，在0～5℃下攪拌1小時(shí)后，靜置14小時(shí)，將析出的不溶物濾去。在減壓下將溶劑餾去，得到1，3-雙(三甲基甲硅烷氧基)-1-乙氧基丁-1，3-二烯濃縮殘?jiān)?9.85g。
實(shí)施例1(5S，6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-5-羥基-3-氧代庚-6-烯酸乙酯的制備在氮?dú)夥障?，?E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-丙-2-烯-1-醛25.0g(0.079mol)溶解于四氫呋喃305.0g中。在該溶液中加入使(S)-(-)-1，1’-聯(lián)-2-萘酚和四異丙氧基鈦溶解于甲苯中而得到的混合溶液6.35g(0.0016mol)，然后加入氯化鋰1.10g(0.026mol)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺6.14g(0.053mol)，滴入按照參考例1制備的1，3-雙(三甲基甲硅烷氧基)-1-烷氧基丁-1，3-二烯濃縮殘?jiān)?1.34g，然后在27～30℃下攪拌4小時(shí)。
在反應(yīng)混合物中加入由離子交換水32.5mL和飽和碳酸氫鈉水溶液32.5mL構(gòu)成的水溶液，使反應(yīng)停止，在減壓下餾去四氫呋喃，用醋酸乙酯675mL萃取有機(jī)層。用離子交換水125mL和飽和碳酸氫鈉水溶液125mL洗滌萃取液，用無水硫酸鎂20g進(jìn)行干燥，然后過濾。
將濾液冷卻到0℃，滴入50重量％硫酸水溶液23.9g(0.118mol)，然后在0～5℃下攪拌2小時(shí)。過濾分離生成的硫酸鹽，然后用醋酸乙酯25mL洗滌2次。
使制備的硫酸鹽在濕品的狀態(tài)下分散于由醋酸乙酯250mL和離子交換水100mL構(gòu)成的2層溶劑中，在26℃下加入10重量％碳酸鈉水溶液150mL，然后在26～28℃下攪拌30分鐘。分離有機(jī)層，在水層中加入醋酸乙酯200mL，進(jìn)行再萃取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水125mL進(jìn)行洗滌，用無水硫酸鈉20g干燥后，進(jìn)行過濾。
在減壓下將濾液濃縮到總質(zhì)量為約70g，加入乙基環(huán)己烷125g，然后在減壓下餾去溶劑60g。冷卻到0～5℃，再加入乙基環(huán)己烷250g，然后攪拌2小時(shí)。將析出的結(jié)晶過濾分離，在減壓下進(jìn)行干燥，得到(5S，6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-5-羥基-3-氧代庚-6-烯酸乙酯30.06g。
光學(xué)純度99％ee以(E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-丙-2-烯-1-醛為基礎(chǔ)的收率85.2％熔點(diǎn)90.5～92.0℃1H-NMR(CDCl3，400MHz，ppm)δ1.0～1.1(m，2H)、1.28(t，J＝7.3Hz，3H)、1.3～1.4(m，2H)、2.3～2.4(s，1H)、2.53(s，1H)、2.53(d，J＝3.0Hz，1H)、2.6～2.8(m，1H)、3.43(s，2H)、4.21(q，J＝7.3Hz，2H)、4.5～4.7(m，1H)、5.58(dd，J＝5.9Hz，16.1Hz，1H)、6.67(dd，J＝1.5Hz，16.1Hz，1H)、7.1～7.3(m，4H)、7.2～7.4(m，2H)、7.5～7.7(m，1H)、7.95(d，J＝8.3Hz，1H)。
為了考查是否添加氯化鋰和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺對反應(yīng)速度和光學(xué)純度產(chǎn)生的影響，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。
實(shí)施例2添加了氯化鋰和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺兩者的實(shí)驗(yàn)在氮?dú)夥障拢?E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-丙-2-烯-1-醛1.0g(3.15mmol)溶解于四氫呋喃12mL中。在該溶液中加入在二氯甲烷中使(S)-(-)-1，1’-聯(lián)-2-萘酚和四異丙氧基鈦反應(yīng)后將溶劑餾去而制備的光學(xué)活性聯(lián)萘酚-鈦配位化合物的粉末42.57mg(0.0945mmol)，然后加入氯化鋰40.1mg(0.945mmol)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺292.9mg(2.52mmol)，滴入按照參考例1制備的1，3-雙(三甲基甲硅烷氧基)-1-烷氧基丁-1，3-二烯濃縮殘?jiān)?.73g(6.3mmol)，然后在27～30℃下攪拌。
反應(yīng)開始5小時(shí)時(shí)，在用L-Column-ODS的HPLC分析中對反應(yīng)終點(diǎn)進(jìn)行了確認(rèn)，通過CHIRALPAK AD確定的光學(xué)純度為99.9％以上。
比較例1氯化鋰和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺兩者都不添加的實(shí)驗(yàn)在氮?dú)夥障?，?E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-丙-2-烯-1-醛1.0g(3.15mmol)溶解于四氫呋喃12mL中。在該溶液中加入在二氯甲烷中使(S)-(-)-1，1’-聯(lián)-2-萘酚和四異丙氧基鈦反應(yīng)后將溶劑餾去而制備的光學(xué)活性聯(lián)萘酚-鈦配位化合物的粉末42.57mg(0.0945mmol)，滴入按照參考例1制備的1，3-雙(三甲基甲硅烷氧基)-1-烷氧基丁-1，3-二烯濃縮殘?jiān)?.73g(6.3mmol)，然后在27～30℃下攪拌。
