專利名稱：文拉法星鹽酸鹽單水合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及存在于水合物形式(例如，單水合物)的新的文拉法星鹽酸鹽的結(jié)晶多晶型物，其制備方法，和其用途。
背景技術(shù)：
文拉法星(1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環(huán)己醇)及其治療上可接受的鹽(本申請一起稱為文拉法星)是一元胺神經(jīng)遞質(zhì)攝取抑制劑，與臨床抗抑郁劑活性有關(guān)。該機(jī)制也與生殖功能有關(guān)，它間接地影響下丘腦-垂體-卵巢軸。人們相信，文拉法星的作用機(jī)理與有效抑制一元胺神經(jīng)遞質(zhì)血清素和去甲腎上腺素的攝取有關(guān)。在較低程度上，文拉法星也抑制多巴胺的再攝取。但是，它沒有單胺氧化酶上的活性。
與經(jīng)典的三環(huán)抗抑郁劑藥物相反，文拉法星實(shí)際上對體外的毒蕈堿(muscaranic)，組胺(histaminergic)或腎上腺素能受體沒有親合力。這些受體上的藥理學(xué)活性與各種抗膽堿能藥，鎮(zhèn)靜藥，和心血管藥物有關(guān)，它們的作用與三環(huán)抗抑郁劑一致。
美國專利No.5,506,270提出抑郁和使抑郁的人類女性的丘腦下部性閉經(jīng)也可能使用文拉法星治療。
美國專利No.5,530,013提出誘導(dǎo)認(rèn)知促進(jìn)作用，可以治療哺乳動物的認(rèn)知損傷。
美國專利No.5,744,474公開文拉法星可以人類尿失禁。
最近，美國專利No.5,916,923論述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)文拉法星可以治療，預(yù)防，和控制哺乳動物(例如，人類)的肥胖，一般化的焦慮疾病，外傷后的應(yīng)力疾病，經(jīng)前期綜合征(premenstrual syndrome)，注意力不集中疾病(with and without hyperactivity)，Gilles de la Tourette綜合癥，bulimia nervosa，和Shy Drager綜合癥。
美國專利No.6,274.171和國際專利公開No.WO 94/27589公開了文拉法星的緩釋制劑。美國專利No.6,274,171論述文拉法星鹽酸鹽存在兩個多晶型物，形式I和II。式I和II特征X射線粉末衍射分別顯示于圖8和9。
發(fā)明概要本發(fā)明提供存在于水合物形式(例如，單水合物)的新的文拉法星鹽酸鹽結(jié)晶多晶型物(以下簡稱為“單水合物形式”或“文拉法星鹽酸鹽單水合物”)。該單水合物在加工及存儲期間常常遇到潮濕的環(huán)境(例如，具有最低20％相對濕度的氣氛)中是穩(wěn)定的。此外，在包含水的加工過程，如濕法?；?，該單水合物形式比已知的文拉法星鹽酸鹽形式更穩(wěn)定。因此，文拉法星鹽酸鹽單水合物可以經(jīng)受包含水的加工過程，不會產(chǎn)生任何固態(tài)轉(zhuǎn)變。
文拉法星鹽酸鹽單水合物的XRPD特征峰(用角度2θ表示)在大約7.45，8.60，12.93，14.95，15.54，15.84，16.43，17.53，18.02，18.58，18.80，19.54，20.05，20.51，21.41，22.46，23.07，23.52，24.08，24.70，25.44，26.54，27.07，28.29，30.60，31.37，32.25，32.74，34.04，和34.60。
