專利名稱：作為治療劑的4－(1－(磺?；?－1h－吲哚－2－基)－4－(羥基)－環(huán)己－2,5－二烯酮 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及治療劑領(lǐng)域，更具體地說，本發(fā)明涉及某些4-(1-(磺?；?-1H-吲哚-2-基)-4-(羥基)-環(huán)己-2，5-二烯酮化合物及其類似物，它們特別為抗增殖劑、抗癌劑和/或硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶抑制劑。本發(fā)明還涉及包含這類化合物的組合物和這類化合物在體外和體內(nèi)、例如在治療增殖性病癥、癌癥和/或硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶介導(dǎo)的病癥中的用途。
背景技術(shù)：
在本說明書的上下文、包括隨后的權(quán)利要求中，除非另有需要，術(shù)語“包括”和變化形式如“包含”應(yīng)理解為包括所述的整體或步驟或整體或步驟組，但不排除任何其它整體或步驟或整體或步驟組。
必須注意到，除非上下文中另有清楚地說明，本說明書和所附權(quán)利要求中所用的單數(shù)形式“一種”和“該”包括復(fù)數(shù)的指定物。因此，例如，涉及的“藥物載體”包括兩種或多種這類載體的混合物等。
本文中通常將范圍表示為從“約”一個特定的值和/或至“約”另一個特定的值。當(dāng)表示這類范圍時，另一個實施方案包括從一個特定的值和/或至另一個特定的值。類似地，當(dāng)通過使用先行詞“約”將數(shù)值表示為近似值時，應(yīng)理解，特定的值構(gòu)成另一個實施方案。
可以按照許多方式通過細胞系統(tǒng)修飾酚類異生素，例如氧化、葡糖醛酸化、硫酸化、甲基化、乙?；?，且已經(jīng)有文獻證實某些酚類蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)抑制劑的不穩(wěn)定性。例如已知如下所示的抗腫瘤PTK抑制劑erbstatin在胎牛血清中具有短半衰期(＜30分鐘)(例如參見Umezawa等，1991)，且如下所示的酪氨酸磷酸化抑制劑對分離酶的活性與其在體外和體內(nèi)的作用之間缺乏相關(guān)性值得關(guān)注(參見例如Rambas等，1994)。二-和三-酚類酪氨酸磷酸化抑制劑在溶液中分解成更具活性的PTK抑制劑(參見例如Faaland等，1991)，而缺乏羥基的酪氨酸磷酸化抑制劑具有快速發(fā)生的細胞活性(參見例如Reddy等，1992)，暗示代謝氧化成醌(或其它)部分為可能的生物活化步驟。
Wells等2000描述了如下所示的幾種苯并噻唑取代的醌醇衍生物，其中R1為-Ac、-Me、-Et、-nPr或-CH2C≡CH且R2為-Me或-Et。據(jù)報導(dǎo)這些化合物在體外對某些結(jié)腸(HCT-116和HT29)和乳腺(MCF-7和MDA468)癌細胞系具有活性。應(yīng)注意，沒有提及作為硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶抑制劑的可能的應(yīng)用。
Stevens等2003描述了各種4-芳基醌醇及其類似物，包括4-(1H-吲哚-2-基)醌醇類(參見其中的20頁)，其中1H-吲哚-2-基具有任選的N-取代基(即1-取代基)、即所示的RN，其為-H、C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基(參見其中的22頁)。在該文件中沒有任何1H-吲哚-2-基上的1-磺?；〈慕虒?dǎo)或提示(例如作為RN)。
已經(jīng)報導(dǎo)了含有羥基環(huán)己二烯酮結(jié)構(gòu)且明顯具有抗腫瘤活性的兩種化合物羥基化黃酮取代的醌醇(即色酮取代的醌醇)(參見例如Wada等，1987)和氧化的雌酮(參見例如Milic等，1999)。
已知幾種相關(guān)的抗腫瘤環(huán)氧醌醇類，如手霉素A(參見例如Alcaraz等，1998)和LL-C10037a(參見例如Wipf等，1994)。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個方面涉及如本文所述的新活性化合物。
本發(fā)明的另一個方面涉及包括如本文所述的活性化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的組合物。
本發(fā)明的另一個方面涉及用于治療人或動物體的方法中的如本文所述的活性化合物的用途。
本發(fā)明的另一個方面涉及如本文所述的活性化合物在制備用于治療例如增殖性病癥(例如癌癥)、硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶介導(dǎo)的病癥等的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一個方面涉及在體外或體內(nèi)抑制硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶的方法，包括使細胞與有效量的如本文所述的活性化合物接觸。
本發(fā)明的另一個方面涉及在體外或體內(nèi)調(diào)節(jié)細胞增殖的方法，包括使細胞與有效量的如本文所述的活性化合物接觸。
本發(fā)明的另一個方面涉及在體外或體內(nèi)(a)抑制細胞增殖、(b)抑制細胞周期發(fā)展、(c)促進編程性細胞死亡或(d)這些方法中的一種或多種的組合的方法，包括使細胞與有效量的如本文所述的化合物接觸。
本發(fā)明的另一個方面涉及治療例如增殖性病癥(例如癌癥)、硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶介導(dǎo)的病癥等的方法，包括向患有所述疾病的對象施用治療有效量的如本文所述的化合物。
本發(fā)明的另一個方面涉及試劑盒，包括(a)活性化合物，優(yōu)選以藥物組合物且在適宜的容器中和/或具有合適的包裝提供；和(b)使用說明，例如有關(guān)如何施用該活性化合物的書面說明書。
本發(fā)明的另一個方面涉及通過如本文所述的合成方法或包括本文所述合成方法的方法可獲得的化合物。
本發(fā)明的另一個方面涉及通過如本文所述的合成方法或包括本文所述合成方法的方法獲得的化合物。
本發(fā)明的另一個方面涉及如本文所述的適用于本文所述合成方法的新中間體。
本發(fā)明的另一個方面涉及如本文所述的這類新中間體在本文所述的合成方法中的用途。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，本發(fā)明一個方面的特征和優(yōu)選實施方案也涉及本發(fā)明的其他方面。
發(fā)明詳述化合物本發(fā)明的一個方面涉及具有下式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、溶劑合物、水合物和被保護形式
其中Ar為1-(磺?；?-1H-吲哚-2-基；標(biāo)記α的鍵獨立地為(a)單鍵；或(b)雙鍵；標(biāo)記β的鍵獨立地為(a)單鍵；或(b)雙鍵；基團-ORO獨立地為(a)-OH；(b)醚基(例如-OMe)；或(c)酰氧基(即反酯)基團(例如-OC(＝O)Me)；R2、R3、R5和R6各自獨立地為環(huán)取代基且為(a)H；(b)一價單齒取代基；或(c)環(huán)取代基，它與相鄰的環(huán)取代基和這些環(huán)取代基所連接的環(huán)原子一起形成稠合環(huán)。
旋光異構(gòu)體應(yīng)注意，這些化合物中，環(huán)原子中的1、2或3個(在下式中標(biāo)記為星號(*))可以是手性的(例如取決于鍵α和β和取代基R2、R3、R5和R6)且如果如此，那么可以為R或S構(gòu)型。除非另有說明，所得旋光異構(gòu)體(下述)為相應(yīng)的未示出構(gòu)型的結(jié)構(gòu)式所涵蓋。
鍵α和β標(biāo)記α的鍵獨立地為單鍵或雙鍵。
標(biāo)記β的鍵獨立地為單鍵或雙鍵。
在一個實施方案中(a)α獨立地為雙鍵且β獨立地為雙鍵；或(b)α獨立地為單鍵且β獨立地為單鍵。
在一個實施方案中，α獨立地為雙鍵且β獨立地為雙鍵(且該化合物為取代的環(huán)己-2，5-二烯酮) 。
在一個實施方案中，α獨立地為單鍵且β獨立地為單鍵(且該化合物為取代的環(huán)己-2-酮) 。
在一個實施方案中，α獨立地為單鍵且β獨立地為雙鍵(且該化合物為取代的環(huán)己-2-烯酮) 。
應(yīng)注意，就α和β而言，“雙”鍵既包括單一雙鍵、如環(huán)己烯上的雙鍵，又包括芳族“雙”鍵，如苯上的碳-碳鍵。
醌醇環(huán)取代基R2、R3、R5和R6
可以選擇環(huán)取代基R2、R3、R5和R6以改善化合物的物理或生物特性，例如改善水溶性和/或生物利用度。
在一個實施方案中，R2、R3、R5和R6各自獨立地為環(huán)取代基且為(a)H；或(b)一價單齒取代基(例如如下標(biāo)題“醌醇環(huán)取代基一價單齒取代基”中所述)；或(c)與相鄰的環(huán)取代基和這些環(huán)取代基所連接的環(huán)原子一起形成稠合環(huán)的環(huán)取代基(例如，如下標(biāo)題“醌醇環(huán)取代基稠合環(huán)”中所述)。
醌醇環(huán)取代基一價單齒取代基在一個實施方案中，所述一價單齒取代基(例如以上有關(guān)R2、R3、R5和R6中提及的)獨立地如下對RP所定義或為硫醇或硫醚基(例如如下標(biāo)題“醌醇環(huán)取代基硫醇類和硫醚類”中所述)。
在一個實施方案中，所述一價單齒取代基獨立地選自羥基(-OH)；鹵素；疊氮基；C1-7烷基，包括例如鹵代-C1-7烷基；氨基-C1-7烷基(例如-(CH2)w-氨基)；羧基-C1-7烷基(例如-(CH2)w-COOH)；羥基-C1-7烷基(例如-(CH2)w-OH)；C5-20芳基-C1-7烷基；醚，包括例如C1-7烷氧基；鹵代-C1-7烷氧基；氨基-C1-7烷氧基(例如-O(CH2)w-氨基)；羧基-C1-7烷氧基(例如-O(CH2)w-COOH)；羥基-C1-7烷氧基(例如-O(CH2)w-OH)；
C5-20芳基-C1-7烷氧基；?；ɡ鏑1-7烷基-?；畸u代-C1-7烷基-?；?；氨基-C1-7烷基-?；?例如-C(＝O)(CH2)w-氨基)；羧基-C1-7烷基-?；?例如-C(＝O)(CH2)w-COOH)；羥基-C1-7烷基-酰基(例如-C(＝O)(CH2)w-OH)；C5-20芳基-C1-7烷基-?；?；C5-20芳基-?；?；和硫醇(-SH)；硫醚；其中w為1-7的整數(shù)、優(yōu)選1-4、優(yōu)選1、2或3。
在一個實施方案中，所述一價單齒取代基獨立地選自-OH；-F、-Cl、-Br、-I；-N3；-Me、-Et、-nPr、-iPr、-tBu；-OMe、-OEt、-O-nPr、-O-iPr、-O-tBu；-C(＝O)Me、-C(＝O)Et、-C(＝O)nPr、-C(＝O)iPr、-C(＝O)tBu、-C(＝O)Ph、-C(＝O)Bn；-SH；-SMe、-SEt、-SnPr、-S-iPr、-S-nBu、-S-iBu、-S-sbu、-S-tBu、-S-CH2-Ph、-S-Ph；來源于半胱氨酸、高半胱氨酸、谷胱甘肽或-Cys-(X)y-Cys-類型肽的硫醚基，其中X為氨基酸且y為1-6的整數(shù)。
在一個實施方案中，所述一價單齒取代基獨立地選自羥基、鹵素、C1-7烷氧基、硫醇和硫醚。
在一個實施方案中，所述一價單齒取代基獨立地選自
-OH；-F、-Cl、-Br、-I；-OMe、-OEt、-O-nPr、-O-iPr、-O-tBu；-SH；-SMe、-SEt、-SnPr、-S-iPr、-S-nBu、-S-iBu、-S-sBu、-S-tBu、-S-CH2-Ph、-S-Ph；來源于半胱氨酸、高半胱氨酸、谷胱甘肽或-Cys-(X)y-Cys-類型肽的硫醚基，其中X為氨基酸且y為1-6的整數(shù)。
在一個實施方案中，所述一價單齒取代基獨立地選自鹵素、硫醇和硫醚。
在一個實施方案中，所述一價單齒取代基獨立地選自；-F、-Cl、-Br、-I；-SH；-SMe、-SEt、-SnPr、-S-iPr、-S-nBu、-S-iBu、-S-sBu、-S-tBu、-S-CH2-Ph、-S-Ph；來源于半胱氨酸、高半胱氨酸、谷胱甘肽或-Cys-(X)y-Cys-類型肽的硫醚基，其中X為氨基酸且y為1-6的整數(shù)。
醌醇環(huán)取代基硫醇和硫醚在一個實施方案中，所述一價單齒取代基R2、R3、R5和R6中的一個或多個為硫醇(-SH)或硫醚基團。
在一個實施方案中，如果α為雙鍵且β為雙鍵，那么從所述一價單齒取代基R2、R3、R5和R6的替代選擇中排除硫醇和硫醚。
在一個實施方案中，R3和R5中的一個或兩個為硫醇或硫醚基團。
在一個實施方案中，R3和R5中的恰好一個為硫醇或硫醚基團。
在一個實施方案中，R3和R5每一個均為硫醇或硫醚基團。
在一個實施方案中，如果R3和R5中的一個或兩個為硫醇或硫醚基團；那么α為單鍵；且β為單鍵。
在一個實施方案中，如果R3為硫醇或硫醚基團；那么β為單鍵。
在一個實施方案中，如果R5為硫醇或硫醚基團；那么α為單鍵。
在一個實施方案中，如果R3和R5每一個均為硫醇或硫醚基團；那么α為單鍵；且β為單鍵。
在一個實施方案中，α為單鍵，β為單鍵，且所述一價單齒取代基R2、R3、R5和R6中的一個或多個為硫醇或硫醚基團。
在一個實施方案中，α為單鍵，β為單鍵，且R3和R5中的一個或兩個為硫醇或硫醚基團。
在一個實施方案中，α為單鍵，β為單鍵，且R3和R5中的恰好一個為硫醇或硫醚基團。
在一個實施方案中，α為單鍵，β為單鍵，且R3和R5每一個均為硫醇或硫醚基團。