在用L-Column-ODS的HPLC分析中，直到對反應(yīng)終點(diǎn)進(jìn)行確認(rèn)需要反應(yīng)時(shí)間31小時(shí)，通過CHIRALPAK AD確定的光學(xué)純度為7.2％ee。
比較例2添加氯化鋰而不添加N，N，N’，N’-四甲基乙二胺的實(shí)驗(yàn)在氮?dú)夥障?，?E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-丙-2-烯-1-醛1.0g(3.15mmol)溶解于四氫呋喃12mL中。在該溶液中加入在二氯甲烷中使(S)-(-)-1，1’-聯(lián)-2-萘酚和四異丙氧基鈦反應(yīng)后將溶劑餾去而制備的光學(xué)活性聯(lián)萘酚-鈦配位化合物的粉末42.57mg(0.0945mmol)，然后加入氯化鋰40.2mg(0.945mmol)，滴入按照參考例1制備的1，3-雙(三甲基甲硅烷氧基)-1-烷氧基丁-1，3-二烯濃縮殘?jiān)?.73g(6.3mmol)，然后在27～30℃下攪拌。
在用L-Column-ODS的HPLC分析中，直到對反應(yīng)終點(diǎn)進(jìn)行確認(rèn)需要反應(yīng)時(shí)間70小時(shí)，通過CHIRALPAK AD確定的光學(xué)純度為92.7％ee。
比較例3添加N，N，N’，N’-四甲基乙二胺而不添加氯化鋰的實(shí)驗(yàn)在氮?dú)夥障拢?E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-丙-2-烯-1-醛1.0g(3.15mmol)溶解于四氫呋喃12mL中。在該溶液中加入在二氯甲烷中使(S)-(-)-1，1’-聯(lián)-2-萘酚和四異丙氧基鈦反應(yīng)后將溶劑餾去而制備的光學(xué)活性聯(lián)萘酚-鈦配位化合物的粉末42.57mg(0.0945mmol)，然后加入N，N，N’，N’-四甲基乙二胺292.92mg(2.52mmol)，滴入按照參考例1制備的1，3-雙(三甲基甲硅烷氧基)-1-烷氧基丁-1，3-二烯濃縮殘?jiān)?.73g(6.3mmol)，然后在27～30℃下攪拌。
在用L-Column-ODS的HPLC分析中，反應(yīng)時(shí)間直到94小時(shí)，也沒能對反應(yīng)終點(diǎn)進(jìn)行確認(rèn)，通過CHIRALPAK AD確定的光學(xué)純度為94.3％ee。
產(chǎn)業(yè)上的利用可能性根據(jù)本發(fā)明，可以以90％以上的高收率制備具有99％ee以上的高光學(xué)純度的光學(xué)活性(E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-5-羥基-3-氧代庚-6-烯酸酯，由于可以理想地用作預(yù)防和治療高血脂癥和動脈硬化癥等的(3R，5S，6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羥基庚-6-烯酸鹽的合成中間體，因此在工業(yè)上有用。
權(quán)利要求
1.下式(III) [式中，R表示碳原子數(shù)1～4的烷基]所示光學(xué)活性(E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-5-羥基-3-氧代庚-6-烯酸酯的制備方法，其特征在于在使1，1’-聯(lián)-2-萘酚和四異丙氧基鈦反應(yīng)而制備的光學(xué)活性聯(lián)萘酚-鈦配位化合物、金屬鹽和胺存在下，使下式(I) [式中，R表示與上述相同的意思]所示1，3-雙(三甲基甲硅烷氧基)-1-烷氧基丁-1，3-二烯和下式(II) 所示(E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-丙-2-烯-1-醛反應(yīng)，然后對得到的反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行脫甲硅烷基化處理。
2.權(quán)利要求1記載的制備方法，其特征在于所述金屬鹽為氯化鋰、溴化鋰、醋酸鋰、氫氧化鋰、硼酸鋰、磷酸鋰、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鋁或氯化銅。
3.權(quán)利要求1記載的制備方法，其特征在于所述胺為N，N，N’，N’-四甲基乙二胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺或嗎啉。
4.權(quán)利要求1記載的制備方法，其特征在于所述金屬鹽為氯化鋰，所述胺為N，N，N’，N’-四甲基乙二胺。
全文摘要
重要的醫(yī)藥合成中間體－式(III)所示光學(xué)活性(E)－7－[2－環(huán)丙基－4－(4－氟苯基)－喹啉－3－基]－5－羥基－3－氧代庚－6－烯酸酯的新的制備方法，其包括在由1，1’－聯(lián)－2－萘酚和四異丙氧基鈦制備的光學(xué)活性聯(lián)萘酚－鈦配位化合物、金屬鹽和胺存在下，使式(I)所示1，3－雙(三甲基甲硅烷氧基)－1－烷氧基?。?，3－二烯和式(II)所示(E)－3－[2－環(huán)丙基－4－(4－氟苯基)－喹啉－3－基]－丙－2－烯－1－醛反應(yīng)，然后對反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行脫甲硅烷基化處理。
文檔編號C07D215/14GK1589263SQ0282273
公開日2005年3月2日 申請日期2002年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月14日
發(fā)明者堀內(nèi)貴, 清水政道, 近藤章一, 副島正, 梅尾和寬 申請人:日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會社, 三共化成工業(yè)株式會社