專利名稱：6α－氟皮質(zhì)甾類的制備方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及6α-氟皮質(zhì)甾類的制備方法，本發(fā)明尤其涉及6α，9α-二氟-11β，17α，21-三羥基-16α(或β)-甲基-脫氫皮質(zhì)甾醇和其17-和/或21-位取代衍生物。
相關(guān)技術(shù)某些鹵代皮質(zhì)甾類，尤其是由一般式I(R3＝甲基)表示的6α，9α-二氟-11β，17α，21-三羥基-16α(或β)-甲基-脫氫皮質(zhì)甾醇和其17-和/或21-位取代衍生物是已知的具有顯著活性的消炎藥。
在這類中化合物的實(shí)例包括二氟松(R1＝OH，R3＝β-甲基)、二氟美松(R1＝OH，R3＝α-甲基)和鹵倍他索丙酸酯。這些藥物在α-(平伏)構(gòu)型中排他地帶有6-氟取代基。這些化合物的衍生物，例如二氟松二乙酸酯、鹵倍他索丙酸酯、二氟美松乙酸酯等，同樣顯示出具有高的消炎活性。
在甾族化合物分子的6-位插入氟的傳統(tǒng)方法由將相應(yīng)的3-酮基甾族化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的3-烯醇化物和使這些不穩(wěn)定的中間體與親電子的氟源反應(yīng)組成。已使用的親電子氟的通常來(lái)源通常是毒性和氣體的，例如氟高氯酸鹽，這些已知的方法通常形成6-α-和6-β-非對(duì)映體的混合物，它隨后必須通過(guò)，例如結(jié)晶或柱色譜法分離。對(duì)于孕-4-烯，α-差向異構(gòu)體的相對(duì)數(shù)量可通過(guò)向在惰性有機(jī)溶劑中的異構(gòu)體混合物中鼓入無(wú)水氯化氫而增加(參見(jiàn)例如US 4,036,831)。
US4255331公開(kāi)了制備二氟松衍生物的方法，其包括9β，11β-環(huán)氧-16-β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17，21-二酯的6-氟化步驟作為關(guān)鍵步驟。該轉(zhuǎn)化通過(guò)形成不穩(wěn)定的3-烯醇乙酸酯和使該衍生物與氟高氯酸鹽反應(yīng)分兩步進(jìn)行。
第二種方法(Kavolda等，Chimia 46，1992，338-344頁(yè)，瑞士專利631185；GB1563638)包括孕-1，4-二烯-3，20-二酮的1，2-雙鍵的氫化，制備3-乙基烯醇化物，用氟高氯酸鹽的烯醇化物的6-氟化和用DDQ氧化6-氟孕-4-烯以恢復(fù)孕-1，4-二烯構(gòu)型。盡管該反應(yīng)以一定的立體選擇性進(jìn)行，但它使用爆炸和毒性氣體氟高氯酸鹽作為親電子氟的來(lái)源。該試劑“已變成具有有限吸引力的試劑，在不同操作中普遍存在的損失，爆炸危險(xiǎn)、不需要的氯化負(fù)產(chǎn)物和沒(méi)有利用率”(M.Hudlicky，A.E.Pavlath(ed.)，″Chemistry of Organic FluorineCompounds II″，ACS，Washington，DC 1995，163，164頁(yè))。
因此，仍然需要制備用作消炎藥的氟化甾族化合物的安全和有效方法。還不斷需要以立體選擇的方式形成這些化合物的方法。
發(fā)明概述概要地說(shuō)，本發(fā)明是立體選擇性氟化劑與在21-位酯化而在17-位沒(méi)有酯化的環(huán)氧化的皮質(zhì)甾類的反應(yīng)以立體選擇性地得到6-α-氟衍生物。這些有用的中間體隨后可轉(zhuǎn)變成其它衍生物或類似物，例如，6α-氟和6α，9α-二氟皮質(zhì)甾類。因此本發(fā)明是得到作為消炎藥的具有有效用途的各種化合物的安全，有效和立體選擇性的途徑。
在先前的努力失敗后，本發(fā)明通過(guò)提供6-α-氟化皮質(zhì)甾類，例如6α，9α-二氟-11β，17α，21-三羥基-16α(或β)-甲基-脫氫皮質(zhì)甾醇和其17-和/或21-位取代衍生物的安全、有效和立體選擇性合成而成功?，F(xiàn)有的方法依賴于爆炸、有毒和氣態(tài)試劑和/或需要分離差向異構(gòu)體或非對(duì)映體混合物，尤其是6-β-氟差向異構(gòu)體。
本發(fā)明在改進(jìn)方面通過(guò)開(kāi)發(fā)6-α-氟皮質(zhì)甾類合成的新方法，不同于現(xiàn)有技術(shù)，這是先前未曾知道或建議的。
本發(fā)明滿足了對(duì)制備具有提高的效力的已知皮質(zhì)甾類消炎藥的安全、有效和立體選擇性方法的長(zhǎng)期實(shí)際需要。本發(fā)明可進(jìn)一步用于開(kāi)發(fā)其它新甾類衍生物的合成。
本發(fā)明是制備6-α-氟皮質(zhì)甾類或其衍生物的方法，其通過(guò)使式II的環(huán)氧化物 與立體選擇性氟化劑反應(yīng)以立體選擇性地形成式VII的化合物 其中R1是OC(O)-Rd，R4是C(O)-Rd，R3是H或Rd，虛線是單鍵或雙鍵；每個(gè)Rd可相同或不同，獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、芳基和雜芳基。R4可以是例如乙酰基；R3可以是例如α或β甲基；R1可以是例如乙酸基或丙酸基。用于反應(yīng)的立體選擇性氟化劑可以是例如氟吡啶鎓或氟奎寧環(huán)鎓化合物，例如Selectfluro、三氟甲磺酸1-氟吡啶鎓、四氟硼酸1-氟吡啶鎓或1-氟吡啶鎓吡啶七氟二硼酸鹽。