在一個實施方案中，α為單鍵，β為單鍵，且R3和R5每一個均為硫醚基團，且R3和R5連接。例如，R3和R5可以一起形成含有序列-Cys-(X)y-Cys-的肽的部分，其中X為氨基酸(例如α-氨基酸)且y為1-6的整數(shù)(例如1、2、3、4、5或6)且兩個半胱氨酸殘基中的-SH基與環(huán)己-2，5-二烯酮環(huán)連接。
可以將這類化合物看作相應(yīng)環(huán)己-2，5-二烯酮的一-和二-硫醇加合物(參見下文)。
在這類情況中，硫醇和硫醚可以共同表示為-SRS。
在一個實施方案中，RS為-H或有機基團(一般為1-30個非氫原子)，它任選具有一個或多個取代基，如羥基、羧基、羧酸酯、酰氧基、氨基、酰氨基和?；０被?。
在一個實施方案中(a)RS為-H、C1-7烷基(包括例如C5-20芳基-C1-7烷基)、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，且任選被取代；或(b)-SRS為來源于含有硫醇的氨基酸或肽的硫醚基。
在一個實施方案中(a)RS為-H、C1-7烷基(包括例如C5-20芳基-C1-7烷基)或C5-20芳基，且任選被取代；或(b)-SRS為來源于含有硫醇的氨基酸或肽的硫醚基。
在一個實施方案中(a)RS為-H、C1-7烷基(包括例如C5-20芳基-C1-7烷基)或C5-20芳基，且任選被取代。
在一個實施方案中(b)-SRS為來源于含有硫醇的氨基酸或肽的硫醚基。
在一個實施方案中，-SRS為來源于含有硫醇的化合物的硫醚基，所述含硫醇的化合物如含有硫醇的氨基酸，例如半胱氨酸、高半胱氨酸等，或含有硫醇的肽，例如包括含有硫醇的氨基酸的肽，例如谷胱甘肽和含有序列-Cys-(X)y-Cys-(例如含有4-100、優(yōu)選4-20、更優(yōu)選4-10個氨基酸)的肽，其中X為氨基酸(例如α-氨基酸)且y為1-6的整數(shù)(例如1、2、3、4、5或6)；及其酯(例如甲酯)和酰胺(例如乙酸酰胺)。
這類基團的某些實例如下所示(其中n例如為1、2或3) 在一個實施方案中(a)RS選自-H、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-CH2-Ph、-Ph；或(b)-SRS為來源于半胱氨酸、高半胱氨酸、谷胱甘肽或含有序列-Cys-(X)y-Cys-的肽的硫醚基，其中X為氨基酸且y為1-6的整數(shù)。
本文所述的環(huán)己-2，5-二烯酮化合物經(jīng)過與硫醇進行加成反應(yīng)而生成硫醇一-和/或二-加合物(參見下文的“合成”)。不希望受到任何特定的理論束縛，認為該加成反應(yīng)是可逆的且這類加合物例如在體內(nèi)可以經(jīng)歷消除反應(yīng)而得到最初的環(huán)己-2，5-二烯酮化合物。以這種方式，硫醇一-和/或二-加合物可以作為相應(yīng)的環(huán)己-2，5-二烯酮化合物的前體藥物起作用；硫醇一-和/或二-加合物與相應(yīng)的環(huán)己-2，5-二烯酮化合物相比還可以具有改善的特性，例如改善的水溶性。
醌醇還取代基無稠合環(huán)在一個實施方案中，R2、R3、R5和R6各自獨立地為環(huán)取代基且為(a)H；或(b)一價單齒取代基(例如如下標(biāo)題“醌醇環(huán)取代基一價單齒取代基”中所述)。
在一個實施方案中，R5和R6為-H；且α、β、R2、R3、Ar和RO如本文所定義，但R2和R3也不形成稠合環(huán) 。
在一個實施方案中，R2和R3為-H；且α、β、R5、R6、Ar和RO如本文所定義，但R5和R6也不形成稠合環(huán) 。
在一個實施方案中，R2和R6為-H；且α、β、R3、R5、Ar和RO如本文所定義 。
在一個實施方案中，R3和R5為-H；且α、β、R2、R6、Ar和RO如本文所定義 。
在一個實施方案中，R2、R3、R5和R6為-H；且α、β、Ar和RO如本文所定義 。
在一個實施方案中，R2、R3、R5和R6為-H；α為雙鍵；β為雙鍵；且Ar和RO如本文所定義 。
在一個實施方案中，R2、R3、R5和R6為-H；α為單鍵；β為單鍵；且Ar和RO如本文所定義 。
在一個實施方案中，R2、R3、R5和R6為-H；α為單鍵；β為雙鍵；且Ar和RO如本文所定義 。
環(huán)取代基稠合環(huán)在一個實施方案中，一個或多個環(huán)取代基(例如R3、R4、R5或R6)與相鄰的環(huán)取代基(即選自其余的R3、R4、R5和R6)以及這些環(huán)取代基所連接的環(huán)原子一起形成稠合環(huán)(與主環(huán)稠合)。
在一個實施方案中，
(a)R2和R3與它們所連接的環(huán)原子一起形成稠合環(huán)；(b)R5和R6與它們所連接的環(huán)原子一起形成稠合環(huán)；或(c)(a)和(b)。
在一個實施方案中，所述稠合環(huán)(或如果存在兩個稠合環(huán)則它們中的一個或它們中的每一個)為稠合的芳族環(huán)。
在一個實施方案中，所述稠合環(huán)(或如果存在兩個稠合環(huán)則它們中的一個或它們中的每一個)為具有5或6個環(huán)原子的稠合芳族環(huán)。
在一個實施方案中，所述稠合環(huán)(或如果存在兩個稠合環(huán)則它們中的一個或它們中的每一個)為具有6個環(huán)原子的稠合芳族環(huán)。
在一個實施方案中，所述稠合環(huán)(或如果存在兩個稠合環(huán)則它們中的一個或它們中的每一個)為具有6個環(huán)碳原子的稠合芳族環(huán)。
如果環(huán)取代基與它們所連接的環(huán)原子一起形成芳族環(huán)(與主環(huán)稠合)，那么該環(huán)自身可以被一個或多個例如對RP所定義的芳基取代基取代。
在一個實施方案中，R2和R3與它們所連接的環(huán)原子一起形成如上所述的稠合環(huán)(例如稠合芳族環(huán)、具有5或6個環(huán)原子的稠合芳族環(huán)、具有6個環(huán)原子的稠合芳族環(huán)、具有6個環(huán)碳原子的稠合芳族環(huán))。
在一個實施方案中，R2和R3形成稠合的苯環(huán)；β為雙鍵；且α、Ar、RO、R5和R6如本文所定義 。
在另一個實施方案中，R5和R6也不形成稠合環(huán)。
在一個實施方案中，R2和R3形成稠合的苯環(huán)；β為雙鍵；R5為-H；且α、R6、Ar和RO如本文所定義 。
在一個實施方案中，R2和R3形成稠合的苯環(huán)；β為雙鍵；R6為-H；且α、R5、Ar和RO如本文所定義 。
在一個實施方案中，R2和R3形成稠合的苯環(huán)；β為雙鍵；R5和R6為-H；且α、Ar和RO如本文所定義 。
在一個實施方案中，R2和R3形成稠合的苯環(huán)；β為雙鍵；R5和R6為-H；α為雙鍵；且Ar和RO如本文所定義 。
在一個實施方案中，R5和R6與它們所連接的環(huán)原子一起形成如上所述的稠合環(huán)(例如稠合芳族環(huán)、具有5或6個環(huán)原子的稠合芳族環(huán)、具有6個環(huán)原子的稠合芳族環(huán)、具有6個環(huán)碳原子的稠合芳族環(huán))。
在一個實施方案中，R5和R6形成稠合的苯環(huán)；α為雙鍵；且β、R2、R3、Ar和RO如本文所定義 。
在另一個實施方案中，R2和R3也不形成稠合環(huán)。
在一個實施方案中，R5和R6形成稠合的苯環(huán)；α為雙鍵；R3為-H；且β、R2、Ar和RO如本文所定義
。
在一個實施方案中，R5和R6形成稠合的苯環(huán)；α為雙鍵；R2為-H；且β、R3、Ar和RO如本文所定義 。
氧基取代基RO氧基取代基RO獨立地為(a)-H；或(b)不為-H。
在一個實施方案中，基團-ORO獨立地為(a)-OH；(b)醚基(例如-OMe)；或(c)酰氧基(即反酯)基團(例如-OC(＝O)Me)。
在一個實施方案中，RO獨立地為(a)-H；(b)C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基；且任選被取代；或(c)C1-7烷基-?；?、C3-20雜環(huán)基-酰基或C5-20芳基-?；?；且任選被取代。
在一個實施方案中，RO未被取代。
在一個實施方案中，RO被取代。
氧基取代基RO為-H在一個實施方案中，RO獨立地為-H。
在一個實施方案中，RO為-H；且R2、R3、R5、R6、α、β和Ar如本文所定義
。
在一個實施方案中，RO為-H；α為雙鍵；β為雙鍵；且R2、R3、R5、R6和Ar如本文所定義 。
在一個實施方案中，RO為-H；α為單鍵；β為單鍵；且R2、R3、R5、R6和Ar如本文所定義 。
在一個實施方案中，RO為-H；α為單鍵；β為雙鍵；且R2、R3、R5、R6和Ar如本文所定義 。
在一個實施方案中，RO為-H；R2、R3、R5和R6為-H；α為雙鍵；β為雙鍵；且Ar如本文所定義 。
在一個實施方案中，RO為-H；R2、R3、R5和R6為-H；α為單鍵；β為單鍵；且Ar如本文所定義 。
在一個實施方案中，RO為-H；R2、R3、R5和R6為-H；α為單鍵；β為雙鍵；且Ar如本文所定義 。
在一個實施方案中，RO為-H；R2和R3形成稠合的苯環(huán)；R5和R6為-H；α為雙鍵；β為雙鍵；且Ar如本文所定義 。
氧基取代基RO不為-H在一個實施方案中，RO獨立地不為-H。
不希望受到任何特定的理論束縛，認為基團-ORO在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化(例如水解、代謝等)成基團-OH。因此，在一個實施方案中，選擇易于在體內(nèi)水解的基團-ORO。
在一個實施方案中，基團-ORO獨立地為(b)醚基；或(c)酰氧基(即反酯)基團。
在一個實施方案中，基團-ORO獨立地為(b)。
在一個實施方案中，基團-ORO獨立地為(c)。
在一個實施方案中，RO獨立地為(b)C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基；且任選被取代；(c)C1-7烷基-?；3-20雜環(huán)基-?；駽5-20芳基-?；磺胰芜x被取代。
在一個實施方案中，基團-ORO獨立地為(b)。
在一個實施方案中，基團-ORO獨立地為(c)。
在一個實施方案中，RO未被取代。
在一個實施方案中，RO被取代。
在一個實施方案中，RO任選被下列基團中的一個或多個取代
羥基(-OH)；鹵素；羧基(-COOH)；氨基；和C5-20芳基。
在一個實施方案中，RO為式-C(＝O)-J-K的氨基-C1-7烷基-酰基，其中J為C1-7亞烷基且K為氨基。在一個實施方案中，RO為-C(＝O)(CH2)n-K，其中n為1-7的整數(shù)、優(yōu)選1-3且K為氨基。例如，在一個實施方案中，RO為-C(＝O)CH2CH2CH2NH2。
芳基Ar芳基Ar為1-(磺?；?-1H-吲哚-2-基。
在一個實施方案中，Ar為下式的基團 其中RSO獨立地為磺?；〈?；且R3N、R4N、R5N、R6N和R7N各自獨立地為吲哚基取代基。
磺酰基取代基RSO在一個實施方案中，磺?；〈鵕SO為C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基且任選被取代。
在一個實施方案中，RSO為C1-7烷基或C5-20芳基且任選被取代。
在一個實施方案中，RSO為C1-7烷基且任選被取代。
在一個實施方案中，RSO為C3-20雜環(huán)基且任選被取代。
在一個實施方案中，RSO為C5-20芳基且任選被取代。
在一個實施方案中，RSO未被取代。
在一個實施方案中，RSO被取代。
取代基的實例如下所述，例如對RP所定義。
磺酰基取代基RSO烷基磺?；谝粋€實施方案中，RSO為C1-7烷基且任選被取代。
在一個實施方案中，RSO為C1-6烷基且任選被取代。
在一個實施方案中，RSO為C1-5烷基且任選被取代。
在一個實施方案中，RSO為C1-4烷基且任選被取代。
在一個實施方案中，RSO為C1-3烷基且任選被取代。
在一個實施方案中，RSO為甲基或乙基且任選被取代。
在一個實施方案中，RSO為甲基且任選被取代。
在一個實施方案中，RSO被取代。
在一個實施方案中，RSO未被取代。
取代基的實例如下所述，例如對RP所定義。
當(dāng)RSO為-Me時，磺?；?SO2RSO為“甲磺酰基”。
當(dāng)RSO為-CF3時，磺酰基-SO2RSO為“三氟甲磺?；?。
當(dāng)RSO為-Et時，磺?；?SO2RSO為“乙磺?；薄?br> 當(dāng)RSO為-C4F9時，磺?；?SO2RSO為“九氟丁磺?；?。
當(dāng)RSO為-CH2CF3時，磺酰基-SO2RSO為“三氟乙磺?；?。
磺?；〈鵕SO烷基磺?；〈谝粋€實施方案中，RSO為任選被一個或多個對RP所定義的取代基取代的C1-7烷基(或如上述所定義)。
在一個實施方案中，RSO為任選被一個或多個下列基團取代的C1-7烷基(或如上述所定義)羥基(-OH)；鹵素；羧基(-COOH)；氨基；和C5-20芳基。
在一個實施方案中，RSO選自
羥基-C1-7烷基(例如-(CH2)w-OH)；鹵代-C1-7烷基；羧基-C1-7烷基(例如-(CH2)w-COOH)；氨基-C1-7烷基(例如-(CH2)w-氨基)；和C5-20芳基-C1-7烷基；其中w為1-7的整數(shù)、優(yōu)選1-4、優(yōu)選1、2或3。
磺?；〈鵕SO雜環(huán)基磺?；谝粋€實施方案中，RSO為C3-20雜環(huán)基且任選被取代。
在一個實施方案中，RSO為C5-20雜環(huán)基且任選被取代。
在一個實施方案中，RSO為C5-15雜環(huán)基且任選被取代。
在一個實施方案中，RSO為C5-12雜環(huán)基且任選被取代。
在一個實施方案中，RSO為C5-10雜環(huán)基且任選被取代。
在一個實施方案中，RSO為C5-9雜環(huán)基且任選被取代。
在一個實施方案中，RSO為C5-7雜環(huán)基且任選被取代。
在一個實施方案中，RSO為C5-6雜環(huán)基且任選被取代。
在一個實施方案中，RSO被取代。
在一個實施方案中，RSO未被取代。
取代基的實例如下所述，例如對RP所定義.
