專利名稱：脂氧素a的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及脂氧素A4類似物，它們?cè)谘仔耘c自體免疫疾病和肺與呼吸道炎癥的治療中的應(yīng)用，和包含類似物的藥物組合物以及它們的制備方法。
相關(guān)技術(shù)的描述脂氧素，和白三烯、前列腺素和凝血噁烷一起組成一組總稱為類花生酸的生物活性氧合脂肪酸。類花生酸都是通過酶的花生四烯酸級(jí)聯(lián)由膜磷酯重新合成的。自它們最早于1984年被發(fā)現(xiàn)以來，明顯看出脂氧素作為一種結(jié)構(gòu)獨(dú)特的一類類花生酸，具有有效的抗炎性能，這提示它們可能具有治療潛力(Serhan，C.N.，Prostaglandins(1997)，Vol.53，pp.107-137；O′Meara，Y.M.等，Kidney Int.(Suppl.)(1997)，Vol.58，pp.S56-S61；Brady，H.R.等，Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.(1996)，Vol.5，pp.20-27；和Serhan，C.N.，Biochem.Biophys.Acta.(1994)，Vol.1212，pp.1-25)。尤其令人感興趣的是脂氧素的抗白三烯對(duì)另一種炎性介質(zhì)如血小板激活因子、FMLP、免疫復(fù)合物和TNFα的促炎功能的能力。因此脂氧素是有效的抗嗜中性白細(xì)胞(PMN)試劑，它抑制PMN趨化性、同型聚集、粘附、遷移通過內(nèi)皮和上皮細(xì)胞、著邊/血球滲出和組織滲透(Lee，T.H.等，Clin.Sci.(1989)，Vol.77，pp.195-203；Fiore，S.等，Biochemistry(1995)，Vol.34，pp.16678-16686；Papyianni，A.等，J.Immunol.(1996)，Vol.56，pp.2264-2272；Hedqvist，P.等，Acta.Physiol.Scand.(1989)，Vol.137，pp.157-572；Papyianni，A.等，KidneyIntl.(1995)，Vol.47，pp.1295-1302)。此外，脂氧素能夠下調(diào)內(nèi)皮P-選擇素表達(dá)和對(duì)PMN的粘性(Papyianni，A.等，J.Immunol.(1996)，Vol.56，pp.2264-2272)，支氣管和動(dòng)脈平滑肌收縮，系膜細(xì)胞收縮和粘性(Dahlen，S.E.等，Adv.Exp.Med.Biol.(1988)，Vo..229，pp.107-130；Christie，P.E.等，Am.Rev.Respir.Dis.(1992)，Vol.145，pp.1281-1284；Badr，K.F.等，Proc.N atl.Acad.Sci.(1989)，Vol.86，pp.3438-3442；和Brady，H.R.等，Am.J.Physiol.(1990)，Vol.259，pp.F809-F815)和eosinophil chemotaxis和degranulation(Soyombo，O.等，Allergy(1994)，Vol.49，pp.230-234)。
脂氧素，特別是脂氧素A4的這種獨(dú)特的模式，已激起了開發(fā)它們作為治療炎性或自體免疫疾病和肺與呼吸道炎癥的治療劑的潛力的興趣。這些表現(xiàn)出顯著的炎性滲透的疾病和炎癥尤其令人感興趣，且它包括皮膚病，例如銀屑病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和呼吸疾病如哮喘。
關(guān)于其它內(nèi)源性類花生酸，天然存在的脂氧素是不穩(wěn)定的產(chǎn)物，它們快速地代謝和失活(Serhan，C.N.，Prostaglandins(1997)，Vol.53，pp.107-137)。這限制了脂氧素研究領(lǐng)域的發(fā)展，特別是在脂氧素的抗炎曲線的體內(nèi)藥理學(xué)評(píng)價(jià)方面。一些已授權(quán)的美國專利涉及具有脂氧素A4的活性位點(diǎn)，但具有較長組織半衰期的化合物。例如參見美國專利5,441,951和5,648,512，本文全部引入它的內(nèi)容作為參考。這些化合物保留了脂氧素A4受體結(jié)合活性和天然脂氧素的有效的體內(nèi)與體外抗炎性能(Takano，T.等，J.Clin.Invest.(1998)，Vol.101，pp.819-826，Scalia，R.等，Proc.Natl.Acad.Sci.(1997)，Vol.94，pp.9967-9972，Takano，T.等，J.Exp.Med.(1997)，Vol.185，pp.1693-1704，Maddox，J.F.等，J.Biol.Chem.(1997)，Vol.272，pp.6972-6978，Serhan，C.N.等，Biochemistry(1995)，Vol.34，pp.14609-14615)。
所有本文引述的參考資料，包括公開的專利申請(qǐng)和期刊論文，在此全部引入作為參考。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及有效的、選擇性的和代謝/化學(xué)穩(wěn)定的脂氧素A4類似物和它們用于治療哺乳動(dòng)物，包括人的炎性或自體免疫疾病和肺或呼吸道炎癥的應(yīng)用。
在一方面，本發(fā)明涉及式(I)或式(II)的化合物 其中各個(gè)R1、R2和R3獨(dú)立地為鹵素、-OR6、-SR6、-S(O)tR7(其中t為1或2)或-N(R7)R8；或者R1和R2與它們所連接于的碳一起形成選自以下的單環(huán)雜環(huán)結(jié)構(gòu) 和 或者R1和R2與它們所連接于的碳一起形成以下雙環(huán)雜環(huán)結(jié)構(gòu) (其中q為0-3，p為1-4，而各個(gè)R15為氫、烷基、芳烷基或芳基)；
各個(gè)R4為-R9-R12、-R9-R13-R11、-R9-O-R10-R11、-R9-O-R12、-R9-C(O)-R10-R11、-R9-N(R7)-R10-R11、-R9-S(O)t-R10-R11(其中t為0-2)或-R9-C(F)2-R9-R11；各個(gè)R5為芳基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基)或芳烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基)；各個(gè)R6獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR14、-C(S)OR14、-C(O)N(R7)R8或-C(S)N(R7)R8；各個(gè)R7獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基；R8獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR14或環(huán)烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、-N(R7)2和-C(O)OR7)；各個(gè)R9獨(dú)立地為直接鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；各個(gè)R10獨(dú)立地為直鏈或支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈、直鏈或支鏈亞炔基鏈或環(huán)亞烷基；各個(gè)R11獨(dú)立地為-C(O)OR7、-C(O)N(R7)2、-P(O)(OR7)2、-S(O)2OR7、-S(O)2N(H)R7或四唑；R12為芳基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基)或芳烷基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基)；R13為支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈或環(huán)亞烷基；且R14為烷基、芳基或芳烷基；所述化合物為單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物、立體異構(gòu)體的外消旋混合物；或者為其環(huán)糊精包合物、或?yàn)槠渌帉W(xué)可接受的鹽。
在另一方面，本發(fā)明涉及用于治療哺乳動(dòng)物，尤其是人的炎性或自體免疫疾病的藥物組合物，其中所述組合物包含一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑和治療有效量的上述的式(I)或式(II)的化合物。
在另一方面，本發(fā)明涉及用于治療哺乳動(dòng)物，尤其是人的肺或呼吸道炎癥的藥物組合物，其中所述組合物包含一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑和治療有效量的上述的式(I)或式(II)的化合物。
在另一方面，本發(fā)明涉及治療哺乳動(dòng)物，尤其是人的炎性或自體免疫疾病的方法，其中所述方法包括給予需要其的哺乳動(dòng)物治療有效量的上述的式(I)或(II)的化合物。
在另一方面、本發(fā)明涉及治療哺乳動(dòng)物，尤其是人的肺或呼吸道炎癥的方法，所述方法包括給予需要其的哺乳動(dòng)物，尤其是人治療有效量的式(I)或式(II)的化合物發(fā)明詳述A.定義除非上下文另外明確地指出，本文所用的單數(shù)形式“a”、“and”和“the”包括復(fù)數(shù)指示物。例如、“a化合物”指一個(gè)或多個(gè)這種化合物，而“the enzyme”包括一種具體的酶和其它家族成員以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的它的等同物。而且，除了相反的具體說明之外，說明書和所附的權(quán)利要求中所用的以下術(shù)語具有下述含義“烷基”指僅由碳和氫原子組成、不含不飽和現(xiàn)象、具有1-8個(gè)碳原子并通過單鍵連接到分子的剩余部分的直鏈或支鏈烴鏈基團(tuán)，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。除非說明書另外特別指出，烷基基團(tuán)可以是任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氰基、硝基、-R9-OR6、-R9-N＝N-O-R16、-R9-N(R6)2、-R9-C(O)R6、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)2、-R9-N(R6)C(O)OR16、-R9-N(R6)C(O)R6、-R9-S(O)tOR6(其中t為0-2)、-R9-S(O)tR6(其中t為0-2)、-R9-S(O)tN(R6)2(其中t為0-2)，其中各個(gè)R6和R9如以上在發(fā)明概述中定義，且各個(gè)R16為氫、烷基或芳烷基。除非說明書另外特別指出，應(yīng)該理解這種取代可以發(fā)生在烷基的任何碳上。
“亞烷基鏈”指僅由碳和氫組成、不含不飽和現(xiàn)象并具有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)烴鏈，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、正亞丁基等。
“鏈烯基”指僅由碳和氫原子組成、含有至少一個(gè)雙鍵、具有2-8個(gè)碳原子并通過單鍵連接到分子的剩余部分的直鏈或支鏈一價(jià)烴鏈基團(tuán)，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。除非說明書另外特別指出，鏈烯基基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氰基、硝基、-R9-OR6、-R9-N＝N-O-R16、-R9-N(R6)2、-R9-C(O)R6、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)2、-R9-N(R6)C(O)OR16、-R9-N(R6)C(O)R6、-R9-S(O)tOR6(其中t為0-2)、-R9-S(O)tR6(其中t為0-2)、-R9-S(O)tN(R6)2(其中t為0-2)，其中各個(gè)R6和R9如以上在發(fā)明概述中定義且各個(gè)R16為氫、烷基或芳烷基。除非說明書另外特別指出，應(yīng)該理解這種取代可以發(fā)生在任鏈烯基的任何碳上。
“亞鏈烯基鏈”指僅由碳和氫組成、含有至少一個(gè)雙鍵和具有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)烴鏈，例如亞乙烯基，丙-1-亞烯基，丁-1-亞烯基，戊-1-亞烯基，己-1，4-二亞烯基等。
“炔基”指僅由碳和氫原子組成、含有至少一個(gè)叁鍵、具有2-8個(gè)碳原子并通過單鍵連接到分子的剩余部分的直鏈或支鏈一價(jià)烴鏈基團(tuán)，例如乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基等。除非說明書另外特別指出，炔基基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氰基、硝基、-R9-OR6、-R9-N＝N-O-R16、-R9-N(R6)2、-R9-C(O)R6、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)2、-R9-N(R6)C(O)OR16、-R9-N(R6)C(O)R6、-R9-S(O)tOR6(其中t為0-2)、-R9-S(O)tR6(其中t為0-2)、-R9-S(O)tN(R6)2(其中t為0-2)，其中各個(gè)R6和R9如以上在發(fā)明概述中定義且各個(gè)R16為氫、烷基或芳烷基。除非說明書另外特別指出，應(yīng)該理解對(duì)于以下定義的包含取代的炔基的基團(tuán)，取代可以發(fā)生在炔基的任何碳上。
“亞炔基鏈”指僅由碳和氫組成、含有至少一個(gè)叁鍵和具有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)烴鏈，例如亞乙炔基、丙-1-亞炔基、丁-1-亞炔基、戊-3-亞炔基、己-1，4-二亞炔基等。
“烷氧基”指式-ORa的基團(tuán)，其中Ra為以上定義的烷基基團(tuán)，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、1，1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)等。
“氨基”指-NH2基團(tuán)。
“芳基”指苯基或萘基基團(tuán)。除非說明書另外特別指出，術(shù)語“芳基”或前綴“ar-”(例如在“芳烷基”中)為意指包括可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代的芳基基團(tuán)烷基、鏈烯基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、-R9-OR6、-R9-N＝N-O-R16、-R9-N(R6)2、-R9-C(O)R6、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)2、-R9-N(R6)C(O)OR16、-R9-N(R6)C(O)R6、-R9-S(O)tOR6(其中t為0-2)、-R9-S(O)tR6(其中t為0-2)、-R9-S(O)tN(R6)2(其中t為0-2)，其中各個(gè)R6和R9如以上在發(fā)明概述中定義而各個(gè)R16為氫、烷基或芳烷基。除非說明書另外特別指出，應(yīng)該理解這種取代可以發(fā)生在芳基的任何碳上。
“芳烷基”指式-RaRb的基團(tuán)，其中Ra為以下定義的烷基基團(tuán)，而和Rb為以上定義的芳基基團(tuán)，例如芐基等。芳基基團(tuán)可以任選如上述被取代。
“羧基”指-C(O)OH基團(tuán)。
本文所用“可商購的”化合物可以從標(biāo)準(zhǔn)商業(yè)來源獲得，包括Acros Organics(Pittsburgh PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee WI、including Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton ParkUK)、Avocado Research(Lancashire U.K.)、BDH Inc.(Toronto、Canada)、Bionet(Cornwall、U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester PA)、CrescentChemical Co.(Hauppauge NY)、Eastman Organic Chemicals、EastmanKodak Company(Rochester NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire UK)、Frontier Scientific(Logan UT)、ICN Biomedicals、Inc.(Costa Mesa CA)、Key Organics(Cornwall U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem UT)、Pfaltz & Bauer、Inc.(水bury CN)、Polyorganix(Houston TX)、Pierce ChemicalCo.(Rockford IL)、Riedel de Haen AG(Hannover、Germany)、SpectrumQuality Product、Inc.(New Brunswick、NJ)、TCI America(Portland OR)、Trans World Chemicals、Inc.(Rockville MD)和Wako Chemicals USA，Inc.(Richmond VA)。
本文所用的“本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法”可以通過多種參考書和數(shù)據(jù)庫來確定。具體描述用于制備本發(fā)明的化合物的合成反應(yīng)物或提供描述制備的論文的參考資料的適宜的參考書和論文例如包括“Synthetic Organic Chemistry”，John Wiley & Sons，Inc.，New York；S.R.Sandler等，“Organic Functional Group Preparations，”2nd Ed.，Academic Press，New York，1983；H.O.House，“Modern SyntheticReactions”，2nd Ed.，W.A.Benjamin，Inc.Menlo Park，Calif.1972；T.L.Gilchrist，“Heterocyclic Chemistry”，2nd Ed.，John Wiley & Sons，NewYork，1992；J.March，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure”，4th Ed.，Wiley-Interscience，New York，1992。特定和類似的反應(yīng)物還可以通過在大部分的公共和大學(xué)圖書館以及經(jīng)在線數(shù)據(jù)庫得到的美國化學(xué)會(huì)化學(xué)文摘服務(wù)社特制的已知化學(xué)物質(zhì)索引來確定(the American Chemical Society，Washington，D.C.，www.acs.org可以獲得進(jìn)一步的細(xì)節(jié))。已知但在目錄中不可商購得到的化學(xué)物質(zhì)可以通過定制化學(xué)合成機(jī)構(gòu)制備，其中許多標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)物質(zhì)供應(yīng)機(jī)構(gòu)(例如上列機(jī)構(gòu))提供定制化學(xué)合成服務(wù)。
本文關(guān)于實(shí)施合成步驟所用的“適宜的條件”在此清楚地提供，或者可以通過參考涉及用于有機(jī)合成化學(xué)的方法的出版物來了解。具體描述用于制備本發(fā)明的化合物的反應(yīng)物的合成的上述參考書和論文還將提供用于實(shí)施本發(fā)明的合成步驟的適宜條件。
本文所用的“包合物”指將氣體、液體或化合物固定成包含復(fù)合物，以使復(fù)合物可以固體形式處理，而所包含的組分(或“客體”分子)隨后通過溶劑或熔解作用釋放。術(shù)語“包合物”在此可與短語“包含分子”或短語“包含復(fù)合物”互換使用。本發(fā)明中所用的包合物由環(huán)糊精制備。環(huán)糊精公知具有與多個(gè)分子形成包合物(即包合化合物)的能力。例如參見Inclusion化合物s，J.L.Atwood，J.E.D.Davies編，和D.D.MacNicol，London，Orlando，Academic Press，1984；Goldberg，I.，“The Significance of Molecular Type，Shape and Complementarity inClathrate Inclusion”，Topics in Current Chemistry(1988)，Vol.149，pp.2-44；Weber，E.等，“Functional Group Assisted Clathrate Formation-Scissor-Like and Roof-Shaped Host Molecules”，Topics in CurrentChemistry(1988)，Vol.149，pp.45-135；和MacNicol，D.D.等，“Clathratesand Molecular Inclusion Phenomena”，Chemical Society Reviews(1978)，Vol.7，No.1，pp.65-87。已知轉(zhuǎn)化至環(huán)糊精包合物增加某些化合物的穩(wěn)定性和溶解度，從而有利于它們作為藥劑的應(yīng)用。例如參見Saenger，W.，“環(huán)dextrin Inclusion化合物s in Research and Industry”，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.(1980)，Vol.19，pp.344-362；美國專利4,886,788(Schering AG)；美國專利6,355,627(Takasago)；美國專利6,288,119(Ono Pharmaceuticals)；美國專利6,110,969(OnoPharmaceuticals)；美國專利6,235,780(Ono Pharmaceuticals)；美國專利6,262,293(Ono Pharmaceuticals)；美國專利6,225,347(OnoPharmaceuticals)；和美國專利4,935,446(Ono Pharmaceuticals)。
“環(huán)糊精”指由至少6個(gè)通過α(1-4)鍵連接在一起的吡喃葡萄糖單元組成的寡糖。寡糖環(huán)與位于環(huán)的狹窄端的葡萄糖殘基的伯羥基形成螺環(huán)。吡喃葡萄糖仲羥基位于較寬端。已表明環(huán)糊精通過將分子結(jié)合到它們的空腔而與水溶液中的疏水分子形成包合復(fù)合物。這種復(fù)合物的形成保護(hù)“客體”分子不發(fā)生蒸發(fā)損失，不受氧、可見和紫外光線侵蝕，和不發(fā)生分子內(nèi)和分子間反應(yīng)。這些復(fù)合物還用于“固定”揮發(fā)性物質(zhì)，直至復(fù)合物遇到溫暖的濕環(huán)境，此時(shí)復(fù)合物溶解并解離成客體分子和環(huán)糊精。為本發(fā)明的目的，含有6個(gè)葡萄糖單元的環(huán)糊精具體為α-環(huán)糊精，而具有7個(gè)和8個(gè)葡萄糖殘基的環(huán)糊精分別稱為β-環(huán)糊精和γ-環(huán)糊精。環(huán)糊精的最常見的可選擇的命名是將這些化合物稱為環(huán)直鏈淀粉。
“環(huán)烷基”指僅由碳和氫原子組成，具有3-10個(gè)碳原子且是飽和的或通過單鍵連接到分子的剩余部分的穩(wěn)定的一價(jià)一環(huán)或二環(huán)烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、十氫萘基等。除非說明書另外具體指出，術(shù)語“環(huán)烷基”意在包括任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代的環(huán)烷基烷基、鏈烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-R9-OR6、-R9-N＝N-O-R16、-R9-N(R6)2、-R9-C(O)R6、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)2、-R9-N(R6)C(O)OR16、-R9-N(R6)C(O)R6、-R9-S(O)tOR6(其中t為0-2)、-R9-S(O)tR6(其中t為0-2)、-R9-S(O)tN(R6)2(其中t為0-2)，其中各個(gè)R6和R9如以上在發(fā)明概述中定義且各個(gè)R16為氫、烷基或芳烷基。除非說明書另外特別指出，應(yīng)該理解這種取代可以發(fā)生在環(huán)烷基的任何碳上。
