專利名稱：C－5修飾的吲唑基吡咯并三嗪類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能夠抑制生長因子受體例如HER1、HER2和HER4的酪氨酸激酶活性，由此可用作抗癌劑的化合物。本發(fā)明化合物還可用于治療與經(jīng)由生長因子受體例如HER1、HER2和HER4運轉(zhuǎn)的信號傳導途徑有關(guān)的除癌癥以外的疾病。
背景技術(shù)：
受體酪氨酸激酶(RTK)在通過細胞質(zhì)膜的生化信號傳遞中起著重要作用。這些跨膜分子的特征在于，它們由細胞外配體結(jié)合域構(gòu)成，所述細胞外配體結(jié)合域經(jīng)由質(zhì)膜中的區(qū)段與細胞內(nèi)酪氨酸激酶域連接。
人表皮生長因子受體(HER)家族由稱為HER1、HER2、HER3和HER4的4種不同受體酪氨酸激酶組成。這些激酶還稱為erbB1、erbB2等。HER1通常還稱為表皮生長因子(EGF)受體。除了HER3以外，這些受體具有對磷酸受體蛋白的酪氨酸殘基有特異性的內(nèi)在蛋白激酶活性。HER激酶在大部分上皮細胞以及上皮起源的腫瘤細胞中表達。它們也經(jīng)常在間充質(zhì)起源的腫瘤細胞例如肉瘤或橫紋肌肉瘤中表達。RTK例如HER1和HER2參與細胞增殖，并且與疾病例如牛皮癬和癌癥有關(guān)。通過抑制這些激酶來阻斷信號傳導將帶來抗增殖和治療效果。
受體酪氨酸激酶的酶活性可通過過度表達或通過配體介導的二聚化來刺激。對于HER受體家族，已證實了同二聚體和異二聚體的形成。同二聚化的一個實例是通過一個EGF家族配體(包括EGF、轉(zhuǎn)化生長因子α、betacellulin、肝素結(jié)合EGF和epiregulin)介導的HER1(EGF受體)的二聚化。
在這4種HER受體激酶當中的異二聚化可通過與heregulin(還稱為神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白)家族配體成員結(jié)合而得到促進。涉及HER2和HER3或HER3/HER4組合的這樣的異二聚化使得受體二聚體的酪氨酸激酶活性被顯著刺激，即使有一個受體(HER3)是酶惰性的。據(jù)表明，HER2的激酶活性還可由于該單獨受體在多種細胞類型中的過度表達而被激活。受體同二聚體和異二聚體的激活導致受體和其它細胞內(nèi)蛋白上的酪氨酸殘基被磷酸化。之后細胞內(nèi)信號傳導途徑例如涉及微管相關(guān)蛋白激酶(MAP激酶)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3激酶)的細胞內(nèi)信號傳導途徑被激活。據(jù)表明，這些途徑的激活導致細胞增殖和細胞程序死亡被抑制。據(jù)表明，抑制HER激酶信號傳導使得細胞增殖和存活被抑制。
發(fā)明概述本發(fā)明化合物抑制生長因子受體例如HER1、HER2和HER4的酪氨酸激酶活性，因此可用于治療與經(jīng)由生長因子受體運轉(zhuǎn)的信號傳導途徑有關(guān)的疾病。例如，本發(fā)明化合物可用作抗增殖劑和抗癌劑。更具體來說，本發(fā)明包括式I化合物 其對映體、非對映體及其可藥用鹽、前藥和溶劑化物，其中R選自SR2、SOR2、SO2R2、OR2和NR3R4；R1選自芳基、取代的芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基；R2選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基；R3和R4獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基；或者R2與R3可一起形成任選被取代的單環(huán)4-8元飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)，或任選被取代的二環(huán)7-12元飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)。
本發(fā)明還提供了治療增殖性疾病的方法，包括給有此需要的溫血動物施用治療有效量的式I化合物。
描述本發(fā)明提供了式I化合物，采用式I化合物的藥物組合物，以及使用式I化合物的方法。
依據(jù)本發(fā)明，式I化合物 其對映體、非對映體及其可藥用鹽、前藥和溶劑化物抑制生長因子受體例如HER2的酪氨酸激酶活性。在式I和整個說明書中，上述符號如下所定義R選自SR2、SOR2、SO2R2、OR2、NR3R4；R1是芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基；R2是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基；R3和R4獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，或者R2與R3可一起形成任選被取代的單環(huán)4-8元飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)，或任選被取代的二環(huán)7-12元飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)。
下面給出用于描述本發(fā)明的不同術(shù)語的定義。除非在特定實例中對其作另外限定，這些定義單獨或者作為較大基團的一部分在整個說明書中適用于這些術(shù)語。
術(shù)語“烷基”是指具有1-20個碳原子，優(yōu)選1-7個碳原子的直鏈或支鏈未取代的烴基。表達用語“低級烷基”是指具有1-4個碳原子的未取代的烷基。
術(shù)語“取代的烷基”是指被例如1-4個取代基取代的烷基，所述取代基是例如鹵素、羥基、烷氧基、氧代基、鏈烷?；⒎佳趸?、鏈烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基，二取代的胺，其中2個氨基取代基選自烷基、芳基或芳烷基；鏈烷?；被?、芳?；被?、芳烷?；被?、取代的鏈烷?；被?、取代的芳基氨基、取代的芳烷?；被?、巰基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰基(thiono)、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、芳烷基磺?；?，磺酰氨基例如SO2NH2，取代的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基，氨基甲?；鏑ONH2，取代的氨基甲?；鏑ONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基，或者氨基甲?；牡嫌袃蓚€取代基，并且這兩個取代基選自烷基、芳基或芳烷基；烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基，雜環(huán)基例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基等，和取代的雜環(huán)基。當上面指出取代基被進一步取代時，其被烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代。
術(shù)語“鹵素”或“鹵代”是指氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“芳基”是指在環(huán)部分中具有6-12個碳原子的單環(huán)或二環(huán)芳烴基，例如苯基、萘基、聯(lián)苯基和二苯基，每一所述基團可以被取代。
術(shù)語“芳烷基”是指經(jīng)由烷基直接鍵合的芳基或取代的芳基，例如芐基。
術(shù)語“取代的芳基”是指被例如1-4個取代基取代的芳基，所述取代基是例如烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、烷氧基、鏈烷?；㈡溚轷Ｑ趸?、芳氧基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、鏈烷?；被€基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺?；?、磺酸、烷基磺?；?、氨基磺酰基、芳氧基等。取代基可進一步被羥基、鹵素、烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基或芳烷基取代。
術(shù)語“雜芳基”是指任選被取代的芳基，例如4-7元單環(huán)、7-11元二環(huán)或10-15元三環(huán)環(huán)系，所述芳基具有包含至少一個雜原子和至少一個碳原子的環(huán)，例如吡啶、四唑、吲唑。
術(shù)語“鏈烯基”是指具有2-20個碳原子，優(yōu)選2-15個碳原子，最優(yōu)選2-8個碳原子，并且具有1-4個雙鍵的直鏈或支鏈烴基。
術(shù)語“取代的鏈烯基”是指被例如1-2個取代基取代的鏈烯基，所述取代基是例如鹵素、羥基、烷氧基、鏈烷?；㈡溚轷Ｑ趸?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鏈烷?；被€基、烷硫基、烷基硫羰基、烷基磺?；⒒酋０被?、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；⑷〈陌被柞；?、胍基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
術(shù)語“炔基”是指具有2-20個碳原子，優(yōu)選2-15個碳原子，最優(yōu)選2-8個碳原子，并且具有1-4個三鍵的直鏈或支鏈烴基。
術(shù)語“取代的炔基”是指被例如取代基取代的炔基，所述取代基是例如鹵素、羥基、烷氧基、鏈烷酰基、鏈烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鏈烷?；被€基、烷硫基、烷基硫羰基、烷基磺?；?、磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、取代的氨基甲?；?、胍基和雜環(huán)基，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指任選被取代的飽和環(huán)狀烴環(huán)系，所述環(huán)系優(yōu)選包含1-3個環(huán)，并且每個環(huán)具有3-7個碳，所述環(huán)系可進一步與不飽和C3-C7碳環(huán)稠合。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基和金剛烷基。取代基的實例包括一個或多個如上所述的烷基或一個或多個如上所述的烷基的取代基。
術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基團”和“雜環(huán)基”是指任選被取代的全飽和或不飽和、芳族或非芳族環(huán)狀基團，例如4-7元單環(huán)、7-11元二環(huán)或10-15元三環(huán)環(huán)系，所述環(huán)狀基團在至少一個含碳原子的環(huán)中具有至少一個雜原子。含有雜原子的雜環(huán)基的每個環(huán)可具有1、2或3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子也可任選被氧化，并且氮雜原子也可任選被季銨化。雜環(huán)基可在任何雜原子或碳原子上連接。
單環(huán)雜環(huán)基的實例包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧雜哌啶基、高哌嗪基、2-氧代高哌嗪基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜基、氮雜基、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫雜嗎啉基、硫雜嗎啉基亞砜、硫雜嗎啉基砜、1，3-二氧雜環(huán)戊烷和四氫-1，1-二氧代噻吩基、二氧雜環(huán)己烷基、異噻唑烷基、噻吩基(thietanyl)、硫雜環(huán)丙烷基、三嗪基和三唑基等。
二環(huán)雜環(huán)基的實例包括2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎寧環(huán)基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，1-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(例如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噻喃基、二氫苯并噻喃基砜、二氫苯并吡喃基、二氫吲哚基、吲唑基、異色滿基、異二氫吲哚基、萘啶基、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氫喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等。
取代基的實例包括一個或多個如上所述的烷基或芳烷基或一個或多個如上所述的烷基的取代基。還包括較小的雜環(huán)基例如環(huán)氧化物和氮丙啶類。
術(shù)語“碳環(huán)”是指具有3-7個碳原子的穩(wěn)定的飽和或部分不飽和單環(huán)烴環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。在本文中，描述“碳環(huán)”所用的術(shù)語“任選被取代的”是指碳環(huán)可在一個或多個可以被取代的環(huán)位置上被一個或多個獨立地選自下列的基團取代烷基(優(yōu)選低級烷基)、烷氧基(優(yōu)選低級烷氧基)、硝基、一烷基氨基(優(yōu)選低級烷基氨基)、二烷基氨基(優(yōu)選二[低級]烷基氨基)、氰基、鹵素、鹵代烷基(優(yōu)選三氟甲基)、鏈烷?；?、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基(優(yōu)選低級烷基酰氨基)、烷氧基烷基(優(yōu)選低級烷氧基[低級]烷基)、烷氧基羰基(優(yōu)選低級烷氧基羰基)、烷基羰基氧基(優(yōu)選低級烷基羰基氧基)和芳基(優(yōu)選苯基)，所述芳基可任選被鹵素、低級烷基和低級烷氧基取代。