可制備其它衍生物，例如17-酯可通過(guò)與溫和的酯化試劑，例如原甲酸三甲基酯、原丙酸三乙基酯或原乙酸三甲基酯反應(yīng)形成。9α-氟基團(tuán)和11-羥基可通過(guò)使用HF的環(huán)氧化物的開(kāi)環(huán)形成，同樣，21-酯可水解和使用酸酐的再次酯化。
在本發(fā)明舉例的實(shí)施方案中，二氟松和其衍生物可制備如下，使式XX的環(huán)氧化物
與立體選擇性氟化劑反應(yīng)以立體選擇性地形成式XXI的化合物 其中R1是OC(O)-Rd，R4是C(O)-Rd，每個(gè)Rd可相同或不同，獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、芳基和雜芳基，和轉(zhuǎn)化式XXI化合物成為二氟松或其衍生物。R1可以是例如乙酸酯，R4可以是乙酰基；立體選擇性氟化劑可以是Selectfluro。式XXI化合物可通過(guò)使用HF的9α-氟化和環(huán)氧化物開(kāi)環(huán)和使用弱堿的酯水解轉(zhuǎn)化為二氟松或其衍生物。
在另一舉例實(shí)施方案中，本發(fā)明可用于制備二氟美松和其衍生物的方法，包括使式XXII的環(huán)氧化物 與立體選擇性氟化劑反應(yīng)以立體選擇性地形成式XXIII的化合物
其中R1是OC(O)-Rd，R4是C(O)-Rd，每個(gè)Rd可相同或不同，獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、芳基和雜芳基，和轉(zhuǎn)化式XXIII化合物成為二氟美松或其衍生物。例如，R1可以是乙酸基，R4可以是乙?；?；立體選擇性氟化劑可以Selectfluro。式XXIII化合物可通過(guò)使用HF的9α-氟化和環(huán)氧化物開(kāi)環(huán)和使用弱堿的酯水解轉(zhuǎn)化為二氟美松或其衍生物。
在另一實(shí)施方案中，鹵倍他索丙酸酯可由式XXI化合物制備，R1可以是例如乙酸酯，R4可以是例如乙?；?，式XXI化合物可通過(guò)例如(1)通過(guò)與HF反應(yīng)的9α-氟化和環(huán)氧化物開(kāi)環(huán)；(2)使用弱堿的酯水解；(3)通過(guò)與原乙酸三甲基酯反應(yīng)形成17-丙酸酯；(4)與甲磺酰基氯反應(yīng)形成21-甲磺酸酯；和(5)使21-甲磺酸酯與含氯鹽反應(yīng)轉(zhuǎn)化為鹵倍他索丙酸酯。
本發(fā)明的另一方面是將由反應(yīng)得到的式I 6-α-氟衍生物轉(zhuǎn)化為二氟松或二氟美松的方法。
本發(fā)明還提供合成二氟松或二氟美松和在21-和/或17-位取代的相應(yīng)衍生物的方法。
參考說(shuō)明書(shū)和實(shí)施例，本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點(diǎn)以及優(yōu)選實(shí)施方案的結(jié)構(gòu)和功能將變得明顯。
詳細(xì)描述下面詳細(xì)討論本發(fā)明的實(shí)施方案。在描述的實(shí)施方案中，為清楚起見(jiàn)，使用具體的術(shù)語(yǔ)，但本發(fā)明并不限制于所選擇的具體術(shù)語(yǔ)。
相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到可制備其它化合物和衍生物而不違背本發(fā)明的精神和范圍。本發(fā)明是式II的17-羥基-9β，11β-環(huán)氧-16-β-甲基孕-3，5-二烯-3，20-二酮的烯醇化21-酯通過(guò)立體選擇性氟化劑的高度立體選擇性6α-氟化。這些物質(zhì)的氟化發(fā)生在本領(lǐng)域中先前未觀察到的高度立體有擇反應(yīng)。形成的6α-氟化物在6α-氟皮質(zhì)甾類，包括，例如二氟松和相關(guān)化合物和其類似物和衍生物的改善合成中用作中間體。
6α-氟中間體的制備出乎意料的是，使用Selectfluro和相關(guān)氟化劑的17-羥基，21-酯甾族化合物的氟化明顯不同于使用類似物質(zhì)的已知氟化反應(yīng)。使用本發(fā)明的物質(zhì)得到高立體有擇的收率，其中6α-氟化優(yōu)選。沒(méi)有17-酯基的式II的21-酯烯醇(R1＝OCO-C1-C4-烷基、芳基、雜芳基；R3＝α或β-甲基；R4＝Ac)，例如17-羥基-9β，11β-環(huán)氧-16-(α或β)-甲基孕-3，5-二烯-20-二酮21-乙酸酯和21-丙酸酯 主要形成通式VII的6α-差向異構(gòu)體(R1＝OCO-C1-C4-烷基、芳基、雜芳基；R3＝α或β-甲基)，通常得到高達(dá)95∶5(α∶β)的比率。
Selectfluro是替代氟高氯酸鹽的安全氟化劑。先前用于制備皮質(zhì)甾類6α-氟衍生物的氟高氯酸鹽難于處理。其它類似的氟化劑是已知的，公開(kāi)在例如US5086178中，它全文列為本文參考文獻(xiàn)。