本發(fā)明結(jié)晶多晶型物可以對哺乳動物給藥，治療抑郁癥(包括但不限于，主要的壓抑疾病，雙極神經(jīng)元疾病，和精神抑郁癥)，纖維肌瘤(fibromyalgia)，焦慮，恐慌，空曠恐懼(agorophobia)，外傷后緊張，經(jīng)前的煩躁不安的(premenstrual syndrome)，注意力欠缺(with andwithout hyperactivity)，強(qiáng)迫性的強(qiáng)制疾病(包括拔毛發(fā)癖)，社交焦慮，一般的焦慮，孤獨(dú)癥，精神分裂癥，肥胖，神經(jīng)性厭食癥，神經(jīng)性食欲過盛(bulimia nervosa)，Gilles de la Tourette綜合癥，血管舒縮潮紅(vasomotor flushing)，古柯堿和酒癖，性功能紊亂(包括早泄)，模棱兩可的人格障礙，慢性疲勞綜合癥，尿失禁，疼痛(包括但不限于，偏頭痛，慢性背痛，假肢痛，中樞性疼痛，神經(jīng)性的疼痛如糖尿病性神經(jīng)病變，和帶狀皰疹后的神經(jīng)病)，Shy Drager綜合癥，雷諾氏綜合征。該結(jié)晶多晶型物還可以用于預(yù)防抑郁癥的復(fù)發(fā)或再發(fā)生，誘導(dǎo)認(rèn)知，治療認(rèn)知損傷，以及用于中斷吸煙或其他煙草用途的食物療法。另外，該結(jié)晶多晶型物可以用于治療人類女性抑郁非使抑郁中的丘腦下部性閉經(jīng)。這些方法包括對需要治療的哺乳動物(例如，人類)有效量的本發(fā)明結(jié)晶多晶型物或本發(fā)明結(jié)晶多晶型物的文拉法星多晶型物的混合物。優(yōu)選地，將文拉法星口服給藥。
本發(fā)明另一個具體方案是包含本發(fā)明結(jié)晶多晶型物和，非強(qiáng)制性地，藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的組合物。一般地，該藥物組合物包含適量的有效治療動物，如哺乳動物(例如人類)中的抑郁癥或任何上述的適應(yīng)癥。按照本發(fā)明的一個優(yōu)選方案，基于100％總重量文拉法星鹽酸鹽，該藥物組合物包含至少約20，30，40，50，60，70，80，90，95，96，97，98，99，99.1，99.2，99.3，99.4，99.5，99.6，99.7，99.8，或99.9％重量比的本發(fā)明結(jié)晶多晶型物的單水合物形式。
該藥物組合物可被摻入一種劑型，片劑或膠囊。
該單水合物形式可以通過濕法?；问絀或II的文拉法星鹽酸鹽或其混合物制備。同樣，該單水合物可以通過形式I或II的文拉法星鹽酸鹽或其混合物在水或水和有機(jī)溶劑的混合物中重結(jié)晶制備。
在上述制備本發(fā)明結(jié)晶多晶型物的各方法中，形式形成的結(jié)晶可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法回收。
附圖的簡要描述

圖1是文拉法星鹽酸鹽單水合物特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜。
圖2是在氮?dú)獯迪聪卤景l(fā)明無水文拉法星鹽酸鹽單水合物在密封的容器中的差示掃描量熱法(DSC)掃描圖譜，掃描速率為10℃/分鐘，從25℃到220℃。
圖3是在氮?dú)獯迪聪卤景l(fā)明文拉法星鹽酸鹽單水合物在開口容器中的DSC掃描圖譜，掃描速率為10℃/分鐘，從25℃到240℃。
圖4在氮?dú)獯迪聪?，?5到230℃加熱文拉法星鹽酸鹽單水合物的熱重分析(TGA)圖譜，掃描速率10℃/分鐘。
圖5是文拉法星鹽酸鹽單水合物在25℃進(jìn)行的二水吸收循環(huán)的曲線。
圖6是本發(fā)明新的文拉法星鹽酸鹽結(jié)晶多晶型物單水合物形式和其被脫水和再水化后的XRPD圖譜。
圖7是文拉法星鹽酸鹽形式II和文拉法星鹽酸鹽單水合物固有的時間溶解曲線。