術(shù)語“雜原子”應當包括氧、硫和氮。
式I化合物可以形成鹽，其也在本發(fā)明范圍內(nèi)?？伤幱?即無毒生理可接受)鹽是優(yōu)選的，但是其它鹽也是有用的，例如可用于分離或純化本發(fā)明化合物。
式I化合物可以與下列堿形成鹽堿金屬例如鈉、鉀和鋰，堿土金屬例如鈣和鎂，有機堿例如二環(huán)己基胺、三丁基胺、吡啶，和氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等。這樣的鹽可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法形成。
式I化合物可以與多種有機酸和無機酸形成鹽。這樣的鹽包括與下列酸形成的鹽氯化氫、溴化氫、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、馬來酸、苯磺酸、甲磺酸，以及各種其它鹽(例如硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽等)。這樣的鹽可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法形成。
此外，可形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)。
還包括混合物或純或基本上純形式的本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體。本發(fā)明化合物的定義包括所有可能的立體異構(gòu)體及其混合物。非常特別包括外消旋形式和具有特定活性的分離的旋光異構(gòu)體?？赏ㄟ^物理方法來拆分外消旋形式，例如分步結(jié)晶、分離或結(jié)晶非對映衍生物，或通過手性柱色譜法進行分離。單獨的旋光異構(gòu)體可通過常規(guī)方法由外消旋體獲得，例如與旋光性酸形成鹽，然后結(jié)晶。
式I化合物也可以具有前藥形式。能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化以提供生物活性劑(即式I化合物)的任何化合物都是在本發(fā)明范圍和實質(zhì)內(nèi)的前藥。
各種形式的前藥都是本領(lǐng)域已知的。關(guān)于前藥衍生物的實例可參見a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard編寫，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymolog，Vol.42，p.309-396，K.Widder等人編寫(Acamedic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard編寫，Chapter5，“Design andApplication of Prodrugs”，H.Bundgaard編寫，p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)。
還應當理解，式I化合物的溶劑化物(例如水合物)也在本發(fā)明范圍內(nèi)。制備溶劑化物的方法是本領(lǐng)域通常已知的。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明包括式II化合物 其對映體、非對映體及其可藥用鹽、前藥和溶劑化物，其中R如上所定義。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明包括式III化合物 其對映體、非對映體及其可藥用鹽、前藥和溶劑化物，其中R如上所定義。
在另一個實施方案中，本發(fā)明包括式IV化合物 其對映體、非對映體及其可藥用鹽、前藥和溶劑化物，其中R如上所定義。
應用和用途本發(fā)明是基于發(fā)現(xiàn)一些吡咯并三嗪類化合物是蛋白激酶抑制劑。更具體來說，吡咯并三嗪類化合物例如在本發(fā)明中描述的吡咯并三嗪類化合物抑制HER受體家族成員的蛋白酪氨酸激酶活性。這些抑制劑可用于治療依賴于經(jīng)由一種或多種這些受體的信號傳導的增殖性疾病。這樣的疾病包括牛皮癬，類風濕性關(guān)節(jié)炎，和肺、頭和頸、乳腺、結(jié)腸、卵巢和前列腺的實體瘤。本發(fā)明涉及用于治療哺乳動物中的高增殖性病癥的式I化合物或其可藥用鹽或水合物與可藥用載體的藥物組合物。特別是，預計所述藥物組合物可抑制以下腫瘤的生長與HER1(EGF受體)和HER2有關(guān)的原發(fā)性和復發(fā)性實體瘤，尤其是其生長和擴散顯著依賴于HER1或HER2的腫瘤，包括例如膀胱癌、鱗狀細胞癌、頭癌、直腸結(jié)腸癌、食管癌、婦科癌癥(例如卵巢癌)、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、外陰癌、皮膚癌、腦癌、泌尿生殖道癌、淋巴系統(tǒng)癌(例如甲狀腺癌)、胃癌、喉癌和肺癌。在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物也可用于治療非癌病癥例如牛皮癬和類風濕性關(guān)節(jié)炎。
因此，依據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽在制備用于在溫血動物例如人中產(chǎn)生抗增殖作用的藥物中的應用。
依據(jù)本發(fā)明的另一個特征，本發(fā)明提供了用于在需要這種治療的溫血動物例如人中產(chǎn)生抗增殖作用的方法，所述方法包括給所述動物施用有效量的如上所定義的式I化合物或其可藥用鹽。
由于其能夠抑制HER1、HER2和HER4激酶，本發(fā)明化合物可用于治療增殖性疾病，包括牛皮癬和癌癥。據(jù)表明，HER1受體激酶在很多實體瘤，包括頭和頸癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、結(jié)腸直腸癌和乳腺癌中表達和激活。類似地，據(jù)表明，HER2受體激酶在乳腺癌、卵巢癌、肺癌和胃癌中過度表達。有人在臨床前和臨床試驗中表明，下調(diào)HER2受體豐度或抑制經(jīng)由HER1受體的信號傳導的單克隆抗體表現(xiàn)出抗腫瘤效力。因此預計，HER1和HER2激酶抑制劑將在依賴于經(jīng)由這兩種受體的信號傳導的腫瘤的治療中具有效力。此外，這些化合物將具有抑制依賴于HER受體異二聚體信號傳導的腫瘤的效力。預計這些化合物在單獨使用或者與其它化療劑例如紫杉醇、阿霉素和順鉑聯(lián)合使用(同時或順序)時將具有效力。因為據(jù)表明HER1和HER2信號傳導調(diào)節(jié)血管生成因子例如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和白介素8(IL8)的表達，所以預計這些化合物具有抗腫瘤效力，這是由于除了抑制腫瘤細胞增殖和存活以外還抑制血管生成所致。據(jù)表明HER2受體參與類風濕性關(guān)節(jié)炎中的滑膜細胞過度增殖，并且可導致該炎性病癥的血管生成組分的生成。因此預計，在本發(fā)明中描述的抑制劑具有治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的效力。這些化合物抑制HER1的能力還賦予了其作為抗血管生成劑的用途。參見下列參考文件以及其中所引用的參考文獻Schlessinger J.，“Cell signaling by receptor tyrosinekinases”，Cell 103(2)，p.211-225(2000)；Cobleigh，M.A.，Vogel，C.L.，Tripathy，D.，Robert，N.J.，Scholl，S.，F(xiàn)ehrenbacher，L.，Wolter，J.M.，Paton，V.，Shak，S.，Lieberman，G.，和Slamon，D.J.，“Multinational study of the efficacy andsafety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women whohave HER2-overexpressing metastatic breast cancer that hasprogressed after chemotherapy for metastatic disease”，J.ofClin.Oncol.17(9)，p.2639-2648(1999)；Baselga，J.，Pfister，D.，Cooper，M.R.，Cohen，R.，Burtness，B.，Bos，M.，D′Andrea，G.，Seidman，A.，Norton，L.，Gunnett，K.，F(xiàn)alcey，J.，Anderson，V.，Waksal，H.，和Mendelsohn，J.，“Phase I studies ofanti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225alone and in combination with cisplatin”，J.Clin.Oncol.18(4)，p.904-914(2000)；Satoh，K.，Kikuchi，S.，Sekimata，M.，Kabuyama，Y.，Homma，M.K.，和Homma Y.，“Involvement of ErbB-2in rheumatoid synovial cell growth”，Arthritis Rheum.44(2)，p.260-265(2001)。
在上文中定義的抗增殖治療可作為單獨的治療施用，或者，除了本發(fā)明化合物以外，還采用一種或多種其它物質(zhì)和/或治療。這樣的聯(lián)合治療可通過同時、順序或獨立地施用各治療手段來進行。本發(fā)明化合物還可以與已知的抗癌和細胞毒害劑以及治療，包括放療聯(lián)合使用。如果以固定劑量配制，這樣的聯(lián)合產(chǎn)品采用在下述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物與在其批準的劑量范圍內(nèi)的其它藥物活性劑。當聯(lián)合制劑不合適時，可順序施用式I化合物與已知抗癌劑或細胞毒害劑和治療，包括放療。
在醫(yī)療腫瘤學領(lǐng)域，通常聯(lián)合使用不同形式的治療來治療每一癌癥患者。在治療腫瘤學中，除了上文所定義的抗增殖治療以外，這種聯(lián)合治療的其它手段可以是手術(shù)、放療或化療。這樣的化療可包括三類主要治療劑(i)通過與上文所定義的機理不同的機理起作用的抗血管生成劑(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白αvβ3功能抑制劑、血管生長抑素、丙亞胺)；(ii)細胞毒害劑例如抗雌激素類藥物(例如他莫西芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene)、孕激素類藥物(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑、borazole、依西美坦)、抗腫瘤harmonal劑、抗孕激素類藥物、抗雄激素類藥物(例如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、醋酸環(huán)丙孕酮)、LHRH激動劑和拮抗劑(例如醋酸戈舍瑞林、luprolide)、睪酮5α-二氫還原酶抑制劑(例如非那雄胺)、法尼轉(zhuǎn)移酶抑制劑、抗侵襲劑(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他和尿激酶纖溶酶原激活物受體功能抑制劑)以及其它生長因子功能抑制劑(這樣的生長因子包括例如FGF、血小板衍生生長因子和肝細胞生長因子，這樣的抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑)；和(iii)在醫(yī)療腫瘤學中使用的抗增殖/抗腫瘤藥物及其組合，例如抗代謝藥物(例如抗葉酸劑如甲氨蝶呤、氟嘧啶類藥物例如5-氟尿嘧啶、嘌呤和胸苷類似物、阿糖胞苷)；嵌入性抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類藥物如多柔比星、道諾霉素、表柔比星和伊達比星、絲裂霉素-C、放線菌素、普卡霉素)；鉑衍生物(例如順鉑、卡鉑)；烷化劑(例如氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝基脲、塞替派)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物堿如長春新堿，和紫杉醇類藥物(taxoids)例如紫杉醇、泰索帝，和更新的抗微管劑例如epothilone類似物、discodermolide類似物和eleutherobin類似物)；拓撲異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康)；細胞周期抑制劑(例如flavopyridols)；和生物反應調(diào)節(jié)劑。
如上所述，本發(fā)明式I化合物的價值在于其抗增殖作用。預計這樣的本發(fā)明化合物可用于多種病癥，包括癌癥、牛皮癬和類風濕性關(guān)節(jié)炎。
更具體來說，式I化合物可用于治療多種癌癥，包括(但不限于)下列癌癥-癌，包括膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌，肺癌，包括小細胞肺癌，食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌，包括鱗狀細胞癌；-間充質(zhì)起源的腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；-中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括星形細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；和-其它腫瘤，包括黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌和骨肉瘤。