本發(fā)明的立體有擇氟化反應(yīng)可在乙腈中進(jìn)行?？墒褂玫钠渌軇┌ǘ燃淄椋谆柞０?，乙醚和四氫呋喃。也可使用醇。然而，包括醇的混合溶劑系統(tǒng)用于鄰位的烷氧基氟化，鄰位烷氧基氟化的化合物可以是在該溶劑體系中可預(yù)期的副產(chǎn)物。大多數(shù)物質(zhì)在室溫下容易地反應(yīng)，用于本文的室溫是指17-25℃的溫度范圍，反應(yīng)性低的物質(zhì)會(huì)需要較高的溫度，包括高達(dá)溶劑的回流溫度。
本發(fā)明提供17-羥基，21-酯化合物的高度立體有擇氟化的意義，根據(jù)先前使用相同或類似氟化劑的甾族的6-氟化嘗試通常得到相對(duì)于取代的6-氟非立體有擇產(chǎn)物而言，是突出的。當(dāng)獲得立體有擇氟化時(shí)，6β-氟構(gòu)型占優(yōu)勢(shì)，尤其是在17-位帶有酯基的皮質(zhì)甾類化合物的氟化不強(qiáng)烈有利于6α-氟化差向異構(gòu)體。例如，使用Selectfluro的通式VI(R1＝OAc；R2＝R4＝Ac；R3＝Me和B是單鍵)的9β，11β-環(huán)氧-16-β-甲基孕-3，5-二烯-3，20-二烯17，21-二乙酸酯的氟化得到比例約4∶6(α∶β)的6α-和6β-氟衍生物的混合物。觀察到的反應(yīng)與先前的關(guān)于甾族化合物與Selectfluro反應(yīng)的研究相一致。參見(jiàn)例如R.E.Banks“SelectfluroTM試劑F-TEDA-BF4作用在使用中抑制的氟”(描述了氫化可的松烯醇乙酸酯和脫氫皮質(zhì)甾醇烯醇乙酸酯的反應(yīng)分別以47∶53和53∶47的比率得到6α和6β異構(gòu)體的混合物)，其全文列為本文參考文獻(xiàn)。雖然Lal在氟化3，17-二乙酰氧基-3，5-孕二烯-3，20-二酮中在6-位獲得立體有擇性，β-氟化優(yōu)選，但如G.S.Lal，J.Org.Chem.1993，58，2791中所述，立體異構(gòu)體的比率是30∶70(α∶β)，其全文列為本文參考文獻(xiàn)。在如下出版物中也公開(kāi)了使用Selectfluro和類似試劑的化合物氟化的研究R.E.Banks等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1992，595；G.S.Lal，Synth.Commun.1995，25(5)，725；R.E.Banks等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1994，343；Zupan，M.等，J.Fluorine Chem.，1995，70，7；D.P.Matthews等，Tetrahedron Lett.1993，34(19)，3057；M.Brunavs等，J；Fluorine Chem.1994，[201]；M.A.McClinton等，J.Che m.Soc.，Perkin Trans.I，1992，；H.F.Hodson等，Tetrahedron，1994，50(6)，1899；S.Stavber & M.Zupan，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1994，149；和S.Stavber等，Tetrahedron Lett.1994，35(7)，1105，每篇文獻(xiàn)列為本文參考文獻(xiàn)。與本發(fā)明相反，這些參考文獻(xiàn)在使用這些試劑時(shí)通常未顯示任何特定的立體有擇性。
用于形成用作氟化步驟原料的活性烯醇形式的17-羥基，21-酯甾族具有通式V，其中R1＝OCORa，其中Rd可以是(C1-4)烷基、芳基或雜芳基。合適的芳基和雜芳基化合物包括含有6元環(huán)的芳香基團(tuán)，例如苯基和2-或4-吡啶基，以及雙環(huán)芳香取代基，例如萘基、喹啉基、異喹啉和類似取代基。R3可以是H或作為α或β差向異構(gòu)體被(C1-4)烷基、芳基或雜芳基取代，如上定義。甲基是有典型價(jià)值的R3。B的虛線表示單鍵或雙鍵。這些21-酯容易地由商業(yè)得到的甾族化合物通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員可確定的已知方法制備。
式V的21-酯的烯醇化過(guò)程通過(guò)得到式II化合物的已知方法完成，其中R1和R3是如上定義的，R4是C(O)Rd，其中Rd可以是(C1-4)烷基、芳基或雜芳基。合適的芳基和雜芳基化合物包括含有6元環(huán)的芳香基團(tuán)，例如苯基和2-或4-吡啶基，以及雙環(huán)芳香取代基，例如萘基、喹啉基、異喹啉和類似取代基。在該烯醇化步驟中可使用催化劑，催化劑的實(shí)例是硫酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸或甲苯磺酸吡啶鎓。