圖8是文拉法星鹽酸鹽形式I的特征XRPD圖譜。
圖9是文拉法星鹽酸鹽形式II的特征XRPD圖譜。
發(fā)明的詳細(xì)說明術(shù)語“約”通常表示10％，優(yōu)選5％，更優(yōu)選1％內(nèi)的給定值或范圍。關(guān)于XRPD圖譜的角度2θ的給定值或范圍，術(shù)語“約”通常表示在0.2°2θ，優(yōu)選0.1°，0.05°，或0.01°2θ內(nèi)的給定值或范圍。選擇性地，術(shù)語“約”表示在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員一般認(rèn)為的容許標(biāo)準(zhǔn)誤差的范圍內(nèi)。
本申請使用的術(shù)語“治療”指預(yù)防，緩解，控制，或治療需要治療的癥狀或疾病。
本申請使用的術(shù)語“文拉法星鹽酸鹽”指混合物，例如，R和S文拉法星及其旋光純的對映體的外消旋混合物。本發(fā)明結(jié)晶多晶型物可以是R型，S型，或混合物，例如，R和S文拉法星鹽酸鹽的外消旋混合物。
本申請使用的術(shù)語“單水合物”指各文拉法星鹽酸鹽分子吸收一個水分子的水合物。
本申請使用的術(shù)語“文拉法星鹽酸鹽單水合物”指XRPD圖譜具有和圖1或圖6顯示的“單水合物”基本上相同的XRPD圖譜文拉法星鹽酸鹽單水合物(C17H27NO2·HCI·H2O)。圖1XRPD圖譜的峰位置和強(qiáng)度提供于以下表1。
表1文拉法星鹽酸鹽單水合物特征XRPD峰(用角度2θ表示)D間距[以埃(A)表示]和衍射線強(qiáng)度[以CPS表示]
單水合物
特別地，在大約7.45，8.60，14.95，18.02，21.41，27.07，32.74和34.60的峰(用角度2θ表示)是文拉法星鹽酸鹽單水合物的特征峰。文拉法星鹽酸鹽單水合物的分子量約為331.88克/摩爾。按照DSC，它在大約85℃脫水吸熱，以及按照DSC，它在219-221℃熔化吸熱。
文拉法星鹽酸鹽單水合物通常在低于10％的相對濕度脫水形成無水形式。該結(jié)晶多晶型物無水形式通常在大于10％的相對濕度轉(zhuǎn)變成單水合物。
本發(fā)明結(jié)晶多晶型物具有治療，預(yù)防，或控制抑郁癥和上述適應(yīng)癥的用途。對于動物的適當(dāng)劑量可以通過本領(lǐng)域已知的方法測定。通常，對于需要的目的給與治療的有效量。本申請公開的文拉法星鹽酸鹽結(jié)晶多晶型物的劑量通常為每天約75到約300毫克。
該結(jié)晶多晶型物可以被配制成藥物組合物。優(yōu)選地，該藥物組合物包含適量的有效治療動物，如人類中的需要的適應(yīng)癥的文拉法星結(jié)晶多晶型物。按照本發(fā)明的一個優(yōu)選方案，基于100％總重量文拉法星鹽酸鹽，該藥物組合物包含至少約20，30，40，50，60，70，80，90，95，96，97，98，99，99.1，99.2，99.3，99.4，99.5，99.6，99.7，99.8，或99.9％重量比的文拉法星鹽酸鹽單水合物。
按照本發(fā)明的另一優(yōu)選方案，基于100％總重量文拉法星鹽酸鹽結(jié)晶，該藥物組合物包含至少約20，30，40，50，60，70，80，90，95，96，97，98，99，99.1，99.2，99.3，99.4，99.5，99.6，99.7，99.8，或99.9％重量比的文拉法星鹽酸鹽單水合物。
該藥物組合物還可以基本上釋放或完全文拉法星鹽酸鹽的其他結(jié)晶多晶型物，如形式I和II。例如該藥物組合物可以包含基本上純的形式的單水合物。術(shù)語“基本上單體的”和“基本上純的”包括基于藥物組合物總重量(或者基于藥物組合物中的文拉法星鹽酸鹽的總重量)包含小于0.01，0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，1或2％重量比的其他結(jié)晶多晶型物，如形式I或II或二者的藥物組合物。