磺?；〈鵕S芳基磺?；谝粋€實施方案中，RSO為C5-20芳基且任選被取代。
在一個實施方案中，RSO為C5-20碳芳基且任選被取代。
在一個實施方案中，RSO為C5-10芳基且任選被取代。
在一個實施方案中，RSO為C5-10碳芳基且任選被取代。
在一個實施方案中，RSO為萘基或苯基且任選被取代。
在一個實施方案中，RSO為萘基且任選被取代。
在一個實施方案中，RSO為C5-6芳基且任選被取代。
在一個實施方案中，RSO為C5-6碳芳基且任選被取代。
在一個實施方案中，RSO為苯基且任選被取代。
在一個實施方案中，RSO未被取代。
在一個實施方案中，RSO被取代。
取代基的實例如下所述，例如對RP所定義。
磺酰基取代基RSO苯基磺?；谝粋€實施方案中，RSO為(任選取代的苯基) 其中p為0-5的整數(shù)且RP各自為苯基取代基。
在一個實施方案中，RSO為未被取代的苯基。
在一個實施方案中，RSO為取代的苯基。
在一個實施方案中，p為0、1、2、3、4或5。
在一個實施方案中，p為0、1、2、3或4。
在一個實施方案中，p為0、1、2或3。
在一個實施方案中，p為0、1或2。
在一個實施方案中，p為0或1。
在一個實施方案中，p為1、2、3、4或5。
在一個實施方案中，p為1、2、3或4。
在一個實施方案中，p為1、2或3。
在一個實施方案中，p為1或2。
在一個實施方案中，p為0。
在一個實施方案中，p為1。
在一個實施方案中，p為2。
在一個實施方案中，p為3。
在一個實施方案中，p為4。
在一個實施方案中，p為5。
如果苯基具有低于滿員的取代基，那么它們可以以任意組合排列。例如，如果苯基具有非氫的單個取代基，那么它可以位于2-、3-或4-位上。類似地，如果具有兩個非氫的取代基，那么它們可以位于2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-位上。如果苯基具有三個非氫的取代基，那么它們可以位于例如2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，5-、2，5，6-或3，4，5-位上。如果苯基具有四個非氫的取代基，那么它們可以位于例如3，4，5，6-、2，4，5，6-、2，3，5，6-、2，3，4，6-或2，3，4，5-位上。
在一個實施方案中，p為3且RP基團位于2-、4-和6-位上。
在一個實施方案中，p為3且RP基團位于3-、4-和5-位上。
在一個實施方案中，p為2且RP基團位于2-和4-位上。
在一個實施方案中，p為2且RP基團位于2-和5-位上。
在一個實施方案中，p為2且RP基團位于2-和6-位上。
在一個實施方案中，p為2且RP基團位于3-和4-位上。
在一個實施方案中，p為2且RP基團位于3-和5-位上。
在一個實施方案中，p為1且RP基團位于2-、3-或4-位上。
在一個實施方案中，p為1且RP基團位于2-或4-位上。
在一個實施方案中，p為1且RP基團位于2-位上。
在一個實施方案中，p為1且RP基團位于3-位上。
在一個實施方案中，p為1且RP基團位于4-位上。
取代基的實例如下所述。
當(dāng)RSO為-Ph時，磺?；?SO2RSO為“苯磺酰基”。
當(dāng)RSO為4-Me時，磺?；?SO2RSO為“對甲苯磺?；?。
當(dāng)RSO為4-Cl時，磺?；?SO2RSO為“對氯苯磺酰基”。
當(dāng)RSO為4-Br時，磺酰基-SO2RSO為“對溴苯磺?；薄?br> 當(dāng)RSO為4-NO2時，磺酰基-SO2RSO為“對硝基苯磺?；薄?br> 磺?；〈鵕SO萘基磺酰基在一個實施方案中，RSO為任選取代的萘-1-基或萘-2-基 其中q為0-3的整數(shù)；r為0-4的整數(shù)；且RP各自為萘基取代基。
在一個實施方案中，RSO為未被取代的萘-1-基或萘-2-基。
在一個實施方案中，RSO為取代的萘-1-基或萘-2-基。
在一個實施方案中，RSO為任選取代的萘-1-基。
在一個實施方案中，RSO為未被取代的萘-1-基。
在一個實施方案中，RSO為取代的萘-1-基。
在一個實施方案中，RSO為任選取代的萘-2-基。
在一個實施方案中，RSO為未被取代的萘-2-基。
在一個實施方案中，RSO為取代的萘-2-基。
在一個實施方案中，q為0、1、2或3。
在一個實施方案中，q為0、1或2。
在一個實施方案中，q為0或1。
在一個實施方案中，q為1、2或3。
在一個實施方案中，q為1或2。
在一個實施方案中，q為0。
在一個實施方案中，q為1。
在一個實施方案中，q為2。
在一個實施方案中，q為3。
在一個實施方案中，r為0、1、2、3或4。
在一個實施方案中，r為0、1、2或3。
在一個實施方案中，r為0、1或2。
在一個實施方案中，r為0或1。
在一個實施方案中，r為1、2、3或4。
在一個實施方案中，r為1、2或3。
在一個實施方案中，r為1或2。
在一個實施方案中，r為0。
在一個實施方案中，r為1。
在一個實施方案中，r為2。
在一個實施方案中，r為3。
在一個實施方案中，r為4。
取代基的實例如下所述。
當(dāng)RSO為5-二甲氨基萘-1-基時，磺?；?SO2RSO為“1-二甲胺基萘-5-磺酰”。
磺?；〈鵕SO苯基和萘基磺?；〈鵕P在一個實施方案中，RP各自獨立地選自鹵素；羥基；醚(例如C1-7烷氧基)；甲?；货；?例如C1-7烷基?；5-20芳基?；?；羧基；酯；酰氧基；酰氨基；?；０被?；硫代酰氨基；四唑基；氨基；硝基；疊氮基；氰基；氰酰基；氰硫基；異硫氰基；硫氫基；硫醚(例如C1-7烷硫基)；磺酸；磺酸酯；磺?；?；磺酰氧基；亞磺酰氧基；磺氨基；磺酰氨基；亞磺酰氨基；氨磺酰基；氨基磺?；?；C1-7烷基(包括例如未被取代的C1-7烷基、C1-7鹵代烷基、C1-7羥基烷基、C1-7羧基烷基、C1-7氨基烷基、C5-20芳基-C1-7烷基)；C3-20雜環(huán)基；和C5-20芳基(包括例如C5-20碳芳基、C5-20雜芳基、C1-7烷基-C5-20芳基和C2-20鹵代芳基)。
在一個實施方案中，RP各自獨立地選自羥基(-OH)；鹵素；氰基(-CN)；羧基(-COOH)；疊氮基；酯；氨基，包括，例如C1-7烷氨基；氨基-C1-7烷基-氨基(例如-NH(CH2)w-氨基)；C1-7烷基，包括例如鹵代-C1-7烷基；氨基-C1-7烷基(例如-(CH2)w-氨基)；羧基-C1-7烷基(例如-(CH2)w-COOH)；
羥基-C1-7烷基(例如-(CH2)w-OH)；C5-20芳基-C1-7烷基；醚，包括例如C1-7烷氧基；鹵代-C1-7烷氧基；氨基-C1-7烷氧基(例如-O(CH2)w-氨基)；羧基-C1-7烷氧基(例如-O(CH2)w-COOH)；羥基-C1-7烷氧基(例如-O(CH2)w-OH)；C5-20芳基-C1-7烷氧基；酰基，包括，例如C1-7烷基-?；?；鹵代-C1-7烷基-酰基；氨基-C1-7烷基-酰基(例如-C(＝O)(CH2)w-氨基)；羧基-C1-7烷基-?；?例如-C(＝O)(CH2)w-COOH)；羥基-C1-7烷基-酰基(例如-C(＝O)(CH2)w-OH)；C5-20芳基-C1-7烷基-?；?；C5-20芳基-酰基；C5-20芳基；其中w為1-7的整數(shù)、優(yōu)選1-4、優(yōu)選1，2或3。
在一個實施方案中，RP各自獨立地選自-OH；-F、-Cl、-Br、-I；-CN；-COOH；-N3；-COOMe、-COOEt、-COOtBu、-COOPh、-COOCH2Ph；-NH2、-NHMe、-NHEt、-NMe2、-NEt2；哌啶子基、嗎啉代、哌嗪子基、N-甲基-哌嗪子基；
-NH(CH2)w-NH2、-NH(CH2)w-NHMe、-NH(CH2)w-NMe2、-NH(CH2)w-NEt2；-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu；-CH2F、-CH2Cl、-CF3、-CCl3、-CF2CF3、-CH2CF3、-C(CF3)3；-(CH2)w-NH2、-(CH2)w-NHMe、-(CH2)w-NMe2、-(CH2)w-NEt2；-(CH2)w-COOH；-(CH2)w-OH；-CH2Ph；-OMe、-OEt、-OnPr、-OiPr、-OnBu、-OiBu、-OsBu、-OtBu；-OCH2F、-OCH2Cl、-OCF3、-OCCl3、-OCF2CF3、-OCH2CF3、-OC(CF3)3；-O(CH2)w-NH2、-O(CH2)w-NHMe、-O(CH2)w-NMe2、-O(CH2)w-NEt2；-O(CH2)w-COOH；-O(CH2)w-OH；-OCH2Ph；-C(＝O)Me、-C(＝O)Et、-C(＝O)-nPr、-C(＝O)-iPr、-C(＝O)-nBu、-C(＝O)-iBu、-C(＝O)-sBu、-C(＝O)-tBu；-C(＝O)CH2F、-C(＝O)CH2Cl、-C(＝O)CF3、-C(＝O)CCl3、-C(＝O)CF2CF3、-C(＝O)CH2CF3、-C(＝O)C(CF3)3；-C(＝O)(CH2)w-NH2、-C(＝O)(CH2)w-NHMe、-C(＝O)(CH2)w-NMe2、-C(＝O)(CH2)w-NEt2；-C(＝O)(CH2)w-COOH；-C(＝O)(CH2)w-OH；-C(＝O)CH2Ph；-Ph；其中w為1-7的整數(shù)、優(yōu)選1-4、優(yōu)選1、2或3。
在一個實施方案中，RP各自獨立地選自羥基(-OH)；
鹵素；C1-7烷基；鹵代-C1-7烷基；C1-7烷氧基；鹵代-C1-7烷基。
在一個實施方案中，RP各自獨立地選自-OH；-F、-Cl、-Br、-I；-Me、-Et；-CF3、-CH2CF3、-C4F9；-OMe、-OEt；-OCF3、-OCH2CF3、-OC4F9。
在一個實施方案中，RP各自獨立地選自鹵素；C1-7烷基；C1-7烷氧基。
在一個實施方案中，RP各自獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-Me、-Et、-OMe、-OEt。
在一個實施方案中，RP各自獨立地選自-F、-Me、-OMe。
吲哚-2-基環(huán)取代基R3N、R4N、R5N、R6N和R7N在一個實施方案中，R3N、R4N、R5N、R6N和R7N各自獨立地為-H或如上述對RP所定義。
在一個實施方案中，R3N、R4N、R5N、R6N和R7N各自獨立地為-H或選自羥基(-OH)；鹵素；C1-7烷基；C1-7烷氧基。
在一個實施方案中，R3N、R4N、R5N、R6N和R7N各自獨立地選自-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-Me、-Et、-OMe、-OEt。
在一個實施方案中，R3N、R4N、R5N、R6N和R7N各自獨立地為-H或選自鹵素；C1-7烷基；C1-7烷氧基。
在一個實施方案中，R3N、R4N、R5N、R6N和R7N各自獨立地選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-Me、-Et、-OMe、-OEt。
在一個實施方案中，R3N、R4N、R5N、R6N和R7N各自獨立地選自-H、-F、-OMe。
在一個實施方案中，R3N為-H。
在一個實施方案中，R4N和R7N各自為-H。
在一個實施方案中，R3N、R4N和R7N各自為H。
在一個實施方案中，R4N、R6N和R7N各自為-H。
在一個實施方案中，R3N、R4N、R6N和R7N各自為-H。
在一個實施方案中，R4N、R5N和R7N各自為-H。
在一個實施方案中，R3N、R4N、R5N和R7N各自為-H。
在一個實施方案中，R5N、R6N和R7N各自為-H。
在一個實施方案中，R3N、R5N、R6N和R7N各自為-H。
在一個實施方案中，R4N、R5N和R6N各自為-H。
在一個實施方案中，R3N、R4N、R5N和R6N各自為-H。
在一個實施方案中，R3N、R4N、R5N、R6N和R7N各自為-H。
具體實施方案的實例本發(fā)明的某些個別實施方案包括下列化合物

本發(fā)明的其它個別實施方案包括下列化合物
化學(xué)術(shù)語本文所用的術(shù)語“碳”、“二價碳基”、“烴”和“烴基”指的是僅具有碳和氫原子的化合物和/或基團(且可以參見下文的“碳環(huán)”)。
本文所用的術(shù)語“雜”指的是具有至少一個雜原子、例如多價雜原子(也適合作為環(huán)雜原子)如硼、硅、氮、磷、氧、硫和硒(更常見的是氮、氧和硫)和一價雜原子如氟、氯、溴和碘的化合物和/或基團。
本文所用的術(shù)語“飽和的”指的是不具有任何碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵的化合物和/或基團。
本文所用的術(shù)語“不飽和的”指的是具有至少一個碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵的化合物和/或基團。
化合物和/或基團可以為部分不飽和或完全不飽和的。
本文所用的術(shù)語“脂族”指的是為直鏈或支鏈、但不是環(huán)狀的化合物和/或基團(也稱作“無環(huán)”或“開鏈”基團)。
本文所用的術(shù)語“環(huán)”指的是3-10個共價連接的原子、更優(yōu)選3-8個共價連接的原子、仍更優(yōu)選5-6個共價連接的原子的閉合環(huán)。環(huán)可以為脂環(huán)族環(huán)或芳族環(huán)。
本文所用的術(shù)語“脂環(huán)族環(huán)”指的是非芳族環(huán)的環(huán)。
本文所用的術(shù)語“碳環(huán)”指的是所有的環(huán)原子均為碳原子的環(huán)。
本文所用的術(shù)語“碳芳族環(huán)”指的是所有的環(huán)原子均為碳原子的芳族環(huán)。
本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”指的是至少一個環(huán)原子為多價環(huán)雜原子的環(huán)，所述雜原子例如氮、磷、硅、氧、氧或硫，不過更常用的為氮、氧或硫。所述雜環(huán)優(yōu)選具有1-4個雜原子。
本文所用的術(shù)語“環(huán)狀化合物”指的是具有至少一個環(huán)的化合物。本文所用的術(shù)語“環(huán)基”指的是通過從環(huán)狀化合物的環(huán)原子上除去氫原子得到的一價部分。
如果環(huán)狀化合物具有兩個或多個環(huán)，那么它們可以為稠合(例如萘、十氫萘等)、橋連(例如降冰片烷、金剛烷等)、螺(例如螺[3.3]庚烷)或其組合。具有一個環(huán)的環(huán)狀化合物可以稱作“單環(huán)”或“單核”，而具有兩個或多個環(huán)的環(huán)狀化合物可以稱作“多環(huán)”或“多核”。
本文所用的術(shù)語“碳環(huán)化合物”指的是僅具有一個或多個碳環(huán)的環(huán)狀化合物。
本文所用的術(shù)語“雜環(huán)化合物”指的是具有至少一個雜環(huán)的環(huán)狀化合物。
本文所用的術(shù)語“芳族化合物”指的是具有至少一個芳族環(huán)的環(huán)狀化合物。
本文所用的術(shù)語“碳芳族化合物”指的是僅具有碳芳族環(huán)的環(huán)狀化合物。
本文所用的術(shù)語“雜芳族化合物”指的是具有至少一個雜芳族環(huán)的環(huán)狀化合物。
本文所用的術(shù)語“單齒取代基”指的是具有一個共價連接點的取代基。
本文所用的術(shù)語“一價單齒取代基”指的是具有一個通過單鍵的共價連接點的取代基。這類取代基的實例包括鹵素、羥基和烷基。
本文所用的術(shù)語“多價單齒取代基”指的是具有一個共價連接點、但通過雙鍵或三鍵連接的取代基。這類取代基的實例包括氧代、亞氨基、亞烷基和次烷基。
本文所用的術(shù)語“二齒取代基”指的是具有兩個共價連接點并作為兩個其他部分之間的連接基的取代基。這類取代基的實例包括亞烷基和亞芳基。
取代基本文所用的術(shù)語“任選取代的”指的是可以未被取代或可以被取代的母體基團。
除非另有說明，本文所用的術(shù)語“取代的”指的是具有一個或多個取代基的母體基團。術(shù)語“取代基”在本文以常規(guī)意義使用且指的是與母體基團共價連接或如果合適與之稠合的化學(xué)部分。各種取代基是眾所周知的且其形成和引入各種母體基團的方法也是眾所周知的。
下文中更具體地描述取代基的實例。
烷基本文所用的術(shù)語“烷基”指的是通過從具有1-20個碳原子(除非另有說明)的烴化合物的碳原子上除去氫原子獲得的一價部分，它可以為脂族或脂環(huán)族的且可以為飽和或不飽和的(例如部分不飽和的、完全不飽和的)。因此，術(shù)語“烷基”包括下述亞類鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基等。
就烷基而言，前綴(例如C1-4、C1-7、C1-20、C2-7、C3-7等)表示碳原子數(shù)或碳原子數(shù)的范圍。例如，本文所用的術(shù)語“C1-4烷基”指的是具有1-4個碳原子的烷基。烷基的實例包括C1-4烷基(“低級烷基”)、C1-7烷基和C1-20烷基。應(yīng)注意，第一個前綴可以根據(jù)其它限定改變，例如，對于不飽和的烷基，第一個前綴必須至少為2；對于環(huán)狀烷基，第一個前綴必須至少為3等。
(未被取代的)飽和烷基的實例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(C4)、戊基(C5)、己基(C6)、庚基(C7)、辛基(C8)、壬基(C9)、癸基(C10)、十一基(C11)、十二基(C12)、十三基(C13)、十四基(C14)、十五基(C15)和二十基(C20)。