在典型的方法中，3-乙酸酯(R4＝Ac)通過(guò)乙酸異丙烯基酯在溫和酸條件下反應(yīng)形成式II的烯醇乙酸酯(R1＝OCO-C1-C4-烷基、芳基、雜芳基；R3＝α或β-甲基；R4＝Ac)而形成。乙酸異丙烯基酯的反應(yīng)在更劇烈的條件(較高溫度，過(guò)量強(qiáng)酸等)下進(jìn)行得到通式VI的17，21-二酯烯醇乙酸酯(R1＝OCO-C1-C4-烷基、芳基、雜芳基；R3＝α或β-甲基；R4＝Ac)。
在本文中使用的“立體選擇性氟化劑”是在6-位氟化17-羥基-9β，11β-環(huán)氧-16-β-甲基孕-3，5-二烯-3，20-二酮的烯醇化21-酯和相關(guān)化合物以立體選擇性地制備α-差向異構(gòu)體。通常立體選擇性氟化劑表示親電子氟基團(tuán)。如果6α-F∶6β-F的比率是，例如約60∶40或更大，約70∶30或更大，約80∶20或更大，約95∶5或更大或如果只生成α-差向異構(gòu)體，則α-差向異構(gòu)體被認(rèn)為是立體選擇性地制備。
用于本發(fā)明的立體有擇氟化劑的實(shí)施例包括帶有N-F鍵的正電荷物質(zhì)的鹽。若干該化合物是已知的，用于本發(fā)明，可廣義地分成兩類分別由結(jié)構(gòu)III和IV表示的氟吡啶鎓和氟奎寧環(huán)鎓化合物。用于本發(fā)明實(shí)踐中的已知氟吡啶鎓化合物包括Rx＝Ry＝Rz＝H；Rx＝Ry＝Rz＝CH3；Rx＝Rz＝CH3，Rz＝H的物質(zhì) 用于本發(fā)明實(shí)踐的式IV的已知氟奎寧環(huán)鎓化合物包括A＝CH和A＝N+-CH2ClX-的物質(zhì)。用于氟吡啶鎓和氟奎寧環(huán)鎓化合物的抗衡離子(X-)是非親核陰離子，例如四硼酸根(BF4-)，六氟化磷(PF6-)和有機(jī)磺酸根，例如甲磺酸根。氟吡啶鎓吡啶七氟二硼酸鹽也用于本發(fā)明的實(shí)踐中。應(yīng)理解，用于本文時(shí)，如果沒(méi)有具體說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)氟吡啶鎓和氟奎寧環(huán)鎓意味著存在合適的抗衡離子。用于本發(fā)明實(shí)踐的具體實(shí)例是Selectfluro，它在商業(yè)上由AirProducts，Inc.獲得。Selectfluro是具有A＝N-CH2ClBF4-和X＝BF4-的氟奎寧環(huán)鎓鹽，也稱為F-TEDA。
6α-氟化中間體的反應(yīng)通式VII的化合物(R1＝OCO-C1-C4-烷基、芳基、雜芳基；R3＝甲基(α或β))容易地轉(zhuǎn)化成已知的6α-氟皮質(zhì)甾類和它們的衍生物。典型的衍生途徑的實(shí)例如方案I中所述。例如在低溫下與70％氫氟酸反應(yīng)同時(shí)進(jìn)行9α氟化和環(huán)氧化物開(kāi)環(huán)以得到式VIII的二氟化的皮質(zhì)甾類。使用該技術(shù)，已制備了二氟松(R1＝OCO-R；R3＝β-甲基)和二氟美松(R3＝α-甲基)的21-酯，包括21-乙酸酯和21-丙酸酯。此外，式VII的6α-氟皮質(zhì)甾類可在溫和的堿，例如碳酸鉀中水解以得到式IX的去酯化的環(huán)氧化物。式VIII的二氟化物中的酯可以同樣的方法水解得到式X的二氟皮質(zhì)甾類。在另一方法中，式IX的環(huán)氧化物可進(jìn)行9α-氟化/開(kāi)環(huán)反應(yīng)以得到相同的式X的二氟皮質(zhì)甾類。使用這些合成途徑中任一途徑，已制備二氟松(R3＝β-甲基)和二氟美松(R3＝α-甲基)。
式X的皮質(zhì)甾類可用作制備各種6α-氟化皮質(zhì)甾類衍生物的原料。不限制于此，但可使用該方法制備的大多數(shù)衍生物是通過(guò)在17，21和/或11-羥基進(jìn)一步反應(yīng)形成的化合物。該衍生物包括，例如，羧酸酯、磺酸酯、硫酸酯、硫酸氫酯、磷酸酯、亞磷酸酯、膦?；挽⑺狨?，碳酸酯、氨基甲酸酯、醚等。此外，衍生物可通過(guò)使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的化學(xué)方法，用其它活性試劑，例如鹵化物(F，Cl，Br，I)、腈、胺等代替一個(gè)或多個(gè)羥基制備。
6α-氟化倍他米松9，11-氧化物21-乙酸酯(VII，R1＝OAc，R3＝β-甲基)通過(guò)在酸或堿催化劑存在下通過(guò)乙酸異丙烯基酯的作用可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的17，21-二乙酸酯，該17，21-二乙酸酯與氟化氫反應(yīng)得到二氟松二乙酸酯。
已知的9α氟化皮質(zhì)甾類的其它類似物也可通過(guò)中間體VII制備。一種通常方法是在環(huán)氧化物開(kāi)環(huán)反應(yīng)中使用除F之外的親核試劑，例如可分別使用鹽酸或氫溴酸引入氯或溴。這將可以在9-位上，優(yōu)選以立體選擇性或立體有擇方式引入其它取代基。這些化合物可隨后在生成的任一羥基上衍生，或用于開(kāi)環(huán)反應(yīng)的親核試劑可進(jìn)一步進(jìn)行置換。根據(jù)在同一類的6α-氟化皮質(zhì)甾類中觀察到的增加的消炎活性，可預(yù)期這組化合物會(huì)是有效、潛在消炎藥。