由于通常激酶在細胞增殖調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵作用，抑制劑能夠起可逆細胞抑制劑的作用，從而可用于治療特征是異常細胞增殖的任何病癥過程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、神經(jīng)纖維瘤病、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、腎小球腎炎、血管成形術(shù)或血管手術(shù)后的再狹窄、肥厚性瘢痕形成和炎性腸病。
式I化合物可尤其用于治療具有高酪氨酸激酶活性發(fā)生率的腫瘤，例如結(jié)腸、肺和胰腺腫瘤。通過施用本發(fā)明化合物的組合物(或組合)，可減輕哺乳動物宿主中的腫瘤發(fā)展。
式I化合物還可用于治療與經(jīng)由生長因子受體例如HER1(EGF受體)、HER2或HER4運轉(zhuǎn)的信號傳導途徑有關(guān)的除癌癥以外的疾病。
可用藥物載體或稀釋劑配制本發(fā)明化合物以口服、靜脈內(nèi)或皮下給藥。可以使用適于所需給藥途徑的固體或液體載體、稀釋劑和添加劑以傳統(tǒng)方式配制藥物組合物。本發(fā)明化合物可以以片劑、膠囊劑、粒劑、粉劑等形式口服給藥。本發(fā)明化合物可以以約0.05-200mg/kg/天，優(yōu)選小于100mg/kg/天的劑量范圍給藥，每天給藥一次或分2-4次給藥。
生物測定HER1、HER2或HER4激酶測定可在含有20mM Tris.HCl，pH7.5、10mM MnCl2，0.5mM二硫蘇糖醇、0.1mg/ml牛血清白蛋白、0.1mg/ml聚(glu/tyr，4∶1)、1μM ATP和4μCi/ml[γ-33P]ATP的激酶緩沖液中測定本發(fā)明化合物。聚(glu/tyr，4∶1)是起磷酰基受體作用的合成聚合物，并且購自SigmaChemicals。通過加入酶來開始激酶反應，將該反應混合物在26℃培養(yǎng)1小時。通過加入EDTA至50mM來終止該反應，并通過加入三氯乙酸至5％來讓蛋白沉淀。通過過濾到Packard Unifilter板上來收集沉淀的蛋白，在Topcount閃爍計數(shù)器上測定所摻入的放射性的量。
為了制備重組HER1和HER4，將受體的胞質(zhì)序列在昆蟲中作為GST融合蛋白表達，通過親和色譜法純化。將HER2的胞質(zhì)序列亞克隆到桿狀病毒表達載體pBlueBac4(Invitrogen)中，作為未標記的蛋白在昆蟲細胞中表達。通過離子交換色譜法部分純化重組蛋白。
本發(fā)明化合物以0.001-25μM的IC50值抑制HER1、HER2和HER4激酶。優(yōu)選的化合物具有0.001-5.0μM的IC50值。更優(yōu)選的化合物具有0.001-1.0μM的IC50值。最優(yōu)選的化合物具有0.001-0.1μM的IC50值。
HERG鉀通道測定可用于篩選對HERG有活性的化合物(參見Caballero R，等人，Direct Effects of Candesartan and Eprosartanon Human Cloned Potassium Channels Involved in CardiacRepolarization，Molecular Pharmacology，Vol.59，No.4，pp.825-36，2001)。相應地，優(yōu)選的化合物具有較低的HERG測定活性。
制備方法一些式I化合物一般可依據(jù)下列反應方案和本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識制得。補充制備信息還可參見于2000年5月18日提交的第09/573,829號未結(jié)US專利申請和依據(jù)專利權(quán)合作條約(PCT)出版的國際申請，即第WO00/71129號國際公開物，二者均引入本文以供參考。
反應方案1 其中E是酯基，且X和X1是鹵素步驟1反應方案1的第一個步驟可這樣進行在無水溶劑例如THF或DMF中，用堿例如叔丁醇鉀或氫化鈉處理3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯i(T.D.Lash等人，J.Heterocyclic Chem.，1991，28，1671)，然后用胺化試劑例如O-(2，4-二硝基-苯基)-羥基胺(T.Sheradsky，J.Heterocyclic Chem.，1967，4，413)或氯胺(I.P.Sword，J.Chem.Soc.C，1971，820)處理，獲得了吡咯基胺ii。
步驟2將吡咯基胺ii與過量甲酰胺一起加熱，以形成吡咯并三嗪酮iii。
步驟3通過與合適的三鹵氧化磷加熱將化合物iii轉(zhuǎn)化成4-鹵代-吡咯并三嗪iv，例如，通過將iii與三氯氧化磷加熱可獲得4-氯-吡咯并三嗪。
步驟4通過用鹵化劑例如N-溴琥珀酰亞胺或硫酰氯處理來將iv的5-甲基鹵化。該反應在惰性氣氛下例如在氮氣氛下，在催化劑例如過氧化二苯甲?；?，2’-偶氮二異丁腈或照射存在下進行，以生成4-鹵代-5-鹵代甲基-吡咯并三嗪v。
步驟5在堿例如NaHCO3或三乙胺存在下，在溶劑例如乙腈中，用硫醇、硫代羧酸、水、醇、羧酸、伯胺或仲胺處理v，獲得反應方案1中的中間體vi。
步驟6在堿例如NaHCO3或三乙胺存在下，在溶劑例如乙腈中，用5-氨基-吲唑衍生物于室溫處理vi，以獲得終產(chǎn)物vii。將vi與5-氨基-吲唑衍生物在沒有堿存在的情況下加熱也獲得vii。
反應方案2 步驟1通過用適當量的氧化劑例如間氯過苯甲酸處理，可將反應方案1的化合物vii(R＝SR2)氧化成反應路線2的亞砜i(n＝1)或砜i(n＝2)。
步驟2通過在過量醇或伯胺或仲胺存在下將亞砜i(n＝1)或砜(n＝2)加熱，可獲得5-氨基甲基衍生物ii。
反應方案3 其中L＝離去基團步驟1可將反應方案1的化合物vii(R＝OH)中的醇基團轉(zhuǎn)化成反應方案3的化合物i中的離去基團?？梢攵喾N離去基團，例如用亞硫酰氯處理以生成氯化物i(L＝Cl)，用甲磺酸酐和二異丙基乙基胺處理以生成甲磺酸酯i(L＝OSO2Me)，在二異丙基乙基胺存在下用乙酸酐酯化，以生成乙酸酯i(L＝OAc)。
步驟2對于反應性非常強的離去基團例如氯化物或磺酸酯基，不用分離i，通過在堿例如二異丙基乙基胺存在下與醇或伯胺或仲胺反應將i直接轉(zhuǎn)化成反應方案3的化合物ii。對于反應性較弱的離去基團例如羧酸酯，將i與醇或伯胺或仲胺在堿例如二異丙基乙基胺存在下加熱，以生成ii。
反應方案4 其中E＝酯基步驟1可通過用堿例如LiOH水溶液處理來將5-甲基-4-氧代-3，4-二氫-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸酯i(參見WO00/71129，該文獻引入本文以供參考)皂化，然后通過用酸例如HCl處理來將其酸化，以生成反應方案4的羧酸ii。
步驟2將羧酸ii脫羧，以生成6H-吡咯并三嗪-4-酮iii。這可在多種條件下完成，例如通過將ii在85％H3PO4中的混合物于110℃加熱來完成。
步驟3通過例如將i在85％H3PO4中的混合物于110℃加熱，可將酯i直接轉(zhuǎn)化成iii。
步驟4可如反應方案1所示將6H-吡咯并三嗪-4-酮iii轉(zhuǎn)化成iv。
反應方案5 其中E是酯基，且X和X1是鹵素步驟1通過用鹵化劑例如N-溴琥珀酰亞胺或硫酰氯處理i來將4-鹵代-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸酯i(參見WO00/71129，該文獻引入本文以供參考)的5-甲基鹵化。該反應在惰性氣氛下例如在氮氣氛下，在催化劑例如過氧化二苯甲酰或2，2’-偶氮二異丁腈或照射存在下進行，以生成反應方案5的4-鹵代-5-鹵代甲基-吡咯并三嗪ii。
步驟2在堿例如NaHCO3或三乙胺存在下，在溶劑例如乙腈中，用硫醇、醇、伯胺或仲胺處理ii，獲得中間體iii。
步驟3
在堿例如NaHCO3或三乙胺存在下，在溶劑例如乙腈中，用取代的5-氨基-吲唑衍生物處理iii，以生成iv。
步驟4可通過用堿例如LiOH水溶液處理來將酯iv皂化，然后通過用酸例如HCl處理來將其酸化，以生成反應方案5的羧酸v。
步驟5通過加熱將反應方案5的羧酸v脫羧，以生成終產(chǎn)物vi。
此外，其它式I化合物可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員通常已知的方法制得。特別是，下列實施例提供了制備本發(fā)明化合物的另外方法。
通過下列操作實施例來進一步描述本發(fā)明，這些實施例是本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。除非另有說明，否則所有溫度都是以攝氏度(℃)為單位?！癏PLC保留時間”是在下列條件下獲得的HPLC保留時間柱類型和長度，梯度時間[除非另有說明，所有梯度都是從100％溶劑A(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)開始，以100％溶劑B(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)]結(jié)束，流速(mL/分鐘)。UV檢測都是在220nM進行的。這些實施例是舉例說明，而不是限制性的，并且應當理解，可以存在在所附權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明實質(zhì)和范圍內(nèi)的其它實施方案。
具體實施例方式
實施例1 (5-苯亞磺?；谆?吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺
A.制備5-甲基-4-氧代-3，4-二氫-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸 將LiOH(25g，10當量)在水(416mL)中的溶液加到5-甲基-4-氧代-3，4-二氫-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸甲酯(23.0g，0.104mol)在THF(1.2L)和MeOH(0.4L)的混合物內(nèi)的溶液中。將該混合物在65℃加熱20小時，然后真空濃縮至約200mL。加入水(400mL)，使用濃鹽酸將pH調(diào)節(jié)至4。收集沉淀，用水洗滌，并干燥，獲得了本標題酸(18.2g，90％)。
1H NMR(MeOH-D4)δ2.67(s，3H)，7.63(s，1H)，7.84(s，1H).HPLC保留時間0.97分鐘(YMC C18 S5，4.6×50mm柱，3分鐘梯度，4mL/分鐘)。
B.制備5-甲基-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮 方法I將5-甲基-4-氧代-3，4-二氫-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸(18.1g，93.7mmol)在85％H3PO4水溶液(250mL)中的懸浮液于110℃加熱3.5小時。冷卻至室溫后，加入冰水(500mL)，收集沉淀，用水洗滌，并干燥.獲得了5.8g產(chǎn)物，為棕色固體。通過用DCM(4×500mL)萃取濾液，干燥(Na2SO4)，并除去溶劑，又獲得了4.1g(總共9.9g，71％)產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ2.54(s，3H)，6.35(d，1H，J＝3Hz)，7.31(d，1H，J＝3Hz)，7.42(s，1H)，9.52(br s，1H)；HPLC保留時間1.17分鐘(YMC C18 S5，4.6×50mm柱，3分鐘梯度，4mL/分鐘)。
方法II將5-甲基-4-氧代-3，4-二氫-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸甲酯(5.81g，0.028mol)在85％H3PO4水溶液(60mL)中的懸浮液于110℃加熱6小時。冷卻至室溫后，加入冰(120g)，收集沉淀，用水洗滌，并干燥，獲得了產(chǎn)物(3.47g，83％)。
方法III將3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(4.59g，33mmol)在無水DMF(100mL)中的溶液緩慢地加到NaH(1.72g，60％油分散液，1.3當量)在無水DMF(300mL)內(nèi)的冰冷的懸浮液中。30分鐘后，一次性加入O-(2，4-二硝基-苯基)-羥基胺(1.53g，1.1當量)，讓該反應在冰浴中攪拌1小時。0.5小時后，將其從冰浴中取出，用鹽水稀釋。用EtOAc萃取(3次)，將合并的萃取液干燥(Na2SO4)，除去溶劑。通過硅膠柱色譜純化殘余物(用含有5-20％EtOAc的己烷進行梯度洗脫)，獲得了1-氨基-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2.96g，58％)，為黃色固體。
1H NMR(MeOH-D4)δ2.25(s，3H)，3.81(s，3H)，5.83(d，1H，J＝2Hz)，6.82(d，1H，J＝2Hz)；MS155(M+H)+；HPLC保留時間0.97分鐘(YMC Exterra ODS S7 3.0×50mm，2分鐘梯度，5mL/分鐘)。將該1-氨基-吡咯化合物(2.96g，19.2mmol)在甲酰胺(30mL)中的混合物于165℃加熱10小時。冷卻至室溫后，用冷水稀釋，收集沉淀，用冷水洗滌，然后用Et2O與己烷的混合物(6∶4)洗滌。獲得了5-甲基-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(1.83g，64％)，為棕色固體。
C.制備4-氯-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪 將5-甲基-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(2.57g，17.2mmol)在POCl3(28mL)中的懸浮液于100℃加熱40分鐘。真空除去過量試劑，將殘余物溶解在DCM(300mL)中。將其用水洗滌，干燥(Na2SO4)，并除去溶劑。通過快速硅膠色譜純化，使用DCM作為洗脫劑，獲得了產(chǎn)物，為黃色固體(2.38g，82％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.63(s，3H)，6.74(d，1H，J＝2Hz)，7.74(d，1H，J＝2Hz)，8.05(s，1H).