“環(huán)亞烷基”指僅由碳和氫原子組成、具有3-10個(gè)碳原子、且是飽和的并通過二個(gè)單鍵連接到分子的剩余部分的穩(wěn)定二價(jià)一環(huán)或二環(huán)烴基，例如環(huán)亞丙基、環(huán)亞丁基、環(huán)亞戊基、環(huán)亞己基、十氫亞萘基等。除非說明書另外具體指出，術(shù)語“環(huán)亞烷基”意指包括任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代的環(huán)亞烷基部分烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、氨基和羧基。
“鹵代”指溴代、氯化、碘代或氟代。
“鹵代烷基”指被一個(gè)或多個(gè)以上定義的鹵代基團(tuán)取代的以上定義的烷基、例如三氟甲基、二氟甲基、二氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。
“鹵代烷氧基”指式-ORc的基團(tuán)，其中Rc為以上定義的鹵代烷基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、3-溴-2-氟丙氧基、1-溴甲基-2-溴乙氧基等。
“哺乳動(dòng)物”包括人和馴養(yǎng)動(dòng)物，例如貓、狗、豬、牛、羊、山羊、馬、兔子等。
“任選的”或“任選地”意指其后所述的環(huán)境事件可能出現(xiàn)或可能不出現(xiàn)，且這種描述包括該事件或環(huán)境發(fā)生的情形和不發(fā)生的情形。例如、“任選取代的芳基”意指芳基可能被取代或未被取代，且此描述包括取代的芳基和未取代的芳基。
“藥學(xué)可接受的鹽”包括酸和堿加成鹽。
“藥學(xué)可接受的酸加成鹽”保持游離堿的生物效力和性能，可能不是生物學(xué)期望的或不期望的，并且是與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有機(jī)酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等形成的鹽。
“藥學(xué)可接受的堿加成鹽”指游離酸的生物效力和性能，可能不是生物學(xué)期望的或不期望的鹽。這些鹽通過將無機(jī)堿或有機(jī)堿加到游離酸而制備。來源于無機(jī)堿的鹽包括但不限于鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。優(yōu)選的無機(jī)鹽為銨、鈉、鉀、鈣和鎂鹽。來源于有機(jī)堿的鹽包括但不限于伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂如異丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二環(huán)己基胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、哈胺、膽堿、甜菜堿、亞乙基二胺、氨基葡萄糖、甲基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等。特別優(yōu)選的有機(jī)堿是異丙基胺、二乙基胺、乙醇胺、三甲基胺、二環(huán)己基胺、膽堿和咖啡因。
“前藥”意指可以在生理?xiàng)l件下或通過溶劑分解而轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的生物活性化合物的化合物。因此，術(shù)語“前藥”指藥學(xué)可接受的本發(fā)明的化合物的代謝前體。前藥在給予需要的受者時(shí)可以是無活性的，但在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成具有活性的本發(fā)明的化合物。前藥一般在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化得到本發(fā)明的化合物，例如通過在血液中水解。前藥化合物通常提供溶解度、組織相容性或在哺乳動(dòng)物生物體內(nèi)延時(shí)釋放的優(yōu)點(diǎn)(參見Bundgard，H.，Design of Prodrugs(1985)，pp.7-9，21-24(Elsevier，Amsterdam)。
在以下文獻(xiàn)中提供了前藥的討論Higuchi，T.等，“Pro-drugs asNovel Delivery Systems，”A.C.S.Symposium Series，Vol.14和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，AmericanPharmaceutical Association和Pergamon Press，1987，在此全部引用這二篇文獻(xiàn)作為參考。
術(shù)語“前藥”還意指包括在當(dāng)這種前藥給經(jīng)哺乳動(dòng)物受者時(shí)在體內(nèi)釋放本發(fā)明的活性化合物的任何共價(jià)結(jié)合的載體。本發(fā)明化合物的前藥可以通過以這樣的方式修飾本發(fā)明化合物上存在的官能團(tuán)，以致于該修飾通過常規(guī)的損傷或在體內(nèi)裂解成本發(fā)明的母體化合物。前藥包括其中的羥基、氨基或巰基連接到任何基團(tuán)上的本發(fā)明的化合物，它在當(dāng)將本發(fā)明的化合物的前藥給予哺乳動(dòng)物受者時(shí)分別裂解形成游離羥基、游離氨基或游離巰基。前藥的實(shí)例包括但不限于醇和本發(fā)明化合物中的胺官能團(tuán)的乙酸酯、酸醇和苯甲酸酯衍生物等。
“穩(wěn)定的化合物”和“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”意指具有達(dá)到有用純度的免于從反應(yīng)混合物分離并制成有效治療劑的足夠強(qiáng)健性的化合物。
“治療有效量”指這樣的本發(fā)明的化合物的數(shù)量它在給予需要其的哺乳動(dòng)物，特別是人時(shí)，足以進(jìn)行以下定義的炎性或自體免疫疾病或肺或呼吸道炎癥的治療。構(gòu)成“治療有效量”的本發(fā)明化合物的數(shù)量將隨化合物、炎性或自體免疫疾病或者肺或呼吸道炎癥以及它的嚴(yán)重程度和待治療的哺乳動(dòng)物的年齡而變，但可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員考慮他的知識(shí)和本文的內(nèi)容來常規(guī)地確定。
本文所用的“治療(Treating)”或“治療(treatment)”覆蓋治療哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人的炎性或自體免疫疾病，或者治療哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人的肺或呼吸道炎癥，且包括(i)預(yù)防哺乳動(dòng)物疾病或炎癥的發(fā)生，特別是在這種哺乳動(dòng)物預(yù)先傾向于患病但仍未被診斷患??；(ii)抑制疾病或炎癥，即阻止它的發(fā)展；或者(iii)緩解疾病或炎癥，即導(dǎo)致疾病或炎癥復(fù)原。
本發(fā)明的化合物，為單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物，或者為立體異構(gòu)體的外消旋混合物；或者為其環(huán)糊精包合物，或?yàn)槠渌帉W(xué)可接受的鹽，可以包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，并因此可以產(chǎn)生對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和其它可以絕對(duì)立體化學(xué)將氨基酸定義為(R)-或(S)-或者為(D)-或(L)-的立體異構(gòu)形式。本發(fā)明意指包括所有這些可能的異構(gòu)體以及它們的外消旋形式和任選的純形式。光學(xué)活性(R)-和(S)-或者(D)-和(L)-異構(gòu)體可以使用手性合成子或手性試劑制備，或者使用常規(guī)技術(shù)拆分。當(dāng)本文所述的化合物包含烯烴雙鍵或其它幾何不對(duì)稱中心時(shí)，除非另外指出，所述化合物意在包括E和Z二種幾何異構(gòu)體。同樣地，所有的互變異構(gòu)體形式也意在包括于其中。
本文所用的命名法是I.U.P.A.C.命名系統(tǒng)的修改形式，其中本發(fā)明的化合物在此命名為十六碳部分的衍生物。例如，以下式(I)的化合物，其中R1、R2和R3各自為-OR6(其中R6為氫)；R4為-R9-O-R10-R11(其中R9為直接鍵、R10為亞甲基和R11為-C(O)OH)；而R5為在4位被氟取代的苯基氟，即， 在此命名為(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜-7，9，11，13-十六碳四烯酸。除非所述命名法另外指出，化合物名稱意在包括任何單一立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或它們的混合物。
為本發(fā)明的目的，在本發(fā)明的化合物中，R1和R2與它們所連接于的碳一起形成以下的雜環(huán)結(jié)構(gòu) 和 應(yīng)該理解所述結(jié)構(gòu)包括以下相反結(jié)構(gòu) 和 B.本發(fā)明化合物的實(shí)用性本發(fā)明的化合物為具有類似于天然脂氧素A4的生物活性，但對(duì)代謝降解耐受性增強(qiáng)的脂氧素A4類似物。因此，本發(fā)明的化合物用于治療哺乳動(dòng)物，尤其是人的炎性或自體免疫疾病。具體而言，本發(fā)明的化合物用于抑制急性或慢性炎癥或者嗜中性白細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞或其它有助于炎性、免疫或自體免疫疾病病理的免疫細(xì)胞介導(dǎo)的炎性或自體免疫反應(yīng)?；衔镆灿糜谥委熢鲋承约膊?，包括但不限于與炎性或免疫反應(yīng)中的紊亂有關(guān)的疾病如癌癥。所述化合物也用作癌病理中的血管生成反應(yīng)抑制劑。
因此，化合物也可以用于治療哺乳動(dòng)物，特別是人的以下炎性或自體免疫疾病過敏反應(yīng)、變應(yīng)反應(yīng)、變應(yīng)性接觸性皮炎、變應(yīng)性鼻炎、化學(xué)和非特定刺激性接觸性皮炎、蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、銀屑病、感染性休克或內(nèi)毒素性休克、失血性休克、休克樣綜合征、由癌免疫治療導(dǎo)致的毛細(xì)血管漏綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、創(chuàng)傷性休克、免疫和病原體導(dǎo)致的肺炎、免疫復(fù)合物介導(dǎo)的肺損傷和慢性阻塞性肺病、炎性腸病，包括潰瘍性結(jié)腸炎、階段性回腸炎和手術(shù)后創(chuàng)傷、胃腸潰瘍、與局部缺血-再灌注損傷有關(guān)的疾病，包括急性心肌缺血和梗死形成、急性腎衰竭、缺血性腸病和急性出血性或缺血性中風(fēng)、免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎、自體免疫疾病，包括胰島素依賴性糖尿病、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡、急性和慢性器官移植排斥、移植動(dòng)脈硬化和纖維化、心血管疾病，包括高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈瘤、危急性腿缺血、外周動(dòng)脈閉塞性疾病和雷諾氏綜合征、糖尿病并發(fā)癥，包括糖尿病性腎病、神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病變、眼病，包括斑點(diǎn)惡化和青光眼、神經(jīng)變性疾病，包括延時(shí)的中風(fēng)神經(jīng)變性、阿爾茨海默病、帕金森病、腦炎和HIV癡呆、炎性和神經(jīng)病疼痛，包括關(guān)節(jié)炎疼痛、牙周疾病，包括齒齦炎、耳感染、偏頭痛、良性前列腺增生、癌，包括但不限于白血病和淋巴瘤、前列腺癌、乳癌、肺癌、惡性黑素瘤、腎癌、頭和頸腫瘤和結(jié)腸直腸癌。
化合物還用于治療由實(shí)體瘤治療中所用的表皮生長因子(EGF)或表皮生長因子受體(EGFR)激酶抑制劑導(dǎo)致的毛囊炎。臨床試驗(yàn)表明毛囊炎(在面部、胸和上背部表現(xiàn)出嚴(yán)重的痤瘡樣皮膚皮疹的毛囊炎癥)是主要?jiǎng)┝肯拗频倪@種治療的副作用。這種毛囊炎與嗜中性白細(xì)胞的滲透有關(guān)，這表明激活的嗜中性白細(xì)胞分泌的產(chǎn)物是炎癥的病因。本發(fā)明脂氧素A4類似物抑制嗜中性白細(xì)胞或嗜酸性細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥，因而用于治療這種毛囊炎，借此改善癌癥治療患者的生活質(zhì)量，并允許增加EGF抑制劑或EGFR激酶抑制劑的劑量或治療持續(xù)的時(shí)間范圍，導(dǎo)致目標(biāo)抑制劑療效的改善。
化合物還用于治療肺和呼吸炎癥，包括但不限于哮喘、慢性支氣管炎、細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎(包括兼組織肺炎的閉塞性細(xì)支氣管炎)、呼吸道過敏性炎癥(包括鼻炎和竇炎)、嗜酸性的肉芽腫、肺炎、肺纖維化、肺結(jié)締組織癥狀性疾病、急性或慢性肺損傷、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合征和其它特征為嗜酸性細(xì)胞滲透的肺的非感染性炎性疾病。
例如，本發(fā)明的化合物用于抑制嗜酸性細(xì)胞介導(dǎo)的肺或組織炎癥；嗜中性白細(xì)胞介導(dǎo)的肺炎癥；淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的肺炎癥；細(xì)胞激動(dòng)素和化學(xué)激動(dòng)素產(chǎn)生，包括白介素-5、白介素-13和嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子；脂類調(diào)節(jié)劑產(chǎn)生，包括前列腺素E2和半胱氨酰白三烯；氣道高反應(yīng)性；和氣道與血管炎癥。
C.本發(fā)明化合物的試驗(yàn)炎癥的一個(gè)標(biāo)志是嗜中性白血胞、嗜酸性細(xì)胞和其它炎性細(xì)胞粘附和移行通過表皮。觀察到類似的過程是發(fā)生在肺、胃腸道和其它器官中的細(xì)胞遷移通過極化上皮細(xì)胞。這些過程的細(xì)胞培養(yǎng)物模型是可獲得的，并已用于表明脂氧素A4和穩(wěn)定的脂氧素A4類似物抑制人嗜中性白細(xì)胞移行通過人內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞，包括人腸上皮細(xì)胞系T84。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過進(jìn)行類似于在Colgan，S.P等，J.Clin.Invest.(1993)，Vol.92，No.1，pp.75-82和Serhan，C.N.等，Biochemistry(1995)，Vol.34，No.44，pp.14609-14615中所述的試驗(yàn)來測試本發(fā)明化合物抑制人嗜中性白細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞移行通過人內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞的能力。
氣囊模型和/或小鼠酵母聚糖誘導(dǎo)的腹膜炎膜炎可以用于評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物治療炎癥反應(yīng)的體內(nèi)效力。這些模型是急性實(shí)驗(yàn)性炎癥模型，其特征在于炎性細(xì)胞滲透進(jìn)入局部區(qū)域。例如參見the in vivoassays described in Ajuebor，M.N.等，Immunology(1998)，Vol.95，pp.625-630；Gronert，K.等，Am.J.Pathol.(2001)，Vol.158，pp.3-9；Pouliot，M.等，Biochemistry(2000)，Vol.39.pp.4761-4768；Clish，C.B.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1999)，Vol.96，pp.8247-8252；和Hachicha，M.等，J.Exp.Med.(1999)，Vol.189，pp.1923-30。
動(dòng)物模型(即體內(nèi)試驗(yàn))還可以用于測定本發(fā)明化合物治療肺和呼吸道的哮喘和相關(guān)疾病，包括但不限于哮喘的效力。例如參見theassays described in De Sanctis，G.T.等，Journal of ClinicalInvestigation(1999)，Vol.103，pp.507-515和Campbell，E.M.等，J.Immunol.(1998)，Vol.161，No.12，pp.7047-7053。
D.本發(fā)明化合物的給藥可以通過任何可接受的給藥模型或作類似應(yīng)用的試劑完全本發(fā)明化合物的給藥，所述化合物為單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或?yàn)榱Ⅲw異構(gòu)體的外消旋混合物，或者為其環(huán)糊精包合物或?yàn)槠渌帉W(xué)可接受的鹽，可以為純的形式或在適宜的藥物組合物中。因此，例如給藥可以是口服、鼻、腸胃外、肺、局部、透皮或直腸給藥，劑型為固體、半固體、凍干粉或液體劑型，例如片劑、栓劑、丸劑、軟彈性和硬凝膠膠囊、散劑、溶液、懸浮液、氣溶膠、貼劑等，優(yōu)選為適于簡單給予精確劑量的單元?jiǎng)┝俊＝M合物包括常規(guī)的藥物載體或賦形劑和作為活性成分的本發(fā)明的化合物，此外可以包括其它藥用試劑、制藥試劑、載體、助劑等。
一般地，根據(jù)目標(biāo)給藥方式，藥學(xué)可接受的組組合物包含大約0.1wt％至大約99.9wt％的本發(fā)明化合物(所述化合物為單一立體異構(gòu)體，立體異構(gòu)體的混合物，或?yàn)榱Ⅲw異構(gòu)體的外消旋混合物；或者為其環(huán)糊精包合物或?yàn)槠渌帉W(xué)可接受的鹽)以及99.9wt％-1.0wt％的適宜的藥用賦形劑。優(yōu)選組成是大約5wt％至75wt％的本發(fā)明化合物(所述化合物為單一立體異構(gòu)體，立體異構(gòu)體的混合物，或?yàn)榱Ⅲw異構(gòu)體的外消旋混合物；或者為其環(huán)糊精包合物或?yàn)槠渌帉W(xué)可接受的鹽)，剩余部分為適宜的藥用賦形劑。
優(yōu)選的給藥途徑為口服，使用方便的每日劑量方案，它可以根據(jù)待治療的疾病-癥狀的嚴(yán)重程度進(jìn)行調(diào)整。對(duì)于這種口服給藥，包含本發(fā)明的化合物(所述化合物為單一立體異構(gòu)體，立體異構(gòu)體的混合物，或?yàn)榱Ⅲw異構(gòu)體的外消旋混合物；或者為其環(huán)糊精包合物或?yàn)槠渌帉W(xué)可接受的鹽)的藥學(xué)可接受的組合物通過引入一種或多種常規(guī)使用的藥學(xué)可接受的賦形劑如藥用等級(jí)的甘露糖醇、乳糖、淀粉、預(yù)凝膠化淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素醚衍生物、葡萄糖、明膠、蔗糖、檸檬酸鹽、沒食子酸丙酯等形成。這些組合物采用溶液、懸浮液、片劑、丸劑、膠囊、散劑、延時(shí)釋放制劑等形式。
優(yōu)選這些組合物采用膠囊、囊片或片劑的形式，因而還可以包含稀釋劑如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣等；崩解劑如croscarmellose鈉或其衍生物；潤滑劑如硬脂酸鎂等；和粘合劑如淀粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、維生素、纖維素醚衍生物等。
本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽還可以制成栓劑，例如使用大約0.5％至大約50％分布在在體內(nèi)緩慢溶解的載體如聚氧乙二醇和聚乙二醇(PEG)如PEG 1000(96％)和PEG 4000(4％)中的活性成分。
例如，液體給藥組合物可以通過以下方法制備將本發(fā)明的化合物(大約0.5％至大約20％)(所述化合物為單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物，或?yàn)榱Ⅲw異構(gòu)體的外消旋混合物；或者為其環(huán)糊精包合物，或?yàn)槠渌帉W(xué)可接受的鹽)和任選的在載體如水、鹽水、右旋糖水溶認(rèn)、甘油、乙醇等的載體中的藥學(xué)可接受的助劑溶解、分散等，借此形成溶液或懸浮液。
如果需要的話，本發(fā)明的藥物組合物還可以包含少量輔助物質(zhì)，例如潤濕或乳化劑、pH緩沖劑、抗氧劑等，例如檸檬酸、脫水山梨醇一月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羥基甲苯等。
制備這種劑型的實(shí)際方法是已知的，或者對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，參見Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.，(Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，1990)。待給藥的組合物在任何情況可以包含治療有效量的本發(fā)明的化合物，所述化合物為單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或?yàn)榱Ⅲw異構(gòu)體的外消旋混合物，或者為其環(huán)糊精包合物或?yàn)槠渌帉W(xué)可接受的鹽，用于根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)治療以炎癥為特征的病癥。
本發(fā)明的化合物或它們的藥學(xué)可接受的鹽以治療有效量給藥，此治療有效量了隨多種因素而變，包括所用的特定化合物的活性，化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)間長度，患者的年齡、體重、一般健康、性別和飲食，給藥的時(shí)間和模式，排泄速率，藥物組合，特定疾病-癥狀的嚴(yán)重程度，和接受治療的宿主。一般地，治療有效的日劑量為大約0.14mg至大約14.3mg/kg體重/天的本發(fā)明化合物(所述化合物為單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或?yàn)榱Ⅲw異構(gòu)體的外消旋混合物，或者為其環(huán)糊精包合物或?yàn)槠渌帉W(xué)可接受的鹽)；優(yōu)選為大約0.7mg至大約10mg/kg體重/天；并最優(yōu)選大約1.4mg至大約7.2mg/kg體重/天。例如，對(duì)70kg人的給藥，劑量范圍可以為大約10mg至大約1.0克/天的本發(fā)明化合物(所述化合物為單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或?yàn)榱Ⅲw異構(gòu)體的外消旋混合物，或者為其環(huán)糊精包合物或?yàn)槠渌帉W(xué)可接受的鹽)，優(yōu)選范圍為大約50mg至大約700mg/天，最優(yōu)選為大約100mg至大約500mg/天。
E.優(yōu)選實(shí)施方案在以上發(fā)明概述中所述的本發(fā)明的化合物中，具體優(yōu)選若干組化合物。