皮質(zhì)甾類的衍生物和類似物的某些實(shí)例和它們的制備方法示于方案II和III中。例如通式XI的17-酯衍生物(R2＝CO-C1-C4-烷基、芳基、雜芳基)可由式X皮質(zhì)甾類通過(guò)與溫和酯化劑，例如合適原酸三烷基酯反應(yīng)形成(方案II)。這些產(chǎn)物可進(jìn)一步在21-位通過(guò)與酸酐反應(yīng)進(jìn)一步酯化以形成式XII的17，21-二酯(R2＝CO-C1-C4-烷基、芳基、雜芳基)。使用該方法，可制備各種由相同或不同的酸衍生的二酯。
例如二氟松與原乙酸三甲基酯在DMA中在對(duì)甲苯磺酸(PTSA)存在下反應(yīng)得到二氟松17-乙酸酯(式XI；R2＝Ac，R3＝β-Me)。該17-乙酸酯容易地通過(guò)與乙酐在乙酸鉀存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為二氟松17，21-二乙酸酯(式XII；R2＝R1＝Ac，R3＝β-Me)。
其它17-酯可類似地得到，例如二氟松17-丙酸酯可通過(guò)使二氟松與原丙酸三乙基酯反應(yīng)得到，可使用的另一酯化劑是原甲酸三甲基酯。
17-酯和其它的衍生物的反應(yīng)不限制于進(jìn)一步酯化，可用于制備其他衍生物，例如如方案III中所示，如上制備的二氟松17-丙酸酯(XIII)與甲磺酰氯(MesCl)反應(yīng)得到甲磺酸酯(XIV)，甲磺酸酯隨后與LiCl在DMA中加熱得到鹵倍他索丙酸酯(XV)。
如下非限制性實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明的新方面。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到使用已知的合成方法可制備不同的衍生物，而不違背本發(fā)明。結(jié)構(gòu)通過(guò)光譜或與已知樣品比較證實(shí)。
對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的是，其它酸或酸衍生物可用于制備各種酯衍生物，包括其它磺酸酯、羧酸酯、磷酸酯、磷酸或磷酸酯等?？纱嬖赗1＝R2的酯(參見(jiàn)式XII)或可以是其中R1和R2不同的混合酸酯。其它衍生物可類似地通過(guò)與上述酯，以及其它酯反應(yīng)得到。因此，除了在制備已知6α-氟化皮質(zhì)甾類中的有效性外，本發(fā)明用于制備各種新6α-氟化皮質(zhì)甾類衍生物。
實(shí)施例I向17-羥基-9β，11β-環(huán)氧-16-β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮21-乙酸酯(5.0g)在乙酸異亞丙基酯(50ml)中的溶液中加入濃硫酸(0.25ml)?；旌衔飻嚢?小時(shí)，過(guò)量硫酸用三乙胺中和，得到的溶液真空蒸發(fā)，殘余物溶解在乙腈(50ml)中，加入F-TEDA(8.0g)。得到的混合物攪拌1小時(shí)，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌，真空濃縮。殘余物用甲醇研制得到純6α-氟-17-羥基-9β，11β-環(huán)氧-16-β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮21-乙酸酯。
以類似方法制備通式VII的如下甾族化合物
6α-氟-17-羥基-9β，11β-環(huán)氧-16β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮21-丙酸酯；6α-氟-17-羥基-9β，11β-環(huán)氧-16α-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮21-乙酸酯；和6α-氟-17-羥基-9β，11β-環(huán)氧-16-α-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮21-丙酸酯。
實(shí)施例II(比較例)將9β，11β-環(huán)氧-16-β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17，21-二乙酸酯(4g)在乙酸異亞丙基酯(50ml)中的溶液與PTSA(0.4g)一起加熱2小時(shí)，當(dāng)反應(yīng)完成后，加入乙酸鉀(4g)，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物溶解在乙醇(40ml)中，與F-TEDA(4g)反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)混合物傾入水中，攪拌2小時(shí)。過(guò)濾出形成的白色沉淀，用水洗滌并干燥。
得到的產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)是60％6-β和40％6-α-氟化異構(gòu)體的混合物，在由甲醇中三次結(jié)晶后得到實(shí)際上沒(méi)有β-異構(gòu)體的樣品。