D.制備5-溴甲基-4-氯-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪 用氮氣將4-氯-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(2.32g，14.0mmol)在CCl4(140mL)中的溶液吹掃20分鐘。加入N-溴琥珀酰亞胺(2.60g，1.05當量)和過氧化苯甲酰(60mg)，將該混合物加熱回流1小時。冷卻至室溫后，通過過濾除去琥珀酰亞胺。將溶劑從濾液中除去，經(jīng)由短的硅膠柱通過快速色譜法純化殘余物，使用DCM作為洗脫劑，獲得了本標題5-溴甲基化合物，為黃色固體(2.49g，74％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.96(s，2H)，7.03(d，1H，J＝3Hz)，7.80(d，1H，J＝3Hz)，8.21(s，1H).
E.制備1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基胺 將5-硝基-1H-吲唑(8.15g，50mmol)、間氟芐基氯(7.95g，1.1當量)、K2CO3(7.59g，1.1當量)和KI(8.47g，1.02當量)在無水DMF(75mL)中的混合物于70℃加熱過夜。冷卻至室溫后，緩慢地加入水(75mL)，獲得了沉淀，該沉淀由大約1∶1的異構(gòu)體混合物組成[HPLC保留時間1.92(1-取代的異構(gòu)體)和2.03(2-取代的異構(gòu)體)YMC C18 S5 4.6×50mm，3分鐘梯度，4mL/分鐘]。通過過濾收集該沉淀，用水洗滌。將該固體從丙酮/水中結(jié)晶2次，獲得了所需的1-(3-氟-芐基)-5-硝基-1H-吲唑(4.47g，33％)。將該物質(zhì)(3.00g，11.1)與10％Pd/C(3.00g)在EtOH(21mL)中的懸浮液于氫氣氛下(氣囊)保持24小時。通過過濾除去催化劑，將溶劑蒸發(fā)，獲得了產(chǎn)物，為固體(2.4g，90％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.61(br s，2H)，5.52(s，2H)，6.81-7.85(m，7H)，7.85(s，1H)；MS242(M+H)+；HPLC保留時間1.03分鐘(YMC Xterra ODS S7，3.0×50mm柱，2分鐘梯度，5mL/分鐘)。
F.制備(5-苯亞磺?；谆?吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺用氮氣將5-溴甲基-4-氯-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(850mg，3.46mmol)在DCM(30mL)中的溶液吹掃0.5小時，然后置于-20℃浴中。加入噻吩(384μL，1.0當量)和二異丙基乙基胺(605μL，1.0當量)，將該反應在-20℃保持3小時。溫熱至室溫后，將該反應混合物用水洗滌，干燥(Na2SO4)，除去溶劑。向殘余物中加入1，2-二氯乙烷(10mL)、正丁醇(10mL)和1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基胺(750mg，0.9當量)，將該混合物在85℃加熱2.5小時。除去溶劑，將殘余物置于DCM中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并干燥(Na2SO4)。除去溶劑，然后通過硅膠色譜純化，使用含有0-2％MeOH的DCM作為洗脫劑，獲得了[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-(5-苯基硫基甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺(957mg，58％)為泡沫狀物。
1H NMR(CDCl3)δ4.48(s，2H)，5.59(s，2H)，6.53(d，1H，J＝3Hz)，6.8-7.0(m，3H)，7.2-7.6(m，9H)，7.95(s，1H)，8.06(s，1H)，8.15(d，1H，J＝2Hz)，8.88(brs，1H)；MS481(M+H)+；HPLC保留時間1.87分鐘(YMC S7 C18，3.0×50mm柱，2分鐘梯度，5mL/分鐘)。將該化合物溶解在氯仿(25mL)中，在冰浴中冷卻，用15分鐘以少量多次的方式加入間氯過苯甲酸(500mg，57-80％，1當量)。1小時后，將該反應用10％NaHSO3水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液(3次)洗滌，干燥(Na2SO4)。除去溶劑，獲得了產(chǎn)物，為泡沫狀物(957mg，95％)。
1HNMR(CDCl3)δ4.28(d，1H，J＝14Hz)，4.53(d，1H，J＝14Hz)，5.60(s，2H)，6.13(d，1H，J＝3Hz)，6.8-7.6(m，11H)，7.71(dd，1H，J＝2,9Hz)，7.98(s，1H)，8.05(s，1H)，8.14(d，1H，J＝2Hz)；MS497(M+H)+；HPLC保留時間1.67分鐘(YMC S7 C18，3.0×50mm柱，2分鐘梯度，5mL/分鐘)。
實施例2 (5-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺將(5-苯亞磺?；谆?吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺(50mg，0.101mmol)與高哌嗪(300mg，30當量)的混合物在密封的管中于135℃加熱過夜。將該反應混合物置于DCM中，用水洗滌，并干燥(Na2SO4)。除去溶劑，然后通過徑向色譜法純化(2mm硅膠板，用含有5％MeOH的DCM洗脫)，獲得了本標題化合物，為泡沫狀物(39mg，82％)。
1HNMR(CDCl3)δ1.85(m，2H)，2.96(m，8H)，3.91(s，2H)，5.58(s，2H)，6.50(d，1H，J＝3Hz)，6.8-7.6(m，7H)，7.89(s，1H)，8.05(d，1H，J＝1Hz)，8.11(d，1H，J＝2Hz)；MS471(M+H)+；HPLC保留時間1.09分鐘(YMC Xterra ODS S7，3.0×50mm柱，2分鐘梯度，5mL/分鐘)。
實施例3-73按照與實施例2相同的方法制備下列實施例的化合物。









實施例74

1-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-吡咯烷-3-酮在氮氣氛下，將過釕酸四丙基銨(3.2mg，0.1當量)加到1-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-(3R)-吡咯烷-3-醇(42mg，0.092mmol)、N-甲基嗎啉N-氧化物(16mg，1.5當量)和干燥的4分子篩粉末(100mg)在無水DCM內(nèi)的攪拌著的懸浮液中。0.75小時后，將該深綠色懸浮液經(jīng)由短的硅膠墊板過濾，使用乙酸乙酯作為洗脫劑。將溶劑從含有產(chǎn)物的級份中除去，然后通過徑向色譜法純化(2mm硅膠板，使用含有30-50％EtOAc的己烷混合物進行梯度洗脫)，獲得了本標題化合物，為油狀物(26mg，61％)。MS456。(M+H)+；HPLC保留時間1.28分鐘(YMC Xterra ODSS7 C18，3.0×50mm柱，2分鐘梯度，5mL/分鐘)。
實施例75 1-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-酮將[5-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺(54mg，0.105mmol)在含有16滴濃鹽酸的THF(1mL)與1N鹽酸水溶液(1mL)的混合物中的溶液在室溫攪拌7天。用DCM將該反應稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。干燥(Na2SO4)后，除去溶劑，獲得了本標題化合物，為油狀物(19mg，39％)。MS488(M+H2O+H)+；HPLC保留時間2.35分鐘(YMC Xterra ODS S7 C18，3.0×50mm柱，5分鐘梯度(組分B從20％變至60％)，5mL/分鐘)。
實施例76 [1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-[5-(1-氧代-1λ4-硫代嗎啉-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺將[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-[5-(硫代嗎啉-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺(46mg，0.096mmol)在氯仿(2mL)中的溶液在冰浴中冷卻，用12分鐘分批加入間氯過苯甲酸(26mg，65％，1當量)。1小時后，用氯仿將該反應稀釋，用6％NaHSO3水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)。除去溶劑，通過徑向色譜法純化(2mm硅膠板，使用含有0-5％MeOH的DCM進行梯度洗脫)，獲得了本標題化合物，為油狀物(13mg，27％)。MS490(M+H)+；HPLC保留時間1.62分鐘(YMC S5 C18，4.60×50mm柱，3分鐘梯度，4mL/分鐘)。
實施例77 (1-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-(±)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-6-醇將(5-苯亞磺?；谆?吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺(397mg，0.8mmol)和[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-6-醇(417mg，4.5當量，Saari等人，J.Org.Chem.，1971，36，1711)在無水DMSO(1.5mL)中的混合物在密封的管中于140℃加熱11小時。將該混合物用DCM(150ml)稀釋，用水洗滌并干燥(Na2SO4)。除去溶劑，然后通過徑向色譜法純化(4mm硅膠板；使用含有0-3％2N NH3的MeOH溶液的DCM進行梯度洗脫)，獲得了本標題化合物，為固體(242mg，62％)，MS487(M+H)+；HPLC保留時間0.96分鐘(Xterra S7 3.0×50mm S7 C18柱，2分鐘梯度，5mL/分鐘)。
可在Chiralpak AD 4.6×250mm柱上分離該外消旋產(chǎn)物，用0.05％二乙基胺的EtOH乙醇溶液以0.7mL/分鐘的流速洗脫25分鐘。S和R對映體的保留時間分別為16.20和18.90分鐘。
如下所述合成R對映體。
實施例78 1-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-(6R)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-6-醇 A.制備N-(2-氨基-乙基)-2-硝基-苯磺酰胺用1小時將乙二胺(268mL，20當量)在DCM(400mL)中的溶液加到鄰硝基苯磺酰氯(44.4g，0.2mol)在DCM(200mL)內(nèi)的冰冷溶液中。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，獲得了油狀物，將該油狀物在DCM與飽和碳酸鈉水溶液之間分配。用DCM反萃取水相，將合并的有機相干燥(Na2SO4)。除去溶劑，然后通過硅膠色譜純化(使用含有0、5、10、20、30％MeOH的DCM進行階式梯度洗脫)，獲得了本標題化合物，為油狀物(37.2g，76％)。
1H NMR(CDCl3+D2O)δ2.82(t，2H，J＝5.1Hz)，3.10(t，2H，J＝5.1Hz)，7.73(m，2H)，7.83(m，1H)，8.11(m，1H)；MS246(M+H)+；HPLC保留時間0.39分鐘(YMC Xterra 3.0×50mm S7 C18柱，3分鐘梯度，4mL/分鐘)。

B.制備N-[2-({2S}-3-氯-2-羥基-丙基氨基)-乙基]-2-硝基-苯磺酰胺在室溫將S-(+)-表氯醇(5.92mL，0.5當量)加到N-(2-氨基-乙基)-2-硝基-苯磺酰胺(37.2g，0.152mol)和MgSO4(9.1g，0.5當量)在無水MeOH(38mL)內(nèi)的懸浮液中。8小時后，通過過濾除去固體。將濾液濃縮，在DCM與水之間分配。分離出有機相，干燥(Na2SO4)，除去溶劑。通過硅膠色譜純化(使用含有0、1、1.5、2、2.5、3％MeOH的DCM進行階式梯度洗脫)，獲得了本標題化合物，為油狀物(20.73g，81％)。