(未被取代的)飽和直鏈烷基的實例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、正丁基(C4)、正戊基(戊基)(C5)、正-己基(C6)和正-庚基(C7)。
(未被取代的)飽和支鏈烷基的實例包括異丙基(C3)、異丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、異戊基(C5)和新戊基(C5)。
鏈烯基本文所用的術(shù)語“鏈烯基”指的是具有一個或多個碳-碳雙鍵的烷基。鏈烯基的實例包括C2-4鏈烯基、C2-7鏈烯基、C2-20鏈烯基。
(未被取代的)不飽和鏈烯基的實例包括但不限于乙烯基(乙烯基-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH＝CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基-CH-CH＝CH2)、異丙烯基(1-甲基乙烯基，-C(CH3)＝CH2)、丁烯基(C4)、戊烯基(C5)和己烯基(C6)。
炔基本文所用的術(shù)語“炔基”指的是具有一個或多個碳-碳三鍵的烷基。炔基的實例包括C2-4炔基、C2-7炔基、C2-20炔基。
(未被取代的)不飽和炔基的實例包括但不限于乙炔基(乙炔基，-C≡CH)和2-丙炔基(炔丙基，-CH2-C≡CH)。
環(huán)烷基本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”指的是同時也為環(huán)基的烷基，即通過從碳環(huán)化合物的碳環(huán)的脂環(huán)族環(huán)原子上除去氫原子獲得的一價部分，所述碳環(huán)可以是飽和或不飽和的(例如部分不飽和的、完全不飽和的)，該部分具有3-20個碳原子(除非另有說明)，包括3-20個環(huán)原子。因此，術(shù)語“環(huán)烷基”包括亞類環(huán)烯基和環(huán)炔基。優(yōu)選每個環(huán)具有3-7個環(huán)原子。環(huán)烷基的實例包括C3-20環(huán)烷基、C3-15環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基。
環(huán)烷基的實例包括但不限于來源于下列基團的那些飽和單環(huán)烴化合物環(huán)丙烷(C3)、環(huán)丁烷(C4)、環(huán)戊烷(C5)、環(huán)己烷(C6)、環(huán)庚烷(C7)、甲基環(huán)丙烷(C4)、二甲基環(huán)丙烷(C5)、甲基環(huán)丁烷(C5)、二甲基環(huán)丁烷(C6)、甲基環(huán)戊烷(C6)、二甲基環(huán)戊烷(C7)、甲基環(huán)己烷(C7)、二甲基環(huán)己烷(C8)、_烷(C10)；不飽和單環(huán)烴化合物環(huán)丙烯(C3)、環(huán)丁烯(C4)、環(huán)戊烯(C5)、環(huán)己烯(C6)、甲基環(huán)丙烯(C4)、二甲基環(huán)丙烯(C5)、甲基環(huán)丁烯(C5)、二甲基環(huán)丁烯(C6)、甲基環(huán)戊烯(C6)、二甲基環(huán)戊烯(C7)、甲基環(huán)己烯(C7)、二甲基環(huán)己烯(C8)；飽和多環(huán)烴化合物苧烷(C10)、蒈烷(C10)、蒎烷(C10)、莰烷(C10)、降蒈烷(C7)、降蒎烷(C7)、降冰片烷(C7)、金剛烷(C10)、萘烷(十氫化萘)(C10)；不飽和多環(huán)烴化合物莰烯(C10)、苧烯(C10)、蒎烯(C10)；具有芳族環(huán)的多環(huán)烴化合物茚(C9)、二氫化茚(例如2，3-二氫-1H-茚)(C9)、四氫化萘(1，2，3，4-四氫化萘)(C10)、二氫苊(C12)、芴(C13)、phenalene(C3)、醋菲(acephenanthrene)(C15)、醋蒽(C16)、膽蒽(C20)。
亞烷基本文所用的術(shù)語“亞烷基”指的是通過從帶有1-20個碳原子(除非另有說明)的烴化合物的脂族或脂環(huán)族碳原子上除去兩個氫原子獲得的二價單齒部分。亞烷基的實例包括C1-20亞烷基、C1-7亞烷基、C1-4亞烷基。
亞烷基的實例包括但不限于亞甲基(＝CH2)、亞乙基(＝CH-CH3)、亞乙烯基(＝C＝CH2)、亞異丙基(＝C(CH3)2)、亞環(huán)戊基。取代的亞烷基的實例為亞芐基(＝CH-Ph)。
次烷基(alkylidyne)本文所用的術(shù)語“次烷基”指的是通過從具有1-20個碳原子(除非另有說明)的烴化合物的脂族或脂環(huán)族碳原子上除去三個氫原子獲得的三價單齒部分。次烷基的實例包括C1-20次烷基、C1-7次烷基、C1-4次烷基。
次烷基的實例包括但不限于次甲基(≡CH)和次乙基(≡C-CH3)。取代的次烷基的實例為次芐基(≡C-Ph)。
碳環(huán)基本文所用的術(shù)語“碳環(huán)基”指的是從碳環(huán)化合物的環(huán)原子上除去氫原子獲得的一價部分，該部分具有3-20個碳原子(除非另有說明)。優(yōu)選每個環(huán)具有3-7個環(huán)原子。
在這方面，前綴(例如C3-20、C3-7、C5-6等)表示環(huán)原子數(shù)或環(huán)原子數(shù)范圍。例如，本文所用的術(shù)語“C5-6碳環(huán)基”指的是具有5或6個環(huán)原子的碳環(huán)基。
碳環(huán)基的實例包括C3-20碳環(huán)基、C3-10碳環(huán)基、C5-10碳環(huán)基、C3-7碳環(huán)基和C5-7碳環(huán)基。
碳環(huán)基的實例包括但不限于如上對環(huán)烷基所述的那些基團和如下對碳芳基所述的那些基團。
雜環(huán)基本文所用的術(shù)語“雜環(huán)基”指的是從雜環(huán)化合物的環(huán)原子上除去氫原子獲得的一價部分，該部分具有3-20個碳原子(除非另有說明)，其中1-10個為環(huán)雜原子。優(yōu)選每個環(huán)具有3-7個環(huán)原子，其中1-4個為環(huán)雜原子。
在這方面，前綴(例如C3-20、C3-7、C5-6等)表示環(huán)原子數(shù)或環(huán)原子數(shù)范圍，無論是碳原子還是雜原子。例如，本文所用的術(shù)語“C5-6雜環(huán)基”指的是具有5或6個環(huán)原子的雜環(huán)基。雜環(huán)基的實例包括C3-20雜環(huán)基、C5-20雜環(huán)基、C3-15雜環(huán)基、C5-15雜環(huán)基、C3-12雜環(huán)基、C5-12雜環(huán)基、C3-10雜環(huán)基、C5-10雜環(huán)基、C3-7雜環(huán)基、C5-7雜環(huán)基和C5-6雜環(huán)基。
(非芳族)單環(huán)雜環(huán)基的實例包括但不限于來源于下列化合物的那些基團N1氮丙啶(C3)、氮雜環(huán)丁烷(C4)、吡咯烷(四氫吡咯)(C5)、吡咯啉(例如3-吡咯啉、2，5-二氫吡咯)(C5)、2H-吡咯或3H-吡咯(異吡咯)(C5)、哌啶(C6)、二氫吡啶(C6)、四氫吡啶(C6)、氮雜_(C7)；O1環(huán)氧乙烷(C3)、氧雜環(huán)丁烷(C4)、氧雜戊環(huán)(四氫呋喃)(C5)、氧雜環(huán)戊烯(二氫呋喃)(C5)、噁烷(四氫吡喃)(C6)、二氫吡喃(C6)、吡喃(C6)、氧雜_(C7)；S1硫雜丙環(huán)(C3)、硫雜丁環(huán)(C4)、硫雜茂烷(四氫噻吩)(C5)、硫雜己環(huán)(thiane)(四氫噻喃)(C6)、硫雜庚環(huán)(C7)；O2二氧戊環(huán)(C5)、二噁烷(C6)和二氧雜庚環(huán)(C7)；O3三噁烷(C6)；N2咪唑烷(C5)、吡唑烷(二唑烷)(C5)、咪唑啉(C5)、吡唑啉(二氫吡唑)(C5)、哌嗪(C6)；N1O1四氫噁唑(C5)、二氫噁唑(C5)、四氫異噁唑(C5)、二氫異噁唑(C5)、嗎啉(C6)、四氫噁嗪(C6)、二氫噁嗪(C6)、噁嗪(C6)；N1S1噻唑啉(C5)、噻唑烷(C5)、硫代嗎啉(C6)；N2O1噁二嗪(C6)；O1S1氧硫雜環(huán)戊烯(C5)和氧硫雜環(huán)己烷(噻噁烷)(C6)；和N1O1S1噁噻嗪(oxathiazine)(C6)。
取代的(非芳族)單環(huán)雜環(huán)基的實例包括那些來源于呈環(huán)狀形式的糖的基團環(huán)狀形式的糖類，例如呋喃糖(C5)，如阿拉伯呋喃糖、來蘇呋喃糖、呋喃核糖和呋喃木糖；和吡喃糖(C6)，如異吡喃糖、阿卓吡喃糖、吡喃葡萄糖、吡喃甘露糖、古洛吡喃糖(gulopyranose)、艾杜吡喃糖(idopyranose)、吡喃半乳糖和塔羅吡喃糖(talopyranose)。
也為雜芳基的雜環(huán)基的實例為如下所述的芳基。
芳基本文所用的術(shù)語“芳基”指的是從芳族化合物的芳族環(huán)原子上除去氫原子獲得的一價部分，該部分具有3-20個環(huán)原子(除非另有說明)。優(yōu)選每個環(huán)具有5-7個環(huán)原子。
在這方面，前綴(例如C3-20、C5-7、C5-6等)表示環(huán)原子數(shù)或環(huán)原子數(shù)范圍，無論是碳原子還是雜原子。例如，本文所用的術(shù)語“C5-6芳基”指的是具有5或6個環(huán)原子的雜環(huán)基。芳基的實例包括C3-20芳基、C5-20芳基、C5-15芳基、C5-12芳基、C5-10芳基、C5-7芳基、C5-6芳基、C5芳基和C6芳基。
作為在“碳芳基”中的環(huán)原子可以均為碳原子。碳芳基的實例包括C3-20碳芳基、C5-20碳芳基、C5-15碳芳基、C5-12碳芳基、C5-10碳芳基、C5-7碳芳基、C5-6碳芳基、C5碳芳基和C6碳芳基。
碳芳基的實例包括但不限于來源于下列化合物的那些基團苯(即苯基)(C6)、萘(C10)、薁(C10)、蒽(C14)、菲(C14)、并四苯(C18)和芘(C16)。
含有稠合環(huán)、其中至少一個為芳族環(huán)的芳基的實例包括但不限于來源于下列化合物的基團二氫化茚(例如2，3-二氫-1H-茚)(C9)、茚(C9)、異茚(C9)、四氫化萘(1，2，3，4-四氫化萘(C10)、二氫苊(C12)、芴(C13)、phenalene(C13)、醋菲(acephenanthrene)(C15)和醋蒽(C16)。
作為替代選擇，作為在“雜芳基”中的環(huán)原子可以包括一個或多個雜原子。雜芳基的實例包括C3-20雜芳基、C5-20雜芳基、C5-15雜芳基、C5-12雜芳基、C5-10雜芳基、C5-7雜芳基、C5-6雜芳基、C5雜芳基和C6雜芳基。
單環(huán)雜芳基的實例包括但不限于來源于下列的那些基團N1吡咯(吡咯)(C5)、吡啶(吖嗪)(C6)；O1呋喃(氧雜環(huán)戊二烯)(C5)；S1噻吩(硫雜環(huán)戊二烯)(C5)；N1O1噁唑(C5)、異噁唑(C5)、異噁嗪(C6)；N2O1噁二唑(呋咱)(C5)；N3O1噁三唑(C5)；N1S1噻唑(C5)、異噻唑(C5)；N2咪唑(1，3-二唑)(C5)、吡唑(1，2-二唑)(C5)、噠嗪(1，2-二嗪)(C6)、嘧啶(1，3-二嗪)(C6)(例如胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡嗪(1，4-二嗪)(C6)；N3三唑(C5)、三嗪(C6)；和N4四唑(C5)。
含有稠合環(huán)的雜環(huán)基(其中的某些也為雜芳基)的實例包括但不限于來源于下列的C9雜環(huán)基(具有2個稠合環(huán))苯并呋喃(O1)、異苯并呋喃(O1)、吲哚(N1)、異吲哚(N1)、中氮茚(N1)、二氫吲哚(N1)、異二氫吲哚(N1)、嘌呤(N4)(例如腺嘌呤、鳥嘌呤)、苯并咪唑(N2)、吲唑(N2)、苯并噁唑(N1O1)、苯并異噁唑(N1O1)、苯并二氧雜環(huán)戊烯(O2)、苯并呋咱(N2O1)、苯并三唑(N3)、苯并硫代呋喃(S1)、苯并噻唑(N1S1)、苯并噻二唑(N2S)；來源于下列的C10雜環(huán)基(具有2個稠合環(huán))色烯(O1)、異色烯(O1)、苯并二氫吡喃(O1)、異苯并二氫吡喃(O1)、苯并二噁烷(O2)、喹啉(N1)、異喹啉(N1)、喹嗪(N1)、苯并噁嗪(N1O1)、苯并二嗪(N2)、吡啶并吡啶(N2)、喹喔啉(N2)、喹唑啉(N2)、噌啉(N2)、酞嗪(N2)、萘啶(N2)、蝶啶(N4)；來源于苯并二氮雜_(N2)的C11雜環(huán)基(具有2個稠合環(huán))；來源于下列的C13雜環(huán)基(具有3個稠合環(huán))咔唑(N1)、二苯并呋喃(O1)、二苯并噻吩(S1)、咔啉(N2)、_啶(N2)、吡啶并吲哚(N2)；和來源于下列的C14雜環(huán)基(具有3個稠合環(huán))吖啶(N1)、呫噸(O1)、硫代呫噸(S1)、氧雜蒽烯(oxanthrene)(O2)、吩氧硫雜環(huán)己二烯(phenoxathiin)(O1S1)、吩嗪(N2)、吩噁嗪(N1O1)、吩噻嗪(N1S1)、噻蒽(S2)、菲啶(N1)、菲咯啉(N2)、吩嗪(N2)。
具有-NH-基形式的氮環(huán)原子的雜環(huán)基(包括雜芳基)可以為N-取代的，即作為-NR-。例如，吡咯可以為N-甲基取代的而得到N-甲基吡咯。N-取代基的實例包括但不限于C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基、C5-20芳基和?；?。
具有-N＝基形式的氮環(huán)原子的雜環(huán)基(包括雜芳基)可以被取代成N-氧化物形式，即作為-N(→O)＝(也表示為-N+(→O-)＝)。例如，喹啉可以被取代成喹啉N-氧化物；吡啶可以被取代成吡啶N-氧化物；苯并呋咱可以被取代成苯并呋咱N-氧化物(也稱作苯并N-氧化苯并噁二唑(benzofuroxan))。
環(huán)狀基團可以額外地在環(huán)碳原子上帶有一個或多個氧代(＝O)基團。
這類基團的單環(huán)實例包括但不限于來源于下列的那些C5環(huán)戊酮、環(huán)戊烯酮、環(huán)戊二烯酮；C6環(huán)己酮、環(huán)己烯酮、環(huán)己二烯酮；O1呋喃酮(C5)、吡喃酮(C6)；N1吡咯烷酮(吡咯烷酮)(C5)、哌啶酮(哌啶酮)(C6)、哌啶二酮(C6)；N2咪唑烷酮(咪唑烷酮)(C5)、吡唑啉酮(吡唑啉酮)(C5)、哌嗪酮(C6)、哌嗪二酮(C6)、噠嗪酮(C6)、嘧啶酮(C6)(例如胞嘧啶)、嘧啶二酮(C6)(例如胸腺嘧啶、尿嘧啶)、巴比妥酸(C6)；
N1S1噻唑酮(C5)、異噻唑酮(C5)；NO噁唑啉酮(C5)。
這類基團的多環(huán)實例包括但不限于來源于下列的那些基團C9茚二酮；C10四氫萘酮、萘烷酮；C14蒽酮、菲酮；N1羥吲哚(C9)；O1苯并吡喃酮(例如香豆素、異香豆素、色酮)(C10)；N1O1苯并噁唑啉酮(C9)、苯并噁唑啉酮(C10)；N2喹唑啉二酮(C10)；苯并二氮雜_酮(C11)；苯并二氮雜_二酮(C11)；N46-羥基嘌呤(C9)(例如鳥嘌呤)。
在環(huán)碳原子上帶有一個或多個氧代(＝O)基團的環(huán)狀基團的更多實例包括但不限于來源于下列的那些基團環(huán)酐(環(huán)上的-C(＝O)-O-C(＝O)-)包括但不限于馬來酐(C5)、琥珀酐(C5)和戊二酐(C6)；環(huán)碳酸酯(環(huán)上的-O-C(＝O)-O-)，如碳酸亞乙酯(C5)和碳酸1，2-亞丙酯(C5)；酰亞胺(環(huán)上的-C(＝O)-NR-C(＝O)-)包括但不限于琥珀酸亞胺(C5)、馬來酰亞胺(C5)、苯鄰二甲酰亞胺和戊二酰亞胺(C6)；內(nèi)酯(環(huán)酯，環(huán)上的-O-C(＝O)-)包括但不限于β-丙內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯(2-哌啶酮)和ε-己內(nèi)酯；內(nèi)酰胺(環(huán)酰胺，環(huán)上的-NR-C(＝O)-)包括但不限于β-丙內(nèi)酰胺(C4)、γ-丁內(nèi)酰胺(2-吡咯烷酮)(C5)、δ-戊內(nèi)酰胺(C6)和ε-己內(nèi)酰胺(C7)；環(huán)氨基甲酸酯(環(huán)上的-O-C(＝O)-NR-)，如2-噁唑烷酮(C5)；環(huán)脲(環(huán)上的-NR-C(＝O)-NR-)，如2-咪唑烷酮(C5)和嘧啶-2，4-二酮(例如胸腺嘧啶、尿嘧啶)(C6)。
上述烷基、亞烷基、次烷基、雜環(huán)基和芳基無論是單獨的還是另一個取代基的部分，其自身可以任選被一個或多個基團取代，所述基團選自它們自身和其它下述取代基。
氫-H，應(yīng)注意，如果特定位置上的取代基為氫，那么它通常指的是在該位置上“未被取代的”的化合物。
鹵素-F、-Cl、-Br和-I。
羥基-OH。
醚-OR，其中R為醚取代基，例如C1-7烷基(也稱作下述的C1-7烷氧基)、C3-20雜環(huán)基(也稱作C3-20雜環(huán)氧基)或C5-20芳基(也稱作C5-20芳氧基)，優(yōu)選C1-7烷基。
C1-7烷氧基-OR，其中R為C1-7烷基。C1-7烷氧基的實例包括但不限于-OMe(甲氧基)、-OEt(乙氧基)、-O(nPr)(正丙氧基)、-O(iPr)(異丙氧基)、-O(nBu)(正丁氧基)、-O(sBu)(仲丁氧基)、-O(iBu)(異丁氧基)和-O(tBu)(叔丁氧基)。