按照一個具體方案，該藥物組合物包含從約25到約350毫克的文拉法星鹽酸鹽結(jié)晶多晶型物。更優(yōu)選地，本發(fā)明藥物組合物包含75毫克，150毫克或225毫克文拉法星鹽酸鹽結(jié)晶多晶型物。
該藥物組合物也可能包括一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑(例如水和有機(jī)溶劑)和賦形劑。術(shù)語“賦形劑”包括，但是不限于，適用于在藥物制劑中使用的物質(zhì)，并且加入該制劑以便促進(jìn)該配制的穩(wěn)定性和耐久性，如粘合劑，填充劑，澄清劑，緩沖劑，潤濕劑，潤滑劑，增甜劑，和增香劑。合適的賦形劑包括，但是不限于，纖維素，乙基纖維素，凝膠，羥丙基甲基纖維素，氧化鐵，二氧化鈦，乳糖，硬脂酸鎂，和淀粉羥基乙酸鈉。合適的藥學(xué)上可接受的載體，稀釋劑和賦形劑也包括公開于Remington′s，The Science and Practice of Pharmacy，(Gennaro，A.R.，ed.，19th edition，1995，Mack Pub.Co.)的那些，該文獻(xiàn)作為參考編入本申請。短語“藥學(xué)上可接受的”指添加劑或組合物在對動物，如哺乳動物(例如人類)給藥時，為生理學(xué)可容忍的，一般不產(chǎn)生過敏或相似的不良反應(yīng)，如胃紊亂，眩暈等。
按照一個優(yōu)選方案，藥物組合物為緩釋制劑，如美國專利No.6,274,171公開的制劑，該文獻(xiàn)作為參考編入本申請。例如，緩釋制劑可以包括由本發(fā)明結(jié)晶多晶型物，微晶纖維素，以及，非強(qiáng)制性地，羥丙基甲基纖維素組成的球狀體。該球狀體優(yōu)選地涂有由乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素組成的涂膜組合物。
該藥物組合物可以是劑型，如液體(例如，酏劑和懸浮液)，膠囊，丸劑，或片劑。該藥物組合物和文拉法星鹽酸鹽結(jié)晶多晶型物可以下列方式對動物，包括但不限于，哺乳動物(人類)給藥口服，靜脈內(nèi)，肌內(nèi)注射，胃腸外，腹膜下，粘膜下，頰服，皮下，透粘膜，局部，直腸，陰道，或鼻腔內(nèi)給藥。組合物優(yōu)選口服給藥。
文拉法星鹽酸鹽單水合物形式可以通過濕法?；问絀或II的文拉法星鹽酸鹽或其混合物制備。同樣，該單水合物可以通過形式I或II的文拉法星鹽酸鹽或其混合物在水或水和有機(jī)溶劑的混合物中重結(jié)晶制備。合適的有機(jī)溶劑的一個非限制性的例子是乙醇。
文拉法星鹽酸鹽可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法制備，包括但不限于，美國專利Nos.4,535,186和4,761,501以及國際專利公開Nos.WO 00/32555，WO 00/32556，和WO 01/07397公開的方法，所有的文獻(xiàn)作為參考編入本申請。
形成的結(jié)晶可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法回收，如過濾，離心，或Buchner style過濾器，Rosenmund過濾器，或壓力板和框。一般地，該結(jié)晶作為固體回收。
實(shí)施例下列實(shí)施例是例證性的而不意味著對要求保護(hù)的發(fā)明的范圍的限制。用作以下實(shí)施例中的原料的文拉法星鹽酸鹽可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法制備。