1H NMR(CDCl3+D2O)δ2.59-2.76(m，2H)，2，80(t，2H，J＝5.4Hz)，3.17(t，2H，J＝5.4Hz)，3.53(d，2H，J＝5.7Hz)，3.79(m，1H)，7.74(m，2H)，7.85(m，1H)，8.13(m，1H)；MS338(M+H+)；HPLC保留時間0.67分鐘(YMC Xterra 3.0×50mm S7 C18柱，3分鐘梯度，4mL/分鐘)。
C.制備1-(2-硝基-苯磺酰基)-(6S)-[2，4]二氮雜環(huán)庚烷-6-醇將N-[2-({2S}-3-氯-2-羥基-丙基氨基)-乙基]-2-硝基-苯磺酰胺(20.73g，61.4mmol)和Cs2CO3(73g，3當量)在無水乙腈(600mL)中的懸浮液在氮氣氛下于60℃加熱6.5小時。通過過濾除去固體，然后將溶劑從濾液中除去。將殘余物在DCM(400mL)與水(100mL)之間分配。將有機相干燥(Na2SO4)，除去溶劑。通過硅膠色譜純化(使用含有0、1、2、3、4％MeOH的DCM進行階式梯度洗脫)，獲得了本標題化合物，為油狀物(5.68g，31％)。
1H NMR(CDCl3+D2O)δ2.3(br.s，2H)，2，85(m，4H)，3.09(m，4H)，7.68(m，3H)，8.00(m，1H)；MS302(M+H+)；IHPLC保留時間0.56分鐘(YMC Xterra 3.0×50mm S7 C18柱，3分鐘梯度，4mL/分鐘)。
D.制備乙酸4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基酯將5-溴甲基-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪粗產(chǎn)物(15.3g，0.062mol)在EtOAc(300mL)中的溶液在冰浴中于氮氣氛下冷卻，加入乙酸(17.8mL，5當量)，然后加入二異丙基乙基胺(54.3mL，5當量)。將反應容器從冰浴中取出，在室溫攪拌18小時。通過過濾除去沉淀，將所得濾液用己烷(250mL)稀釋。將其用水(2×125mL)、飽和NaCl溶液(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮，獲得了粘稠的棕色油狀物，其在靜置時會固化。通過硅膠色譜純化(用0-30％EtOAc在己烷中的混合物進行梯度洗脫)，獲得了純的乙酸4-氯-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲酯，為黃色固體結(jié)晶。
1H NMR(CDCl3，)δ2.09(s，3H)，5.48(s，2H)，7.00(d，J＝2.7Hz，1H)，7.80(d，J＝2.7Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.80(d，J＝2.7Hz，1H)，7.00(d，J＝2.7Hz，1H)，5.48(s，2H)，2.09(s，3H).
然后將乙酸4-氯-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲酯粗品溶解在乙腈(300mL)中，用碳酸氫鈉(26.2g，5當量)和(18.1g，1.2當量)處理。在室溫攪拌20小時后，將該混合物真空濃縮，溶解在DCM(500mL)中。將其用100mL水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，獲得了深色固體。將該深色固體從乙腈中結(jié)晶，獲得了10g本標題化合物。通過硅膠色譜純化母液，用70％己烷/EtOAc洗脫，獲得了另外8g純的產(chǎn)物(總產(chǎn)率為67％)
1H NMR(CDCl3)δ2.16(s，3H)，5.42(s，2H)，5.59(s，2H)，6.76(d，J＝2.5Hz，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98-6.90(bm，2H)，7.35-7.22(bm，3H)，7.56(d，J＝2.6Hz，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.06(s，1H)，8.17(s，1H)，9.42(s，1H)；MS431(M+H+)；HPLC保留時間＝2.59分鐘(YMC Xterra 4.5×50mm S7C18柱，3分鐘梯度，4mL/分鐘)。
E.制備1-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-4-(2-硝基-苯磺酰基)-(6S)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-6-醇將乙酸4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲酯(860mg，2mmol)、1-(2-硝基-苯磺?；?-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-6R-醇(602mg，2mmol)和二異丙基乙基胺(0.522mL，3mmol，1.5當量.)在無水乙腈(4ml)中的混合物在耐壓容器中于102℃加熱17小時。除去溶劑后，將殘余物置于DCM中，用水洗滌，并干燥(Na2SO4)。除去溶劑，然后通過硅膠色譜純化(使用含有0-2％2M NH3的MeOH溶液的DCM進行梯度洗脫)，獲得了本標題化合物，為固體(1.14g，85％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.87-3.08(m，5H)，3.36-3.60(m，4H)，3.97-4.05(m，3H)，5.52(s，2H)，6.51(d，1H，J＝2.5Hz)，6.82(m，1H)，6.91-6.96(m，2H)，7.21-7.25(m，1H)，7.25-7.31(m，1H)，7.44(d，1H，J＝3.0Hz)，7.47-7.49(m，1H)，7.58-7.66(m，3H)，7.85(s，1H)，7.91(d，1H，J＝1.5Hz)，7.98(d，1H，J＝1.0Hz)，8.03(d，1H，J＝1.5Hz)，11.02(s，1H).MS672(M+H+)；HPLC保留時間1.37分鐘(時間梯度＝2分鐘，流速＝5mL/分鐘，Xterra C18 S7，3.0×50mm C18 S7柱)。
F.制備1-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-(6R)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-6-醇在氮氣氛下，將苯硫酚(54mg，2當量)加到1-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-4-(2-硝基-苯磺?；?-(6S)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-6-醇(164mg，0.244mmol)和K2CO3(168mg，1.22mmol，5當量)在2.5ml無水DMF內(nèi)的懸浮液中。在室溫攪拌50分鐘后，通過過濾除去固體。將濾液濃縮，在DCM與水之間分配。將有機相干燥(Na2SO4)，并除去溶劑。通過徑向色譜法純化(2mm硅膠板，使用0-5％2M NH3的MeOH溶液進行梯度洗脫)，獲得了本標題化合物，為固體(109mg，92％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.69-2.77(m，2H)，2.84-3.03(m，6H)，3.78-3.81(m，1H)，3.90(d，1H，J＝13.4Hz)，3.96(d，1H，J＝13.4Hz)，5.55(s，2H)，6.48(d，1H，J＝2.5Hz)，6.86-6.88(m，1H)，6.92-6.98(m，2H)，7.23-7.27(m，1H)，7.32-7.33(m，1H)，7.44(d，1H，2.5Hz)，7.54-7.56(m，1H)，7.86(s，1H)，8.02(d，1H，J＝1.0Hz)，8.04(d，1H，J＝2.0Hz)，11.54(s，1H).MS487(M+H)+；HPLC保留時間18.86分鐘(Chiralpak AD 4.6×250mm柱，用0.05％二乙基胺的EtOH溶液以0.7mL/分鐘的流速洗脫25分鐘)。
實施例79 環(huán)丙烷磺酸(1-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-羰基)-酰胺在0℃，將NaOH水溶液(2.1mL，1.0N)加到1-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-甲酸甲酯(352mg，0.686mmol)在MeOH(0.2ml)與THF(0.2ml)的混合物內(nèi)的溶液中。在0℃攪拌1小時后，讓該反應混合物溫熱至室溫，攪拌過夜。滴加鹽酸水溶液(2.1nN)，用DCM萃取該反應。將有機相干燥(Na2SO4)，除去溶劑，獲得了1-{4-[1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}哌啶-4-甲酸，為固體(329mg，通過LCMS測定的純度為84％)，其以這樣的形式使用。將該酸粗產(chǎn)物(100mg，0.168mmol)在THF(2ml)中的溶液滴加到1，1′-羰基二咪唑(33mg，0.2mmol)在(0ml)內(nèi)的溶液中，將該混合物加入回流30分鐘。冷卻至室溫后，加入環(huán)丙基磺酰胺(82mg，0.67mmol，4當量)，然后加入DBU(50μL，0.336mmol，2當量)在THF(0.2ml)中的溶液。將其攪拌18小時，用EtOAc(120ml)稀釋，用pH4.0的緩沖鹽水(5mL)洗滌，并干燥(Na2SO4)。除去溶劑，然后通過徑向色譜法純化(2mm硅膠板，用含有MeOH的DCM進行梯度洗脫)，獲得了本標題化合物，為固體(58mg，57％)。
1H NMR(δ0.98-1.00(m，2H)，1.22-1.27(m，2H)，1.84-1.92(m，4H)，2.03-2.16(m，242.32(m，1H)，2.83-2.92(m，1H)，3.08-3.11(m，2H)，3.74(s，2H)，5.54(6.(d，1H，J＝2.5Hz)，6.81-6.97(m，3H)，7.20-7.27(m，1H)，7.36-7.51(m，81H)，8.06(s，2H)，11.82(bs，1H).MS603.7(M+H+)；HPLC保留時間(時間梯度＝2分鐘，流速＝5mL/分鐘，Xterra3.0×50mm S7 C18柱)。
實施例80 (1-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基-甲酮將1-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-甲酸粗品(75mg，0.15mE(72mg，0.376mmol)和DMAP(37mg，0.3mmol)在無水DCM(1mL)柱的混合物于室溫攪拌0.5小時。加入哌嗪(104mg，1.2mmol)，64小時后，將該反應用DCM稀釋，用水洗滌并干燥(Na2SO4)。除去溶劑，然后通過徑向色譜法純化(1mm硅膠板，使用含有1-5％MeOH的DCM進行梯度洗脫)，獲得了本標題化合物，為固體(11mg，13％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.67-1.80(m，4H)，1.96-2.09(m，2H)，2.15-2.18(m，1H)，2.58-2.65(m，1H)，2.82-2.86(m，4H)，3.17-3.20(m，2H)，3.43-3.48(m，2H)，3.57-3.62(m，2H)，3.77(s，2H)，5.57(s，2H)，6.48(d，1H，J＝2.5Hz)，6.83-6.88(m，1H)，6.90-6.97(m，2H)，7.21-7.29(m，1H)，7.36-7.39(m，1H)，7.44(d，1H，J＝2.7Hz)，7.55-7.58(m，1H)，7.89(s，1H)，8.08(s，1H)，8.18(d，1H，J＝1.5Hz)，11.87(br，1H).MS568.67(M+H+)；HPLC保留時間1.03分鐘(時間梯度＝2分鐘，流速＝5mL/分鐘，Xterra 3.0×50mm S7 C18柱)。