實(shí)施例III將6α-氟-17-羥基-9β，11β-環(huán)氧-16β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮21-乙酸酯(1.62g)在70％氫氟酸(25ml)中的冷卻(-10至-15)溶液攪拌3.5小時(shí)。溶液隨后用250ml稀釋，攪拌1小時(shí)，過(guò)濾出二氟松21-乙酸酯的沉淀。
以類似方法制備如下甾族化合物二氟松21-丙酸酯；二氟美松21-乙酸酯；和二氟美松21-丙酸酯。
實(shí)施例IV將碳酸鉀(0.7g)和水(7ml)制備的溶液在攪拌下加入二氟松21-乙酸酯(1.4g)在甲醇(15ml)中的懸浮液中，持續(xù)攪拌3小時(shí)，真空濃縮溶液，殘余物用水稀釋。得到的懸浮液過(guò)濾得到二氟松，將其用水洗滌并干燥。
以類似于二氟美松21-丙酸酯的方法制備二氟美松。
實(shí)施例V
將二氟松(1g)和PTSA(0.3g)的混合物加入N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中，攪拌直到溶解。向該溶液中加入原乙酸三甲基酯(1ml)，溶液攪拌5小時(shí)。溶液隨后用40ml水稀釋，再攪拌3小時(shí)。過(guò)濾出形成的二氟松17-乙酸酯沉淀，用水洗滌并干燥。
以類似方法制備二氟松17-丙酸酯。
實(shí)施例VI向二氟松17-乙酸酯(2.5g)在N，N-二甲基乙酰胺(25ml)中的溶液中加入碳酸鉀(2.5g)，隨后加入乙酐(3ml)?；旌衔飻嚢?小時(shí)，用水(100ml)稀釋，再攪拌2小時(shí)。過(guò)濾出形成的二氟松二乙酸酯沉淀，洗滌并干燥。
實(shí)施例VII將三乙胺(4ml)加入二氟松17-丙酸酯(3g)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液中，隨后加入甲磺酰氯(1.4ml)。得到的懸浮液攪拌1小時(shí)，加入鹽酸(10ml，2N)。懸浮液再攪拌1小時(shí)，過(guò)濾出形成的二氟松17-丙酸酯-21-甲磺酸酯沉淀，洗滌和過(guò)濾。
實(shí)施例VIII二氟松17-丙酸酯-21-甲磺酸酯(1.5g)溶解在DMA(10ml)中，加入氯化鋰(0.2g)，混合物加熱到100-110℃，攪拌3小時(shí)。溶液隨后冷卻到50-55℃，用10ml稀釋，攪拌2小時(shí)以上。過(guò)濾形成的鹵倍他索丙酸酯沉淀，用水洗滌和干燥。
實(shí)施例IX將碳酸鉀(1.35g)在水(7ml)中的溶液加入6α-氟-17-羥基-9β，11β-環(huán)氧-16-β-甲基孕-1，4-二-烯-3，20-二酮21-乙酸酯(3g)在甲醇(30ml)中的懸浮液中。反應(yīng)混合物攪拌10小時(shí)，形成6α-氟-17，21-二羥基-9β，11β-環(huán)氧-16β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮沉淀，過(guò)濾產(chǎn)物，周水洗滌和干燥。
實(shí)施例X
將6α-氟-17，21-二羥基-9β，11β-環(huán)氧-16β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮(2.4g)在70％氫氟酸(25ml)中的溶液在-10℃至-15℃下攪拌5小時(shí)，溶液用250ml水稀釋，攪拌1小時(shí)以上，過(guò)濾出二氟松沉淀。
實(shí)施例XI將6α-氟-17，21-二羥基-9β，11β-環(huán)氧-16β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮(1.0g)和PTSA(0.78g)的混合物加入N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中，攪拌直到溶解。加入原乙酸三甲基酯(0.7ml)，溶液攪拌3小時(shí)。溶液隨后用水(40ml)稀釋，再攪拌3小時(shí)形成6α-氟-17-羥基-9β，11β-環(huán)氧-16β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17-乙酸酯沉淀，過(guò)濾出沉淀，用水洗滌并干燥。
實(shí)施例XII向6α-氟-21-羥基-9β，11β-環(huán)氧-16-β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17-乙酸酯(2.5g)在N，N-二甲基乙酰胺(25ml)中的溶液中加入碳酸鉀(2.5g)，隨后加入乙酐(3ml)。反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，用水(100ml)稀釋，再攪拌2小時(shí)。過(guò)濾出形成的6α-氟-9β，11β-環(huán)氧-16-β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17，21-二乙酸酯沉淀，洗滌并干燥。