縮醛-CH(OR1)(OR2)，其中R1和R2獨立地為縮醛取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基；或就“環(huán)”縮醛基而言，R1和R2與它們所連接的兩個氧原子和它們所連接的碳原子共同形成具有4-8個環(huán)原子的雜環(huán)?？s醛基的實例包括但不限于CH(OMe)2、-CH(OEt)2和-CH(OMe)(OEt)。
半縮醛-CH(OH)(OR1)，其中R1為半縮醛取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。半縮醛的實例包括但不限于CH(OH)(OMe)和-CH(OH)(OEt)。
酮縮醇-CR(OR1)(OR2)，其中R1和R2如對縮醛所定義且R為非氫的酮縮醇取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。酮縮醇基的實例包括但不限于-C(Me)(OMe)2、-C(Me)(OEt)2、-C(Me)(OMe)(OEt)、-CH(Et)(OMe)2、-C(Et)(OEt)2和-C(Et)(OMe)(OEt)。
半酮縮醇-CR(OH)(OR1)，其中R1為對半縮醛所定義的取代基且R為非氫的半酮縮醇取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。半酮縮醇基的實例包括但不限于-C(Me)(OH)(OMe)、-C(Et)(OH)(OMe)、-C(Me)(OH)(OEt)和-C(Et)(OH)(OEt)。
氧代(酮基，-酮)＝O。
硫酮(硫酮)＝S。
亞氨基(亞胺)＝NR，其中R為亞氨基取代基，例如氫、C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選氫或C1-7烷基。酯基的實例包括但不限于＝NH、＝NMe、＝NEt和＝NPh。
甲酰基(醛，甲醛)-C(＝O)H。
?；?酮基)-C(＝O)R，其中R為酰基取代基，例如C1-7烷基(也稱作C1-7烷基酰基或C1-7烷?；?、C3-20雜環(huán)基(也稱作C3-20雜環(huán)基?；?或C5-20芳基(也稱作C5-20芳基酰基)，優(yōu)選C1-7烷基。?；膶嵗ǖ幌抻?C(＝O)CH3(乙?；?、-C(＝O)CH2CH3(丙酰基)、-C(＝O)C(CH3)3(叔丁酰基)和-C(＝O)Ph(苯甲?；?，苯某酮)。
羧基(羧酸)-C(＝O)OH。
硫代羧基(硫代羧酸)-C(＝S)SH。
硫羥羧基(硫羥羧酸)-C(＝O)SH。
硫羰羧基(硫羰羧酸)-C(＝S)OH。
亞氨酸-C(＝NH)OH。
異羥肟酸-C(＝NOH)OH。
酯(羧酸酯、羧酸酯、氧基羰基)-C(＝O)OR，其中R為酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。酯基的實例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和C(＝O)OPh。
酰氧基(反酯)-OC(＝O)R，其中R為酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。酰氧基的實例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH2Ph。
酰胺基(氨基甲?；?、氨基甲酰、氨基羰基、甲酰胺)-C(＝O)NR1R2，其中R1和R2獨立地為對氨基所定義的氨基取代基。酰胺基的實例包括但不限于-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHCH2CH3和-C(＝O)N(CH2CH3)2以及R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)結(jié)構(gòu)的酰氨基，所述的雜環(huán)結(jié)構(gòu)例如為哌啶子基羰基、嗎啉代羰基、硫代嗎啉代羰基和哌嗪子基羰基。
酰基酰氨基(?；被?-NR1C(＝O)R2，其中R1為酰胺取代基，例如氫、C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選氫或C1-7烷基，且R2為酰基取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選氫或C1-7烷基。?；０被膶嵗ǖ幌抻?NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2CH3和-NHC(＝O)Ph。R1和R2可以一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，例如琥珀酰亞胺基、馬來酰亞胺基和鄰苯二甲酰亞胺基 琥珀酰亞胺基馬來酰亞胺基 鄰苯二酰亞胺基硫代酰胺基(硫代氨基甲酰)-C(＝S)NR1R2，其中R1和R2獨立地為對氨基所定義的氨基取代基。硫代酰胺基的實例包括但不限于-C(＝S)NH2、-C(＝S)NHCH3、-C(＝S)N(CH3)2和-C(＝S)NHCH2CH3。
脲基-N(R1)CONR2R3，其中R2和R3獨立地為對氨基所定義的氨基取代基且R1為脲基取代基，例如氫、C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選氫或C1-7烷基。脲基的實例包括但不限于-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2和-NMeCONEt2。
胍基-NH-C(＝NH)NH2。
四唑基具有4個氮原子和1個碳原子的5元芳族環(huán) 氨基-NR1R2，其中R1和R2獨立地為氨基取代基，例如氫、C1-7烷基(也稱作C1-7烷基氨基或二-C1-7烷基氨基)、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選H或C1-7烷基；或就“環(huán)”氨基的情況而言，R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成具有4-8個環(huán)原子的雜環(huán)。氨基可以為伯(-NH2)、仲(-NHR1)或叔(-NHR1R2)且陽離子形式的氨基可以為季(-+NR1R2R3)。氨基的實例包括但不限于-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2和-NHPh。環(huán)氨基的實例包括但不限于氮丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代和硫代嗎啉代。
亞氨基＝NR，其中R為亞氨基取代基，例如氫、C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選H或C1-7烷基。亞氨基的實例包括但不限于＝NH、＝NMe和＝NEt。
脒(脒基)-C(＝NR)NR2，其中R各自為脒取代基，例如氫、C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選H或C1-7烷基。脒基的實例包括但不限于-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NMe2和-C(＝NMe)NMe2。
硝基-NO2。
疊氮基-N3。
氰基(腈，甲腈)-CN。
氰?；?OCN。
氰硫基(硫氰?；?-SCN。
異硫氰基(異硫氰?；?-NCS。
硫氫基(硫醇，巰基)-SH。
硫醚(硫化物)-SR，其中R為硫醚取代基，例如C1-7烷基(也稱作C1-7烷硫基)、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。C1-7烷硫基的實例包括但不限于-SCH3和-SCH2CH3。
二硫化物-SS-R，其中R為二硫化物取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基(本文也稱作C1-7烷基二硫化物)。C1-7烷基二硫化物的實例包括但不限于-SSCH3和-SSCH2CH3。
磺酸(磺基)-S(＝O)2OH、-SO3H。
磺酸酯(磺酸酯)-S(＝O)2OR，其中R為磺酸酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基?；撬狨セ膶嵗ǖ幌抻?S(＝O)2OCH3和S(＝O)2OCH2CH3。
亞磺酸-S(＝O)OH、-SO2H。
亞磺酸酯(亞磺酸酯)-S(＝O)OR，其中R為亞磺酸酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。亞磺酸酯基的實例包括但不限于-S(＝O)OCH3和-S(＝O)OCH2CH3。
硫酸酯-OS(＝O)2OR，其中R為硫酸酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。硫酸酯基的實例包括但不限于-OS(＝O)2OCH3和-SO(＝O)2OCH2CH3。
砜(磺?；?-S(＝O)2R，其中R為砜取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基，例如氟化或全氟化C1-7烷基。砜基的實例包括但不限于-S(＝O)2CH3(甲磺?；谆酋；?、-S(＝O)2CF3(三氟甲磺?；?、-S(＝O)2CH2CH3(乙磺酰基)、-S(＝O)2C4F9(九氟丁磺?；?、-S(＝O)2CH2CF3(三氟乙磺?；?、-S(＝O)2Ph(苯基磺?；交酋；?、4-甲基苯基磺酰基(對甲苯磺?；?、4-氯苯基磺?；?對氯苯磺?；?、4-溴苯基磺?；?對溴苯磺?；?、4-硝基苯基磺?；?對硝基苯基磺?；?、2-萘磺酸酯(萘磺酰基)和5-二甲氨基-萘-1-基磺酸酯(1-二甲胺基萘-5-磺酰)。
锍化物(亞磺?；?，亞砜)-S(＝O)R，其中R為锍化物取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。锍化物基團的實例包括但不限于-S(＝O)CH3和-S(＝O)CH2CH3。
磺酰氧基-OS(＝O)2R，其中R為磺酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。磺酰氧基的實例包括但不限于-OS(＝O)2CH3(甲磺酸酯)和-OS(＝O)2CH2CH3(乙磺酸酯)。
亞磺酰氧基-OS(＝O)R，其中R為亞磺酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。亞磺酰氧基的實例包括但不限于-OS(＝O)CH3和-OS(＝O)CH2CH3。
磺氨基-NR1S(＝O)2OH，其中R1為如對氨基所定義的氨基取代基?；前被膶嵗ǖ幌抻?NHS(＝O)2OH和-N(CH3)S(＝O)2OH。
磺酰氨基-NR1S(＝O)2R，其中R1為如對氨基所定義的氨基取代基且R為磺酰氨基取代基。例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基?；酋０被膶嵗ǖ幌抻?NHS(＝O)2CH3和-N(CH3)S(＝O)2C6H5。
亞磺酰氨基-NR1S(＝O)R，其中R1為如對氨基所定義的氨基取代基且R為亞磺酰氨基取代基、例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。亞磺酰氨基的實例包括但不限于-NHS(＝O)CH3和-N(CH3)S(＝O)C6H5。
氨磺?；?S(＝O)NR1R2，其中R1和R2獨立地為對氨基所定義的氨基取代基。氨基亞磺酰基的實例包括但不限于-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(CH3)、-S(＝O)N(CH3)2、-S(＝O)NH(CH2CH3)、-S(＝O)N(CH2CH3)2和-S(＝O)NHPh。
氨基磺酰基-S(＝O)2NR1R2，R1和R2獨立地為對氨基所定義的氨基取代基。亞磺酰氨基的實例包括但不限于-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(CH3)、-S(＝O)2N(CH3)2、-S(＝O)2NH(CH2CH3)、-S(＝O)2N(CH2CH3)2和-S(＝O)2NHPh。
在許多情況中，取代基自身被取代。
例如，C1-7烷基可以被下列基團取代，例如羥基(也稱作羥基-C1-7烷基)；鹵素(也稱作鹵代-C1-7烷基)；氨基(也稱作氨基-C1-7烷基)；羧基(也稱作羧基-C1-7烷基)；C1-7烷氧基(也稱作C1-7烷氧基-C1-7烷基)；C5-20芳基(也稱作C5-20芳基-C1-7烷基)。
類似地，C5-20芳基可以被下列基團取代，例如羥基(也稱作羥基-C5-20芳基)；鹵素(也稱作鹵代-C5-20芳基)；氨基(也稱作氨基-C5-20芳基，例如苯胺)；羧基(也稱作羧基-C5-20芳基，例如苯甲酸)；C1-7烷基(也稱作C1-7烷基-C5-20芳基，例如甲苯)；C1-7烷氧基(也稱作C1-7烷氧基-C5-20芳基，例如苯甲醚)；C5-20芳基(也稱作C5-20芳基-C5-20芳基，例如聯(lián)苯)。
這類取代的取代基的這些和其它具體實例如下所述。
羥基-C1-7烷基本文所用的術(shù)語“羥基-C1-7烷基”指的是至少一個氫原子(例如1、2、3個)被羥基取代的C1-7烷基。這類基團的實例包括但不限于-CH2OH、-CH2CH2OH和-CH(OH)CH2OH。
鹵代-C1-7烷基本文所用的術(shù)語“鹵代-C1-7烷基”指的是至少一個氫原子(例如1、2、3個)被鹵原子(例如F、Cl、Br、I)取代的C1-7烷基。如果一個以上氫原子被鹵原子取代，那么鹵原子可以獨立地相同或不同。每個氫原子均可以被鹵原子取代，在這種情況中，該基團可以便利地稱作“C1-7全鹵代烷基”。這類基團的實例包括但不限于-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3。
氨基-C1-7烷基本文所用的術(shù)語“氨基-C1-7烷基”指的是至少一個氫原子(例如1、2、3個)被氨基取代的C1-7烷基。這類基團的實例包括但不限于-CH2NH2、-CH2CH2NH2和-CH2CH2N(CH3)2。
羧基-C1-7烷基本文所用的術(shù)語“羧基-C1-7烷基”指的是至少一個氫原子(例如1、2、3個)被羧基取代的C1-7烷基。這類基團的實例包括但不限于-CH2COOH和-CH2CH2COOH。
C1-7烷氧基-C1-7烷基本文所用的術(shù)語“C1-7烷氧基-C1-7烷基”指的是至少一個氫原子(例如1、2、3個)被C1-7烷氧基取代的C1-7烷基。這類基團的實例包括但不限于-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3和-CH2CH2OCH2CH3。
C5-20芳基-C1-7烷基本文所用的術(shù)語“C5-20芳基-C1-7烷基”指的是至少一個氫原子(例如1、2、3個)被C5-20芳基取代的C1-7烷基。這類基團的實例包括但不限于芐基(苯基甲基，PhCH2-)、二苯甲基(Ph2CH-)、三苯甲基(三苯基甲基，Ph3C-)、苯乙基(苯基乙基，Ph-CH2CH2-)、苯乙烯基(Ph-CH＝CH-)、肉桂基(Ph-CH＝CH-CH2-)。
羥基-C5-20芳基本文所用的術(shù)語“羥基-C5-20芳基”指的是至少一個氫原子(例如1、2、3個)被羥基取代的C5-20芳基。這類基團的實例包括但不限于來源于以下的那些苯酚、萘酚、鄰苯二酚、間苯二酚、對苯二酚、連苯三酚、間苯三酚。
鹵代-C5-20芳基本文所用的術(shù)語“鹵代-C5-20芳基”指的是至少一個氫原子(例如1、2、3個)被鹵素(例如F、CI、Br、I)取代的C5-20芳基。這類基團的實例包括但不限于鹵代苯基(例如氟苯基、氯苯基、溴苯基或碘苯基，可以是鄰位、間位或?qū)ξ蝗〈?、二鹵代苯基、三鹵代苯基、四鹵代苯基和五鹵代苯基。
C1-7烷基-C5-20芳基本文所用的術(shù)語“C1-7烷基-C5-20芳基”指的是至少一個氫原子(例如1、2、3個)被C1-7烷基取代的C5-20芳基。這類基團的實例包括但不限于甲苯基(來自甲苯)、二甲苯基(來自二甲苯)、_基(來自_)和異丙苯基(或枯基，來自異丙苯)和杜基(來自杜烯)。
羥基-C1-7烷氧基-OR，其中R為羥基-C1-7烷基。羥基-C1-7烷氧基的實例包括但不限于-OCH2OH、-OCH2CH2OH和-OCH2CH2CH2OH。
鹵代-C1-7烷氧基-OR，其中R為鹵代-C1-7烷基。鹵代-C1-7烷氧基的實例包括但不限于-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCBr3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2和-OCH2CF3。
羧基-C1-7烷氧基-OR，其中R為羧基-C1-7烷基。羧基-C1-7烷氧基的實例包括但不限于-OCH2COOH、-OCH2CH2COOH和-OCH2CH2CH2COOH。
C1-7烷氧基-C1-7烷氧基-OR，其中R為C1-7烷氧基-C1-7烷基。C1-7烷氧基-C1-7烷氧基的實例包括但不限于-OCH2OCH3、-OCH2CH2OCH3和-OCH2CH2OCH2CH3。
C5-20芳基-C1-7烷氧基-OR，其中R為C5-20芳基-C1-7烷基。這類基團的實例包括但不限于芐氧基、二苯甲基氧基、三苯甲基氧基、苯乙氧基、苯乙烯氧基和肉桂基氧基。