因此，一組優(yōu)選的本發(fā)明的化合物是式(I)的化合物 其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地為鹵素、-OR6、-SR6或-N(R7)R8；各個(gè)R4為-R9-R12、-R9-R13-R11、-R9-O-R10-R11、-R9-O-R12、-R9-C(O)-R10-R11、-R9-N(R7)-R10-R11、-R9-S(O)t-R10-R11(其中t為0-2)或-R9-C(F)2-R9-R11；R5為芳基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)或芳烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)；各個(gè)R6獨(dú)立地為氫、烷基、芳烷基、-C(O)R7或-C(O)OR7；各個(gè)R7獨(dú)立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；R8獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、芳烷基或環(huán)烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、-N(R7)2和-C(O)OR7)；各個(gè)R9獨(dú)立地為直接鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；各個(gè)R10獨(dú)立地為直鏈或支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈、直鏈或支鏈亞炔基鏈或環(huán)亞烷基；各個(gè)R11獨(dú)立地為-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2；R12為芳基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)或芳烷基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)；R13為支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈或環(huán)亞烷基。
在這組化合物中，一小組優(yōu)選的化合物是以下小組的化合物，其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地為鹵素、-OR6或-SR6；R4為-R9-O-R10-R11；R5為芳基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)或芳烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)；各個(gè)R6獨(dú)立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；各個(gè)R7獨(dú)立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；R9為直接鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；R10為直鏈或支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈、直鏈或支鏈亞炔基鏈或環(huán)亞烷基；且R11為-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2。
在這小組化合物中，一類優(yōu)選的化合物是以下一類化合物，其中R1、R2和R3各自為-OR6；R4為-R9-O-R10-R11；R5為芳基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)；R6為氫、烷基、芳基或芳烷基；各個(gè)R7獨(dú)立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；R9為直接鍵；R10為直鏈或支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈或者直鏈或支鏈亞炔基鏈；且R11為-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2。
在這類化合物中，優(yōu)選的化合物是選自以下的化合物
(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜-7，9，11，13-十六碳四烯酸，甲酯；和(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜-7，9，11，13-十六碳四烯酸。
另一組優(yōu)選的本發(fā)明的化合物是一組式(II)的化合物 其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地為鹵素、-OR6、-SR6或-N(R7)R8；各個(gè)R4為-R9-R12、-R9-R13-R11、-R9-O-R10-R11、-R9-O-R12、-R9-C(O)-R10-R11、-R9-N(R7)-R10-R11、-R9-S(O)t-R10-R11(其中t為0-2)或-R9-C(F)2-R9-R11；R5為芳基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)或芳烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)；各個(gè)R6獨(dú)立地為氫、烷基、芳烷基、-C(O)R7或-C(O)OR7；各個(gè)R7獨(dú)立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；R8獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、芳烷基或環(huán)烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、-N(R7)2和-C(O)OR7)；各個(gè)R9獨(dú)立地為直接鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；各個(gè)R10獨(dú)立地為直鏈或支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈、直鏈或支鏈亞炔基鏈或環(huán)亞烷基；各個(gè)R11獨(dú)立地為-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2；R12為芳基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)或芳烷基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)；R13為支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈或環(huán)亞烷基。
在這組化合物中，一小組優(yōu)選的化合物是以下一小組化合物，其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地為鹵素、-OR6或-SR6；R4為-R9-O-R10-R11；R5為芳基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)或芳烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)；各個(gè)R6獨(dú)立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；各個(gè)R7獨(dú)立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；R9為直接鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；R10為直鏈或支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈、直鏈或支鏈亞炔基鏈或環(huán)亞烷基；且R11為-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2。
在這小組化合物中，一類優(yōu)選的化合物是以下一類化合物，其中R1、R2和R3各自為-OR6；R4為-R9-O-R10-R11；R5為芳基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)；R6為氫、烷基、芳基或芳烷基；各個(gè)R7獨(dú)立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；R9為直接鍵；R10為直鏈或支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈或者直鏈或支鏈亞炔基鏈；且R11為-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2。
在這類化合物中，優(yōu)選的化合物為選自以下的化合物(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸，甲酯；(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸；(5S，6S，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸，甲酯；和(5S，6S，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸。
在如以上在發(fā)明概述中所述的本發(fā)明的化合物的應(yīng)用方法中，化合物的優(yōu)選的應(yīng)用是治療人的銀屑病、特應(yīng)性皮炎、多發(fā)性硬化或急性出血性或缺血性中風(fēng)?；衔锏牧硪环N優(yōu)選的應(yīng)用是治療人的哮喘。
F.本發(fā)明化合物的制備在以下的說明書可以理解，所述分子式的取代基和/或變量的組合是允許的，只要這種組合有助于導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以理解，在以下所述的方法中，中間產(chǎn)物化合物的官能團(tuán)可能需要用適宜的保護(hù)基保護(hù)。這些官能團(tuán)包括羥基、氨基、巰基和羧酸。適宜的羥基保護(hù)基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氫吡喃基、芐基等。適宜的1，2-二羥基的保護(hù)基包括縮酮-和縮醛形成基團(tuán)。適宜的氨基、脒基和胍基保護(hù)基包括叔丁氧基羰基、芐氧基羰基等。適宜的巰基保護(hù)基包括-C(O)-R(其中R為烷基、芳基或芳烷基)、對(duì)甲氧基芐基、三苯甲基等。適宜的羧酸保護(hù)基包括烷基、芳基或芳烷基酯。
可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知和本文所述的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)加入或除去保護(hù)基。
保護(hù)基的應(yīng)用如在以下文獻(xiàn)中詳述Green，T.W.和P.G.M.Wutz，Protective Groups in Organic Synthesis(1991)，2nd Ed.，Wiley-Interscience。保護(hù)基還可以是聚合樹脂如Wang樹脂或2-氯三苯甲基氯樹脂。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以理解，雖然以上發(fā)明概述中所述的式(I)和式(II)的化合物的受保護(hù)的衍生物可能本身不具有藥理學(xué)活性，它們可以給予患有炎性或自體免疫疾病或肺和呼吸道炎癥的哺乳動(dòng)物，然后在體內(nèi)代謝形成具有藥理學(xué)活性的本發(fā)明的化合物。因此將這種衍生物描述為“前藥”。所有式(I)和(II)的化合物的前藥包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
為方便的目的，在以下的反應(yīng)路線中僅描述其中的R9為鍵而R1、R2和R3為羥基的本發(fā)明的化合物。但是，還應(yīng)理解本領(lǐng)域技術(shù)人員在以下包括制備和實(shí)施例的內(nèi)容以及化學(xué)合成領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的信息的啟發(fā)下能夠制備其它本發(fā)明化合物。
1.式(D)的化合物的制備式(D)的化合物是本發(fā)明制備中的中間產(chǎn)物。它們?nèi)缫韵路磻?yīng)路線1所述制備。
反應(yīng)路線1 式(A)和式(Aa)的化合物是可商購得到的，或者可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。
一般地，式(D)的化合物通過以下方法制備首先用式(Aa)的酮，在酸，優(yōu)選硫酸存在下，在室溫下對(duì)式(A)的化合物處理大約30分鐘至大約2小時(shí)，優(yōu)選大約1.5小時(shí)。然后用適宜的堿將所得反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至大約pH7.0。隨后通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)如過濾和濃縮從反應(yīng)混合物中分離式(B)的化合物。
然后用適宜的還原劑，優(yōu)選硼氫化鈉，在大約0℃至5℃的溫度下處理在質(zhì)子溶劑，優(yōu)選水中的式(B)的化合物。將反應(yīng)混合物攪拌大約1小時(shí)至大約2小時(shí)，優(yōu)選大約2小時(shí)，然后加入弱酸以消耗存在的過量還原劑并調(diào)節(jié)pH至大約pH6.0。將所得的反應(yīng)混合物冷卻至大約0°℃至5℃。然后將二醇裂解試劑如高碘酸鈉加到混合物。將所得的反應(yīng)混合物于室溫下攪拌大約1小時(shí)至大約2小時(shí)，優(yōu)選大約2小時(shí)。然后通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)，如有機(jī)萃取和濃縮從反應(yīng)混合物中分離式(D)的化合物。
可選擇地，其它烷基、芳基和芳烷基酮可以代替式(Aa)的酮使用，以形成式(B)的酮。此外，適宜的醛可以代替式(Aa)的酮使用，以形成對(duì)應(yīng)的乙縮醛，并可以進(jìn)一步如本文所述進(jìn)行處理以形成式(D)的化合物。關(guān)于1，2-二醇的多種保護(hù)基的描述，參見Green，T.W.和P.G.M.Wutz，Protective Groups in Organic Synthesis(1991)，2nd Ed.，Wiley-Interscience。
2.式(M)的化合物的制備式(M)的化合物是本發(fā)明化合物制備中的中間產(chǎn)物。它們?nèi)缭谝韵路磻?yīng)路線2中所述制備，其中R7a為烷基，芳基或芳烷基，R10如在以上發(fā)明概述中所述，各個(gè)R14獨(dú)立地為氫或烷基，R14a為氫或烷基，而X1和X2各自獨(dú)立地為鹵素
反應(yīng)路線2 式(E)、式(Ee)、式(H)和式(K)的化合物可商購得到，或者可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。
一般地，式(M)的化合物通過以下方法制備如果需要，首先通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)從式(E)的化合物中除去水。然后用式(Ea)的化合物，在酸催化劑，如dl-10-樟腦磺酸存在下，在室溫下處理在質(zhì)子惰性無水溶劑如丙酮中的式(E)的化合物，此時(shí)各個(gè)R14為甲基和R14a為氫。將反應(yīng)混合物攪拌大約2小時(shí)至大約14小時(shí)，優(yōu)選大約3小時(shí)，然后通過加入堿如氨氣變成堿性。隨后通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)，如過濾、濃縮、有機(jī)萃取和濃縮從反應(yīng)混合物中分離式(F)的化合物。
隨后用還原劑，優(yōu)選在水中的冷硼氫化鈉處理式(F)的化合物的水溶液。將所得的的反應(yīng)混合物攪拌大約3小時(shí)至大約6小時(shí)，優(yōu)選大約5小時(shí)，然后用酸，優(yōu)選乙酸處理以除去過剩硼氫化物并調(diào)節(jié)pH至大約6.0。通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，如萃取水層并將其濃縮而從反應(yīng)混合物中分離式(G)的化合物。
然后用式(H)的化合物，在堿，優(yōu)選氫氧化鈉存在下處理式(G)的化合物。將反應(yīng)混合物攪拌大約6小時(shí)至大約24小時(shí)，優(yōu)選大約12小時(shí)。通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)從反應(yīng)混合物分離式(J)的化合物，并溶于質(zhì)子惰性溶劑，優(yōu)選二甲基甲酰胺(DMF)。然后將式(K)的化合物加到溶液，并將所得的混合物攪拌大約6小時(shí)至大約24小時(shí)，優(yōu)選大約12小時(shí)。通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)如鹽洗滌、萃取和濃縮從反應(yīng)混合物中分離式(L)的化合物。
用二醇裂解試劑，如高碘酸鈉處理在水和極性質(zhì)子惰性助溶劑如丙酮中的式(L)的化合物。通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)，如萃取、鹽洗滌和濃縮從反應(yīng)混合物中分離式(M)的化合物。
3.式(Q)的化合物的制備式(Q)的化合物本發(fā)明化合物制備中的中間產(chǎn)物。它們?nèi)缫韵路磻?yīng)路線3所述制備，其中Ph為苯基而PG1為叁鍵的保護(hù)基，例如苯基二甲基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基
反應(yīng)路線3 式(N)的化合物可商購得到，并可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。
一般地，式(Q)的Wittig試劑根據(jù)以下方法制備首先通過用有機(jī)金屬化合物，優(yōu)選正丁基鋰，在-30℃至-15℃的溫度下，優(yōu)選大約-20℃的溫度下進(jìn)行處理而將式(N)的化合物脫氫。然后在標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)基產(chǎn)生條件下將保護(hù)基，優(yōu)選三甲基甲硅烷基加到化合物。通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)，例如有機(jī)層萃取和濃縮從反應(yīng)混合物中分離式(O)的受保護(hù)的化合物。
然后用溴化試劑如N-溴琥珀酰亞胺，在三苯基膦存在下，在大約-10℃至大約0℃的溫度下處理在質(zhì)子惰性溶劑，優(yōu)選二氯甲烷中的式(O)的化合物。將反應(yīng)混合物加熱至室溫，并攪拌大約1小時(shí)至大約3小時(shí)，優(yōu)選大約2小時(shí)。通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)，例如濃縮和與惰性有機(jī)溶劑如己烷研制而從反應(yīng)混合物中分離式(P)的化合物。
隨后用微過剩摩爾量的堿芳基膦或三烷基膦，優(yōu)選三苯基膦，在標(biāo)準(zhǔn)Wittig試劑形成條件下處理式(P)的化合物，以形成式(Q)的磷內(nèi)翁鹽(Wittig反應(yīng)試劑)。
4.式(W)的化合物的制備式(W)的化合物是本發(fā)明化合物制備中的中間產(chǎn)物。它們?nèi)缫韵路磻?yīng)路線4所示制備，其中PG1為保護(hù)基，X1為鹵素，R10如以上發(fā)明概述所述，而R7a和R7b各自獨(dú)立地為烷基、芳基或芳烷基反應(yīng)路線4 式(D)和式(Q)的化合物如本文所述制備。式(S)的化合物可商購得到，或者可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。
一般地，式(W)的化合物通過以下方法制備首先用微過剩摩爾量的式(Q)的化合物在標(biāo)準(zhǔn)Wittig反應(yīng)條件下處理式(D)的化合物，以形成式(R)的化合物，并通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)將其從反應(yīng)混合物中分離。
然后用式(S)的化合物，在質(zhì)子惰性溶劑，例如四氫呋喃(THF)中，在強(qiáng)堿如氫氧化鈉存在下，并在大約50℃至大約70℃，優(yōu)選大約63℃的溫度下處理式(R)的化合物。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)如有機(jī)萃取和濃縮從反應(yīng)混合物中分離式(T)的化合物。
用元素碘，在室溫和標(biāo)準(zhǔn)條件下處理在質(zhì)子惰性溶劑如二氯甲烷中的式(T)的化合物。通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)從反應(yīng)混合物中分離式(U)的幾何異構(gòu)體。
然后在標(biāo)準(zhǔn)脫保護(hù)和水解條件下將在質(zhì)子惰性溶劑如THF中的式(U)的化合物脫保護(hù)和水解成式(V)的化合物。通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)如萃取和濃縮從反應(yīng)混合物中分離式(V)的化合物。
然后用酯化試劑如三甲基甲硅烷基重氮甲烷，在標(biāo)準(zhǔn)酯化條件下處理在質(zhì)子惰性溶劑中的式(V)的化合物以形成式(W)的化合物，并通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)如萃取、濃縮和色譜純化從反應(yīng)混合物中分離。
5.式(Ta)和式(Ua)的化合物的制備式(Ta)和式(Ua)的化合物是本發(fā)明化合物制備中的中間產(chǎn)物，并可以如以下反應(yīng)路線5所述制備，其中R7a為烷基、芳基或芳烷基，R10如在以上發(fā)明概述中所述，R14為烷基和R14a為氫或烷基
反應(yīng)路線5 式(Q)和式(M)的化合物根據(jù)本文所述的方法制備。
一般地，式(Ua)的化合物通過以下方法制備首先用微過剩摩爾量的式(Q)的化合物，在標(biāo)準(zhǔn)Wittig反應(yīng)條件下處理式(M)的化合物，然后用元素碘在與上述相似的條件下處理形成式(Ua)的化合物。隨后以如以上關(guān)于式(U)的化合物所述類似的方式處理式(Ua)的化合物形成對(duì)應(yīng)的上述式(W)的化合物。
6.式(DD)的化合物的制備式(DD)的化合物是本發(fā)明化合物制備中的中間產(chǎn)物。它們?nèi)缫韵路磻?yīng)路線6所述制備，其中R5如在以上發(fā)明概述中所述，而X2為鹵素反應(yīng)路線6 式(X)的化合物、N，O-二甲基羥基1胺、乙炔基溴化鎂和3，5-二硝基苯甲酰氯可商購得到，或者可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。
一般地，式(DD)的化合物通過以下方法制備首先用過剩摩爾量的?；u試劑，優(yōu)選草酰氯，在室溫下處理在質(zhì)子惰性溶劑，優(yōu)選二氯甲烷中的式(X)的化合物。將反應(yīng)混合物攪拌大約6小時(shí)至大約24小時(shí)，優(yōu)選大約12小時(shí)。通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)，例如真空濃縮，從反應(yīng)混合物中分離式(Y)的化合物。
然后用羥基胺，優(yōu)選N，O-二甲基羥基1胺或1，2-噁唑烷，在標(biāo)準(zhǔn)胺?；瘲l件下處理式式(Y)的化合物。通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)，例如有機(jī)萃取和濃縮，從反應(yīng)混合物中分離式(Z)的化合物。
然后用適宜的格利雅試劑，例如HC＝CMgBr，在標(biāo)準(zhǔn)條件下處理在質(zhì)子惰性溶劑，優(yōu)選THF中的式(Z)的化合物，以形成式(AA)的化合物，并通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)，例如有機(jī)溶劑萃取、過濾和濃縮，從反應(yīng)混合物中將其分離。然后用手性還原試劑，在標(biāo)準(zhǔn)還原條件下處理式(AA)的化合物形成式(BB)的化合物，并通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)，例如過濾、濃縮和快速色譜法純化，將其從反應(yīng)混合物中分離成為一種對(duì)映異構(gòu)體的混合物。可以通過手性分析HPLC測定對(duì)映異構(gòu)體過量。