實施例81 3-(1-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-基氨基)-丙腈在室溫將丙烯腈(0.2mL，30當量)加到[5-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺(47mg，0.1mmol)在MeOH(3mL)內(nèi)的溶液中。除去溶劑，然后通過徑向色譜法純化(1mm硅膠板，使用含有0-2％MeOH的DCM進行梯度洗脫)，獲得了40mg(76％)本標題化合物，為固體。MS524(M+H)+；HPLC保留時間0.99分鐘(Xterra 3.0×50mmS7 C18柱，2分鐘梯度，5mL/分鐘)。
實施例82 [1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-{5-[4-(2-甲磺?；?乙基氨基)-哌啶-1-基甲基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}-胺在室溫，將甲基乙烯基砜(0.011mL，0.1mmol)加到[5-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺(47mg，0.1mmol)在MeOH(3mL)內(nèi)的溶液中。攪拌過夜后，通過過濾收集本標題化合物(54mg，94％)，用MeOH洗滌并干燥。MS577(M+H)+；HPLC保留時間0.98分鐘(Xterra3.0×50mm S7 C18柱，2分鐘梯度，5mL/分鐘)。
實施例83 N-(1-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-基)-乙酰胺在0℃于氮氣氛下，將乙酸酐(25μL，2.3當量)加到[5-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺(47mg，0.1mmol)與K2CO3(21mg 0.15mmol)在MeOH(3mL)內(nèi)的混合物中。1小時后，將該反應從冰浴中取出，讓該混合物在室溫攪拌過夜。除去溶劑，將殘余物置于DCM中，用水洗滌并干燥(Na2SO4)。除去溶劑，然后通過徑向色譜法純化(2mm硅膠板，使用含有0-3％MeOH的DCM進行梯度洗脫)，獲得了本標題化合物，為固體(41mg，80％)。MS513(M+H)+；HPLC保留時間1.12分鐘(Xterra 3.0×50mmS7 C18柱，2分鐘梯度，5mL/分鐘)。
實施例84 N-(1-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-基)-2-羥基-乙酰胺在0℃于氮氣氛下，將乙酰氧基乙酰氯(46mg，2當量)滴加到[5-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺(47mg，0.1mmol)(80mg，0.17mmol)和三乙胺(71μL，3當量)在無水DCM(3mL)內(nèi)的溶液中。在0℃攪拌3小時和在室溫攪拌1小時后，將其用DCM稀釋，用水洗滌并干燥(Na2SO4)。除去溶劑，然后通過徑向色譜法純化(2mm硅膠板，使用含有0-2％MeOH的DCM進行梯度洗脫)，獲得了乙酸(1-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-基氨基甲酰基)-甲酯，為固體(73mg，75％)。將該酯在THF(0.4mL)中的溶液用NaOH水溶液(1N，0.38mL，3當量)處理。在室溫保持2小時后，將其用DCM稀釋，用水洗滌并干燥(Na2SO4)。除去溶劑，然后通過徑向色譜法純化(2mm硅膠板，使用含有0-3％MeOH的DCM進行梯度洗脫)，獲得了本標題化合物，為固體(47mg，70％)。MS529(M+H)+;HPLC保留時間1.37分鐘(YMC Xterra ODS S73.0×50mm柱，2分鐘梯度，5mL/分鐘)。
實施例85 2-(1-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-基氨基)-乙醇將[5-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f]1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺(188mg，0.4mmol)和[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-2-酮(352mg，10當量)的混合物在密封管中于100℃加熱3.5小時。通過徑向色譜法分離本標題化合物(2mm硅膠板，使用含有0-3％MeOH的DCM進行梯度洗脫)，獲得了本標題化合物，為固體(43mg，21％)；MS515(M+H+)；HPLC保留時間1.29分鐘(YMCXterra ODS S7 3.0×50mm柱，2分鐘梯度，5mL/分鐘)。
實施例86 [1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-[5-(4-甲基氨基-哌啶-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺將在小瓶中的(5-苯亞磺?；谆?吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺(200mg，0.4mmol)與4-氨基-哌啶(1.2g，30當量)的混合物置于微波爐反應器(PersonalChemistry′s Smith Creator)中，在150℃照射20分鐘。將甲酸乙酯(3ml)加到上述混合物中，繼續(xù)在135℃照射30分鐘。將該反應混合物濃縮，然后進行制備HPLC純化，獲得了N-(1-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-基)-甲酰胺(71mg，36％)。將其溶解在無水THF(0.3ml)中，滴加到LiAlH4的攪拌著的溶液(1M在乙醚中的溶液，0.57ml，4當量)中。20小時后，緩慢地加入水(0.5mL)，通過制備HPLC分離出本標題化合物(16mg，23％)。MS485(M+H)+；HPLC保留時間1.02分鐘(Xterra 3.0×50mm S7 C18柱，2分鐘梯度，5mL/分鐘)。
實施例87 [5-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺在0℃，將氰基硼氫化鈉(5mg，2當量)加到[5-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺(20mg，0.042mmol)、乙酸(3μL)和37％甲醛(7μL，2當量)在DCM(0.3ml)內(nèi)的溶液中。0.5小時后，將該反應從冰浴中取出，又過了4小時后，將該反應用DCM稀釋，用飽和碳酸鈉溶液堿化使呈堿性。將有機層干燥(Na2SO4)，除去溶劑。通過制備性HPLC分離出本標題化合物(4mg，8％)。MS499(M+H)+；HPLC保留時間1.04分鐘(YMC ODS-A C18 S7 3.0×50mm柱，2分鐘梯度，5mL/分鐘)。
實施例88 [1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-{5-[(甲基-哌啶-4-基-氨基)-甲基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}-胺按照類似方法，將4-({4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)化成4-({4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-甲基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，將其用TFA在0℃處理1小時，獲得了本標題化合物，為固體(總產(chǎn)率37％)。
MS485(M+H)+；HPLC保留時間0.95分鐘(YMC 3.0×50mm S7 C18柱，2分鐘梯度，5mL/分鐘)。
實施例89 [1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-{5-[4-(1H-四唑-5-基)-哌啶-1-基甲基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}-胺將1-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-甲腈(145mg，0.3mmol)、疊氮化鈉(59mg，3當量)和氯化銨(48mg，3當量)在DMF(0.6mL)中的混合物在密封的瓶中于100℃攪拌20小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋，用水洗滌，并干燥(Na2SO4)。除去溶劑，然后通過徑向色譜法純化(2mm硅膠板，使用含有2-7％2M NH3的MeOH溶液的DCM進行梯度洗脫)，獲得了本標題化合物，為固體(38mg，24％)；MS524(M+H+)；HPLC保留時間1.13分鐘(Xterra 3.0×50mm S7 C18柱，2分鐘梯度，5mL/分鐘)。
實施例90 [5-(6，6-二氟-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺 A.制備6，6-二氟-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷將過釕酸四丙基銨(0.75g，0.05當量)加到1，4-二-(甲苯-4-磺酰基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-6-醇(13g，30.7mmol，Saari等人，J.Org.Chem.，1971，36，1711)、N-甲基嗎啉N-氧化物(5.38g，1.5當量)和粉碎的4分子篩(20g)在無水DCM(100mL)內(nèi)的攪拌著的懸浮液中。1.5小時后，將該混合物倒在短的硅膠柱上，使用10％EtOAc在DCM中的混合物進行洗脫，獲得了1，4-二-(甲苯-4-磺?；?-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-6-酮(8.9g，60％)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ2.44(s，6H)，3.71(s，4H)，3.91(s，4H)，7.32(d，4H，J＝8.1Hz)，7.65(d，4H，J＝8.1Hz).將該酮(8.9g，21.1mmol)在無水DCM中的溶液在丙酮/干冰浴中冷卻，用5分鐘加入DAST(8.4mL，3當量)。讓該反應溫熱至RT，20小時后，將其在冰浴中冷卻，滴加水以分解過量試劑。用NaOH水溶液將水相的pH調(diào)節(jié)至10，再加入DCM(300mL)。分離出有機相，干燥(Na2SO4)，并除去溶劑。將殘余物從丙酮/水中結(jié)晶，獲得了6，6-二氟-1，4-二-(甲苯-4-磺?；?-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷(6.47g，69％)，為絨毛狀白色晶體1H NMR(CDCl3)δ2.44(s，6H)，3.41(s，4H)，3.68(t，4H，J＝12.3Hz)，7.33(d，4H，J＝8.0Hz)，7.64(d，4H，J＝8.0Hz).將該二氟化物(3.41g，7.75mmol)和苯酚(2.9g，4當量)在30％HBr的HOAc溶液(50mL)中的溶液于60℃加熱6小時。將該反應濃縮，把殘余物懸浮在乙醇中以沉淀出6，6-二氟-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷的二氫溴酸鹽，為黃褐色固體(1.82g，79％)。將該鹽(600mg，2.04mmol)懸浮在MeOH(10mL)中，在攪拌下加入NaOH水溶液(0.41mL，10N，2當量)。將所得溶液經(jīng)由Varian Mega Bond Elut SCX筒洗脫，然后用10mL MeOH洗脫。用50mL 2N NH3的MeOH溶液將6，6-二氟-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷從該SCX筒上洗脫下來。除去溶劑，獲得了該化合物，為油狀物(211mg，76％)1H NMR(CDCl3)δ2.93(s，4H)，3.21(t，4H，J＝13.9Hz)B.制備[5-(6，6-二氟-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺在0℃于氮氣氛下，將甲磺酸酐(114mg，3.2當量)在DCM(0.6mL)中的溶液加到{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-甲醇(78mg，2mmol)在無水DCM(1.4mL)內(nèi)的溶液中，然后加入三乙胺(0.140mL，5當量)。在0℃攪拌1小時后，加入6，6-二氟-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷(82mg，3當量)和1，2-二氯乙烷(2mL)。將該反應混合物轉(zhuǎn)移到微波爐反應器(PersonalChemistry′s Smith Creator)中，在65℃照射50分鐘。除去溶劑，然后通過制備性HPLC純化，獲得了本標題化合物，為固體(29mg，29％)。MS507(M+H+)；HPLC保留時間1.47分鐘(YMC Xterra ODS S73.0×50mm柱，2分鐘梯度，5mL/分鐘)。