C1-7烷基-C5-20芳氧基-OR，其中R為C1-7烷基-C5-20芳基。這類基團的實例包括但不限于甲苯基氧基、二甲苯基氧基、_基氧基、枯烯基氧基和杜基氧基。
氨基-C1-7烷基-氨基本文所用的術(shù)語“氨基-C1-7烷基-氨基”指的是氨基-NR1R2，其中取代基R1或R2之一自身為氨基-C1-7烷基(-C1-7烷基-NR3R4)。氨基-C1-7烷基氨基可以由例如式-NR1-C1-7烷基-NR3R4表示。這類基團的實例包括但不限于式-NR1(CH2)nNR1R2的基團，其中n為1-6(例如-NHCH2NH2、-NH(CH2)2NH2、-NH(CH2)3NH2、-NH(CH2)4NH2、-NH(CH2)5NH2、-NH(CH2)6NH2)、-NHCH2NH(Me)、-NH(CH2)2NH(Me)、-NH(CH2)3NH(Me)、-NH(CH2)4NH(Me)、-NH(CH2)5NH(Me)、-NH(CH2)6NH(Me)、-NHCH2NH(Et)、-NH(CH2)2NH(Et)、-NH(CH2)3NH(Et)、-NH(CH2)4NH(Et)、-NH(CH2)5NH(Et)和-NH(CH2)6NH(Et)。
包括其它形式除非另有說明，上述內(nèi)容包括這些取代基的眾所周知的離子、鹽、溶劑合物和被保護形式。例如，提及羧酸(-COOH)時還包括陰離子(羧酸鹽)形式(-COO-)、其鹽或溶劑合物以及常用的被保護形式。類似地，體積氨基時還包括氨基的質(zhì)子化形式(-N+HR1R2)、鹽或溶劑合物，例如氨基的鹽酸鹽以及常用的被保護形式。類似地，體積羥基時還包括羥基的陰離子形式(-O-)、其鹽或溶劑合物以及羥基的常用被保護形式。
異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、被保護形式和前體藥物某些化合物可以以一種或多種特定的幾何、旋光、對映體、非對映體、差向異構(gòu)、立體異構(gòu)、互變、構(gòu)象或端基異構(gòu)的形式存在，包括但不限于順式-和反式-形式；E-和Z-形式；c-、t-和r-形式；內(nèi)向-和外向-形式；R-、S-和內(nèi)消旋-形式；D-和L-形式；d-和l-形式；(+)和(-)形式；酮基-、烯醇-和烯醇化物-形式；Syn-和anti-形式；順錯-和反錯-形式；α-和β-形式；軸向和平伏形式；船-、椅-、扭-、信封-和半椅-式；及其組合，下文統(tǒng)稱為“異構(gòu)體”(或“異構(gòu)形式”)。
注意除下述對互變形式所述外，特別從術(shù)語“異構(gòu)體”中排除的有結(jié)構(gòu)(或構(gòu)造)異構(gòu)體(即在原子之間的連接上而不是僅在原子的空間位置上不同的異構(gòu)體)。例如，提及甲氧基-OCH3時，不應(yīng)視為提及其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體羥甲基-CH2OH。類似地，提及鄰-氯苯基時，不應(yīng)視為提及其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體間-氯苯基。然而，提及結(jié)構(gòu)類型可以適當(dāng)包括屬于該類型的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體形式(例如C1-7烷基包括正丙基和異丙基；丁基包括正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基；甲氧基苯基包括鄰-、間-和對-甲氧基苯基)。
上述排除的內(nèi)容不涉及互變形式，例如在下列互變體對中的例如酮-、烯醇-和烯醇化物-形式酮/烯醇(下示)、亞胺/烯胺、酰胺/亞氨基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亞硝基/羥基偶氮和硝基/酸式-硝基。
酮烯醇 烯 化物注意術(shù)語“異構(gòu)體”中特別包括具有一個或多個同位素取代基的化合物。例如，H可以為任意同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以為任意同位素形式，包括12C、13C和14C；O可以為任意同位素形式，包括16O和13O；F可以為任意同位素形式，包括18F和19F等。
除非另有說明，提及特定化合物時包括所有這類異構(gòu)體形式，包括其(完全或部分)外消旋物及其它混合物。制備(例如不對稱合成)和分離(例如分級結(jié)晶和色譜方式)這類異構(gòu)體形式的方法是本領(lǐng)域中公知的或易于通過修改本文教導(dǎo)的方法或公知方法、按照公知方式獲得。
除非另有說明，提及特定化合物時還包括其離子、鹽、溶劑合物和被保護形式，例如如下所述。
便利或理想的是制備、純化和/或處理活性化合物的相應(yīng)鹽，例如藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的實例描述在Berge等1977“藥學(xué)上可接受的鹽”-《藥物科學(xué)雜志》(J.Pharm.Sci.)，66卷，1-19頁中。
例如，如果化合物為陰離子或帶有可以為陰離子的官能團(例如-COOH可以為-COO-)，那么可以與合適的陽離子成鹽。合適的無機陽離子的實例包括但不限于堿金屬離子，如Na+和K+；堿土金屬離子，如Ca2+和Mg2+；和其它陽離子，如Al3+。合適的有機陽離子的實例包括但不限于銨離子(即NH4+)和取代的銨離子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。某些合適的取代的銨離子的實例來源于以下的那些乙胺、二乙胺、二環(huán)己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、芐胺、苯基芐胺、膽堿、葡甲胺和氨丁三醇和氨基酸如賴氨酸和精氨酸。常用的季銨離子的實例為N(CH3)4+。
如果化合物為陽離子或帶有可以為陽離子的官能團(例如-NH2可以為-NH3+)，那么可以與合適的陰離子成鹽。合適的無機陰離子的實例包括但不限于來源于下列的那些鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、亞硫酸、硝酸、亞硝酸、磷酸和亞磷酸。
合適的有機陰離子的實例包括但不限于來源于下列有機酸的那些2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟腦磺酸、肉桂酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙二磺酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羥基馬來酸、羥基萘甲酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、苯基磺酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。合適的聚合有機陰離子的實例包括但不限于來源于下列聚合酸的那些單寧酸、羧甲基纖維素。
便利或理想的是制備、純化和/或處理活性化合物的相應(yīng)溶劑合物。本文所用的術(shù)語“溶劑合物”通常意義上指的是溶質(zhì)(例如活性化合物、活性化合物的鹽)和溶劑的復(fù)合物。如果溶劑為水，那么溶劑合物通常稱作水合物，例如一-水合物、二-水合物、三-水合物等。
便利或理想的是制備、純化和/或處理化學(xué)保護形式的活性化合物。本文所用的術(shù)語“化學(xué)保護形式”為通常的化學(xué)意義且指的是一個或多個活性官能團被保護以免在特定條件(例如pH、溫度、照射、溶劑等)下發(fā)生不需要的化學(xué)反應(yīng)的化合物。實際上，眾所周知的化學(xué)方法被用于以可逆方式使官能團在特定條件下不發(fā)生反應(yīng)，所述官能團否則將是反應(yīng)性的。在化學(xué)保護形式中，一個或多個活性官能團為被保護的基團或保護基(也稱作被掩蔽的或掩蔽基團或被封閉的或封閉基團)。通過保護活性官能團，可以進行涉及其他未被保護的活性官能團的反應(yīng)，但不會影響被保護的基團；通?？梢栽陔S后的步驟中除去保護基而基本上不會影響分子的其余部分。參見例如《有機合成中的保護基》(Protective Groups in organicSynthesis)(T.Green和P.Wuts；第3版；John Wiley和Sons，1999)。
眾多類型的這類“保護”、“封閉”或“掩蔽”方法在有機合成中廣泛應(yīng)用且眾所周知。例如，可以將具有兩個在特定條件下均可以是反應(yīng)性的不等同的反應(yīng)官能團的化合物衍生以使官能團之一“被保護”從而在該特定條件下不反應(yīng)；如此保護的化合物可以用作僅有效地具有一個活性官能團的反應(yīng)劑。在所需反應(yīng)(涉及其他官能團)完全后，可以將被保護的基團“脫保護”而使其恢復(fù)到其原始官能度。
例如，羥基可以被保護為醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如為叔丁基醚；芐基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲代甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙?；?-OC(＝O)CH3、-OAc)。
例如，醛或酮基可以通過例如與伯醇反應(yīng)被分別保護為縮醛(R-CH(OR)2)或酮縮醇(R2C(OR)2)，其中羰基(＞C＝O)被轉(zhuǎn)化成二醚(＞C(OR)2)。通過使用大量過量的水在酸存在下水解易于使醛或酮再生。
例如，胺基可以被保護為例如酰胺(-NRCO-R)或氨基甲酸酯(-NRCO-OR)，例如甲基酰胺(-NHCO-CH3)；芐氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz)；叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc)；2-聯(lián)苯基-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bpoc)；9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)；6-硝基藜蘆基氧基酰胺(-NH-Nvoc)；2-三甲代甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)；2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)；烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)；2-(苯基磺?；?乙氧基酰胺(-NH-Psec)；或合適的情況(例如環(huán)胺類)下為硝基氧化物基團(＞N-O·)。
例如，羧酸基團可以被保護為酯，例如C1-7烷基酯(例如甲酯、叔丁酯)；C1-7鹵代烷基酯(例如C1-7三鹵代烷基酯)；三C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷基酯；或C5-20芳基-C1-7烷基酯(例如芐酯；硝基芐酯)；或為酰胺，例如甲酰胺。
例如，硫醇基可以被保護為硫醚(-SR)，例如芐基硫醚；乙酰氨基甲基醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。
便利或理想的是制備、純化和/或處理前體藥物形式的活性化合物。本文所用的術(shù)語“前體藥物”指的是在代謝(例如在體內(nèi))時產(chǎn)生所需活性化合物的化合物。一般來說，前體藥物是非活性的或活性低于活性化合物，但可以提供有利的操作、施用或代謝特性。
例如，某些前體藥物為活性化合物的酯(例如生理上可接受的代謝上不穩(wěn)定的酯)。在代謝過程中，酯基(-C(＝O)OR)被裂解而產(chǎn)生活性藥物。例如，可以通過酯化母體化合物上的任意羧酸部分(-C(＝O)OH)、隨后脫保護而形成這類酯，如何適合的話預(yù)先保護存在于母體化合物上的任意其它活性基團。
這類代謝上不穩(wěn)定的酯的實例包括式-C(＝O)OR的那些化合物，其中R為C1-7烷基(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu)；C1-7氨基烷基(例如氨基乙基；2-(N，N-二乙氨基)乙基；2-(4-嗎啉代)乙基)；和酰氧基-C1-7烷基(例如酰氧基甲基；酰氧基乙基；新戊酰氧基甲基；乙酰氧基甲基；乙酰氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基；1-(苯甲酰氧基)乙基；異丙氧基-羰基氧基甲基；1-異丙氧基-羰基氧基乙基；環(huán)己基-羰基氧基甲基；1-環(huán)己基-羰基氧基乙基；環(huán)己氧基-羰基氧基甲基；1-環(huán)己氧基-羰基氧基乙基；(4-四氫吡喃氧基)羰基氧基甲基；
1-(4-四氫吡喃氧基)羰基氧基乙基；(4-四氫吡喃基)羰基氧基甲基；和1-(4-四氫吡喃基)羰基氧基乙基)。
此外，某些前體藥物被酶促活化成活性化合物，或為經(jīng)進一步化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生活性化合物的化合物。例如，前體藥物可以為糖衍生物或其它糖苷綴合物或可以為氨基酸酯衍生物。
首字母簡略詞為方便起見，使用眾所周知的縮寫表示許多化學(xué)部分，包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(nPr)、異丙基(iPr)、正丁基(nBu)、仲丁基(sBu)、異丁基(iBu)、叔丁基(tBu)、正-己基(nHex)、環(huán)己基(cHex)、苯基(Ph)、聯(lián)苯基(biPh)、芐基(Bn)、萘基(naph)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、苯甲酰基(Bz)和乙?；?Ac)。
為方便起見，使用眾所周知的縮寫表示許多化學(xué)化合物，包括但不限于甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(i-PrOH)、甲基乙基酮(MEK)、醚或乙醚(Et2O)、乙酸(AcOH)、二氯甲烷(二氯甲烷，DCM)、乙腈(ACN)、三氟乙酸(TFA)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)和二甲亞砜(DMSO)。
合成本文描述了化學(xué)合成本發(fā)明化合物的幾種方法?？梢园凑展绞叫薷暮?或改變這些方法以有利于合成本發(fā)明范圍內(nèi)的其它化合物。
方法A1-磺?；?1H-吲哚的一般合成方法例如，在四丁基硫酸氫銨(TBAHS)存在下、例如在甲苯中用適當(dāng)?shù)幕酋Ｂ然衔?R-SO2Cl)和氫氧化鈉水溶液處理適當(dāng)?shù)?-未被取代的-1H-吲哚，得到相應(yīng)的1-取代的1H-吲哚。這類方法的一個實例如下所述。
例如，在0℃下向劇烈攪拌的1-未被取代的-1H-吲哚(8.5mmol)和四丁基硫酸氫銨(TBAHS)(1.28mmol)在甲苯(25mL)中的溶液中加入50％的氫氧化鈉水溶液(25mL)和磺酰氯化合物(12.8mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌16小時。此后，分離有機層并用1N HCl(2×25mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×25mL)、水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌并經(jīng)MgSO4干燥、蒸發(fā)至干，得到所需的1-磺酰基-1H-吲哚。
方案1 方法B4，4-二甲氧基-環(huán)己-2，5-二烯酮的一般合成方法例如，在甲醇中、在氮氣氣氛中用碘苯二乙酸鹽處理適當(dāng)?shù)?-甲氧基苯酚，得到相應(yīng)的4，4-二甲氧基-環(huán)己-2，5-二烯酮。這類方法的一個實例如下所述。
例如，在0℃和氮氣氣氛中將4-甲氧基苯酚(40mmol)和二乙酸碘苯鹽(14.3g，44mmol)在甲醇(150mL)中的溶液攪拌15分鐘。將該溶液溫至室溫并持續(xù)攪拌30分鐘。在真空中除去溶劑，得到所需產(chǎn)物。
方案2 方法C4-(1-磺?；?1H-吲哚-2-基)-4-(羥基)-環(huán)己-2，5-二烯酮的一般合成方法用正丁基鋰處理適當(dāng)?shù)?-磺?；?1H-吲哚，隨后添加適當(dāng)?shù)?，4-二甲氧基-環(huán)己-2，5-二烯酮，得到相應(yīng)的4-(1-磺?；?1H-吲哚-2-基)-4-(羥基)-環(huán)己-2，5-二烯酮。這類方法的一個實例如下所述。