通過重結(jié)晶以下方法形成芳基酯而改善對(duì)映異構(gòu)體過量用過剩摩爾量的芳酰鹵，優(yōu)選3，5-二硝基苯甲酰氯，在大約-5℃至0℃的溫度下，在堿，優(yōu)選三乙基胺，和活化數(shù)量的二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，處理在質(zhì)子惰性溶劑，優(yōu)選二氯甲烷中的式(BB)的化合物。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌大約30分鐘至1小時(shí)，優(yōu)選40分鐘的時(shí)間。通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)，例如萃取、過濾和重結(jié)晶從反應(yīng)混合物中分離式(BBa)的化合物，并通過分析HPLC測定具有大于98％的對(duì)映異構(gòu)體過量。
用堿，優(yōu)選碳酸鉀處理在質(zhì)溶劑，優(yōu)選甲醇中的式(BBa)的化合物。將反應(yīng)混合物攪拌大約3小時(shí)至大約5小時(shí)，優(yōu)選大約3.5小時(shí)，然后通過加入酸，優(yōu)選乙酸終止反應(yīng)。通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)，例如過濾和濃縮濾液從反應(yīng)混合物中分離98％對(duì)映異構(gòu)體過量的式(BB)的化合物。
然后用鹵化試劑，優(yōu)選N-溴琥珀酰亞胺，在催化劑，例如硝酸銀存在下，在室溫下處理式(BB)的化合物。然后通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)，例如真空濃縮、過濾和用有機(jī)溶劑洗脫從反應(yīng)混合物中分離式(CC)的化合物。
然后在叁鍵的標(biāo)準(zhǔn)氫化條件下，例如用還原劑，優(yōu)選氫化鋰鋁和氯化鋁的混合物處理而將式(CC)的化合物氫化，以形成式(D)的化合物，通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)將其從反應(yīng)混合物中分離。
7.式(Ia)、式(Ib)和式(IIa)的化合物的制備式(Ia)、式(Ib)和式(IIa)的化合物是本發(fā)明化合物。它們?nèi)缫韵路磻?yīng)路絲7所述制備，其中R5和R10如以上發(fā)明概述所述，而R7b為烷基、芳基或芳烷基
反應(yīng)路線7 式(DD)和式(W)的化合物通過本文公開的方法制備。可選擇地，由式(Ua)的化合物制備的對(duì)應(yīng)于式(W)的化合物可以用于以上反應(yīng)路線，以產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的本發(fā)明的化合物。
一般地，式(Ia)、式(Ib)和式(IIa)的化合物通過以下方法制備首先用在質(zhì)子惰性溶劑，優(yōu)選THF中的式(W)的化合物，在標(biāo)準(zhǔn)Sonogashira偶合條件下，例如在碘化銅、胺堿和鈀催化劑存在下，處理在質(zhì)子惰性溶劑，例如THF中的式(DD)的化合物。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌大約30分鐘至大約1小時(shí)，優(yōu)選大約45分鐘。通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)，例如過濾、用有機(jī)溶劑洗脫和色譜純化，從反應(yīng)混合物中分離式(EE)的化合物。
用酸，優(yōu)選鹽酸處理在質(zhì)子溶劑，優(yōu)選甲醇中的式(EE)的化合物。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌大約12小時(shí)至大約48小時(shí)，優(yōu)選大約48小時(shí)。通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)，例如調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH至pH7.0，并通過反相色譜純化，從反應(yīng)混合物中分離式(IIa)的化合物。
然后通過Helv.Chim.Acta.(1987)所述的方法將在質(zhì)子溶劑，優(yōu)選甲醇中的式(IIa)的化合物還原成式(Ia)的化合物。然后在標(biāo)準(zhǔn)堿性水解條件下將式(Ia)的化合物水解成式(Ib)的化合物。
此外，隨后可以在標(biāo)準(zhǔn)堿性水解條件下將在質(zhì)子溶劑，優(yōu)選甲醇中的式(IIa)的化合物水解形成式(IIa)的化合物，這里R7b為氫。
8.式(IIb)的化合物的制備式(IIb)的化合物是本發(fā)明的化合物。它們?nèi)缫韵略诜磻?yīng)路線8中所述制備，其中q、p、R5、R10和R15如在以上發(fā)明概述中所述，而R7b為烷基、芳基或芳烷基
反應(yīng)路線8
反應(yīng)路線8續(xù)
反應(yīng)路線8續(xù) 式(E)、(FF)、(Q)和(Sa)的化合物可商購得到，或者可以根據(jù)本文所述的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。
一般地，式(IIb)的化合物通過以下方法制備首先在氮?dú)夥障聰嚢柙谑?FF)的化合物中的式(E)的化合物和硫酸銅的混合物，同時(shí)將強(qiáng)酸，例如硫酸加到反應(yīng)混合物。將所得的反應(yīng)混合物加熱至室溫，優(yōu)選加熱至大約29℃，并攪拌大約8小時(shí)至16小時(shí)，優(yōu)選大約12小時(shí)的時(shí)間。將反應(yīng)混合物過濾，并用有機(jī)溶劑，優(yōu)選乙酸乙酯洗滌所得的濾液。然后用堿，優(yōu)選氫氧化銨處理濾液，并通過過濾除去所得的固體。通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)，例如用有機(jī)溶劑萃取并進(jìn)一步過濾而從濾液中分離式(GG)的化合物。
然后將在質(zhì)子溶劑如甲醇中的過剩摩爾量的還原劑，例如硼氫化鈉冷卻至大約0℃，然后用在質(zhì)子溶劑如甲醇中的式(GG)的化合物處理。將所得的反應(yīng)混合物攪拌大約4小時(shí)至大約8小時(shí)，優(yōu)選大約4小時(shí)。然后在完成目標(biāo)反應(yīng)時(shí)，將酸，優(yōu)選乙酸加到反應(yīng)混合物以消耗過量的還原劑，并調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH至大約pH6。然后通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)，例如過濾、濃縮固體、用有機(jī)溶劑萃取和沉淀，從反應(yīng)混合物中分離式(HH)的化合物。
然后將在質(zhì)子惰性溶劑，例如甲苯中的式(HH)的化合物和式(Sa)的化合物的混合物攪拌，同時(shí)加入堿如氫氧化鈉水溶液。將相轉(zhuǎn)移催化劑，例如四丁基硫酸銨加到反應(yīng)混合物，并將反應(yīng)混合物攪拌大約8小時(shí)至16小時(shí)，優(yōu)選大約12小時(shí)。通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)，例如用堿性有機(jī)溶劑萃取、濃縮并色譜處理而從反應(yīng)混合物中分離式(JJ)的化合物。
然后用過剩摩爾量的高碘酸鹽水溶液處理在極性有機(jī)溶劑，例如丙酮中的式(I)的化合物。然后將所得的反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障聞×覕嚢璐蠹s4小時(shí)至大約8小時(shí)，優(yōu)選大約4小時(shí)。在真空和室溫下除去溶劑。通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)，例如用有機(jī)溶劑萃取和濃縮有機(jī)層而從反應(yīng)混合物中分離式(KK)的化合物。
將在質(zhì)子惰性溶劑，優(yōu)選THF中的式(Q)的化合物于無水條件下冷卻至大約-30℃，然后逐漸用強(qiáng)堿，優(yōu)選正丁基鋰處理。將反應(yīng)混合物加熱至大約0℃，并攪拌大約15分鐘至1小時(shí)，優(yōu)選大約15分鐘。然后將反應(yīng)混合物冷卻至大約-30℃，隨后用在質(zhì)子惰性溶劑，優(yōu)選THF中的等摩爾量的式(KK)的化合物處理。在大約-30℃的溫度下將所得的反應(yīng)混合物攪拌大約30分鐘至2小時(shí)，優(yōu)選大約1小時(shí)。加入適宜的酸，例如磷酸鉀終止反應(yīng)。通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)，例如鹽洗滌、濃縮和沉淀而從反應(yīng)混合物中分離式(LL)的化合物。
以與以上反應(yīng)路線4中式(T)的化合物的處理類似的方式處理式(LL)的化合物，以得到式(MM)的化合物，然后以與以上反應(yīng)路線4中式(U)的化合物的處理類似的方式對(duì)其進(jìn)行處理，以得到式(NN)的化合物。
然后用以與以上反應(yīng)路線7中式(W)的化合物的處理類似的方式處理式(NN)的化合物，以得到式(IIb)的化合物。
9.式e(IIc)和(IId)的化合物制備式(IIc)和(IId)的化合物與以上式(IIa)的化合物相同，除了它們制備的原料，即式(IIb)的化合物通過由不同于式(IIa)的化合物的原料合成來制備。因此，式(IIc)和(IId)的化合物如以下反應(yīng)路線9所述制備，其中q、p、R5、R10和R15如以上發(fā)明概述所述，而R7b為烷基、芳基或芳烷基
反應(yīng)路線9 式(IIb)的化合物如以上反應(yīng)路線8所述制備。
一般地，式(IIc)和(IId)的化合物通過以下方法制備首先用酸如乙酸，優(yōu)選乙酸，優(yōu)選用有機(jī)溶劑如乙酸乙酯稀釋的乙酸，在大約50℃至大約60℃，優(yōu)選大約50℃的溫度下將式(IIb)的化合物處理大約10小時(shí)至大約20小時(shí)的時(shí)間，優(yōu)選20小時(shí)的時(shí)間。通過真空蒸餾除去有機(jī)試劑和溶劑。通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)，例如用有機(jī)溶劑萃取并濃縮而從反應(yīng)混合物中分離式(Iic)的化合物。然后將式(IIc)的化合物在水解條件下處理，隨后通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)，例如色譜法從反應(yīng)混合物中分離式(Iid)的化合物。
除了上述的反應(yīng)路線和以下的制備與實(shí)施例以外，本發(fā)明的其它化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。
例如，其中的R1為-SR6、-S(O)tR7或-N(R7)R8(其中R6、R7和R8為氫)的本發(fā)明的化合物可以通過以下方法制備用適宜的羥基保護(hù)試劑處理式(EE)的化合物或式(U)的化合物(如上述)以保護(hù)游離羥基，然后用適宜的酸處理受保護(hù)的式(EE)的化合物或式(U)的化合物以裂解縮酮。然后可以在標(biāo)準(zhǔn)酸水解條件下處理所得的二羥基化合物以形成對(duì)應(yīng)的內(nèi)酯。隨后可以將游離羥基衍生形成適宜的離去基團(tuán)，接著用適宜取代的硫醇或胺進(jìn)行取代，隨后用酸水解可以形成本發(fā)明的化合物，其中R1為-SR6、-S(O)tR7或-N(R7)R8。
其中R3為-SR6，-S(O)tR7或-N(R7)R8的本發(fā)明的化合物可以通過以下方法制備將式(EE)的化合物的游離羥基衍生形成適宜的離去基團(tuán)，然后使衍生的化合物與適宜取代的親核試劑反應(yīng)。
其中R2為-SR6、-S(O)tR7或-N(R7)R8的本發(fā)明的化合物可以通過以下方法制備如上述制備內(nèi)酯，然后如上述保護(hù)游離羥基。然后可以在標(biāo)準(zhǔn)酸水解條件下處理所得的化合物形成對(duì)應(yīng)的酸。隨后可以將游離羥基衍生形成適宜的離去基團(tuán)，接著用適宜取代的親核試劑進(jìn)行取工，隨后通過脫保護(hù)可以形成本發(fā)明的化合物，其中R2為-SR6、-S(O)tR7或-N(R7)R8。
其中R4為-R9-N(R7)-R10-R11的本發(fā)明的化合物可以通過以下方法制備用適宜取代的胺，在標(biāo)準(zhǔn)還原胺化條件下處理上述的式(F)的化合物，然后以與上述類似的方式處理所得的化合物形成對(duì)應(yīng)的本發(fā)明的化合物。其中R4為-R9-S(O)t-R10-R11的本發(fā)明的化合物可以通過以下方法制備將上述式(G)的化合物的伯羥基衍生以形成適宜的離去基團(tuán)，然后使所得的化合物與適宜的硫醇醇鹽反應(yīng)形成目標(biāo)產(chǎn)物，并進(jìn)一步在標(biāo)準(zhǔn)氧化條件下氧化形成目標(biāo)亞磺?；突酋；衔?。
其中R1和R2與它們所連接于的碳一起形成選自以下的單環(huán)雜環(huán)結(jié)構(gòu)的本發(fā)明的化合物 和 可以通過以下方法制備用適宜的酰化試劑如光氣，在酸性條件下處理上述的式(Ia)或(IIa)的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地選自羥基、硫醇或胺。
其中R4為-R9-R13-R11的本發(fā)明的化合物可以根據(jù)類似于Rodriguez，A.R.等，Tetrahedron Letters(2001)，Vol.42，pp.6057-6060公開的方法制備。
其中R4為-R9-R12的本發(fā)明的化合物可以通過以下方法制備將上述式(G)的化合物衍生以在伯羥基上形成適宜的離去基團(tuán)，然后用適宜的羥基保護(hù)試劑處理所得的化合物以保護(hù)剩余的羥基。然后可以用適宜的芳基椰子酸酯或格利雅試劑處理離去基團(tuán)。
其中R4為-R9-O-R10-R11的化合物可以根據(jù)本文所述的方法，使用適宜取代的鹵代鏈烷酸鹽、鹵代鏈烯酸鹽、鹵代鏈炔酸鹽或鹵代環(huán)鏈烷酸鹽而制備。可選擇地，其中R10為環(huán)亞烷基的化合物可以通過用適宜的烷基二鹵化物將對(duì)應(yīng)的含鏈亞烯基的化合物烷基化而制備。
其中R4為-R9-O-R12的本發(fā)明的化合物可以通過用適宜的鹵代芳烷基(其中的鹵素在烷基鏈上)，在取代條件下處理而制備。
其中R4為-R9-C(O)-R10-R11的本發(fā)明的化合物可以通過以下方法制備在標(biāo)準(zhǔn)氫化條件下將其中R4為-R9-R13-R11，而R13為亞鏈烯基鏈的對(duì)應(yīng)的本發(fā)明化合物氫化，然后將醇氧化成對(duì)應(yīng)的酮。
其中R4為-R9-N(R7)-R10-R11或-R9-S(O)t-R10-R11的本發(fā)明的化合物可以以上關(guān)于其中R1和R2為-SR6、-S(O)t-R7和-N(R7)R8的化合物所述的類似方法制備。
其中R4為-R9-C(F)2-R9-R11的本發(fā)明的化合物可以由對(duì)應(yīng)的酮，使用適宜的氟化試劑，例如(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)制備。
其中R6為烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR14或-C(S)OR14的本發(fā)明的化合物可以通過式(Ia)或(IIa)的化合物與適宜的鹵化物在持續(xù)的取代條件下反應(yīng)而制備。其中R6為-C(O)N(R7)R8或-C(S)N(R7)R8的本發(fā)明的化合物可以通過式(Ia)或(IIa)的化合物與適宜取代的異氰酸酯或異硫代氰酸酯反應(yīng)來制備。
以上制備的以游離堿或酸形式存在的所有本發(fā)明的化合物可以通過用適宜的無機(jī)或有機(jī)堿或酸處理而轉(zhuǎn)化為它們的藥學(xué)可接受的鹽。以上制備的化合物的鹽可以通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)轉(zhuǎn)化為它們的游離堿或酸形式?？梢岳斫?，本發(fā)明化合物的所有的多晶型物、無定形形式、脫水物、水合物、溶劑化物和鹽意在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
為了制備本發(fā)明的環(huán)糊精包合物，可以將式(I)和式(II)的脂氧素A4類似物或在美國專利5,441,951、美國專利5,079,261、美國專利5,648,512和美國專利6,048,897中描述和要求的脂氧素A4類似物，如在以上發(fā)明概述中定義的物質(zhì)，溶于藥理學(xué)上可接受的溶劑，例如溶于醇，優(yōu)選乙醇，溶于酮，例如丙酮，或者溶于醚，例如二乙醚，并與α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精，優(yōu)選α-環(huán)糊精的水溶液，在20℃至80℃下混合；或者可以將在以上發(fā)明概述中定義的作為它們的鹽(例如Na或K鹽)形式的水溶液的脂氧素A4類似物的酸與環(huán)糊精混合，然后與等量的酸(例如HCl或H2SO4)的溶液混合以得到對(duì)應(yīng)的環(huán)糊精包合物。
此時(shí)或在冷卻之后，分離結(jié)晶形式的對(duì)應(yīng)的環(huán)糊精包合物。但是，還可以通過在室溫下進(jìn)行相當(dāng)長時(shí)間的攪拌(例如攪拌1小時(shí)至14天)，通過用環(huán)糊精水溶液處理而將如在以上發(fā)明概述中定義的油狀和結(jié)晶的式(I)和/或式(II)的化合物轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的環(huán)糊精包合物形式。然后可以通過抽吸掉溶劑并干燥而將包合物分離成固體，自由流動(dòng)的結(jié)晶。
用于本發(fā)明的環(huán)糊精可商購得到，例如可以購自AldrichChemical Co.，或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。例如參見Croft，A.P.等，“Synthesis of Chemically Modified Cyclodextrins”，Tetrahedron(1983)，Vol.39，No.9，pp.1417-1474。適宜的環(huán)糊精可以包括多種產(chǎn)生上述的式(I)和式(II)的化合物的包合物的環(huán)糊精。例如參見J.E.F.Reynolds(ed.)Martindale，The Extra Pharmacopoeia 28th ed.The Pharmaceutical Press，London 1982，p.333和389-390和O.-A.Neumueller(ed.)，Roempps Chemie-Lexikon，8.Aufl.Franckh′scheVerlagshandlung，Stuttgart 1981，p.763-764，841，1053-1054。
通過選擇適量的環(huán)糊精和水，可以獲得含有可重復(fù)含量有效物質(zhì)的化學(xué)計(jì)量組成的新包合物。包合物可以無水吸濕的形式或含水但吸濕性較小的形式應(yīng)用。環(huán)糊精與式(I)的化合物或式(II)的化合物的典型的摩爾比為2∶1(環(huán)糊精∶化合物)。
提供以下特定的制備和實(shí)施例作為幫助實(shí)施本發(fā)明的指導(dǎo)，其不意在對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍進(jìn)行限定。
制備1式(B)和(D)的化合物A.室溫下攪拌在丙酮(500mL)中的D-核糖(50g，0.33mol)的漿并加入濃硫酸(1.25mL)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘得到澄清溶液，然后再攪拌1小時(shí)。用氫氧經(jīng)鈣(～7.0g)將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至大約pH7。用C鹽濾墊過濾所得的漿。濃縮濾液得到64.8g D-呋喃核糖-3，4-丙酮化合物，式(B)的化合物，為一種淺色油，NMR(CDCl3)δ1.30(s，3H)，1.47(s，3H)2.05(s，1)，3.7(m，3H)，4.38(m，1H)，4.56(d，1H)，4.80(d，1H)，4.96(d，1H)，5.38(d，1H)ppm。
B.以類似的方式可以制備對(duì)應(yīng)于式(B)的化合物的化合物。
C.在冰浴中冷卻在水(0.75L)中的硼氫化鈉(10.7g，0.34mol)的漿，并用在水(1.25L)中的D-呋喃核糖-3，4-丙酮化合物(64.6g，0.34mol)處理。將反應(yīng)混合物攪拌大約2小時(shí)，然后加入乙酸(～23mL)以消耗過量的硼氫化物，并調(diào)節(jié)pH至大約pH6。在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物，然后分部分加入高碘酸鈉(72.7g，0.34mol)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌大約2小時(shí)，減壓濃縮并用乙酸乙酯(3×)萃取。用鹽水洗滌合并的乙酸乙酯溶液，用硫酸鈉干燥，并濃縮得到47.4g(3，4-異亞丙基)赤蘚糖，式(D)的化合物，為一種無色粘性油NMR(DMSO)(1.22(s，3H)，1.32(s，3H)，3.28(d，1H)，3.78(m，2H)，4.38(d，1H)，4.76(m，1H)，5.12(m，1H)ppm。
D.以類似的方式制備其它式(D)的化合物。
制備2式(F)、式(G)、式(L)和式(M)的化合物A.將固體L-鼠李糖水合物(100g，0.55mol)懸浮在丙酮和甲苯的1∶1混合物(1L)中并濃縮。用增大的較高濃度的甲苯重復(fù)此過程三次。將燒瓶置于高度真空下以除去痕量的甲苯。將無水殘余物溶于丙酮(600mL)并用甲氧基丙烯(68mL，0.71mol)、吡啶翁甲苯磺酸鹽(3g)和dl-10-樟腦磺酸(3g)處理。將反應(yīng)物于室溫下攪拌大約3小時(shí)。通過在氨氣中冒泡堿化反應(yīng)混合物，并通過過濾除去所得的固體。濃縮濾液，將糖漿狀液體溶于水，并用乙酸乙酯(3×)萃取。用水(2×)和鹽不洗滌合并的有機(jī)層，干燥并濃縮得到102g(3，4-異亞丙基)鼠李糖，式(F)的化合物，為一種粘性油；1H NMR(CDCl3)δ1.32(m，6H)，1.45(s，3H)，3.92(m，1H)，4.05(m，1H)，4.59(d，1H)，4.87(m，1H)，5.2(s，1H)ppm。
B.在冰浴中將在水(600mL)中的硼氫化鈉(52g，1.4mmol)的漿冷卻，并用在水(900mL)中的(3，4-異亞丙基)鼠李糖(78g，0.38mmol)處理。將反應(yīng)混合物攪拌大約5小時(shí)，然后加入乙酸以消耗過量的硼氫化物，并調(diào)節(jié)pH至大約pH6(大約130mL)。在減壓下濃縮水層。用乙酸乙酯(3×)萃取殘余物(最少量的水)。干燥合并的有機(jī)層，并濃縮得到70g 5-(羥基甲基)-4-(1，2-二羥基丙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)，式(G)的化合物，為一種無色粘性油；1H NMR(CD3OD)(1.23(d，3H)，1.34(s，3H)，1.47(s，3H)，3.37(m，1H)，3.7(m，3H)，4.21(m，1H)，4.42(m，1H)ppm。
C.用固體氫氧化鈉(16g，0.35mol)處理在水中的4-(羥基甲基)-5-(1，2-二羥基丙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)(63g，0.33mol)和碘乙酸鈉(75g，0.36mol)的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后用乙酸乙酯和醚洗滌。濃縮水層。將所得的殘余物溶于DMF(20mL)，并用碘甲烷(37mL，0.6mol)處理。將所得的反應(yīng)混合物攪拌過夜。用二體積的鹽水稀釋反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯(6×)萃取。干燥合并的有機(jī)層，并濃縮得到20g 2-[[(4S，5R)-5-(1，2-二羥基丙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]乙酸，甲酯，式(L)的化合物，為一種無色粘性油；1H NMR(CDCl3)δ1.27(d，3H)，1.38(s，3H)，1.48(s，3H)，3.57(m，1H)，3.77(s，3H)，3.8(m，2H)，4.13(m，2H)，4.4(m，2H)ppm。