實施例91 (±)-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-[5-(6-氟-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺按照上述偶聯(lián)方法，使用6-氟-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷(Ziegler等人，J.Med.Chem.，1990，33，142)，獲得了本標題化合物，為固體(產(chǎn)率為26％)。MS489(M+H)+；HPLC保留時間1.33分鐘(YMC XterraODS S7 3.0×50mm柱，2分鐘梯度，5mL/分鐘)。
實施例92 1-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-6-酮按照實施例74中描述的方法將4-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-6-羥基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯氧化，獲得了4-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-6-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯，將其用TFA脫保護，獲得了本標題化合物，為固體(總產(chǎn)率為61％)。MS485(M+H)+；HPLC保留時間1.01分鐘(Xterra S7 3.0×50mm S7 C18柱，2分鐘梯度，5mL/分鐘)。
實施例93 [1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-[5-(哌啶-4-基氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺在氮氣氛下，將5-溴甲基-4-氯-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(61mg，0.25mmol)、4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，10當量)和NaHCO3(42mg，2當量)在無水CH3CN(0.5mL)中的懸浮液于室溫攪拌3天。加入1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基胺(54mg，0.9當量)和另外一部分NaHCO3(42mg，2當量)，讓該反應攪拌過夜。將該反應用DCM稀釋，用水洗滌，并干燥(Na2SO4)。除去溶劑，然后通過徑向色譜法純化(2mm硅膠板，用含有0-3％MeOH的DCM進行梯度洗脫)，獲得了4-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，為泡沫狀物(47mg，33％)。將該泡沫狀物用DCM(1.5mL)與TFA(1mL)的混合物處理40分鐘，然后除去溶劑。將殘余物置于DCM中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并干燥(Na2SO4)。除去溶劑，然后通過徑向色譜法純化(2mm硅膠板，用含有0-5％MeOH的DCM進行梯度洗脫)，獲得了純的胺(11mg，29％)，為油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.1-1.3(m，2H)，1.7-1.9(m，4H)，2.5-2.6(m，2H)，3.0-3.1(m，2H)，3.44(d，2H，J＝7Hz)，4.85(s，2H)，5.59(s，2H)，6.55(d，1H，J＝2Hz)，6.8-7.0(m，3H)，7.2-7.5(m，4H)，7.97(s，1H)，8.05(s，1H)，8.20(d，1H，J＝2Hz)，9.70(s，1H)；MS486(M+H)+；HPLC保留時間1.35分鐘(YMC S7 C18，3.0×50mm，2分鐘梯度，5mL/分鐘)。
實施例94-116使用在實施例93中描述的方法制備下列醚類似物。當原料醇不攜帶Boc保護基時，省去脫保護步驟。首先按照一般的文獻方法，使用二碳酸二叔丁酯將攜帶伯氨基或仲氨基的醇轉(zhuǎn)化成其N-Boc衍生物(T.Greene和P.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd版)。



實施例117 ([1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-[5-({2S}-嗎啉-2-基甲氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺 A.制備{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-甲醇將5-溴甲基-4-氯-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪粗產(chǎn)物(3.69g，0.015mol)和NaHCO3(2.51g，2當量)在乙腈(50mL)與水(5mL)的混合物中的混合物于氮氣氛下攪拌3天。將該混合物用Na2SO4處理，然后用1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基胺(3.24g，0.90當量)和NaHCO3(1g)處理，在室溫攪拌18小時。將該反應過濾，用DCM(100mL)洗滌濾餅。將濾液濃縮，通過硅膠色譜純化殘余物(用30％EtOAc在己烷中的混合物)洗脫，獲得了本標題化合物，為黃褐色固體(3.78g，產(chǎn)率為65％)1H NMR(CDCl3)δ3.03(t，J＝5.9Hz，1H)，4.98(d，J＝5.7Hz，2H)，5.55(s，2H)，6.76(d，J＝2.7Hz，1H)，6.83(d，J＝9.0Hz，1H)，6.98-6.90(m，3H)，7.43(d，J＝2.5Hz，1H)，7.51(dd，J＝2.1，8.8Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.03(s，1H)，8.22(s，1H)，9.91(s，1H)；MS(M+H+)；HPLC保留時間2.38分鐘(YMC C18 S5，3.0×50mm，4分鐘梯度，4mL/分鐘)。
B.制備([1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-[5-({2S}-嗎啉-2-基甲氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺在室溫，將亞硫酰氯(18μL，1.1當量)加到{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-甲醇(80mg，0.205mmol)在無水DCM(4mL)內(nèi)的溶液中。12分鐘后，加入(2S)-2-羥基甲基-嗎啉-4-甲酸叔丁酯(65.3mg，1.5當量，H.Yanagisawa等人，Heterocycles，1993，35，105)，然后加入DIPEA(39.5μL，1.1當量)。在室溫保持72小時后，除去溶劑，通過硅膠色譜純化殘余物(使用0-50％EtOAc在己烷中的混合物進行梯度洗脫)，獲得了2-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲氧基甲基}-嗎啉-4-甲酸叔丁酯(60mg，產(chǎn)率為50％)；MS588(M+H)+；HPLC保留時間2.69分鐘(XterraC18 S5，3.0×50mm，3分鐘梯度，4mL/分鐘)。將該物質(zhì)在DCM(2mL)中的溶液冷卻至0℃，用TFA(1mL)處理。90分鐘后，除去溶劑，將殘余物溶解在DCM中。將其用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，將有機相干燥(Na2SO4)，除去溶劑。通過制備HPLC純化，然后通過徑向色譜法純化(1mm硅膠板，使用0-3％NH3(2N的MeOH溶液)在DCM中的混合物進行梯度洗脫)，獲得了本標題化合物(30mg，產(chǎn)率為60％)1HNMR(CDCl3)δ2.84-2.58(m，4H)，3.65-3.35(m，4H)3.65-3.35(m，4H)，4.87(s，2H)，5.58(s，2H)，6.54(d，J＝2.5Hz，1H)，6.83(d，J＝9.5Hz，1H)，6.98-6.90(m，2H)，7.32-7.20(m，3H)，7.48(d，J＝2.5Hz，1H)，7.58(dd，J＝1.8，8.8Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.19(s，1H)，9.58(s，1H)；MS488(M+H)+；HPLC保留時間1.65分鐘(Xterra C18 S5，3.0×50mm，3分鐘梯度，4mL/分鐘)。
實施例118 [1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺按照類似方法由(反式-4-羥基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯制得了本標題化合物MS486(M+H)+；HPLC保留時間2.13分鐘(XterraC18 S5，4.6×50mm，3分鐘梯度，4mL/分鐘)。
實施例119 [5-(2-氨基-2-甲基-丙氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺將在小瓶中的乙酸4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基酯(100mg，0.24mmol)、(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)氨基甲酸叔丁酯156mg，3當量)和DIPEA(62μL，1.5當量)在無水乙腈(0.2mL)中的混合物置于微波爐反應器(Personal Chemistry′s Smith Creator)中，在109℃照射10分鐘。除去溶劑，將殘余物置于在無水DCM(3mL)內(nèi)，冷卻至0℃。加入TFA(3mL)，1.5小時后，除去溶劑。將殘余物在DCM與飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。將有機相干燥(Na2SO4)，并除去溶劑。通過徑向色譜法純化(1mm硅膠板，使用0-5％MeOH在DCM中的混合物進行梯度洗脫)，獲得了本標題化合物(13mg，產(chǎn)率為12％)MS460(M+H)+；HPLC保留時間1.34分鐘，YMC Xterra ODS S7 3.0×50mm，2分鐘梯度，5mL/分鐘)。
實施例120(1-芐基-1H-吲唑-5-基)-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺
將5-溴甲基-4-氯-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(50mg，0.202mmol)和NaHCO3(75mg，4.4當量)在2-甲氧基乙醇(1.0mL)中的懸浮液在氮氣氛下于室溫攪拌6小時。將該反應用DCM稀釋，用水萃取，并干燥(Na2SO4)。除去溶劑，獲得了4-氯-5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(41mg，84％)，為油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ3.40(s，3H)，3.67(m，4H)，4.96(s，2H)，7.05(d，1H，J＝3Hz)，7.82(d，1H，J＝3Hz)，8.16(s，1H).