例如，在氮氣氣氛中向-78℃下正丁基鋰(3.3mL，1.6M在己烷中的溶液，5.2mmol)在四氫呋喃(THF)(7mL)中的攪拌溶液中滴加1-磺?；?1H-吲哚(3.5mmol)在THF(7mL)中的溶液。添加后，將該溶液在-78℃下攪拌1.5小時。此后，在-78℃下將所得溶液通過導(dǎo)管加入到新近制備的4，4-二甲氧基-環(huán)己-2，5-二烯酮(0.54g，3.5mmol)在THF(14mL)中的攪拌溶液中。添加后，將該溶液在-78℃下攪拌2小時。此后，將所得溶液傾入鹽水(25mL)并用CH2Cl2(3×25mL)提取。用水(3×20mL)、鹽水(2×20mL)洗滌合并的有機層并經(jīng)MgSO4干燥、過濾且蒸發(fā)至干。將深色油狀物重新溶于丙酮(20mL)和10％乙酸水溶液(20mL)并在回流狀態(tài)下加熱1小時。此后，將該溶液冷卻至室溫并用CH2Cl2(3×25mL)萃取。用水(3×20mL)、鹽水(2×20mL)洗滌合并的有機層并經(jīng)MgSO4干燥、過濾并蒸發(fā)至干。通過快速柱色譜法純化產(chǎn)物(4∶1己烷∶EtOAc)，得到所需產(chǎn)物。
方案3 方法D4，4-二甲氧基-4H-萘-1-酮的一般合成方法例如，在甲醇中、在氮氣氣氛中用碘苯二乙酸鹽處理適當(dāng)?shù)?-甲氧基萘酚，得到相應(yīng)的4，4二甲氧基-4H-萘-1-酮。這類方法的一個實例如下所述。
例如，在氮氣氣氛中將4-甲氧基萘酚(16mmol)和碘苯二乙酸鹽(6.1g，19mmol)在甲醇(75mL)中的溶液在室溫下攪拌1小時。將所得深藍色溶液傾入飽和NaHCO3溶液(75mL)，然后蒸發(fā)至減小體積。用CH2Cl2(3×75mL)提取藍色油狀物并用水(3×75mL)、鹽水(2×75mL)洗滌有機層且經(jīng)MgSO4干燥、過濾并蒸發(fā)至干(浴溫＜40℃)，得到產(chǎn)物，為深藍色半固體。
方案4 方法E4-(1-磺?；?1H-吲哚-2-基)-4-(羥基)-環(huán)己-2，5-二烯酮的一般合成方法用正丁基鋰處理適當(dāng)?shù)?-磺?；?1H-吲哚，隨后添加適當(dāng)?shù)?，4-二甲氧基-4H-萘-1-酮，得到相應(yīng)于的4-(1-磺?；?1H-吲哚-2-基)-4-(羥基)-4H-萘-1-酮。這類方法的一個實例如下所述。
例如，在氮氣氣氛中向-78℃下正丁基鋰(3.3mL，1.6M在己烷中的溶液，5.2mmol)在THF(7mL)中的溶液中滴加1-磺?；?1H-吲哚(3.5mmol)在THF(7mL)中的溶液。添加后，將該溶液在-78℃下攪拌1.5小時。此后，在-78℃下將所得溶液通過導(dǎo)管加入到新近制備的4，4二甲氧基-4H-萘-1-酮(3.5mmol)在THF(14mL)中的攪拌溶液中。添加后，將該溶液在-78℃下攪拌2小時。此后，將所得溶液傾入鹽水(25mL)并用CH2Cl2(3×25mL)萃取。用水(3×20mL)、鹽水(2×20mL)洗滌合并的有機層并經(jīng)MgSO4干燥、過濾并蒸發(fā)至干。將深色油狀物重新溶于丙酮(20mL)和10％乙酸水溶液(20mL)并在回流狀態(tài)下加熱1小時。此后，將該溶液冷卻至室溫并用CH2Cl2(3×25mL)萃取。用水(3×20mL)、鹽水(2×20mL)洗滌合并的有機層并經(jīng)MgSO4干燥、過濾并蒸發(fā)至干。通過快速柱色譜法純化產(chǎn)物(4∶1己烷∶EtOAc)，得到所需產(chǎn)物。
方案5
方法F取代的芳基磺酰氯的一般制備方法例如，通過使適當(dāng)取代的芳族化合物與氯磺酸反應(yīng)，可以制備適用于上述方法的適當(dāng)取代的芳基磺酰氯。這類方法的一個實例如下所述。
方案6 方法G氧基-取代的化合物的一般制備方法可以由相應(yīng)的甲氧基化合物制備氧基-取代的-磺?；衔铩＠?，用例如在二氯甲烷中的三溴化硼可以使甲氧基化合物脫甲基化，且可以使所得羥基化合物與合適的烷基鹵化合物、包括取代的烷基鹵、如碘乙酸反應(yīng)而得到相應(yīng)的氧基-取代的-磺?；衔?。這類方法的一個實例如下所述。
方案7
方法H氨基-取代的化合物的一般制備方法使用上述方法、由自身可以由商購可得的乙?；被交酋Ｂ戎苽涞南鄳?yīng)的乙?；?氨基化合物，可以制備氨基-取代的-磺?；衔?。例如，可以例如通過用熱的稀HCl水解將乙?；?氨基化合物轉(zhuǎn)化成游離氨基，并可以使所得羥基化合物與合適的烷基鹵化合物、包括取代的烷基鹵如氨基烷基碘反應(yīng)，得到相應(yīng)的氨基-取代的-磺酰基化合物。這類方法的一個實例如下所述。
方案8 方法I雙-硫醇加合物的一般合成方法例如，在乙醇中、在三乙胺存在下用適當(dāng)?shù)牧虼?RSH)處理適當(dāng)?shù)?-磺酰基-1H-吲哚-2-基-醌醇，得到相應(yīng)的二-硫醇加合物。這類方法的一個實例如下所述。
向醌醇(0.1g)在乙醇(5mL)中的溶液中加入硫醇(2.0當(dāng)量)，隨后加入三乙胺(0.1當(dāng)量)。2小時后，在真空中除去溶劑并將殘余物與二乙醚∶己烷(1∶1，5mL)一起攪拌。用濾器收集沉淀并在真空中干燥。
方案9 方法J一-硫醇加合物的一般合成方法例如在乙醇中用適當(dāng)?shù)牧虼?RSH)處理適當(dāng)?shù)?-磺?；?1H-吲哚-2-基-醌醇，得到相應(yīng)的一-硫醇加合物。這類方法的一個實例如下所述。
向醌醇(0.1g)在乙醇(5mL)中的溶液中加入硫醇(2.0當(dāng)量)。2小時后，在真空中除去溶劑并將殘余物溶于二乙醚(1mL)且通過柱色譜法純化(硅膠，EtOAc∶己烷2∶8)。
方案10 應(yīng)用本發(fā)明提供了活性化合物、具體而言是活性抗增殖劑、抗癌劑和/或硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶抑制劑。
本文所用的術(shù)語“活性”指的是能夠例如抑制細胞增殖、治療癌癥、抑制硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶的化合物且特別包括具有內(nèi)在活性的化合物(藥物)以及這類化合物的前體藥物，這些前體藥物自身可以幾乎不表現(xiàn)出或沒有內(nèi)在活性。
本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地測定候選化合物是否具有活性。例如，可方便地用于評價特定化合物所提供的活性的試驗法描述在下文的實施例中。
抗增殖應(yīng)用本發(fā)明還提供了活性化合物，它們(a)調(diào)節(jié)(例如抑制)細胞增殖；(b)抑制細胞周期發(fā)展；(c)促進編程性細胞死亡；或(d)它們中一種或多種的組合。
因此，本發(fā)明還提供了在體外或體內(nèi)(a)調(diào)節(jié)(例如抑制)細胞增殖、(b)抑制細胞周期發(fā)展、(c)促進編程性細胞死亡或(d)它們中一種或多種的組合的方法，包括使細胞接觸(例如使細胞暴露于)有效量的本文所述的活性化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地測定候選化合物是否可以調(diào)節(jié)(例如抑制)細胞增殖等。例如，可方便地用于評價特定化合物所提供的活性的試驗法描述在下文的實施例中。
例如，可使細胞樣品(例如來自腫瘤)在體外生長并使活性化合物接觸所述細胞，觀察化合物對這些細胞的作用。作為“作用”的實例，可以確定細胞的形態(tài)學(xué)狀態(tài)(例如存活或死亡等)。如果發(fā)現(xiàn)活性化合物對細胞發(fā)揮影響，則可將其用作該化合物在治療攜帶相同細胞類型細胞患者的方法中的功效的預(yù)后或診斷標(biāo)記。
本發(fā)明進一步提供了抗增殖劑。本文所用的術(shù)語“抗增殖劑”指的是治療增殖性病癥的化合物(即可用于治療增殖性病癥的化合物)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地測定候選化合物是否可以治療任意特定細胞類型的增殖性病癥。例如，可方便到用于評價特定化合物所提供的活性的試驗法描述在下文的實施例中。
術(shù)語“細胞增殖”、“增殖性病癥”、“增殖性疾患”和“增殖性疾病”在本文中可以互換使用且指的是不需要的或無法控制的過多或異常細胞的細胞增殖，而這是不期望的，如腫瘤性或增生性生長，無論是在體外還是在體內(nèi)。
增殖性病癥的實例包括但不限于良性、惡化前和惡性細胞增殖，包括但不限于瘤和腫瘤(例如組織細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細胞瘤、骨瘤)、癌癥(例如肺癌、小細胞肺癌、胃腸癌、腸癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、胰腺癌、腦癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波西肉瘤、黑素瘤)、白血病、銀屑病、骨病、纖維增殖性疾患(例如結(jié)締組織)和動脈粥樣硬化。
在一個實施方案中，所述增殖性疾病為結(jié)腸癌或腎癌。
在一個實施方案中，所述增殖性疾病為結(jié)腸癌。
在一個實施方案中，所述增殖性疾病為腎癌。
在一個實施方案中，所述增殖性疾病為黑素瘤。
可以治療任意類型的細胞，包括但不限于肺、胃腸(包括例如腸、結(jié)腸)、乳腺(乳房)、卵巢、前列腺、肝臟(肝)、腎(腎臟)、膀胱、胰、腦和皮膚。
在一個實施方案中，所述細胞為結(jié)腸細胞(例如結(jié)腸腫瘤細胞、結(jié)腸癌細胞)或腎臟細胞(例如腎腫瘤細胞、腎癌細胞)。
在一個實施方案中，所述細胞為結(jié)腸細胞(例如結(jié)腸腫瘤細胞、結(jié)腸癌細胞)。
在一個實施方案中，所述細胞為腎臟細胞(例如腎腫瘤細胞、腎癌細胞)。
在一個實施方案中，所述細胞為黑素瘤細胞。
抗癌應(yīng)用本發(fā)明的抗增殖化合物具有治療癌癥的應(yīng)用且由此本發(fā)明進一步提供了抗癌劑。
本文所用的術(shù)語“抗癌劑”指的是治療癌癥的化合物(即可用于治療癌癥的化合物)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地測定候選化合物是否可以治療任意特定細胞類型的癌性病癥。例如，可方便地用于評價特定化合物所提供的活性的試驗法描述在下文的實施例中。
抗癌作用可以通過一種或多種機制產(chǎn)生，包括但不限于調(diào)節(jié)細胞增殖、抑制細胞周期發(fā)展、抑制血管生成(新血管形成)、抑制轉(zhuǎn)移(腫瘤從其源頭擴散)、抑制侵入(腫瘤細胞擴散入鄰近的正常結(jié)構(gòu))或促進編程性細胞死亡(程序性細胞死亡)。
硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶應(yīng)用本發(fā)明還提供了抑制硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶活性的化合物。
本文所用的術(shù)語“抑制硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶”包括抑制硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶活性；抑制硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶復(fù)合物形成；和抑制硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶復(fù)合物的活性。
本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地測定候選化合物是否抑制硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶活性。例如，可方便地用于評價特定化合物所提供的硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶抑制的試驗法描述在下文的實施例中。
因此，本發(fā)明還提供了抑制細胞中硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶的方法，包括使所述細胞接觸(例如使所述細胞暴露于)有效量的活性化合物。該方法可于體外或體內(nèi)實施。在一個實施方案中，所述方法在體外進行。在一個實施方案中，所述方法在體內(nèi)進行。優(yōu)選將活性化合物制成藥學(xué)上可接受的組合物形式。
本發(fā)明還提供了屬于抗-硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶活性劑且治療由硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶介導(dǎo)的病癥的活性化合物。
本文所用的術(shù)語“由硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶介導(dǎo)的病癥”指的是其中硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶和/或硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶的作用對例如該病癥的發(fā)作、發(fā)展、表達等是重要或必需的病癥或已知由硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶抑制劑治療的病癥。
硫氧還蛋白是含有保守-Trp-Cys-Gly-Pro-Cys-Lys-氧化還原催化位點的遍在蛋白質(zhì)。哺乳動物硫氧還蛋白家族成員包括硫氧還蛋白-1(Trx1)、線粒體硫氧還蛋白-2(Trx2)和較大硫氧還蛋白-類蛋白p32TrXL。硫氧還蛋白被NADPH和硫氧還蛋白還原酶還原且又還原蛋白質(zhì)上氧化的半胱氨酸基團。當(dāng)硫氧還蛋白水平升高時，細胞生長和對程序性細胞死亡正常機制的抵抗增加。在許多人原發(fā)性癌中觀察到的硫氧還蛋白水平與正常組織相比的增加似乎對癌細胞生長增加和化療抵抗增加起一定作用。硫氧還蛋白增加細胞生長的機制包括對DNA合成還原當(dāng)量的提供增加、活化調(diào)節(jié)細胞生長的轉(zhuǎn)錄因子和增加細胞對其它細胞因子和生長因子的敏感性。硫氧還蛋白抑制編程性細胞死亡的機制目前正在闡明。由于其在刺激癌細胞生長和作為編程性細胞死亡抑制劑的作用，所以硫氧還蛋白提供了治療和預(yù)防癌癥的藥物研發(fā)的靶標(biāo)。參見例如Powiso等2000的綜述論文及其中引述的參考文獻。
硫氧還蛋白首先于1964年作為來自大腸桿菌的小氧化還原蛋白被描述。1967年將哺乳動物硫氧還蛋白報導(dǎo)為存在于大鼠Novikoff肝細胞中的氧化還原蛋白。硫氧還蛋白隨后以其它名稱被重新發(fā)現(xiàn)，包括(i)成人T細胞白血病衍生因子(ADF)，即由人T-嗜淋巴細胞1型病毒(HTLV1)-感染的T細胞產(chǎn)生的白細胞介素-2(IL-2)受體-誘導(dǎo)因子；和(ii)早期妊娠因子，即妊娠動物血清中的復(fù)合物部分，其增加淋巴細胞與異種血細胞結(jié)合的補體依賴性抑制。當(dāng)正確推定的硫氧還蛋白的氨基酸序列公布時，這些蛋白質(zhì)顯示是相同的，它們目前均稱作硫氧還蛋白(Trx)。還描述了硫氧還蛋白的截短形式嗜酸性粒細胞細胞毒性強化因子。
硫氧還蛋白族蛋白質(zhì)中的成員具有作為保守催化位點的-Trp-Cys-Gly-Pro-Cys-Lys-，它通過將還原當(dāng)量轉(zhuǎn)移至二硫化物底物(X-S2)進行可逆氧化，得到半胱氨酸-二硫化物(Trx-S2)形式。氧化的硫氧還蛋白被NADPH-依賴性黃素蛋白硫氧還蛋白還原酶(TR)還原回半胱氨酸-硫醇形式[Trx-(SH)2]。
Trx-(SH)2+X-S2_Trx-S2+X(SH)2
哺乳動物硫氧還蛋白還原酶為同型二聚化的含有黃素腺嘌呤二核苷酸的蛋白質(zhì)，它具有次末端C-末端硒代半胱氨酸(SeCys)殘基。硫氧還蛋白還原酶的保守氧化還原催化位點-Cys-Val-Asn-Val-Gly-Cys-以與硫氧還蛋白基本相同的方式經(jīng)歷可逆氧化還原。盡管硒代半胱氨酸對哺乳動物硫氧還蛋白還原酶的完整活性而言是必需的，但是不含硒代半胱氨酸的細菌硫氧還蛋白還原酶可以相對有效地還原人硫氧還蛋白。迄今為止，已經(jīng)克隆了兩種人硫氧還蛋白還原酶，即主要在細胞溶膠中發(fā)現(xiàn)的TR1和帶有推定的線粒體輸入序列的TR2。
已經(jīng)克隆了兩種形式的硫氧還蛋白硫氧還蛋白-1(Trx-1)和硫氧還蛋白2(Trx-2)。人Trx-1是104個氨基酸的分子量為12kDa的蛋白質(zhì)，它含有兩個在所有硫氧還蛋白中發(fā)現(xiàn)的催化位點Cys殘基-Trp-Cys32-Gly-Pro-Cys35-Lys-以及未在細菌硫氧還蛋白中發(fā)現(xiàn)的三個其它Cys殘基Cys62、Cys69和Cys73。已經(jīng)克隆了來自大量其它哺乳動物種類的Trx-1，包括小雞、大鼠、小鼠和牛。
硫氧還蛋白作為生長因子和抗氧化劑、輔因子、轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)劑和編程性細胞死亡抑制劑而發(fā)揮多種作用。
使用各種人原發(fā)性腫瘤進行的研究已經(jīng)證實與相應(yīng)正常組織中的水平相比，硫氧還蛋白在腫瘤中被過度表達。近期使用石蠟包埋的組織切片進行的免疫組織化學(xué)研究已經(jīng)證實硫氧還蛋白表達在半數(shù)以上的人原發(fā)性胃癌中增加。硫氧還蛋白水平表現(xiàn)出與通過核增殖抗原確定的細胞增殖具有高度顯著的正性相關(guān)性(p＜0.001)以及和末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶試驗測定的編程性細胞死亡具有高度顯著性負性相關(guān)性(p＜0.001)。通過基因表達(SAGE)技術(shù)的順序分析進行的人正常結(jié)腸上皮和結(jié)腸直腸癌中的49,000個人基因轉(zhuǎn)錄物的比較揭示了548種差異表達的轉(zhuǎn)錄物。硫氧還蛋白mRNA在結(jié)腸癌細胞系中增加2-倍且在結(jié)腸腫瘤中增加4-倍。