D.用水(400mL)稀釋在丙酮(20mL)中的2-[[(4S，5R)-5-(1，2-二羥基丙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]乙酸，甲酯(20g，72mmol)的溶液，并用固體高碘酸鈉(26.13g，122mmol)處理。反應(yīng)通過TLC分析并在攪拌1小時(shí)后完成。用乙酸乙酯(3×)萃取反應(yīng)混合物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥并濃縮得到12.6g 2-[[(4S，5S)-5-甲?；?2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]乙酸，甲酯，式(M)的化合物，為淺黃色粘性油；1H NMR(CDCl3)δ1.38(s，3H)，1.57(s，3H)，3.75(m，2H)，3.7(s，3H)，4.08(m，2H)，4.42(m，1H)，4.54(m，1H)，9.64(d，1H)ppm。
E.以類似的方式制備以下式(M)的化合物2-[[(4S，5S)-5-甲?；?2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]乙酸，乙酯；2-[2-[(4S，5S)-5-甲?；?2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙氧基]乙酸，乙酯；2-[2-[(4S，5S)-5-甲?；?2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙氧基]乙酸，甲酯；2-[[(4S，5S)-5-甲?；?2，2-二乙基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]乙酸，乙酯；2-[2-[(4S，5S)-5-甲?；?2，2-二乙基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙氧基]乙酸，乙酯；2-[2-[(4S，5S)-5-甲?；?2，2-二乙基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙氧基]乙酸，甲酯；2-[[(4S，5S)-5-甲?；?2-甲基-2-乙基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]乙酸，乙酯；2-[2-[(4S，5S)-5-甲?；?2-甲基-2-乙基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙氧基]乙酸，乙酯；2-[2-[(4S，5S)-5-甲?；?2-甲基-2-乙基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙氧基]乙酸，甲酯；2-[[(4S，5S)-5-甲酰基-2-甲基-2-乙基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]乙酸，叔丁酯；和2-[2-[(4S，5S)-5-甲?；?2-甲基-2-乙基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙氧基]乙酸，叔丁酯。
制備3式(O)、式(P)和式(Q)的化合物A.在氮?dú)夥障拢?.0L 4頸圓底燒瓶中機(jī)械攪拌在無水四氫呋喃(THF)(1.0L)中的戊-2-烯-4-炔-1-醇(58g，0.7mol)的溶液，并在干冰/2-丙醇浴中冷卻，同時(shí)以保持溫度低于-20℃的速率加入在己烷(0.35L，2M，0.77mol)中的正丁基鋰的溶液。20分鐘后，加入純氯三甲基硅烷(93g，0.77mol)。20分鐘后，在保持溫度低于-20℃的速率加入在己烷(0.35L，2M，0.77mol)中的正丁基鋰溶液。10分鐘后加入純氯三甲基硅烷(93g，0.77mol)。將反應(yīng)物在室溫下加熱1小時(shí)。用飽和氯化鈉處理反應(yīng)物，并用己烷稀釋。用己烷洗滌水層。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取，干燥并濃縮。將殘余物溶于THF(～690mL)，用1N鹽酸(75mL)處理并攪拌過夜。分離水層，并用醚洗滌。用水(3×)和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥并濃縮得到106g油。將殘余物于真空下蒸餾通過15cm夾套柱，以得到72.6g 5-三甲基甲硅烷基戊-2-烯-4-炔-1-醇，式(O)的化合物，為接近無色的油b.p.71-77℃/0.4mm Hg；1H-NMR(300mHz，CDCl3)(0.18(s，9H)，1.7(bs，1H)，4.18(d，2H)，5.75(d，1H)，6.29(dm，1H)ppm。
B.在氮?dú)夥障聦-溴琥珀酰亞胺(85.3g，0.48mol)分部分加到接近均一的在二氯甲烷(600mL)中的三苯基膦(128.2g，0.49mol)和5-三甲基甲硅烷基戊-2-烯-4-炔-1-醇(72.5g，0.47mol)的溶液，并在干冰/2-異丙醇浴中冷卻至最初低于-20℃的溫度。通過調(diào)節(jié)加入速率使反應(yīng)混合物的內(nèi)部溫度保持在-10℃至0℃。將此浴加熱至室溫。2小時(shí)后，完成反應(yīng)。真空下將反應(yīng)混合物濃縮至濃稠的糊，并將殘余物與己烷(250mL)一起研制。將懸浮液過濾，并用己烷(10×150mL)沖洗固體和硅膠。在真空下濃縮濾液(30℃/60mtorr)得到44g(89％產(chǎn)率)的1-溴-5-三甲基甲硅烷基戊-2-烯-4-炔，式(P)的化合物，為一種灰黃色油1H-NMR(300mHz，CDCl3)(0.19(s，9H)，3.95(d，2H)，5.75(d，1H)，6.31(dt，1H)ppm。
C.將三苯基膦(64.1g，0.244mol)加到在甲苯(204mL)中的1-溴-5-三甲基甲硅烷基戊-2-烯-4-炔(44.26g，0.204mol)的溶液。在室溫和氮?dú)夥障聰嚢杌旌衔铩?天后用甲基叔丁基醚(408mL)稀釋懸浮液，在室溫下攪拌1小時(shí)，并通過過濾收集沉淀。用甲基叔丁基醚洗滌濾餅，并在真空和30℃下干燥得到79g 5-三甲基甲硅烷基戊-2-烯-4-炔基三苯基-鏻溴化物，式(Q)的化合物，為一種米色粉末1H-NMR(300mHz，CDCl3)(0.14(s，9H)，5.08(dd，2H)，5.91(dt，1H)，6.22(dd，1H)，7.6-8.0(m，15H)；計(jì)算值C26H28BrPSi要求C 65.13，H 5.89，Br 16.66，P 6.46；實(shí)測值C 64.95，H 5.78，Br 16.96，P 6.31。
D.可以類似的方式制備式(Q)的化合物。
制備4式(R)、式(T)、式(U)、式(V)、式(L)、式(MM)和式(NN)的化合物A.在氮?dú)夥障聰嚢柙赥HF(1L)中的5-三甲基甲硅烷基戊-2-烯-4-炔基三苯基-磷溴化物(115g，0.24mol)的漿，在干冰/2-丙醇浴中冷卻，并通過滴加在己烷(2M，120mL，0.24mol)中的正丁基鋰的溶液進(jìn)行處理。大約5分鐘后，除去冷卻浴，并將反應(yīng)混合物的溫度升至＜0℃(內(nèi)部)。將反應(yīng)混合物再次置于干冰/2-丙醇浴。將反應(yīng)混合物攪拌，同時(shí)滴加在200mL THF中的(2，3-異亞丙基)赤蘚糖(36.6g，0.23mol)的溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下加熱過夜。然后用干冰/2-丙醇冷卻，并用飽和NH4Cl處理。用乙酸乙酯洗滌所得的水層。合并有機(jī)層，并用水和鹽水溶液洗滌，干燥，用硅膠處理并濃縮。將己烷/乙酸乙酯(3∶1)加到混合物以沉淀雜質(zhì)，并將溶液過濾和濃縮。用醚和己烷(1∶1)、硅膠處理所得的殘余物，過濾并濃縮得到50g產(chǎn)物。通過硅膠色譜法純化，梯度使用在己烷中的醚得到13.9g(4S，5R)-5-[(1E，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-4-(羥基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)和(4S，5R)-5-[(1Z，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-4-(羥基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)，式(R)的化合物的混合物，僅(1Z，3E)異構(gòu)體的NMR1H NMR(CDCl3)δ0.1(s，9H)，1.22(s，3H)，1.38(s，3H)，1.6(m，1H)，3.36(m，2H)，4.12(m，1H)，4.93(m，1H)，5.4(t，1H)，5.51(d，1H)，6.03(t，1H)，6.67(dd，1H)ppm。
B.在冰浴中冷卻在150mL THF中的(4S，5R)-5-[(1E，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-4-(羥基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)和(4S，5R)-5-[(1Z，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-4-(羥基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)(14g，50mmol)的混合物和溴乙酸叔丁酯(9.6mL，65mmol)的溶液，并用固體氫化鈉(60％，2.5g，65mmol)處理。將漿在室溫下加熱過夜。反應(yīng)通過TLC分析，并完成大約40％。然后在63℃油浴中將反應(yīng)物處理大約7小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并將其傾入冰、乙酸乙酯和飽和氯化銨的混合物。用乙酸乙酯(2×)洗滌水層。用水和鹽水溶液洗滌合并的有機(jī)層，干燥，用硅膠處理并濃縮。通過硅膠色譜法處理，梯度使用在己烷中的醚得到5.2g2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]乙酸，1，1-二甲基乙酯和2-[[(4S，5R)-5-[(1Z，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]乙酸，1，1-二甲基乙酯，式(T)的化合物的混合物；僅(1Z，3E)異構(gòu)體的NMR1H NMR(CDCl3)δ0.01(s，9H)，1.22(s，3H)，1.28(s，9H)，1.38(s，3H)，3.33(m，2H)，3.80(m，2H)，4.25(m，1H)，4.9(m，1H)，5.35(m，1H)，5.48(dd，1H)，6.0(t，1H)，6.72(dd，1H)ppm。
C.用碘處理在二氯甲烷中的2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]乙酸，1，1-二甲基乙酯和2-[[(4S，5R)-5-[(1Z，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]乙酸，1，1-二甲基乙酯的混合物的溶液直至保持紅顏色。使混合物靜置過夜。NMR分析表明完全轉(zhuǎn)化。用Na2S2O4的水溶液處理反應(yīng)物，并用水和鹽水洗滌，干燥，用硅膠處理，并濃縮得到4.3g 2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]乙酸，1，1-二甲基乙酯，式(U)的化合物，為一種粘性油；1HNMR(CDCl3)δ0.01(s，9H)，1.22(s，3H)，1.28(s，9H)，1.38(s，3H)，3.33(m，2H)，3.80(m，2H)，4.25(m，1H)，4.5(m，1H)，5.43(m，1H)，5.58(dd，1H)，6.23(dd，1H)，6.44(dd，1H)ppm。
D.以類似的方式并使用式(LL)的化合物制備式(MM)的化合物1，1，-二甲基乙基{{(2S，3R)-3-[(1E，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-1，4-二氧雜螺[4，5]dec-2-基]甲氧基]乙酸酯，[α]D＝-14.351(10.566mg/cc，在MeOH中)；1H NMR(CDCl3)δ0.15(s，9H)，1.3(m，2H)，1.4(s，9H)，1.6(m，8H)，3.45(m，2H)，3.92(m，2H)，4.34(m，1H)，4.62(m，1H)，5.54(d，1H)，5.72(dd，1H)，6.26(dd，1H)，6.56(dd，1H)ppm。
E.A solution of 2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]乙酸，1，1-二甲基乙酯in THF was treated with a solution of tetrabutylammonium fluoridein THF in portions.The reaction混合物was then stirred overnight.The reaction混合物was diluted with水和1N NaOH solution(1∶1)和stirred overnight.The reaction混合物was poured into a混合物of乙酸乙酯和saturated ammonium chloride.The aqueous layer waswashed with乙酸乙酯(2×).The combined organic layers were washedwith水和brine solution，dried，treated with silica gel和concentrated togive 2.8g of 2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]乙酸，a化合物of式(V)，as an oil1HNMR(CDCl3)δ1.37(s，3H)，1.46(s，3H)，3.06(s，1H)，3.49(m，2H)，4.06(m，2H)，4.37(m，1H)，4.65(t，1H)，5.54(d，1H)，5.66(dd，1H)，6.28(dd，1H)，6.58(dd，1H)ppm。
F.以類似的方式并使用式(MM)的化合物，制備式(NN)的化合物1，1，-二甲基乙基{{(2S，3R)-3-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-1，4-二氧雜螺[4，5]dec-2-基]甲氧基]乙酸酯，1H NMR(CDCl3)δ1.3(m，2H)，1.4(s，9H)，1.6(m，8H)，3.02(m，2H)，3.05(m，2H)，3.96(m，2H)，4.38(q，1H)，4.66(t，1H)，5.54(dd，1H)，5.78(dd，1H)，6.33(dd，1H)，6.65(dd，1H)ppm。
G.在冰浴中冷卻在THF中的2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]乙酸的溶液，并分部分用在THF中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷的溶液處理。用乙酸分解過量的重氮甲烷，用醚稀釋混合物，并用水、飽和碳酸氫鈉、水(2×)和鹽水洗滌，干燥，用硅膠處理并濃縮。用硅膠色譜法純化，梯度使用在己烷中的醚得到0.9g 2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]乙酸，甲酯，式(W)的化合物，為一種油1H NMR(CDCl3)δ1.37(s，3H)，1.51(s，3H)，3.06(s，1H)，3.49(m，2H)，3.74(s，3H)，4.16(m，2H)，4.42(m，1H)，4.65(t，1H)，5.60(dd，1H)，5.79(dd，1H)，6.33(dd，1H)，6.65(dd，1H)ppm。
H.以與上述類似的方式，制備對(duì)應(yīng)于式(W)的化合物的化合物。
2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]乙酸，乙酯；2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]乙酸，叔丁酯；2-[2-[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙氧基]乙酸，乙酯；2-[2-[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙氧基]乙酸，叔丁酯；2-[2-[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙氧基]乙酸，甲酯；2-[3-[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]丙氧基]乙酸，乙酯；2-[3-[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]丙氧基]乙酸，叔丁酯；2-[3-[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]丙氧基]乙酸，甲酯；4-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]丁酸，乙酯；4-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]丁酸，叔丁酯；4-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]丁酸，乙酯；和4-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]丁酸，叔丁酯。
制備5式(Ta)和式(Ua)的化合物A.在氮?dú)夥障聰嚢柙赥HF(120mL)中的5-三甲基甲硅烷基戊-2-烯-4-炔基三苯基-鏻溴化物，式(Q)的化合物(8.5g，17.7mmol)的漿，在干冰/乙腈浴中冷卻，并通過滴加在己烷中的正丁基鋰溶液(2M，8mL，16mmol)進(jìn)行處理。用冰浴代替干冰浴，并將反應(yīng)混合物攪拌大約15分鐘，直至得到均一的混合物。代替干冰浴，并用在60mL THF中的2-[[(4S，5S)-5-甲?；?2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]乙酸，甲酯，式(M)的化合物(3.7g，16mmol)的溶液處理。在干冰浴中將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后用冰浴替干冰浴。1小時(shí)后，用醚和一元磷酸鉀稀釋反應(yīng)混合物。用醚洗滌水層。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥，通過C鹽濾墊過濾，并濃縮。將己烷/乙酸乙酯(～3∶1混合物)加到殘余物以沉淀雜質(zhì)。將殘余物過濾并濃縮。用醚和己烷(1∶1)處理所得的殘余物，然后用硅膠處理，過濾并濃縮得到9.2g三苯基膦氧化物和2-[[(4S，5R)-5-[(1Z，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]乙酸，甲酯，式(Ta)的化合物的1∶3混合物；1H NMR(CDCl3)δ0.01(s，9H)，1.2(s，3H)，1.33(s，3H)，3.33(m，2H)，3.56(s，3H)，3.90(m，2H)，4.25(m，1H)，4.88(m，1H)，5.32(t，1H)，5.48(d，1H)，5.98(t，1H)，6.68(dd，1H)ppm(僅酯的NMR)。
B.用足量的碘處理在二氯甲烷中的以上殘余物的溶液以保持紅色，并在光下靜置3小時(shí)。然后用飽和次硫酸鈉水溶液處理反應(yīng)混合物，用硫酸鈉干燥，用硅膠濾墊過濾，并濃縮得到4.53g產(chǎn)物，用硅膠進(jìn)行色譜處理，梯度使用5-100％在己烷中的醚，得到2.74g2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]乙酸，甲酯，式(Ua)的化合物；1HNMR(CDCl3)δ0.01(s，9H)，1.18(s，3H)，1.33(s，3H)，3.3(m，2H)，3.56(s，3H)，3.90(m，2H)，4.25(m，1H)，4.48(m，1H)，5.46(m，1H)，5.58(dd，1H)，6.14(t，1H)，6.44(dd，1H)ppm。
C.以類似的方式可以制備其它式(Ua)的化合物。
制備6式(Y)、式(Z)、式(AA)、式(BB)、式(CC)和式(DD)的化合物A.將草酰氯(60mL，686mmol)和二甲基甲酰胺(DMF)(8滴，計(jì)算)加到在二氯甲烷(500mL)中的2-(4-氟苯氧基)乙酸(97.3g，572mmol)的攪拌的懸浮液。22小時(shí)后，在真空下濃縮混合物得到108g2-(4-氟苯氧基)乙酸氯化物，式(Y)的化合物，為一種定量產(chǎn)率的黃色油；1H NMR(CDCl3)δ4.90(s，2H)，6.84(m，2H)，6.99(m，2H)ppm。
B.將2-(4-氟苯氧基)乙酸氯化物緩慢加到在飽和K2CO3和乙酸乙酯(375mL)中的N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(55.80g，572mmol)的攪拌的懸浮液。發(fā)生中等放熱反應(yīng)(較大規(guī)模的反應(yīng)用冰浴冷卻)，20分鐘后用水和醚分配反應(yīng)混合物。用1M HCl和飽和NaCl洗滌醚層，并用MgSO4干燥。過濾干燥的溶液，并在真空下濃縮得到N-甲氧基-N-甲基-2-(4-氟苯氧基)乙酰胺，式(Z)的化合物，為一種黃色油，其凝固成為米色結(jié)晶固體，113.05g(73％產(chǎn)率來自原料酸)；1HNMR(CDCl3，400mHz)(3.21(s，3H)，3.73(s，3H)，4.75(s，2H)，6.87(m，2H)，6.95(m，2H)ppm。
C.將乙炔基溴化鎂的溶液(0.5M，在THF中，508mL，254mmol)作為沿?zé)總?cè)面的液流緩慢加到冰水冷卻的在THF(100mL)中的N-甲氧基-N-甲基-2-(4-氟苯氧基)乙酰胺(20.00g，74mmol)的溶液。0℃下再過30分鐘后，將反應(yīng)混合物傾入劇烈攪拌的1M NaH2SO4(1700mL)和醚(1L)的混合物。進(jìn)行分層，然后用醚(700mL)萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用MgSO4干燥，過濾，并在真空下濃縮。通過用硅膠塞(10cm×3cm)洗脫純化殘余物，使用1∶4醚∶石油醚，得到27.65g(91％產(chǎn)率)4-(4-氟苯氧基)-1-丁炔-3-酮，式(AA)的化合物，為一種黃色熔化固體；1H NMR(CDCl3)δ3.40(s，1H)，4.70(s，2H)，6.85(m，2H)，7.0(t，2H)ppm。
D.在真空下將R-Alpine-Borane(0.5M，在THF中，930mL，465mmol)的溶液干燥得到大約150g稠糖漿。加入4-(4-氟苯氧基)-1-丁炔-3-酮(27.6g，155mmol)，并在觀察到放熱反應(yīng)時(shí)用冰/水浴冷卻反應(yīng)混合物，然后加熱至室溫。2天后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并加入乙醛(26mL，465mmol)以終止過量試劑反應(yīng)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物置于真空下，并首先在0℃下攪拌1小時(shí)，然后在65℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在氮?dú)夥障录尤朊?300mL)。在0℃下滴加乙醇胺(30mL，465mmol)，并將所得的反應(yīng)混合物于冰箱中儲(chǔ)存過夜。過濾除去所得的沉淀，并用冷醚洗滌。在真空下濃縮合并的濾液。在2.5L硅膠柱上進(jìn)行快速色譜法純化粗產(chǎn)物，用在己烷中的10-25％乙酸乙酯作為洗脫劑得到27g(3S)-4-(4-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁炔，式(BB)的化合物，定量產(chǎn)率；1H NMR(CDCl3)δ2.56(s，1H)，4.10(m，2H)，4.78(m，1H)，6.85(m，2H)，7.0(m，2H)。根據(jù)它的3，5-二硝基苯甲?；サ氖中訦PLC測定此物質(zhì)為大約64％ee(見以下)。