將4-氯-5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(5mg，0.020mmol)、NaHCO3(3mg，2當量)和1-芐基-1H-吲唑-5-基胺(4.5mg，1當量，按照與制備1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基胺相同的方法，但是用芐基氯制得的)在無水CH3CN(0.5mL)中的懸浮液于室溫攪拌2小時。將該反應用DCM稀釋，用水洗滌并干燥(Na2SO4)。除去溶劑，然后通過徑向色譜法純化(1mm硅膠板，使用含有0-1％MeOH的DCM進行梯度洗脫)，獲得了產(chǎn)物，為油狀物(1.8mg，21％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.16(s，3H)，3.63(m，4H)，4.83(s，2H)，5.53(s，2H)，6.48(d，1H，J＝3Hz)，7.1-7.5(m，8H)，7.88s，1H)，7.96(s，1H)，8.11(s，1H)，9.56(s，1H)；MS429(M+H)+；HPLC保留時間2.58分鐘(YMC C18 S5，4.6×50mm，3分鐘梯度(從0％溶劑B開始，以70％溶劑B結(jié)束)，4mL/分鐘。
實施例121 [5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吲唑-5-基)-胺將4-氯-5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(24mg，0.099mmol)、NaHCO3(42mg，5當量)和1-吡啶-2-基甲基-1H-吲唑-5-基胺(22mg，1當量，按照與制備1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基胺相同的方法，但是使用2-吡啶甲基氯制得的)在無水CH3CN(1mL)中的懸浮液于室溫攪拌1小時。將該反應用DCM稀釋，用水洗滌，并干燥(Na2SO4)、除去溶劑，然后通過徑向色譜法純化(1mm硅膠板，使用含有0-1％MeOH的DCM進行梯度洗脫)，獲得了產(chǎn)物，為油狀物(4.8mg，11％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.26(s，3H)，3.76(m，4H)，4.90(s，2H)，5.75(s，2H)，6.56(d，1H，J＝3Hz)，6.83(d，1H，J＝5Hz)，7.18(m，1H)，7.40(d，1H，J＝5Hz)，7.49(d，1H，J＝2Hz)，7.56(m，2H)，7.96(s，1H)，8.07(s，1H)，8.22(d，1H，J＝1Hz)，8.59(m，1H)，9.65(s，1H)；MS429(M+H)+；HPLC保留時間1.30分鐘(YMC ODS-A C18 S7，3.0×50mm，2分鐘梯度(從0％溶劑B開始，以70％溶劑B結(jié)束)，5mL/分鐘。
實施例122 {5-[(3R)-3-氨基-吡咯烷-1-基甲基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]
三嗪-4-基}-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺將(5-苯亞磺酰基甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺(100mg，0.20mmol)和(3R)-3-(N-叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(380mg，10當量)的混合物在密封的管中于130℃加熱35小時。將該反應混合物置于DCM中，用水洗滌，并干燥(Na2SO4)。除去溶劑后，將殘余物置于DCM(1.5mL)中，加入TFA(1mL)。除去溶劑，將殘余物溶解在DCM中，用水洗滌，并干燥(Na2SO4)。除去溶劑，然后通過徑向色譜法純化(2mm硅膠板，使用含有1-5％MeOH的DCM進行梯度洗脫)，獲得了本標題化合物，為油狀物(13mg，14％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.49(br s，2H)，1.66(m，1H)，2.29(m，1H)，2.43(m，1H)，3.69(m，1H)，3.87(d，1H，J＝13.5Hz)，3.96(d，1H，J＝13.5Hz)，5.58(s，2H)，6.49(d，1H，J＝3Hz)，6.8-7.6(m，7H)，7.92(s，1H)，8.04(s，1H)，8.26(d，1H，J＝2Hz)；MS457(M+H)+；HPLC保留時間1.15分鐘(YMC Xterra ODS S7 C18，3.0×50mm柱，2分鐘梯度，5mL/分鐘)。
實施例123-127按照與實施例122相同的方法制得了下列實施例的化合物。

實施例128 [1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-[5-(4-氰基甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺將溴乙腈(0.028mL，4當量)加到5-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺(47mg，0.10mmol)和TEA(0.055mL，4當量)在DCM(3mL)內(nèi)的冰冷溶液中。將該混合物攪拌1小時，然后從冰浴中取出。在室溫靜置過夜后，用DCM稀釋該反應，用水洗滌，并干燥(Na2SO4)。除去溶劑，然后通過徑向色譜法純化(2mm硅膠板，使用含有0-1％MeOH的DCM進行梯度洗脫)，獲得了本標題化合物，為油狀物(49mg，95％)。MS510(M+H)+；HPLC保留時間1.17分鐘(YMC S7 C18，3.0×50mm柱，2分鐘梯度，5mL/分鐘)。
實施例129 [1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-{5-[4-(2-甲磺?；?乙基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}-胺將甲基乙烯基砜(0.042mL，4當量)加到5-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基-吡咯并[2，1-f1[1，2，4]三嗪-4-基)-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺(47mg，0.10mmol)在DCM(3mL)內(nèi)的溶液中。攪拌過夜后，除去溶劑，通過徑向色譜法純化(2mm硅膠板，使用含有0-1％MeOH的DCM進行梯度洗脫)，獲得了本標題化合物，為油狀物(54mg，93％)。MS577(M+H)+；HPLC保留時間1.08分鐘(YMCS7 C18，3.0×50mm柱，2分鐘梯度，5mL/分鐘)。
實施例130 -{5-[4-(2-氰基-乙基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}-胺在室溫，用2天時間將丙烯腈(0.302mL，45當量)分三批加到5-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺(47mg，0.10mmol)在DCM(3mL)內(nèi)的溶液中。除去溶劑，通過徑向色譜法純化(2mm硅膠板，使用含有0-1％MeOH的DCM進行梯度洗脫)，獲得了本標題化合物，為油狀物(34mg，64％)。MS524(M+H)+；HPLC保留時間1.08分鐘(YMC S7 C18，3.0×50mm柱，2分鐘梯度，5mL/分鐘)。
實施例131 2-(4-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-乙醇將5-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺(47mg，0.10mmol)、2-溴乙醇(0.019mL，1.5當量)和K2CO3(35mg，2.5當量)在CH3CN(2.5mL)中的混合物加熱回流過夜。然后將該反應用DCM稀釋，用水洗滌，并干燥(Na2SO4)。除去溶劑，通過徑向色譜法純化(2mm硅膠板，使用含有0-5％MeOH的DCM進行梯度洗脫)，獲得了本標題化合物，為油狀物(21mg，41％)。MS515(M+H)+；HPLC保留時間1.15分鐘(YMC Xterra ODS S7 C18，3.0×50mm柱，2分鐘梯度，5mL/分鐘)。
實施例132 [1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-[5-(4-甲磺?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺將甲磺酰氯(0.034mL，4當量)加到5-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺(35mg，0.074mmol)和TEA(0.041mL，4當量)在DCM(2.5mL)內(nèi)的冰冷溶液中。將該混合物攪拌1小時，然后從冰浴中取出。靜置過夜后，將該反應用DCM稀釋，用水洗滌，并干燥(Na2SO4)。除去溶劑，然后通過徑向色譜法純化(2mm硅膠板，使用含有0-2％MeOH的DCM進行梯度洗脫)，獲得了本標題化合物，為油狀物(22mg，54％)。MS549(M+H)+；HPLC保留時間1.26分鐘(YMC Xterra ODS S7 C18，3.0×50mm柱，2分鐘梯度，5mL/分鐘)。
實施例133 1-(4-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-丙烷-1，2-二酮將丙酮酸(0.008mL，1當量)和5-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺(47mg，0.10mmol)在EtOAc(3mL)中的溶液冷卻至-16℃，加入二環(huán)己基碳化二亞胺(22mg，1.1當量)在EtOAc(0.5mL)中的溶液。將該混合物緩慢地溫熱至室溫，攪拌過夜。將該反應過濾，將溶劑從濾液中除去。通過徑向色譜法純化殘余物(2mm硅膠板，使用含有0-2％MeOH的DCM進行梯度洗脫)，獲得了本標題化合物，為油狀物(8mg，14％)。MS541(M+H)+；HPLC保留時間1.27分鐘(YMCXterra ODS S7 C18，3.0×50mm柱，2分鐘梯度，5mL/分鐘)。
權(quán)利要求
1.式I化合物 其對映體、非對映體及其可藥用鹽、前藥和溶劑化物，其中R選自SR2、SOR2、SO2R2、OR2和NR3R4；R1選自芳基、取代的芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基；R2選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基；R3和R4獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基；或者R2與R3可一起形成任選被取代的單環(huán)4-8元飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)，或任選被取代的二環(huán)7-12元飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自苯、被氟取代的苯和吡啶。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是被氟取代的苯。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R是醚。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自(5-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺；[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-(5-咪唑-1-基甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-胺；1-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-3-羧酸酰胺；[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺；2-(4-(4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌嗪-1-基)-乙醇；1-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-(3R)-吡咯烷-3-醇；(1-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-基)-甲醇；1-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-醇；(2R)-3-({4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-氨基)-丙烷-1，2-二醇；2-({4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-氨基)-乙醇；1-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-(3S)-吡咯烷-3-醇；[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-[5-(4-氰基甲基-環(huán)己基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺；[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺；[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-[5-((3S)-3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺；4-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌嗪-2-羧酸酰胺；4-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌嗪-2-酮；2-({4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-氨基)-2-甲基-丙烷-1，3-二醇；2-({4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-氨基)-丙烷-1，3-二醇；[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑]-5-基]-(5-哌嗪-1-基甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)胺；[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-{5-[4-(2-甲氧基-乙基氨基)-哌啶-1-基甲基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}-胺；1-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮；[5-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺；(+)-[5-(順式-4-氨基-3-甲基-哌啶-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺；(+)-[5-(反式-4-氨基-3-甲基-哌啶-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺；1-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-酮；(1-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-(+)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-6-醇；1-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f]1，2，4]三嗪-5-基甲基}-(6R)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-6-醇；2-(1-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-基氨基)-乙醇；[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-[5-(4-甲基氨基-哌啶-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺；[5-(6，6-二氟-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺；(+)-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-[5-(6-氟-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺；1-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-6-酮；[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-[5-(哌啶-4-基氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺；2-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲氧基}-乙醇；[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-[5-(哌啶-3-基甲氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺；3-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲氧基}-丙烷-1，2-二醇；[5-(4-氨基-丁氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺；[5-(4-氨基-丙氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺；([1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-[5-({2S}-嗎啉-2-基甲氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺；[反式-5-(4-氨基-環(huán)己基氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺；[5-(2-氨基-乙氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺；3-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲氧基}-丙-1-醇；{5-[(3R)-3-氨基-吡咯烷-1-基甲基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺；[5-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺；[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-[5-(哌啶-4-基氨基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺；(+)-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-[5-(哌啶-3-基氨基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺；[5-(4-氨基甲基-哌啶-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基]-胺；2-(4-{4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-乙醇。
6.藥物組合物，其中包含權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
7.藥物組合物，其中包含權(quán)利要求1的化合物以及與其組合的可藥用載體和至少一種其它抗癌劑或細胞毒害劑，其以固定劑量配制。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述抗癌劑或細胞毒害劑選自他莫西芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene、醋酸甲地孕酮、阿那曲唑、來曲唑、borazole、依西美坦、氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸戈舍瑞林、luprolide、非那雄胺、曲妥單抗、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、多柔比星、道諾霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素-C、放線菌素、普卡霉素、順鉑、卡鉑、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝基脲、塞替派、長春新堿、紫杉醇、泰索帝、依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、伊立替康、托泊替康和epothilone。
9.一種治療增殖性疾病的方法，所述方法包括給有此需要的溫血動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中所述增殖性疾病選自癌癥、牛皮癬和類風濕性關(guān)節(jié)炎。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述增殖性疾病是癌癥。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述方法包括給有此需要的溫血動物聯(lián)合施用治療有效量的至少一種其它抗癌劑或細胞毒害劑與權(quán)利要求1的化合物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述抗癌劑或細胞毒害劑選自他莫西芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene、醋酸甲地孕酮、阿那曲唑、來曲唑、borazole、依西美坦、氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸戈舍瑞林、luprolide、非那雄胺、曲妥單抗、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、多柔比星、道諾霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素-C、放線菌素、普卡霉素、順鉑、卡鉑、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝基脲、塞替派、長春新堿、紫杉醇、泰索帝、依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、伊立替康、托泊替康和epothilone。
14.一種調(diào)節(jié)受體酪氨酸激酶活性的方法，所述方法包括給有此需要的溫血動物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述受體酪氨酸激酶選自HER1、HER2和HER4。
16.一種治療與經(jīng)由生長因子受體運轉(zhuǎn)的信號傳導途徑有關(guān)的疾病的方法，所述方法包括給有此需要的溫血動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I化合物及其可藥用鹽。式I化合物能夠抑制生長因子受體例如HER1、HER2和HER4的酪氨酸激酶活性，由此可用作抗增殖劑。式I化合物還可用于治療與經(jīng)由生長因子受體運轉(zhuǎn)的信號傳導途徑有關(guān)的其它疾病。
文檔編號C07D487/04GK1615306SQ02827065
公開日2005年5月11日 申請日期2002年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月14日
發(fā)明者H·馬斯塔萊爾茲, 張桂芬, J·G·塔蘭特, G·D·維特 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司