實(shí)施例1文拉法星鹽酸鹽單水合物的制備將大約1.5毫升水在燒杯中加熱到接近其沸點(diǎn)，加入約3克形式I或II的文拉法星鹽酸鹽。將該懸浮液加熱攪拌直到所有文拉法星鹽酸鹽溶解。將所得透明溶液慢慢地冷卻至室溫。將該溶液在5℃放置，使單水合物結(jié)晶。使用濾紙從燒杯移出結(jié)晶，將其暴露于空氣干燥約8小時。將最終產(chǎn)品研磨并且保存在封口的小玻璃管中。
產(chǎn)物是無味的，白色到米色的晶體粉末，按照DSC測量，其熔點(diǎn)約為219℃。
差示掃描量熱法(DSC)在氮?dú)獯迪聪?，?5℃到240℃使用可以從Perkin-Elmer ofShelton，Connecticut得到的Pyris I DSC，以10℃/分鐘的掃描掃描速率在封口容器和開口容器中進(jìn)行DSC量測。用封口容器和開口容器的DSC掃描圖譜分別顯示于圖2和3。
圖2顯示在82℃具有小的吸熱，在93℃具有大的吸熱(熔化熱為41焦耳/克)，該點(diǎn)是文拉法星鹽酸鹽單水合物的熔點(diǎn)。
圖3顯示三個吸熱。第一個為106℃的寬的吸熱，它起因于樣品脫水和水分蒸發(fā)。第二個為與固相-固相轉(zhuǎn)變相當(dāng)?shù)?96℃的小的吸熱。第三個在221℃，為無水文拉法星鹽酸鹽熔化的大的吸熱。文拉法星鹽酸鹽開始熔解的溫度為219℃(放熱105焦耳/克)。
熱重分析(TGA)在氮?dú)獯迪聪拢褂每梢詮腜erkin-Elmer of Shelton，Connecticut得到的Pyris I TGA，以10℃/分鐘的掃描速率將文拉法星鹽酸鹽單水合物從25℃加熱到230℃。結(jié)果顯示于圖4。
在125℃，樣品重量減少5.37％。文拉法星鹽酸鹽單水合物中水的理論值大約5.4％重量比。因此，TGA結(jié)果與文拉法星鹽酸鹽單水合物一致。
水蒸汽吸附/解吸使用可作為DVS-2從Measurement Systems of London，England得到的動態(tài)蒸氣吸附儀進(jìn)行文拉法星鹽酸鹽單水合物水蒸汽吸附/解吸的研究。將約30毫克文拉法星鹽酸鹽單水合物在25℃作相對濕度-時間圖表。將樣品重量的改變作為時間和相對濕度的函數(shù)進(jìn)行監(jiān)控。進(jìn)行兩個相同的相對濕度-時間實(shí)驗(yàn)循環(huán)(0到90％相對濕度)，以檢測固態(tài)性質(zhì)方面的變化。結(jié)果顯示于圖5。
如圖5所示，文拉法星鹽酸鹽單水合物在10到90％相對濕度之間是穩(wěn)定的，僅僅失去10％相對濕度以下的水合水。當(dāng)相對濕度超過10％時，化合物再水合到單水合物。
在循環(huán)中，該化合物顯示兩個幾乎相同的吸水/解吸循環(huán)。這顯示，在脫水/水化過程期間，文拉法星鹽酸鹽單水合物固態(tài)轉(zhuǎn)變是可逆的，即，沒有脫水/水合的重結(jié)晶階段。
X射線粉末衍射(XRPD)在環(huán)境條件和在干燥條件下，使用Thermo ARL of Ecublens.Switzerland的Scintag X2 X-Ray Diffraction System Model00-A02對文拉法星鹽酸鹽單水合物進(jìn)行XRPD。XRPD儀器具有下列參數(shù)掃描類型正常開始角度3度停止角度40度點(diǎn)數(shù)1851點(diǎn)分級大小0.02度數(shù)據(jù)解析1600掃描速率0.04掃描方式分級波長1.540562衍射光學(xué)檢測器類型固定狹縫X2結(jié)構(gòu)無試管類型固定狹縫X2結(jié)構(gòu)無結(jié)果顯示于圖6。在環(huán)境條件下，文拉法星鹽酸鹽單水合物XRPD曲線顯示一個高晶相(在圖6中表示為“文拉法星單水合物”)。