實(shí)施例XIII將濃硫酸(0.1ml)加入6α-氟-17-羥基-9β，11β-環(huán)氧-16-β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮21-乙酸酯(1.0g)在乙酸異亞丙基酯(10ml)中的溶液中?；旌衔镌?0℃攪拌6小時(shí)，溶液隨后用三乙胺中和，真空濃縮。得到的殘余物溶解在水中，用乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)層，干燥和除去溶劑。無(wú)水殘余物用甲醇(10ml)研制得到6α-氟-9β，11β-環(huán)氧-16β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17，21-二乙酸酯。
實(shí)施例XIV將6α-氟-17，21-二羥基-9β，11β-環(huán)氧-16β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮(2.0g)在70％氫氟酸(30ml)中的溶液預(yù)先冷卻到-10℃至-15℃，攪拌3.5小時(shí)，溶液隨后用水(250ml)稀釋，攪拌1小時(shí)以上，過(guò)濾出二氟松二乙酸酯沉淀(化合物XII，其中R1＝Ac，R2＝Ac和R3＝β-Me)。
在本說(shuō)明書(shū)中舉例說(shuō)明和討論的實(shí)施方案僅用于教導(dǎo)本領(lǐng)域技術(shù)人員了解發(fā)明人實(shí)施和利用本發(fā)明的最佳途徑，說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有任何內(nèi)容應(yīng)被認(rèn)為是限制本發(fā)明的范圍。提供的所有實(shí)施例是代表性和非限制性的。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的是，按照上述教導(dǎo)，本發(fā)明的上述實(shí)施方案可改進(jìn)或變化，而不違背本發(fā)明。因此，應(yīng)理解在權(quán)利要求和其等同物范圍內(nèi)，本發(fā)明可實(shí)施，除非另有說(shuō)明。
權(quán)利要求
1.制備6-α-氟皮質(zhì)甾類或其衍生物的方法，其包括使式II的21-酯，17-羥基環(huán)氧化物 與立體選擇性氟化劑反應(yīng)以立體選擇性地形成式VII的21-酯，17-羥基6α-氟化物 其中R1是OC(O)-Rd；R4是C(O)-Rd；虛線是單鍵或雙鍵；R3是H或Rd，其中每個(gè)Rd可相同或不同，獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、芳基和雜芳基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中立體選擇性氟化劑選自氟吡啶鎓化合物或氟奎寧環(huán)鎓化合物。
3.權(quán)利要求1的方法，其中立體選擇性氟化劑選自三氟甲磺酸1-氟吡啶鎓、四氟硼酸1-氟吡啶鎓和1-氟吡啶鎓吡啶七氟二硼酸鹽。
4.權(quán)利要求1的方法，其中立體選擇性氟化劑是Selectfluro。
5.權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)在選自乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙醚、四氫呋喃和醇的溶劑中進(jìn)行。
6.權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)在乙腈中進(jìn)行。
7.權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。
8.權(quán)利要求5的方法，其中反應(yīng)在大于室溫至低于或等于溶劑回流溫度的溫度下進(jìn)行。
9.權(quán)利要求1的方法，其中R4是乙?；?br> 10.權(quán)利要求1的方法，其中R3是甲基。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述甲基是α甲基。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述甲基是β甲基。
13.權(quán)利要求1的方法，其中R1是乙酸基。
14.權(quán)利要求1的方法，其中R1是丙酸基。
15.制備二氟松和其衍生物的方法，包括使式XX的環(huán)氧化物 與立體選擇性氟化劑反應(yīng)以立體選擇性地形成式XXI的化合物； 和轉(zhuǎn)化式XXI化合物成為二氟松或其衍生物，其中R1是OC(O)-Rd，R4是C(O)-Rd，每個(gè)Rd可相同或不同，獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、芳基和雜芳基。
16.權(quán)利要求15的方法，其中R1是乙酸基，R4是乙?；?；立體選擇性氟化劑是Selectfluro，式XXI化合物轉(zhuǎn)化為二氟松或其衍生物，包括通過(guò)與HF反應(yīng)的9α-氟化和環(huán)氧化物開(kāi)環(huán)和使用弱堿的酯水解。