E.-5℃至0℃下往在二氯甲烷(1L)中的(3S)-4-(4-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁炔(估計(jì)490mmol)的溶液加入3，5-二硝基苯甲酰氯(125g，539mmol)，然后緩慢加入三乙基胺(10.8mL，77mmol)和催化量的二甲基氨基吡啶(DMAP)(20mg)。將混合物于室溫下攪拌40分鐘后，用二氯甲烷和NaHCO3水溶液小心地分配反應(yīng)混合物。用二氯甲烷萃取水層，用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用Na2SO4干燥。通過硅膠濾墊和二氯甲烷過濾溶液，得到粗產(chǎn)物，為一種褐色固體。用甲醇∶乙酸的99∶1混合物(5L)進(jìn)行快速再結(jié)晶得到101g對(duì)映體異構(gòu)豐富的產(chǎn)物，(3S)-4-(4-氟苯氧基)-3-(3′，5′-二硝基苯甲酰基)氧-1-丁炔，式(BBa)的化合物，為絨毛狀白色針。通過分析HPLC測定此物質(zhì)具有大于98％ee，它使用Diacel Chiralpak AD(4.6×250mm，60％2-丙醇/己烷，1mL/min)，分離(R)(11.5min)和the(S)(19.3min)對(duì)映異構(gòu)體；1HNMR(CDCl3)δ2.65(s，1H)，4.40(m，2H)，6.05(m，1H)，6.90(m，2H)，7.0(t，2H)，9.15(s，2H)，9.25(s，1H)ppm。
F.往在THF(115 mL)中的(3S)-4-(4-氟苯氧基)-3-(3′，5′-二硝基苯甲?；?氧-1-丁炔(10.35g，98％ee，27.6mmol)的溶液加入甲醇(115mL)和K2CO3(0.58g)。攪拌3.5小時(shí)后，用乙酸(2mL)終止反應(yīng)混合物反應(yīng)。蒸發(fā)溶劑，并過濾所得的漿，并用醚洗滌固體。將濾液濃縮，并重復(fù)過濾/醚洗滌順序。濃縮得到4.02g(3S)-4-(4-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁炔(98％ee)，式(BB)的化合物；1H NMR(CDCl3)δ2.56(s，1H)，4.10(m，2H)，4.78(m，1H)，6.85(m，2H)，7.0(m，2H)。
G.室溫下攪拌在丙酮(70mL)中的(3S)-4-(4-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁炔(2.5g，14mmol)、N-溴琥珀酰亞胺(NBS)(2.74g，15.4mmol)和AgNO3(0.12g，0.7mmol)的混合物?；疑娜芤涸?0分鐘后變渾濁。在真空下濃縮混合物，將通過硅膠塞(1×5cm)過濾所得的殘余物，用1∶4乙酸乙酯∶己烷洗脫得到(3S)-1-溴-4-(4-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁炔，式(CC)的化合物，為一種含有一些乙酸乙酯的灰黃色油，4.75g(定量)；1H NMR(CDCl3)δ3.95-4.15(m，2H)，4.75(m，1H)，6.86(m，2H)，6.97(m，2H)ppm。
H.將AlCl3(2.79g，21mmol)分部分加到氫化鋰鋁(LAH)(1.06g，28mmol)和醚(70mL)的混合物。小心地加入在醚(10mL)中的(3S)-1-溴-4-(4-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁炔(14mmol)的溶液。觀察到劇烈反應(yīng)和氣體產(chǎn)生。用溫水浴將混合物加熱回流30分鐘。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并用2.8mL水(緩慢，劇烈反應(yīng))、2.8mL 15％NaOH和最后8.4mL水處理。然后將所得的懸浮液攪拌10分鐘，過濾，并用THF和醚洗滌固體。將溶液于真空下濃縮得到2.94g(兩步81％產(chǎn)率)的(1Z，3S)-1-溴-4-(4-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯，式(DD)的化合物；1H NMR(CDCl3)δ2.41(t，1H)，3.85(dd，1H)，3.99(dd，1H)，4.50(m，1H)，6.31(dd，1H)，6.52(dd，1H)，6.83(m，2H)，6.97(t，2H)ppm。
I.以類似的方式制備其它式(DD)的化合物制備7式(EE)的化合物A.在火焰干燥的燒瓶中，通過在氬氣中冒泡45分鐘而小心地將(1Z，3S)-1-溴-4-(4-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯(0.84g，3mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.13g，0.2mmol)和在THF(50mL)中的碘化銅(I)(60mg，0.3mmol)和二乙基胺(5mL，48mmol)的溶液去氧。攪拌反應(yīng)物，并加入已在氬中冒泡45分鐘而去氧的在THF(50mL)中的2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]乙酸，甲酯，(0.9g，3.2mmol)的溶液。4小時(shí)后，反應(yīng)完成。用己烷稀釋反應(yīng)混合物，過濾通過硅膠濾墊，并用醚洗洗硅膠。將合并的濾液濃縮得到一種油。使用20-75％梯度的在己烷中的醚進(jìn)行色譜純化得到1.1g2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E，6Z，8S，)-8-羥基-9-(4-氟苯氧基)-1，3，6-壬三烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]乙酸，甲酯，式(EE)的化合物，為一種油；1H NMR(CDCl3)δ1.37(s，3H)，1.5(s，3H)，3.52(m，2H)，3.75(s，3H)，3.83(m，2H)，4.13(m，2H)，4.44(m，1H)，5.74(m，1H)，5.76(m，2H)，6.05(m，1H)，6.17(m，1H)，6.29(m，1H)，6.58(dd，1H)，6.88(m，4H)ppm。
B.以類似的方式制備式(EE)的化合物。
制備8式(GG)的化合物A.在氮?dú)夥障聰嚢柙谛迈r蒸餾的環(huán)己酮(330g)中的硫酸銅(175g，1.09mol，2eq)和鼠李糖水合物(100g，0.55mol)的漿，同時(shí)立即加入濃硫酸(1.5mL)。將反應(yīng)混合物加熱至大約29℃內(nèi)部溫度。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。反應(yīng)通過TLC(乙酸乙酯)分析并發(fā)生完全。用C鹽濾墊過濾反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯洗滌固體。用在約1.5mL濃氫氧化銨處理濾液至pH7，并通過過濾除去所得的固體。在減壓下濃縮濾液得到無色油。將殘余物溶于醚，用己烷處理，并靜置過夜。通過過濾分離所得的固體，并干燥得到92.3g(0.31mol，57％)的(2R，3R)-3-(1，2-二羥基丙基)-1，4-二氧雜螺[4，5]癸烷-2-甲醛，為一種米色固體[α]D＝+0.457(10.485mg/cc MeOH)；1H NMR(CDCl3)δ1.34(d，3H)，1.40(m，2H)，1.6(m，8H)，2.78(d，1H)，3.0(s，1H)，3.9(m，1H)，4.07(m，1H)，4.6(d，1H)，4.9(m，1H)，5.4(s，1H)ppm。
B.以類似的方式制備其它式(GG)的化合物。
制備9式(HH)的化合物A.在冰浴中將在甲醇(400mL)中的硼氫化鈉(34.2g，0.9mol)的漿冷卻，并用溶于200mL甲醇的(2R，3R)-3-(1，2-二羥基丙基)-1，4-二氧雜螺[4，5]癸烷-2-甲醛(92g，0.27mol)處理。將反應(yīng)混合物攪拌大約4小時(shí)。完成反應(yīng)，加入乙酸以消耗過量的硼氫化物，并調(diào)節(jié)pH至大約6(大約120mL)。將反應(yīng)混合物濃縮并溶于乙酸乙酯。過濾除去所得的固體。干燥合并的濾液，并濃縮得到微黃色粘性油。將殘余物溶于醚，并用己烷處理以沉淀產(chǎn)物。過濾分離固體，并干燥得到81.2g(2R，3S)(2-(1-羥基乙基)-1，4-二氧雜螺[4，5]癸烷-2，3-二甲醇，為一種米色固體[α]D＝+5.494(10.119mg/cc MeOH)；1HNMR(CD3OD)(1.28(d，3H)，1.43(m，2H)，1.7(m，8H)，3.42(dd，1H)，3.7(m，3H)，4.25(m，1H)，4.42(dd，1H)ppm。
B.以類似的方式制備其它式(HH)的化合物。
制備10式(JJ)的化合物A.機(jī)械攪拌在1L甲苯中的(2R，3S)(2-(1-羥基乙基)-1，4-二氧雜螺[4，5]癸烷-2，3-二甲醇(81g，0.32mol)和叔丁基溴乙酸酯(77g，0.39mol，1.2eq)的混合物，同時(shí)加入80mL在水(25wt％)中的氫氧化鈉加入相轉(zhuǎn)移催化劑，四丁基硫酸銨(7.8g，23mmol，0.07eq)，將反應(yīng)混合物攪拌過夜，并用TLC監(jiān)測。用乙酸乙酯和飽和一元磷酸鉀水溶液稀釋反應(yīng)混合物。干燥合并的有機(jī)層，并濃縮得到一種澄清的油。在1Kg硅膠上使用分步梯度的20％在己烷中的醚、50％在己烷中的醚和醚進(jìn)行色譜處理得到34g純產(chǎn)物和38g雜質(zhì)餾分。梯度應(yīng)用在己烷中的醚色譜處理混合餾分得到純餾分，并純餾分與先前的餾分合并得到50.8g(44％)1，1-二甲基乙基[[(2S，3R)3-(1，3-二羥基丙基)-1，4-二氧雜螺[4，5]dec-2-基]甲氧基]乙酸，為一種油[α]D＝+8.587(10.301mg/ccMeOH)。1H NMR(CDCl3)δ1.24(d，3H)，1.35(m，2H)，1.47(s，9H)，1.6(m，8H)，3.6(m，2H)，3.8(m，2H)，3.95(m，2H)，4.32(m，1H)，4.4(m，1H)ppm。
B.以類似的方式制備其它式(JJ)的化合物。
制備11式(KK)的化合物A.用在水(1.2L)中的高碘酸鹽(50g，235mmol，1.7eq)溶液處理在丙酮(350mL)中的1，1-二甲基乙基[[(2S，3R)3-(1，3-二羥基丙基)-1，4-二氧雜螺[4，5]癸-2-基]甲氧基]乙酸酯(50g，138mmol)的溶液。在氮?dú)夥障聞×覕嚢璺磻?yīng)混合物，并用TLC監(jiān)測。大約4小時(shí)后，通過TLC分析反應(yīng)完全。在減壓和不加熱情況下除去丙酮。用乙酸乙酯(3×500mL)萃取反應(yīng)混合物。干燥合并的The reaction混合物was extracted with乙酸乙酯(3×500mL).1 The combined organic layers were dried和concentrated under reducedpressure without heating to give 40g of 1，1-二甲基乙基[[(2S，3S)3-甲?；?1，4-二氧雜螺[4，5]dec-2-基]甲氧基]acetate as a clear oil[á]D＝-1.142(10.147mg/cc in MeOH)；1H NMR(CDCl3)δ1.38(m，2H)，1.42(s，9H)，1.61(m，8H)，1.73(m，2H)，3.52(dd，1H)，3.72(dd，1H)，3.88(s，2H)，4.38(dd，1H)，4.52(m，1H)，9.62(s，1H)ppm。
B.以類似的方式，other化合物s of式(KK)are prepared。
制備12
式(LL)的化合物A.氮?dú)夥障聰嚢柙赥HF(875mL)中的5-三甲基甲硅烷基戊-2-烯-4-炔基三苯基-鏻溴化物，式(Q)的化合的，(67.1g，0.14mol)的漿，在干冰乙腈浴(-30℃內(nèi)部)中冷卻，并通過滴加正丁基鋰溶液(66.5mL，0.133mol，2M，在己烷中)進(jìn)行處理。用冰浴代替干冰浴，并將反應(yīng)物攪拌大約15分鐘，直至得到均一、紅色混合物。代替干冰浴并將反應(yīng)混合物冷卻至-30℃。用在125mL THF中的1，1-二甲基乙基[[(2S，3S)3-甲酰基-1，4-二氧雜螺[4，5]癸-2-基]甲氧基]乙酸酯(40g，0.127mol)的溶液處理反應(yīng)混合物。用干冰浴將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。當(dāng)內(nèi)部溫度在大約-30℃附近時(shí)，用飽和磷酸鉀(pH＝5)稀釋反應(yīng)混合物。用醚(3X)洗滌水層。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥，用硅膠處理并濃縮。殘余物用大約3∶1的己烷和乙酸乙酯的混合物稀釋以沉淀雜質(zhì)。將所得的漿過濾，并用己烷/乙酸乙酯混合物洗滌固體。濃縮濾液。用醚和己烷(1∶1)的混合物重復(fù)此過程，并用硅膠處理得到50.29g 1，1-二甲基乙基[[(2S，3R)-3-[(1Z，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-1，4-二氧雜螺[4，5]癸-2-基]甲氧基]乙酸酯，為一種油。產(chǎn)物的質(zhì)子NMR分析表明為E，Z-和E，E-異構(gòu)體的2∶1混合物?？梢詮幕旌衔镏刑崛，E異構(gòu)體的數(shù)據(jù)1H NMR(CDCl3)(0.15(s，9H)，1.3(m，2H)，1.4(s，9H)，1.6(m，8H)，3.45(m，2H)，3.92(m，2H)，4.34(m，1H)，5.02(m，1H)，5.48(dd，1H)，5.6(d，1H)，6.16(dd，1H)，6.82(dd，1H)ppm。
B.以類似的方式制備其它式(KK)的化合物。
實(shí)施例1式(IIa)的化合物A.用1mL 1N鹽酸處理在甲醇(25mL)中的2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E，6Z，8S，)-8-羥基-9-(4-氟苯氧基)-1，3，6-壬三烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]乙酸，甲酯，(1.1g，1.8mmol)的溶液，并將反應(yīng)物攪拌2天。將反應(yīng)物的pH調(diào)節(jié)至中性。用制備反相半制備柱，梯度采用在水中的乙腈進(jìn)行純化，得到1.1g(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸，甲酯，為一種油；1H NMR(CDCl3)δ3.67(m，2H)，3.75(s，3H)，3.83(m，1H)，3.95(m，1H)，4.13(m，2H)，4.37(m，1H)，4.58(m，1H)，5.73(dd，1H)，5.86(dd，1H)，6.04(dt，1H)，6.17(m，1H)，6.40(m，1H)，6.58(m，1H)，6.9(m，4H)ppm。
B.以類似的方式制備以下式(IIa)的化合的(5S，6S，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸，甲酯。
C.用1N NaOH(aq)(4mL，4mmol)處理在甲醇(20mL)中的(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸，甲酯，(0.4g，0.95mmol)的溶液，振蕩并使其靜置3小時(shí)。然后用飽和一磷酸鉀處理反應(yīng)混合物，并將其傾入HP20柱。用在水中的甲醇進(jìn)行梯度洗脫得到0.35g(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸，其在靜置時(shí)凝固；1H NMR(CD3OD)(3.63(m，2H)，3.667(m，1H)，3.91(m，2H)，4.113(s，2H)，4.150，(t，1H)，4.498，(m，1H)，5.762(dd，1H)，5.953(dd，1H)，6.003(dt，1H)，6.202(dd，1H)，6.380(dd，1H)，6.596(dd，1H)，6.928(m，2H)，6.988(m，2H)ppm。
D.以類似的方式制備以下式(IIa)的化合物(5S，6S，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸。
E.以與上述類似的方法制備以下式(II)的化合物(2E，5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基十六碳-2，7，9，13-四烯-11-炔酸；(2E，5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基十六碳-2，7，9，13-四烯-11-炔酸，甲酯；(5R，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸；(5R，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸，甲酯；(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酰胺；(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-N，N-二甲基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酰胺；(7S，8R，9E，11E，15E，17S)-18-(4-氟苯氧基)-7，8，17-三羥基-5-氧雜十八碳-9，11，15-三烯-13-炔酸；(7S，8R，9E，11E，15E，17S)-18-(4-氟苯氧基)-7，8，17-三羥基-5-氧雜十八碳-9，11，15-三烯-13-炔酸，甲酯；(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-硫雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸；(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氮雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸；(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，15-二羥基-6-(甲基氨基)-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸；和(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，15-二羥基-6-氨基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸。
F.用適宜的?；噭绻鈿猓谒嵝詶l件下處理以上制備的式(IIa)的化合物得到以下化合物[[5-[(1E，3E，7E，9R)-10-(4-氟苯氧基)-9-羥基-1，3，7-癸三烯-5-炔基]-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]乙酸；[[5-[(1E，3E，7E，9R)-10-(4-氟苯氧基)-9-羥基-1，3，7-癸三烯-5-炔基]-2-氧代-1，3-氧雜硫烷-5-基]甲氧基]乙酸；和[[5-[(1E，3E，7E，9R)-10-(4-氟苯氧基)-9-羥基-1，3，7-癸三烯-5-炔基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲氧基]乙酸。
實(shí)施例2式(IIb)的化合物A.攪拌在二乙基胺(50mL)和THF(800mL)中的(1Z，3S)-1-溴-4-(4-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯(16.6g，63mmol)、固體四三苯基膦Pd(O)(3.67g，3mmol)和碘化Cu(I)(1.2g，6.3mmol)的溶液，在90分鐘內(nèi)使氬冒泡通過混合物而進(jìn)行去氧。繼續(xù)加入氬，同時(shí)在大約3小時(shí)內(nèi)滴加在200mL THF中的1，1-二甲基乙基[[(2S，3R)-3-[(1Z，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-1，4-二氧雜螺[4，5]癸-2-基]甲氧基]乙酸酯(23g，63mmol)的類似去氧的溶液(氬冒泡)。通過TLC分析監(jiān)測反應(yīng)。再過大約2小時(shí)后，TLC分析反應(yīng)完全。用己烷(大約400mL)稀釋反應(yīng)混合物，用硅膠(大約40g)處理并過濾。用醚和己烷的1∶1溶液洗滌固體。將濾液濃縮得到36.8g油。將殘余物溶于醚，用己烷處理，并靜置一周。過濾通過硅膠濾墊而除去高度著色的物質(zhì)，并用醚洗滌產(chǎn)物。將目標(biāo)餾分濃縮得到一種油。通過在1Kg硅膠上使用15-50％梯度的在己烷中的醚進(jìn)行色譜純化，得到16.9g 1，1-二甲基乙基[[(2S，3R)-3-[(1E，3E，7E，9S)-10-(4-氟苯氧基)-9-羥基1-1，3，7-癸三烯-5-炔基]-1，4-二氧雜螺[4，5]dec-2-基]甲氧基]乙酸酯，為一種油[α]D＝-21.174(10.165mg/cc，在MeOH中)；1H NMR(CDCl3)δ1.3(m，2H)，1.4(s，9H)，1.6(m，8H)，2.42(s，1H)，3.5(d，2H)，3.96(m，4H)，4.38(q，1H)，4.58(m，1H)，4.66(t，1H)，5.72(m，1H)，5.78(dd，1H)，6.03(m，1H)，6.16(dd，1H)，6.33(dd，1H)，6.58(dd，1H)，6.88(m，4H)ppm。
B.以類似的方式制備其它式(IIb)的化合物。
實(shí)施例3式(IIc)和式(IId)的化合物A.用乙酸乙酯(50mL)稀釋在乙酸(50mL)中的1，1-二甲基乙基[[(2S，3R)-3-[(1E，3E，7E，9S)-10-(4-氟苯氧基)-9-羥基1-1，3，7-癸三烯-5-炔基]-1，4-二氧雜螺[4，5]癸-2-基]甲氧基]乙酸酯(1g，2.8mmol)的溶液，并在55℃油浴上放置20小時(shí)。TLC分析表明反應(yīng)完全。通過在高度真空下蒸餾而除去乙酸和乙酸乙酯。用水稀釋殘余物，并用乙酸乙酯(3×)萃取。用水、飽和碳酸鈉水溶液、水和鹽水溶液洗滌合并的有機(jī)層，干燥并濃縮得到0.9g油。在HP-20柱上梯度使用在水中的甲醇進(jìn)行色譜處理，得到(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸，叔丁酯(式(IIc)的化合物)。用1N氫氧化鈉溶液(2mL)處理合并的餾分并濃縮。大約1小時(shí)后用TLC檢測反應(yīng)完全，并將其置于HP20柱。梯度使用在水中的甲醇進(jìn)行色譜純化，得到0.3 g(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸；其在靜置時(shí)凝固；1H NMR(CD3OD)(3.63(m，2H)，3.667(m，1H)，3.91(m，2H)，4.113(s，2H)，4.150，(t，1H)，4.498，(m，1H)，5.762(dd，1H)，5.953(dd，1H)，6.003(dt，1H)，6.202(dd，1H)，6.380(dd，1H)，6.596(dd，1H)，6.928(m，2H)，6.988(m，2H)ppm。
B.以類似的方式制備其它式(IIc)和式(IId)的化合物。
實(shí)施例4式(I)的化合物A.由10g鋅制備活化的鋅，并使用Helv.Chim.Acta(1987)，Vol.70，p.1025)所述的方法完成還原。將在甲醇中的(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸，甲酯，(0.8g，1.2mmol)的溶液加到在1∶1甲醇∶水(45mL)中的活化鋅的漿。在氮?dú)夥障聦縿×覕嚢?4-60小時(shí)。用C鹽濾墊過濾混合物，并用甲醇(3×25mL)沖洗。用反相半制備柱，梯度使用乙腈和水進(jìn)行色譜法純化，得到55mg(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜-7，9，11，13-十六碳四烯酸，甲酯，為一種油；1H-NMR(400mHz，m乙醇-d4)(3.62(m，2H)，3.75(s，3H)，3.93(m，2H)，4.13(m，3H)，4.58(m，1H)，5.85(m，2H)，6.14(m，2H)，6.36(m，2H)，6.77(m，1H)，6.96(m，5H)ppm。
B.以類似的方式制備其它式(I)的化合物。
C.用1N NaOH(aq)(25μL，25ìmol)處理在甲醇(6mL)中的(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜-7，9，11，13-十六碳四烯酸，甲酯，(25mg，59nMol)的溶液，振蕩并靜置。反應(yīng)完成時(shí)，用飽和一磷酸鉀處理反應(yīng)物。在HP20柱上用甲醇水溶液梯度洗脫而進(jìn)行色譜純化，得到10mg(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜-7，9，11，13-十六碳四烯酸；1H NMR(CD3OD)(3.6(m，3H)，3.88(m，4H)，4.18(m，1H)，4.52(m，1H)，5.84(m，2H)，6.03(m，2H)，6.34(m，2H)，6.74(m，1H)，6.95(m，5H)ppm。