然后將文拉法星鹽酸鹽單水合物樣品在室溫下氮?dú)獯迪?0％相對濕度)約6小時。經(jīng)氮?dú)獯迪吹臉悠返腦RPD不同于原來的文拉法星鹽酸鹽單水合物樣品，顯示形成了脫水(無水)文拉法星鹽酸鹽形式。例如，參見位于4.367°2θ的新的峰以及其他主要鋒的小的移動。
固有的溶解速率研究原料文拉法星鹽酸鹽和文拉法星鹽酸鹽單水合物的固有的溶解速率。通過使用Carver壓模在2000psi的模具中壓縮150毫克各物質(zhì)，制備文拉法星鹽酸鹽的小球。將制備的小球放進(jìn)不銹鋼環(huán)中，環(huán)的一邊包上石蠟。產(chǎn)生的小球的單接觸面的表面積為1.327cm2。通過USP方法(USP 23(1995)，section 711，page 1791)，在裝有Gary 300紫外線的/可見光分光光度計(jì)的溶解裝置，使用100rpm的轉(zhuǎn)速，在37℃測定900毫升水中的溶解速率。攪拌元件的下端和溶解容器的底之間的距離定在2.5厘米。小球集中在該燒瓶的底部，溶解介質(zhì)以約10毫升/分鐘的流速在1.0厘米途徑的微型流量式試池中循環(huán)。通過Cary300分光光度計(jì)記錄226納米處的吸收率。結(jié)果顯示于圖7。
由圖7中的吸收率的斜率與時間曲線比較，測定各樣品的近似的固有溶解速率。由于文拉法星鹽酸鹽在水中的高溶解度，只有兩個數(shù)據(jù)點(diǎn)可計(jì)算。在pH7時，所有樣品的溶解速率都為3.4×10-4克/cm2-秒。
本發(fā)明的范圍不應(yīng)受本申請公開的具體方案的限制。實(shí)際上，除本申請公開的改進(jìn)之外，顯然本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易從上述說明書和附圖作出改進(jìn)。這樣的改進(jìn)應(yīng)該屬于附加的權(quán)利要求的范圍。當(dāng)然它的義意是近似的，并且由說明書所支持。
當(dāng)然它的義意是近似的，并且由說明書所支持。
本申請自始至終在引用專利，專利申請，公開，步驟，等。它們?nèi)康墓_內(nèi)容作為參考編入本申請。說明書和參考文獻(xiàn)之間可以存在矛盾，可以對照本申請公開的術(shù)語。
權(quán)利要求
1.文拉法星鹽酸鹽單水合物。
2.基本上純的文拉法星鹽酸鹽單水合物。
3.具有與圖1顯示的基本相同的X射線粉末衍射圖譜的文拉法星鹽酸鹽。
4.一種文拉法星鹽酸鹽單水合物，其X射線粉末衍射圖譜中以角度2θ表示的特征峰在大約7.45，8.60，12.93，14.95，15.54，15.84，16.43，17.53，118.02，18.58，18.80，19.54，20.05，20.51，21.41，22.46，23.07，23.52，24.08，24.70，25.44，26.54，27.07，28.29，30.60，31.37，32.25，32.74，34.04，和34.60。
5.一種文拉法星鹽酸鹽單水合物，其X射線粉末衍射圖譜中以角度2θ表示的特征峰在大約7.45，8.60，14.95，18.02，21.41，27.07，32.74，和34.60。
6.一種包含治療有效量的文拉法星鹽酸鹽單水合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中文拉法星鹽酸鹽單水合物基本上是純的。
8.按照權(quán)利要求6的藥物組合物，其中基于該藥物組合物中100％總重量的文拉法星鹽酸鹽，除文拉法星鹽酸鹽單水合物以外，該藥物組合物包含少于1％重量比的文拉法星鹽酸鹽結(jié)晶多晶型物。