17.制備二氟美松和其衍生物的方法，包括使式XXII的環(huán)氧化物 與立體選擇性氟化劑反應(yīng)以立體選擇性地形成式XXIII的化合物； 和轉(zhuǎn)化式XXIII化合物成為二氟美松或其衍生物，其中R1是OC(O)-Rd，R4是C(O)-Rd；每個(gè)Rd可相同或不同，獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、芳基和雜芳基。
18.權(quán)利要求17的方法，其中R1是乙酸基，R4是乙酰基；立體選擇性氟化劑是Selectfluro，式XXIII化合物轉(zhuǎn)化為二氟美松或其衍生物，包括通過(guò)與HF反應(yīng)的9α-氟化和環(huán)氧化物開(kāi)環(huán)和使用弱堿的酯水解。
19.制備鹵倍他索丙酸酯的方法，其包括使式XX的環(huán)氧化物 與立體選擇性氟化劑反應(yīng)以立體選擇性地形成式XXI化合物；和 轉(zhuǎn)化式XXI化合物成為鹵倍他索丙酸酯，其中R1是OC(O)-Rd，R4是C(O)-Rd；每個(gè)Rd可相同或不同，獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、芳基和雜芳基。
20.權(quán)利要求18的方法，其中R1是乙酸基，R4是乙酰基，立體選擇性氟化劑Selectfluro，式XXI化合物轉(zhuǎn)化為鹵倍他索丙酸酯，包括通過(guò)與HF反應(yīng)的9α-氟化和環(huán)氧化物開(kāi)環(huán)和使用弱堿的酯水解；通過(guò)與原乙酸三甲基酯反應(yīng)形成17-丙酸酯；通過(guò)與甲磺?；确磻?yīng)形成21-甲磺酸酯；和使21-甲磺酸酯與含氯鹽反應(yīng)。
21.權(quán)利要求1的方法，其還包括通過(guò)與溫和酯化試劑反應(yīng)形成式VII化合物的17-酯。
22.權(quán)利要求21的方法，其中溫和酯化試劑是原酸三烷基酯。
23.權(quán)利要求22的方法，其中原酸三烷基酯選自原甲酸三甲基酯、原丙酸三乙基酯和原乙酸三甲基酯。
24.權(quán)利要求1的方法，其還包括通過(guò)使用HF的環(huán)氧化物開(kāi)環(huán)形成9α-氟基和11-羥基。
25.權(quán)利要求1的方法，其還包括水解21-酯以形成21-羥基。
26.權(quán)利要求25的方法，其還包括酯化21-位。
27.權(quán)利要求21的方法，其還包括水解21-酯以形成21-羥基。
28.權(quán)利要求27的方法，其還包括酯化21-位。
29.權(quán)利要求1的方法，其中式II的環(huán)氧化物是就地生成的。
30.權(quán)利要求1的方法，其中式II的環(huán)氧化物通過(guò)使式V化合物 與酰化試劑反應(yīng)形成，其中R1是OC(O)-Rd；R4是C(O)-Rd；虛線B是單鍵或雙鍵；R3選自H和Rd，其中每個(gè)Rd可相同或不同，獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、芳基和雜芳基。
31.權(quán)利要求30的方法，其中?；噭┦且宜岙惐┗ズ蚏4是乙酰基。
32.制備6α-氟化皮質(zhì)甾類化合物的方法，其包括使式XXV的21-酯，17-羥基環(huán)氧化物 與立體選擇性氟化劑反應(yīng)以立體選擇性地形成式XXVI的21-酯，17-羥基，6α-氟化物 使式XXVI的21-酯，17-羥基，6α-氟化物與氫氟酸反應(yīng)形成式XXVII的21-酯，11，17-二羥基，6α，9α-二氟化物；和 使式XXVII的21-酯，11，17-二羥基，6α，9α-二氟化物與弱堿反應(yīng)形成式XXVIII的11，17，21-三羥基，6α，9α-二氟化物， 其中R3是甲基，n是1或2，和立體選擇性氟化劑選自Selectfluro、三氟甲磺酸1-氟吡啶鎓、四氟硼酸1-氟吡啶鎓和1-氟吡啶鎓吡啶七氟硼酸鹽。
33.權(quán)利要求32的方法，其中使式XXV的21-酯，17-羥基環(huán)氧化物與立體選擇性氟化劑的反應(yīng)在乙腈中進(jìn)行。
34.權(quán)利要求32的方法，其中甲基是β甲基，式XXVII化合物是二氟松。
35.權(quán)利要求32的方法，其中甲基是α甲基，式XXVII化合物是二氟美松。
36.權(quán)利要求34的方法，還包括下列步驟使式XXVIII的11，17，21-三羥基，6α，9α-二氟化物與原乙酸三甲基酯反應(yīng)形成17-丙酸酯；使形成的17-丙酸酯與甲磺酰氯反應(yīng)形成21-甲磺酸酯；和使形成的21-甲磺酸酯與含氯鹽反應(yīng)以形成鹵倍他索丙酸酯。
全文摘要
本發(fā)明提供了制備6α－氟皮質(zhì)甾類或其衍生物的方法，其包括使式II的17－羥基－21－酯環(huán)氧化物與立體選擇性氟化劑反應(yīng)以立體選擇性地形成式VII的21－酯，17－羥基6α－氟化物，R
文檔編號(hào)C07J71/00GK1596241SQ02823755
公開(kāi)日2005年3月16日 申請(qǐng)日期2002年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月29日
發(fā)明者希蒙·徹恩亞克, 丹尼拉·格特曼, 馬丁·扎伯夫 申請(qǐng)人:塔羅制藥美國(guó)公司