D.以與上述類似的方式制備以下式(I)的化合物(2E，5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基己-2，7，9，11，13-十戊烯酸；(2E，5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基己-2，7，9，11，13-十戊烯酸，甲酯；(5R，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜-7，9，11，13-十六碳四烯酸；(5R，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜-7，9，11，13-十六碳四烯酸，甲酯；(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜-7，9，11，13-六癸四烯酰胺；(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-N，N-二甲基-3-氧雜-7，9，11，13-六癸四烯酰胺；(7S，8R，9E，11E，13Z，15E，17S)-18-(4-氟苯氧基)-7，8，17-三羥基-5-氧雜-9，11，13，15-八癸四烯酸；(7S，8R，9E，1 1E，13Z，15E，17S)-18-(4-氟苯氧基)-7，8，17-三羥基-5-氧雜-9，11，13，15-八癸四烯酸；甲酯；(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-硫雜-7，9，11，13-十六碳四烯酸；(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氮雜-7，9，11，13-十六碳四烯酸；(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，15-二羥基-6-(甲基氨基)-3-氧雜-7，9，11，13-十六碳四烯酸；和(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，15-二羥基-6-氨基-3-氧雜-7，9，11，13-十六碳四烯酸。
實(shí)施例5此實(shí)施例例示用于口服的含本發(fā)明化合物的代表性藥物組合箋的制備，所述化合物為單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或?yàn)榱Ⅲw異構(gòu)體的外消旋混合物；或者為其環(huán)糊精包合物或?yàn)槠渌帉W(xué)可接受的鹽A.成分％wt./wt本發(fā)明化合物 20.0％乳糖 79.5％硬脂酸鎂 0.5％將以上成分混合并分散在硬殼明膠膠囊，各膠囊含100mg，一個(gè)膠囊大約為每日的總劑量。
B.成分％wt./wt本發(fā)明化合物 20.0％硬脂酸鎂 0.9％淀粉 8.6％乳糖 69.6％PVP(聚乙烯吡咯烷酮) 0.9％將除了硬脂酸鎂以外的以上成分合并，并用水作為制粒液體進(jìn)行制粒。然后將配方干燥，與硬脂酸鎂混合，并用適宜的制片機(jī)制成片劑。
C.成分本發(fā)明化合物 0.1g丙二醇 20.0g聚乙二醇400 20.0g
聚山梨醇酯80 1.0g水q.s.100mL將本發(fā)明化合物溶于丙二醇、聚乙二醇400和聚山梨醇酯80。然后加入足量的水，并攪拌得到100mL溶液，將其過濾并裝瓶。
D.成分％wt./wt。
本發(fā)明化合物 20.0％花生油78.0％司盤602.0％將以上成分熔化，混合并填充到軟彈性膠囊中。
E.成分％wt./wt.
本發(fā)明化合物 1.0％甲基或羧基甲基纖維素 2.0％0.9％鹽水 q.s.100mL將本發(fā)明化合物溶于纖維素/鹽水溶液，過濾并裝瓶備用。
實(shí)施例6此實(shí)施例例示用于腸胃外給藥的含本發(fā)明化合物的代表性藥物配方的制備，所述化合物為單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或?yàn)榱Ⅲw異構(gòu)體的外消旋混合物；或者為其環(huán)糊精包合物或?yàn)槠渌帉W(xué)可接受的鹽成分本發(fā)明化合物 0.02g丙二醇 20.0g
聚乙二醇400 20.0g聚山梨醇酯801.0g0.9％鹽水溶液 q.s.100mL將本發(fā)明化合物溶于丙二醇、聚乙二醇400和聚山梨醇酯80。魷后加入足量的0.9％鹽水溶液，并攪拌得到100mL I.V.溶液，用0.2m膜過濾器將其過濾，并在無菌條件下包裝。
實(shí)施例7此實(shí)施例例示栓劑形式的包含本發(fā)明化合物的代表性藥物組合物的制備，所述化合物為單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或?yàn)榱Ⅲw異構(gòu)體的外消旋混合物；或者為其環(huán)糊精包合物或?yàn)槠渌帉W(xué)可接受的鹽成分％wt./wt。
本發(fā)明化合物 1.0％聚乙二醇1000 74.5％聚乙二醇4000 24.5％將成分一起熔化，在蒸汽浴上混合，并傾入包含2.5g總重的模子中。
實(shí)施例8此實(shí)施例例示用于吹入的包含本發(fā)明化合物的代表性藥物配方的制備，所述化合物為單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或?yàn)榱Ⅲw異構(gòu)體的外消旋混合物；或者為其環(huán)糊精包合物或?yàn)槠渌帉W(xué)可接受的鹽成分％wt./wt。
微?；谋景l(fā)明化合物 1.0％
微?；樘?99.0％將成分研磨，混合并裝在配備給藥泵的吹入器中。
實(shí)施例9此實(shí)施例例示噴霧形式的包含本發(fā)明化合物的代表性藥物配方的制備，所述化合物為單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或?yàn)榱Ⅲw異構(gòu)體的外消旋混合物；或者為其環(huán)糊精包合物或?yàn)槠渌帉W(xué)可接受的鹽成分 ％wt./wt。
本發(fā)明化合物 0.005％水 89.995％乙醇 10.000％將本發(fā)明化合物溶于乙醇并與水混合。然后將配方包裝在配備給藥示的噴霧器中。
實(shí)施例10此實(shí)施例例示氣溶膠形式的包含本發(fā)明化合物的代表性藥物配方的制備，所述化合物為單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或?yàn)榱Ⅲw異構(gòu)體的外消旋混合物；或者為其環(huán)糊精包合物或?yàn)槠渌帉W(xué)可接受的鹽成分％wt./wt。
本發(fā)明化合物 0.10％拋射劑11/12 98.90％油酸 1.00％將本發(fā)明化合物分散在油酸和拋射劑中。然后將所得的混合物傾入配備計(jì)量閥的氣溶膠容器中。
實(shí)施例11(體外試驗(yàn))經(jīng)上皮和經(jīng)內(nèi)皮移行試驗(yàn)人臍帶血管內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)培養(yǎng)物根據(jù)Serhan，C.N.等，Biochemistry(1995)，Vol.34，No.44，pp.14509-14615所公開的方法培養(yǎng)人臍帶血管內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)。具體而言，將HUVEC用于通道1和2，通過膠原酶消化(0.1％膠原酶，CLS3；Worthington Biochem.Corp.，F(xiàn)reehold，New Jersey)進(jìn)行分離，并在明膠涂布(1％)的組織培養(yǎng)平板(Costar Corp.，Cambridge，Massachusetts)上，在補(bǔ)充15％小牛血清(BCS)、15％NU-血清(Collaborative ResearchInc.，Lexington，Massachusetts)、50μg/mL內(nèi)皮促分裂素(BiomedicalTechnologies Inc.，Stoughton，Massachusetts)，8單位/mL肝素、50單位/mL青霉素和50μg/mL鏈霉素的RPMI 1640細(xì)胞培養(yǎng)基(Bio WhittakerInc.，Walkersville，Maryland)中進(jìn)行繁殖。關(guān)于移行試驗(yàn)，在表面積為0.33cm2的明膠涂布(1％)的聚碳酸酯滲透載體(插入物)(Costar Inc.，Cambridge，MA)上接種HUVEC并使其生長至融合。
上皮細(xì)胞培養(yǎng)T84細(xì)胞在補(bǔ)充15mM HEPES緩沖液(pH7.5)、14mM NaHCO3、40μg/mL青霉素、8μg/mL氨芐西林、90μg/mL鏈霉素和5％新生小牛血清(Dharmasathaphom等，1990)的1∶1的Dulbecco改良細(xì)胞培養(yǎng)基和Hams F-12培養(yǎng)基的混合物中生長。關(guān)于頂區(qū)至底側(cè)區(qū)移行實(shí)驗(yàn)，單層在如Parkos，C.A.，等，J.Clin.Invest.(1991)，Vol.88，pp.1605-1612T84所述的表面積為0.33cm2的膠原涂布的、聚碳酸酯滲透載體(插入物)(Costar Inc.，Cambridge，M A)中生長。關(guān)于生理學(xué)指導(dǎo)的、底側(cè)區(qū)至頂區(qū)嗜中性白細(xì)胞移行實(shí)驗(yàn)，將T84細(xì)胞置于Parkos，C.A.等人所述的已輕微涂布大鼠尾膠原的0.33cm2聚碳酸酯過濾器的下面。這允許反轉(zhuǎn)的單層生長，從而允許嗜中性白細(xì)胞通過重力沉降在緊鄰的上皮下隔室內(nèi)。
試驗(yàn)從正常人志愿者中分離人多形核白細(xì)胞(PMN)，并將其以5×107細(xì)胞/mL的濃度懸浮在改良的Hanks平衡鹽溶液(HBSS)，此溶液不含Ca2+和Mg2+，含10mM Hepes，pH7.4，(Sigma)。在加入PMN之前，用HBSS充分清洗T84上皮或HUVEC內(nèi)皮細(xì)胞單層以除去殘余物血清組分。使PMN與濃度范圍為10-11至10-7M的本發(fā)明的化合物在25℃下預(yù)接觸15分鐘。在將化學(xué)引誘劑(10nM fMLP)加到相反(下部)隔室之后，在上隔室內(nèi)通過將PMN(40μl)加到HBSS(含有Ca2+和Mg2+，160μl)而進(jìn)行遷移試驗(yàn)。清洗PMN至不含本發(fā)明的化合物，然后加到單層。在時(shí)間0時(shí)加入PMN(1×106)。使遷移進(jìn)行60分鐘。所有的實(shí)驗(yàn)在37℃的環(huán)境下進(jìn)行以確保內(nèi)皮/上皮單層、溶液、塑料器皿等保持在均一的37℃溫度下。通過分析PMN嗜苯胺藍(lán)顆粒標(biāo)記綠過氧物酶(MPO)將遷移定量。在每次遷移試驗(yàn)之后，從單層表面廣泛清洗非粘附的PMN，并將由標(biāo)準(zhǔn)曲線估計(jì)的PMN細(xì)胞當(dāng)量(PMN CE)評(píng)價(jià)為已橫空單層的PMN的數(shù)量(即穿過單層至容器浴)。
本發(fā)明的化合物在此試驗(yàn)中測試時(shí)表現(xiàn)出抑制PMN遷移通過上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞極化單層的能力，它們是宿主防御和炎癥的二個(gè)重要的免疫事件部位。
實(shí)施例12(體內(nèi)試驗(yàn))趨化性試驗(yàn)在新鮮制備的從健康志愿者提供的全血中獲得的嗜中性白細(xì)胞(PMN)上進(jìn)行趨化性實(shí)驗(yàn)。將血液凝血(肝素)，低速離心并通過抽吸移出富含血小板的血漿。將所得的血液與等體積的減去Ca+2/Mg+2，pH7.4(PBS-/-)的磷酸鹽緩沖鹽水混合，并加入等體積的在PBS-/-中的3％右旋糖酐，并使其沉降。將富含白細(xì)胞的的上層(～25mL)應(yīng)用于15mLFicoll-Hypaque襯墊，并在400g和18-22℃下離心30分鐘。抽吸上層，抽吸上層，并使PMN細(xì)胞丸粒發(fā)生低滲紅細(xì)胞溶解。將PMN洗滌二次，并懸浮在離心管內(nèi)的1×107細(xì)胞/mL的減去Ca+2/Mg+2pH7.4(HBSS-/-)的Hank平衡鹽溶液中。加入2.5μM鈣黃綠素-AM(Molecular Probes cat #C3100)，并將細(xì)胞于室溫下培養(yǎng)25分鐘，然后在37℃培養(yǎng)器中放置5分鐘。然后將細(xì)胞離心，并用HBSS-/-洗滌二次以除去殘余的鈣黃綠素-AM。最后用HBSS-/-+10mM HEPES，pH7.4將嗜中性白細(xì)胞以2×107/mL的濃度再懸浮。
用特制的96-孔平板進(jìn)行趨化性試驗(yàn)。將3μm過濾器結(jié)合到金屬框中，并用環(huán)繞每孔的疏水面具進(jìn)行選擇性涂布。此疏水面具允許將細(xì)胞直接加到過濾器的頂側(cè)。將嗜中性白細(xì)胞(15μL，1.5×105細(xì)胞/孔)加到Chemo Tx平板(Cat#101-3)頂部。對(duì)于抑制研究，用本發(fā)明化合物將PMN預(yù)培養(yǎng)15分鐘。在將PMN加到頂部隔室之前，將30μL化學(xué)引誘劑(10nM fMLP或10nM LTB4或F-12培養(yǎng)基(不含酚紅)加到下隔室，然后將過濾器墊折至適當(dāng)位置，并將PMN加到含8-通道移液器的過濾器中。將試驗(yàn)平板在5％CO2+95％空氣和37℃條件下培養(yǎng)90分鐘。培養(yǎng)后，移出過濾器墊，并用Victor II平板讀數(shù)器(485nm-激發(fā)/535nm發(fā)射)對(duì)平板讀數(shù)。測定已遷移通過過濾器至下隔室的熒光標(biāo)記細(xì)胞。
本發(fā)明的化合物在此試驗(yàn)中表現(xiàn)出抑制嗜中性白細(xì)胞趨化性的能力。
實(shí)施例13(體內(nèi)試驗(yàn))小鼠酵母聚糖誘導(dǎo)的腹膜炎模型以下試驗(yàn)用于評(píng)價(jià)本發(fā)明的化合物抑制以細(xì)胞滲透進(jìn)入局部區(qū)域?yàn)樘卣鞯难装Y的能力。
通過靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下或胃內(nèi)遞送將在0.1％乙醇/PBS賦形劑中的本發(fā)明化合物給予6只購自Charles River Laboratories的八周大FVB小鼠(平均21g)。對(duì)于胃內(nèi)研究，用動(dòng)物喂食針遞送200μL的各種化合物濃度。大約45分鐘后，將1mL(1mg/mL)酵母聚糖A注射至腹膜。在腹膜內(nèi)注射2.5小時(shí)后，用過量劑量的異氟烷使小鼠安樂死，并收集5mL含鈣和鎂的PBS的腹腔灌洗液。通過光學(xué)顯微鏡法對(duì)白細(xì)胞總數(shù)進(jìn)行計(jì)數(shù)，并計(jì)算相對(duì)于賦形劑對(duì)照組的抑制百分率。關(guān)于對(duì)嗜中性白細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的差示抑制作用，將～250,000個(gè)細(xì)胞轉(zhuǎn)移到載玻片上，并用0.4％WrightGiemsa染料染色，通過在顯微鏡(×40)下進(jìn)行計(jì)數(shù)來作區(qū)分，并計(jì)算相對(duì)于賦形劑對(duì)照組的抑制百分率。
本發(fā)明的化合物在此試驗(yàn)中測試時(shí)表現(xiàn)出抑制炎性細(xì)胞(即嗜中性白細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)遷移進(jìn)入腹膜的能力。因此，表明本發(fā)明的化合物用于在體內(nèi)模型中治療炎性疾病。
實(shí)施例14(體內(nèi)試驗(yàn))以下的試驗(yàn)可以與Campbell，E.M.等，J.Immunol.(1998)，Vol.161，No.12，p.7047-7053所述的類似方式進(jìn)行。
所述試驗(yàn)利用以在完全Freund助劑中的可溶蟑螂抗原腹膜內(nèi)敏化CBA/J小鼠。所述試驗(yàn)在每組/時(shí)間點(diǎn)使用6-8只動(dòng)物，包括一組對(duì)照組。14天后，再次通過鼻內(nèi)給予可溶蟑螂抗原，隨后在3-5天后通過氣管內(nèi)注射蟑螂抗原來敏化小鼠?？梢栽诔跗诤?8小時(shí)對(duì)小鼠進(jìn)行第二次氣管內(nèi)攻擊。在最后的攻擊前，過敏的動(dòng)物接觸3個(gè)劑量之一的本發(fā)明化合物。在攻擊后8和24小時(shí)，檢查小鼠的氣道反應(yīng)過度，并在支氣管灌洗液(BAL)和組織部分監(jiān)測白細(xì)胞亞組的累積。在氣道內(nèi)和氣道周圍發(fā)現(xiàn)相當(dāng)數(shù)量的炎癥，包括嗜酸性細(xì)胞時(shí)進(jìn)行第二次攻擊。此方案代表慢性哮喘發(fā)生的情況。此慢性階段反應(yīng)更為嚴(yán)重，具有明顯更高水平的白細(xì)胞滲透和數(shù)量的協(xié)同增加以及嗜酸性細(xì)胞活化。這種炎癥依賴TH2型免疫反應(yīng)。這種分析允許鑒定本發(fā)明化合物是否可以減輕反應(yīng)，即白細(xì)胞遷移和臨床相關(guān)的氣道生理。
除了以上的分析之外，可以用多種從研究中收集的樣品，包括BAL液和肺組織進(jìn)行進(jìn)一步分析以確定本發(fā)明化合物減輕反應(yīng)的方式。具體而言，可以分析BAL液體和肺組織勻漿中的細(xì)胞因子(IL-4、IL-5、IL10、IL-13、IL-18、TNF、IFN等)水平(參見Wu，W.等，Journalof Clinical Investigation(2000)，Vol.105，pp.1455-1463)。
動(dòng)物從The Jackson Laboratory，(Bar Harbor，ME)或Charles RiverBreeding Laboratories(Wilmington，MA)購進(jìn)雌性C57/BL6小鼠，并保持在標(biāo)準(zhǔn)的不含病原體的條件下。除非另外指出，所有的材料購自Sigma Chemical Company(St.Louis，MO)。
氣道反應(yīng)的敏化和誘導(dǎo)在第0天用在IFA中的10μg蟑螂過敏原(Bayer)使正常C57/BL6小鼠發(fā)生免疫。為了將反應(yīng)局限于肺，在第14天鼻內(nèi)給予小鼠在10μl稀釋液中的10μg蟑螂過敏原。根據(jù)組織學(xué)檢查，此最初的鼻內(nèi)過敏原誘導(dǎo)少量細(xì)胞滲透進(jìn)入小鼠的肺。然后在6天后(下文稱為主要攻擊反應(yīng))氣管內(nèi)給予小鼠在50μl無菌PBS中的10μg蟑螂過敏原或單獨(dú)的PBS(賦形劑)。對(duì)賦形劑對(duì)照組和蟑螂過敏原攻擊的小鼠的白細(xì)胞恢復(fù)程度進(jìn)行組織學(xué)檢查。僅蟑螂過敏原攻擊的小鼠表現(xiàn)出顯著的炎性反應(yīng)，包括單核細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞滲透。給某些小鼠第二次氣管內(nèi)注射蟑螂過敏原(10μg，50μL)或稀釋液對(duì)照組，然后分析(第二再攻擊反應(yīng))。在單獨(dú)的研究中，通過在每次過敏原攻擊之前1小時(shí)給予敏化小鼠腹膜內(nèi)劑量的抗體(0.5mL，106/mL滴定量)來評(píng)價(jià)MIP-1α和抗鼠嗜酸性細(xì)胞活化趨化因子多克隆抗體對(duì)蟑螂過敏原誘導(dǎo)的反應(yīng)的作用。正常兔血清(NRS)用作對(duì)照。多克隆抗體先前已表明在體內(nèi)阻斷鼠嗜酸性細(xì)胞的趨化性。
氣道機(jī)能亢進(jìn)的測定使用先前在Lukacs，N.W.等，J.Immunol.(1992)，Vol.13，pp.501中所述的特別為低潮氣量設(shè)計(jì)的Buxco小鼠體積描記器(Buxco)測定氣道機(jī)能亢進(jìn)。簡言之，用戊巴比妥鈉麻醉待測試的小鼠，并通過具有18-規(guī)格金屬管的氣管進(jìn)行培養(yǎng)。然后用Harvard泵通風(fēng)器(潮氣量＝0.4mL，頻率＝120次呼吸/分鐘，正末端補(bǔ)償壓2.5-3.0cm H2O)給小鼠通風(fēng)，并在尾靜脈內(nèi)插入27-規(guī)格針以注射醋甲膽堿攻擊物。密閉體積描記器并通過計(jì)算機(jī)監(jiān)測讀數(shù)。由于盒是一個(gè)封閉的系統(tǒng)，肺體積的變化表現(xiàn)為盒壓力(Pbox)的變化，通過差示傳感器測定這種壓力變化。系統(tǒng)用遞送已知2mL體積的注射器校準(zhǔn)。第二傳感器用于測定在氣管開處壓力變化(Paw)，此壓力變化參照盒體(即胸膜壓力，用于測定透過肺的壓力(Ptp＝Paw-Pbox)。在20cm H2O的恒定壓力下校準(zhǔn)氣管傳感器。由Buxco軟件，通過在體積曲線上的二個(gè)時(shí)間點(diǎn)將壓力的變化(Ptp)除以流量(F)的變化來計(jì)算阻抗(δPtp/δF；單位＝cmH2O/mL/s)，所述計(jì)算以吸氣體積的百分率為基礎(chǔ)。一旦小鼠鉤住盒，則在獲取讀數(shù)之前對(duì)其通風(fēng)5分鐘。一旦基線水平穩(wěn)定并獲得最初讀數(shù)，則通過尾靜脈插入的導(dǎo)管給予醋甲膽堿攻擊。在確定劑量-反應(yīng)曲線(0.001 to 0.5mg)之后，選擇最佳劑量(0.1mg醋甲膽堿)用于此研究全部剩余實(shí)驗(yàn)部分。在醋甲膽堿攻擊之后，監(jiān)測反應(yīng)并將最大氣道阻抗記錄為氣道機(jī)能亢進(jìn)的測定值。
本發(fā)明的化合物在以上試驗(yàn)中測試時(shí)表現(xiàn)出降低哮喘動(dòng)物模型的氣道阻抗的能力。
雖然參照特定的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解可以在不背離本發(fā)明的真實(shí)精神和范圍的情況下完成多種修改，并可以取代等同物。此外，可以完成多種改型來使特定的情況、材料、物質(zhì)組成、處理、處理步驟適應(yīng)本發(fā)明的目的、精神和范圍。所有這些改型意在所附的權(quán)利要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式(I)或式(II)的化合物 其中各個(gè)R1、R2和R3獨(dú)立地為鹵素、-OR6、-SR6、-S(O)tR7(其中t為1或2)或-N(R7)R8；或者R1和R2與它們所連接于的碳一起形成選自以下的單環(huán)雜環(huán)結(jié)構(gòu) 或者R1和R2與它們所連接于的碳一起形成以下雙環(huán)雜環(huán)結(jié)構(gòu) (其中q為0-3，p為1-4，而各個(gè)R15為氫、烷基、芳烷基或芳基)；各個(gè)R4為-R9-R12、-R9-R13-R11、-R9-O-R10-R11、-R9-O-R12、-R9-C(O)-R10-R11、-R9-N(R7)-R10-R11、-R9-S(O)t-R10-R11(其中t為0-2)或-R9-C(F)2-R9-R11；各個(gè)R5為芳基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基)或芳烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基)；各個(gè)R6獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR14、-C(S)OR14、-C(O)N(R7)R8或-C(S)N(R7)R8；各個(gè)R7獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基；R8獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR14或環(huán)烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、-N(R7)2和-C(O)OR7)；各個(gè)R9獨(dú)立地為直接鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；各個(gè)R10獨(dú)立地為直鏈或支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈、直鏈或支鏈亞炔基鏈或環(huán)亞烷基；各個(gè)R11獨(dú)立地為-C(O)OR7、-C(O)N(R7)2、-P(O)(OR7)2、-S(O)2OR7、-S(O)2N(H)R7或四唑；R12為芳基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基)或芳烷基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基)；R13為支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈或環(huán)亞烷基；且R14為烷基、芳基或芳烷基；所述化合物為單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物、立體異構(gòu)體的外消旋混合物；或者為其環(huán)糊精包合物，或?yàn)槠渌帉W(xué)可接受的鹽。