9.按照權(quán)利要求6到8任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中該組合物包含大量球狀體，該球狀體包含文拉法星鹽酸鹽單水合物。
10.包括治療有效量的文拉法星鹽酸鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物，其中文拉法星鹽酸鹽具有與圖1顯示的基本相同的X射線粉末衍射圖譜。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中文拉法星鹽酸鹽基本上是純的。
12.按照權(quán)利要求10的藥物組合物，其中基于該藥物組合物中100％總重量的文拉法星鹽酸鹽，除文拉法星鹽酸鹽以外，該藥物組合物包含少于1％重量比的文拉法星鹽酸鹽結(jié)晶多晶型物。
13.按照權(quán)利要求10到12任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中該組合物包含大量球狀體，該球狀體包含文拉法星鹽酸鹽。
14.治療哺乳動物抑郁癥的方法，其中包括對需要治療的哺乳動物使用抗抑郁癥有效量的文拉法星鹽酸鹽單水合物。
15.治療哺乳動物抑郁癥的方法，其中包括對需要治療的哺乳動物使用抗抑郁癥有效量的具有與圖1顯示基本相同的X射線粉末衍射圖譜的文拉法星鹽酸鹽。
16.治療哺乳動物一般化焦慮疾病的方法，其中包括包括給藥需要治療的哺乳動物使用有效量的文拉法星鹽酸鹽單水合物。
17.治療哺乳動物一般化焦慮疾病的方法，其中包括對需要治療的哺乳動物使用有效量的具有與圖1顯示基本相同的X射線粉末衍射圖譜的文拉法星鹽酸鹽。
18.治療哺乳動物社交的焦慮疾病的方法，其中包括給藥需要治療的哺乳動物使用有效量的文拉法星鹽酸鹽單水合物。
19.治療哺乳動物社交的焦慮疾病的方法，其中包括對需要治療的哺乳動物使用有效量的具有與圖1顯示基本相同的X射線粉末衍射圖譜的文拉法星鹽酸鹽。
20.治療哺乳動物外傷后的緊張疾病的方法，其中包括給藥需要治療的哺乳動物使用有效量的文拉法星鹽酸鹽單水合物。
21.治療哺乳動物外傷后的緊張疾病的方法，其中包括對需要治療的哺乳動物使用有效量的具有與圖1顯示的基本相同的X射線粉末衍射圖譜的文拉法星鹽酸鹽。
22.治療哺乳動物恐慌疾病的方法，其中包括給藥需要治療的哺乳動物使用有效量的文拉法星鹽酸鹽單水合物。
23.治療哺乳動物恐慌疾病的方法，其中包括對需要治療的哺乳動物使用有效量的具有與圖1顯示的基本相同的X射線粉末衍射圖譜的文拉法星鹽酸鹽。
24.預(yù)防哺乳動物恐抑郁癥復(fù)發(fā)或再發(fā)生的方法，其中包括對該哺乳動物使用有效量的文拉法星鹽酸鹽單水合物。
25.預(yù)防哺乳動物恐抑郁癥復(fù)發(fā)或再發(fā)生的方法，其中包括對該哺乳動物使用有效量的具有與圖1顯示的基本相同的X射線粉末衍射圖譜的文拉法星鹽酸鹽。
26.制備文拉法星鹽酸鹽單水合物的方法，其中包括將形式I或II的文拉法星鹽酸鹽或其混合物在水或水和一種或多種有機(jī)溶劑的混合物中重結(jié)晶。
27.制備文拉法星鹽酸鹽單水合物的方法，其中包括濕法?；问絀或II的文拉法星鹽酸鹽或其混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及存在于水合物形式(例如，單水合物)的新的文拉法星鹽酸鹽的結(jié)晶多晶型物，其制備方法，和其用途。
文檔編號C07C215/28GK1599715SQ02824239
公開日2005年3月23日 申請日期2002年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月5日
發(fā)明者J·韓, Y·J·李 申請人:惠氏公司