2.選自式(I)的權(quán)利要求1的化合物 其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地為鹵素、-OR6、-SR6或-N(R7)R8；各個(gè)R4為-R9-R12、-R9-R13-R11、-R9-O-R10-R11、-R9-O-R12、-R9-C(O)-R10-R11、-R9-N(R7)-R10-R11、-R9-S(O)t-R10-R11(其中t為0-2)或-R9-C(F)2-R9-R11；R5為芳基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)或芳烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)；各個(gè)R6獨(dú)立地為氫、烷基、芳烷基、-C(O)R7或-C(O)OR7；各個(gè)R7獨(dú)立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；R8獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、芳烷基或環(huán)烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、-N(R7)2和-C(O)OR7)；各個(gè)R9獨(dú)立地為直接鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；各個(gè)R10獨(dú)立地為直鏈或支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈、直鏈或支鏈亞炔基鏈或環(huán)亞烷基；各個(gè)R11獨(dú)立地為-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2；R12為芳基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)或芳烷基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)；R13為支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈或環(huán)亞烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地為鹵素、-OR6或-SR6；R4為-R9-O-R10-R11；R5為芳基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)或芳烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)；各個(gè)R6獨(dú)立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；各個(gè)R7獨(dú)立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；R9為直接鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；R10為直鏈或支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈、直鏈或支鏈亞炔基鏈或環(huán)亞烷基；且R11為-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1、R2和R3各自為-OR6；R4為-R9-O-R10-R11；R5為芳基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)；R6為氫、烷基、芳基或芳烷基；各個(gè)R7獨(dú)立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；R9為直接鍵；R10為直鏈或支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈或直鏈或支鏈亞炔基鏈；且R11為-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2。
5.權(quán)利要求4的化合物，所述化合物選自以下(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜-7，9，11，13-十六碳四烯酸，甲酯；和(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜-7，9，11，13-十六碳四烯酸。
6.選自式(II)的權(quán)利要求1的化合物 其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地為鹵素、-OR6、-SR6或-N(R7)R8；各個(gè)R4為-R9-R12、-R9-R13-R11、-R9-O-R10-R11、-R9-O-R12、-R9-C(O)-R10-R11、-R9-N(R7)-R10-R11、-R9-S(O)t-R10-R11(其中t為0-2)或-R9-C(F)2-R9-R11；R5為芳基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)或芳烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)；各個(gè)R6獨(dú)立地為氫、烷基、芳烷基、-C(O)R7或-C(O)OR7；各個(gè)R7獨(dú)立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；R8獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、芳烷基或環(huán)烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、-N(R7)2和-C(O)OR7)；各個(gè)R9獨(dú)立地為直接鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；各個(gè)R10獨(dú)立地為直鏈或支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈、直鏈或支鏈亞炔基鏈或環(huán)亞烷基；各個(gè)R11獨(dú)立地為-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2；R12為芳基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)或芳烷基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)；R13為支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈或環(huán)亞烷基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地為鹵素、-OR6或-SR6；R4為-R9-O-R10-R11；R5為芳基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)或芳烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)；各個(gè)R6獨(dú)立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；各個(gè)R7獨(dú)立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；R9為直接鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；R10為直鏈或支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈、直鏈或支鏈亞炔基鏈或環(huán)亞烷基；且R11為-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R1、R2和R3各自為-OR6；R4為-R9-O-R10-R11；R5為芳基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)；R6為氫、烷基、芳基或芳烷基；各個(gè)R7獨(dú)立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；R9為直接鍵；R10為直鏈或支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈或直鏈或支鏈亞炔基鏈；且R11為-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2。
9.選自以下的權(quán)利要求8的化合物(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸，甲酯；(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸；(5S，6S，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸，甲酯；和(5S，6S，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸。
10.一種用于治療哺乳動(dòng)物的炎性或自體免疫疾病的藥物組合物，所述組合物包含一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑和治療有效量的式(I)或式(II)的化合物 其中各個(gè)R1、R2和R3獨(dú)立地為鹵素、-OR6、-SR6、-S(O)tR7(其中t為1或2)或-N(R7)R8；或者R1和R2與它們所連接于的碳一起形成選自以下的單環(huán)雜環(huán)結(jié)構(gòu) 或者R1和R2與它們所連接于的碳一起形成以下雙環(huán)雜環(huán)結(jié)構(gòu) (其中q為0-3，p為1-4，而各個(gè)R15為氫、烷基、芳烷基或芳基)；各個(gè)R4為-R9-R12、-R9-R13-R11、-R9-O-R10-R11、-R9-O-R12、-R9-C(O)-R10-R11、-R9-N(R7)-R10-R11、-R9-S(O)t-R10-R11(其中t為0-2)或-R9-C(F)2-R9-R11；各個(gè)R5為芳基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基)或芳烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基)；各個(gè)R6獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR14、-C(S)OR14、-C(O)N(R7)R8或-C(S)N(R7)R8；各個(gè)R7獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基；R8獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR14或環(huán)烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、-N(R7)2和-C(O)OR7)；各個(gè)R9獨(dú)立地為直接鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；各個(gè)R10獨(dú)立地為直鏈或支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈、直鏈或支鏈亞炔基鏈或環(huán)亞烷基；各個(gè)R11獨(dú)立地為-C(O)OR7、-C(O)N(R7)2、-P(O)(OR7)2、-S(O)2OR7、-S(O)2N(H)R7或四唑；R12為芳基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基)或芳烷基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基)；R13為支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈或環(huán)亞烷基；且R14為烷基、芳基或芳烷基；所述化合物為單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物、立體異構(gòu)體的外消旋混合物；或者為其環(huán)糊精包合物，或?yàn)槠渌帉W(xué)可接受的鹽。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中該哺乳動(dòng)物為人。
12.一種用于治療哺乳動(dòng)物的肺或呼吸道炎癥的藥物組合物，其中該組合物包含一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑和治療有效量的式(I)或式(II)的化合物 其中各個(gè)R1、R2和R3獨(dú)立地為鹵素、-OR6、-SR6、-S(O)tR7(其中t為1或2)或-N(R7)R8；或者R1和R2與它們所連接于的碳一起形成選自以下的單環(huán)雜環(huán)結(jié)構(gòu) 或者R1和R2與它們所連接于的碳一起形成以下雙環(huán)雜環(huán)結(jié)構(gòu) (其中q為0-3，p為1-4且各個(gè)R15為氫、烷基、芳烷基或芳基)；各個(gè)R4為-R9-R12、-R9-R13-R11、-R9-O-R10-R11、-R9-O-R12、-R9-C(O)-R10-R11、-R9-N(R7)-R10-R11、-R9-S(O)t-R10-R11(其中t為0-2)或-R9-C(F)2-R9-R11；各個(gè)R5為芳基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基)或芳烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基)；各個(gè)R6獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR14、-C(S)OR14、-C(O)N(R7)R8或-C(S)N(R7)R8；各個(gè)R7獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基；R8獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR14或環(huán)烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、-N(R7)2和-C(O)OR7)；各個(gè)R9獨(dú)立地為直接鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；各個(gè)R10獨(dú)立地為直鏈或支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈、直鏈或支鏈亞炔基鏈或環(huán)亞烷基；各個(gè)R11獨(dú)立地為-C(O)OR7、-C(O)N(R7)2、-P(O)(OR7)2、-S(O)2OR7、-S(O)2N(H)R7或四唑；R12為芳基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基)或芳烷基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基)；R13為支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈或環(huán)亞烷基；且R14為烷基、芳基或芳烷基；所述化合物為單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物、立體異構(gòu)體的外消旋混合物；或者為其環(huán)糊精包合物，或?yàn)槠渌帉W(xué)可接受的鹽。
13.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中該哺乳動(dòng)物為人。
14.一種治療哺乳動(dòng)物的炎性或自體免疫疾病的方法，其中該方法包括給予需要其的哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)或(II)的化合物 其中各個(gè)R1、R2和R3獨(dú)立地為鹵素、-OR6、-SR6、-S(O)tR7(其中t為1或2)或-N(R7)R8；或者R1和R2與它們所連接于的碳一起形成選自以下的單環(huán)雜環(huán)結(jié)構(gòu) 或者R1和R2與它們所連接于的碳一起形成以下雙環(huán)雜環(huán)結(jié)構(gòu) (其中q為0-3，p為1-4且各個(gè)R15為氫、烷基、芳烷基或芳基)；各個(gè)R4為-R9-R12、-R9-R13-R11、-R9-O-R10-R11、-R9-O-R12、-R9-C(O)-R10-R11、-R9-N(R7)-R10-R11、-R9-S(O)t-R10-R11(其中t為0-2)或-R9-C(F)2-R9-R11；各個(gè)R5為芳基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基)或芳烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基)；各個(gè)R6獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR14、-C(S)OR14、-C(O)N(R7)R8或-C(S)N(R7)R8；各個(gè)R7獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基；R8獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR14或環(huán)烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、-N(R7)2和-C(O)OR7)；各個(gè)R9獨(dú)立地為直接鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；各個(gè)R10獨(dú)立地為直鏈或支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈、直鏈或支鏈亞炔基鏈或環(huán)亞烷基；各個(gè)R11獨(dú)立地為-C(O)OR7、-C(O)N(R7)2、-P(O)(OR7)2、-S(O)2OR7、-S(O)2N(H)R7或四唑；R12為芳基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基)或芳烷基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基)；R13為支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈或環(huán)亞烷基；且R14為烷基、芳基或芳烷基；所述化合物為單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物、立體異構(gòu)體的外消旋混合物；或者為其環(huán)糊精包合物，或?yàn)槠渌帉W(xué)可接受的鹽。
15.權(quán)利要求14的方法，其中該哺乳動(dòng)物為人。
16.權(quán)利要求15的方法，其中該炎性或自體免疫疾病選自以下變應(yīng)性接觸性皮炎、變應(yīng)性鼻炎、化學(xué)和非特定刺激性接觸性皮炎、蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、銀屑病、急性心肌缺血和梗死形成、急性出血性或缺血性中風(fēng)、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡、急性和慢性器官移植排斥、移植動(dòng)脈硬化和纖維化、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈瘤、危急性腿缺血、外周動(dòng)脈閉塞性疾病、雷諾氏綜合征、糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病和糖尿病性視網(wǎng)膜病變、延時(shí)的中風(fēng)神經(jīng)變性、阿爾茨海默病、帕金森病、良性前列腺增生、白血病、lmphoma、前列腺癌、乳癌、肺癌、惡性黑素瘤、腎癌、頭和頸腫瘤和結(jié)腸直腸癌。
17.一種治療哺乳動(dòng)物的肺或呼吸道炎癥的方法，其中該方法包括給予需要其的哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)或式(II)的化合物 其中各個(gè)R1、R2和R3獨(dú)立地為鹵素、-OR6、-SR6、-S(O)tR7(其中t為1或2)或-N(R7)R8；或者R1和R2與它們所連接于的碳一起形成選自以下的單環(huán)雜環(huán)結(jié)構(gòu) 或者R1和R2與它們所連接于的碳一起形成以下雙環(huán)雜環(huán)結(jié)構(gòu) (其中q為0-3，p為1-4且各個(gè)R15為氫、烷基、芳烷基或芳基)；各個(gè)R4為-R9-R12、-R9-R13-R11、-R9-O-R10-R11、-R9-O-R12、-R9-C(O)-R10-R11、-R9-N(R7)-R10-R11、-R9-S(O)t-R10-R11(其中t為0-2)或-R9-C(F)2-R9-R11；各個(gè)R5為芳基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基)或芳烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基)；各個(gè)R6獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR14、-C(S)OR14、-C(O)N(R7)R8或-C(S)N(R7)R8；各個(gè)R7獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基；R8獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR14或環(huán)烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、-N(R7)2和-C(O)OR7)；各個(gè)R9獨(dú)立地為直接鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；各個(gè)R10獨(dú)立地為直鏈或支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈、直鏈或支鏈亞炔基鏈或環(huán)亞烷基；各個(gè)R11獨(dú)立地為-C(O)OR7、-C(O)N(R7)2、-P(O)(OR7)2、-S(O)2OR7、-S(O)2N(H)R7或四唑；R12為芳基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基)或芳烷基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基)；R13為支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈或環(huán)亞烷基；且R14為烷基、芳基或芳烷基；所述化合物為單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物、立體異構(gòu)體的外消旋混合物；或者為其環(huán)糊精包合物，或?yàn)槠渌帉W(xué)可接受的鹽。
18.權(quán)利要求17的方法，其中該哺乳動(dòng)物為人。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式(I)和(II)的脂氧素A
文檔編號(hào)C07C229/12GK1612852SQ02826853
公開日2005年5月4日 申請(qǐng)日期2002年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月6日
發(fā)明者約翰·G.·鮑曼, 威廉·J.·吉爾福德, 約翰·F.·帕金森, 維爾納·斯庫巴爾拉, 巴布·蘇布拉曼亞姆 申請(qǐng)人:舍林股份公司