據(jù)報導(dǎo)正常個體中為10-80ng/ml(0.86.6nM)的硫氧還蛋白的血漿和血清水平在患有肝細胞癌的患者中幾乎升高2-倍且在手術(shù)摘除腫瘤后下降。血清硫氧還蛋白在患有其它形式的肝病如慢性肝炎或肝硬化的患者中沒有升高。
硫氧還蛋白的生長刺激和轉(zhuǎn)化作用以及它由大量人原發(fā)性腫瘤過度表達的發(fā)現(xiàn)提高了硫氧還蛋白作為導(dǎo)致侵害性腫瘤生長和患者預(yù)后差的因素的可能性。因為還證實硫氧還蛋白抑制大量抗癌藥導(dǎo)致的編程性細胞死亡并且是抗某些抗癌藥的細胞毒性作用的原因，因此硫氧還蛋白增加可能是抗化療的原因。這些發(fā)現(xiàn)使得硫氧還蛋白成為研發(fā)抑制癌細胞生長藥物的具有吸引力的靶標(biāo)。已經(jīng)鑒定了幾種這類化合物。它們包括PX-12(1-甲基羥丙基2-咪唑酰基二硫化物)，其被鑒定為硫氧還蛋白與Cys73殘基結(jié)合的抑制劑。PX-12對各種細胞系的生長抑制的中位IC50為8.1μM。已經(jīng)證實PX-12對scid小鼠中的人腫瘤異種移植物具有體內(nèi)抗腫瘤活性且在min(多發(fā)性腸瘤形成)小鼠中具有化學(xué)預(yù)防活性，該min小鼠具有家族性腺瘤息肉病中觀察到的APC基因的種系突變?；衔颬X-12在NCI 60人腫瘤細胞系組中的生長抑制作用與硫氧還蛋白mRNA的表達顯著相關(guān)。已經(jīng)用COMPARE程序從國家癌癥研究院測試的50,000個以上化合物中鑒定了幾種其它的硫氧還蛋白抑制劑，它們在60種人腫瘤細胞系組中具有與PX-12相似的細胞殺傷活性模式。這些化合物之一NSC-131233(2，5-雙[(二甲氨基)甲基]環(huán)戊酮)為硫氧還蛋白的不可逆抑制劑，Ki為1.0μM。
硫氧還蛋白是小氧化還原蛋白質(zhì)家族中的成員，其功能包括調(diào)節(jié)細胞生長、程序性細胞死亡和生物體發(fā)育。當(dāng)硫氧還蛋白水平在細胞中升高時，存在細胞生長增加和抗程序性細胞死亡正常機制。在許多人原發(fā)性癌癥中觀察到的硫氧還蛋白水平相比正常組織的升高可能是導(dǎo)致癌細胞生長增加和抗化療藥的起作用的因素。在癌細胞中硫氧還蛋白增加的機制目前仍然不了解。由于其作為細胞生長刺激劑和編程性細胞死亡抑制劑的作用，所以硫氧還蛋白是研發(fā)治療且可能是預(yù)防癌癥的藥物的靶標(biāo)。
治療方法等本發(fā)明進一步提供了治療例如下列病癥的方法增殖性病癥、癌癥、硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶介導(dǎo)的病癥、已知由硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶抑制劑治療的病癥或本文所述的其它病癥，包括向需要治療的受治療對象施用治療有效量的活性化合物、優(yōu)選藥物組合物形式的活性化合物。
本發(fā)明進一步提供了用于治療人或動物體的方法中的活性化合物，例如治療增殖性病癥、癌癥、硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶介導(dǎo)的病癥、已知由硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶抑制劑治療的病癥或本文所述的其它病癥。
本發(fā)明進一步提供了活性化合物在制備例如用于治療下列病癥的藥物中的用途增殖性病癥、癌癥、硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶介導(dǎo)的病癥、已知由硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶抑制劑治療的病癥或本文所述的其它病癥。
治療本文上下文在治療病癥中所用的術(shù)語“治療”一般指的是治療和療法，無論是對人還是對動物(例如在獸醫(yī)應(yīng)用中)，其中獲得了某些所需的治療作用、例如抑制病癥發(fā)展，且包括病癥的發(fā)展速度減緩、病癥的發(fā)展速度停止、改善病癥和治愈疾病。還包括作為預(yù)防性措施的的治療(即預(yù)防)。
本文所用的術(shù)語“治療有效量”指的是活性化合物或物質(zhì)、包含活性化合物的組合物或劑型有效產(chǎn)生一定所需治療作用的與合理有益/危害比相當(dāng)?shù)挠昧俊?br> 術(shù)語“治療”包括聯(lián)合治療和療法，其中例如依次或同時聯(lián)合兩種或多種治療或療法。治療和療法的實例包括但不限于化療(施用活性劑，包括例如藥物、抗體(例如免疫療法)、前體藥物(例如光動力療法、GDEPT、ADEPT等)；手術(shù)；放療；和基因療法。
例如，在一個實施方案中，治療為使用本文所述的化合物與順鉑的聯(lián)合治療。
活性化合物也可以如上所述用于聯(lián)合療法，即與其他活性劑例如細胞毒性劑聯(lián)用。
其它用途活性化合物還可以用作細胞培養(yǎng)物添加劑以抑制硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶，例如以便調(diào)節(jié)體外細胞增殖。
活性化合物還可以用作體外試驗的組成部分，例如以便測定候選宿主是否能夠得益于使用所述化合物的治療。
活性化合物還可以用作例如試驗中的標(biāo)準(zhǔn)物，以便鑒定其它活性化合物、其它抗增殖劑、抗癌劑、硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶抑制劑等。
試劑盒本發(fā)明的一個方面涉及試劑盒，包括(a)優(yōu)選在合適容器中提供和/或具有合適包裝的活性組分；和(b)使用說明，例如有關(guān)如何施用所述活性化合物的書面說明。
書面說明還可以包括活性組分為合適的治療手段所針對的適應(yīng)征的列表。
施用途徑活性化合物或包括活性化合物的藥物組合物可以通過任意便利的施用途徑、無論是全身/外周或局部(即在所需作用部位)施用于受治療對象。
施用途徑包括但不限于口服(例如通過吞咽)、口含、舌下、透皮(包括例如通過貼劑、硬膏劑等)；透粘膜(包括例如通過貼劑、硬膏劑等)；鼻內(nèi)(例如通過噴鼻劑)；眼部(例如通過滴眼劑)；肺部(例如通過吸入或吹入療法，例如通過氣霧劑，例如通過口腔或鼻)；直腸(例如通過栓劑或灌腸劑)；陰道(例如通過陰道栓)；胃腸外，例如通過注射、包括皮下、真皮內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、心臟內(nèi)、鞘內(nèi)、脊柱內(nèi)、囊內(nèi)、囊下、眶內(nèi)、腹膜內(nèi)、氣管內(nèi)、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、蛛網(wǎng)膜下和胸骨內(nèi)；通過植入貯庫(depot)或貯器(reservior)，例如通過皮下或肌內(nèi)植入。
受治療對象受治療對象可以為原核生物(例如細菌)或真核生物(例如原生生物(protoctista)、真菌、植物、動物)。
受治療對象可以為動物、哺乳動物、有胎盤的哺乳動物、有袋動物(例如袋鼠、袋熊)、單孔目動物(例如鴨嘴獸)、嚙齒動物(例如豚鼠、倉鼠、大鼠、小鼠)、鼠(例如小鼠)、兔形目動物(例如家兔)、鳥類(例如鳥)、犬科動物(例如狗)、貓科動物(例如貓)、馬科(例如馬)、豬科(例如豬)、綿羊(例如綿羊)、牛(例如母牛)、靈長類、猿(例如猴或猿)、猴(例如狨猴、狒狒)、猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、長臂猿)或人。
此外，受治療對象可以為其任意發(fā)育形式，例如孢子、種子、卵、幼蟲、蛹或胎兒。
制劑盡管可以單獨施用活性化合物，但是優(yōu)選將其制成藥物制劑(例如組合物、制備物、藥劑)，它包含至少一種如上所述的活性化合物與一種或多種其他本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的藥學(xué)上可接受的成分，包括但不限于藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑、佐劑、填充劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、表面活性劑(例如濕潤劑)、掩蔽劑、著色劑、調(diào)味劑和甜味劑。制劑可以進一步包括其它活性劑，例如其它治療或預(yù)防活性劑。
因此，本發(fā)明進一步提供了如上所述的藥物組合物和制備藥物組合物的方法，所述方法包括混合至少一種如上所述的活性化合物與一種或多種其它本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的藥學(xué)上可接受的成分，例如載體、稀釋劑、賦形劑等。如果制成分散單位(例如片劑等)，那么每一單位含有預(yù)定量(劑量)的活性化合物。
本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”指的是在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于接觸所述受治療對象(例如人)的組織而沒有過度毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥的與合理的有益/危害比相當(dāng)?shù)幕衔?、組分、物質(zhì)、組合物、劑型等。每一種載體、稀釋劑、賦形劑等還必須在與制劑中其它組分相容的意義上是“可接受的”。
合適的載體、稀釋劑、賦形劑等可見于標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)教科書中，例如《Remington氏藥物科學(xué)》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第18版，Mack出版公司，Easton，Pa.，1990；和《藥物賦形劑手冊》(Handbookof Pharmaceutical Excipients)，第2版，1994。
可以通過制藥領(lǐng)域眾所周知的任意方法制備制劑。這類方法包括使活性化合物與構(gòu)成一種或多種輔助組分的載體相互接觸混合的步驟。一般來說，通過均勻和緊密地將活性化合物與載體(例如液體載體、細碎的固體載體等)混合且如果需要然后使產(chǎn)物成形來制備制劑。
可以制備提供快速或緩慢釋放、即刻、延遲、定時或持續(xù)釋放或其組合的制劑。
制劑可以合適地為液體、溶液(例如水溶液、非水溶液)、混懸液(例如含水混懸液、非水混懸液)、乳劑(例如水包油型、油包水型)、酏劑、糖漿劑、干藥糖劑、漱口劑、滴劑、片劑(包括例如包衣片)、顆粒、粉劑、糖錠、錠劑(losenge)、膠囊(包括例如硬和軟明膠膠囊)、扁囊劑、丸劑、安瓿、大丸劑、栓劑、陰道栓、酊劑、凝膠、糊劑、軟膏、霜劑、洗劑、油劑、泡沫、噴霧劑、合劑或氣霧劑。
制劑可以合適地制成貼劑、橡皮膏、繃帶、敷料等，它們浸漬有一種或多種活性化合物和任選的一種或多種藥學(xué)上可接受的組分，包括例如透入、滲透和吸收促進劑。制劑還可以適當(dāng)?shù)刂瞥少A庫或貯器。
可以將活性化合物溶于、懸浮于一種或多種其它藥學(xué)上可接受的組分中或與之混合。可以將活性化合物制成脂質(zhì)體或其它微粒，它們被設(shè)計成使活性化合物例如靶向至血液成分或一種或多種器官。
適合于口服施用(例如通過吞咽)的制劑包括液體、溶液(例如水溶液、非水溶液)、混懸液(例如含水混懸液、非水混懸液)、乳劑(例如水包油型、油包水型)、酏劑、糖漿劑、藥糖劑、片劑、顆粒、粉劑、膠囊、扁囊劑、丸劑、安瓿、大丸劑。
適合于口含施用的制劑包括漱口劑、糖錠、錠劑以及貼劑、橡皮膏、貯庫劑和貯器劑。糖錠一般包括在調(diào)味基質(zhì)、通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中的活性化合物。錠劑一般包含在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性化合物。漱口劑一般包含在適合液體載體中的活性化合物。
適合于舌下施用的制劑包括片劑、糖錠、錠劑、膠囊和丸劑。
適合于口服透粘膜施用的制劑包括液體、溶液(例如水溶液、非水溶液)、混懸液(例如含水混懸液、非水混懸液)、乳劑(例如水包油型、油包水型)、漱口劑、糖錠、錠劑以及貼劑、橡皮膏、貯庫劑和貯器劑。
適合于非口服透粘膜施用的制劑包括液體、溶液(例如水溶液、非水溶液)、混懸液(例如含水混懸液、非水混懸液)、乳劑(例如水包油型、油包水型)、栓劑、陰道栓、凝膠、糊劑、軟膏、霜劑、洗劑、油劑以及貼劑、橡皮膏、貯庫劑和貯器劑。
適合于透皮施用的制劑包括凝膠、糊劑、軟膏、霜劑、洗劑和油以及貼劑、橡皮膏、繃帶、敷料、貯庫劑和貯器劑。
可以通過常規(guī)方式、例如任選使用一種或多種輔助成分壓制或模制來制備片劑。通過在合適的機器中壓制自由流動形式如粉末或顆粒形式的活性組分來制備壓制片，任選混有一種或多種粘合劑(例如聚維酮、明膠、阿拉伯膠、山梨醇、黃蓍膠、羥丙甲基纖維素)、填充劑或稀釋劑(例如乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硅石)、崩解劑(例如羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉)、防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸)、調(diào)味劑、增味劑和甜味劑?？梢酝ㄟ^在合適的機器中模壓以惰性液體稀釋劑潤施的粉狀化合物混合物來制備模制片。可以任選給片劑包衣或刻痕且可以將其配制成使其中的活性化合物緩釋或控釋，其中使用例如不同比例的羥丙甲基纖維素以提供所需的釋藥特性。片劑可以任選具有包衣例如以影響釋放，例如具有腸溶包衣層以便在腸部分而不是在胃中進行釋放。
軟膏一般由活性化合物和鏈烷或水混溶性軟膏基質(zhì)制備。
霜劑一般由活性化合物和水包油型霜劑基質(zhì)制備。如果需要，霜劑基質(zhì)的水相可以包括例如至少約30％w/w的多元醇，即具有兩個或多個羥基的醇，如丙二醇、丁烷-1，3-二醇、甘露糖醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部用制劑可以理想地包括促進活性化合物通過皮膚或其它受累區(qū)域吸收或透入的化合物。這類皮膚滲透促進劑的實例包括二甲亞砜和相關(guān)類似物。
乳劑一般由活性化合物和油相制備，該油相任選僅包括乳化劑(或者稱作emulgent)或它可以包括至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪和油二者的混合物。優(yōu)選包括親水性乳化劑與起穩(wěn)定劑作用的親脂性乳化劑。還優(yōu)選同時包括油和脂肪。一種或多種乳化劑與或不與穩(wěn)定劑一起構(gòu)成所謂的乳化蠟且該蠟與油和/或脂肪構(gòu)成所謂的乳化軟膏基質(zhì)，該基質(zhì)形成霜劑的油分散相。
合適的乳化劑和乳劑穩(wěn)定劑包括Tween 60、Span 80、十六醇十八醇混合物、肉豆蔻醇、甘油單硬脂酸酯和十二烷基硫酸鈉。對用于制劑的合適的油或脂肪的選擇基于獲得所需的化妝品特性，因為活性化合物在可能用于藥物乳劑的大部分油中的溶解度可能極低。因此，霜劑應(yīng)優(yōu)選為不油膩、不染色且耐洗的產(chǎn)品，具有適宜稠度，以避免從管或其它容器中滲漏?？梢允褂弥辨溁蛑ф湹囊?或二元烷基酯，如異己二酸二酯、硬脂酸異鯨蠟酯、椰子油脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己基酯或稱作Crodamol CAP的支鏈酯的摻合物，最后三種是優(yōu)選的酯。它們可以單獨或以組合方式使用，這取決于所需的特性。作為替代選擇，可以使用高熔點脂質(zhì)，如白軟石蠟和/或液體石蠟或其它礦物油。
適合于鼻內(nèi)施用的其中載體為液體的制劑包括例如噴鼻劑、滴鼻劑，或用霧化通過氣霧劑施用，該制劑包含活性化合物的水溶液或油溶液。
適合于鼻內(nèi)施用的其中載體為固體的制劑包括例如那些制成粒度例如為約20微米至約500微米粗粉的制劑，其以這樣的方式施用采用鼻吸，即通過從保持接近鼻部的粉末容器中快速吸入通過鼻通道進行施用。
適合于肺部施用的制劑(例如通過吸入或吹入療法)包括那些加壓包裝中的氣霧噴霧劑形式的制劑，其中使用合適的拋射劑，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體。
適合于眼部施用的制劑包括滴眼液，其中將活性化合物溶于或懸浮于合適的載體中、尤其是用于活性化合物的含水溶劑中。
可以將適合于直腸施用的制劑制成含有合適基質(zhì)的栓劑，所述基質(zhì)包含例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇，例如可可脂或水楊酸酯；或?qū)⑺鲋苿┲瞥捎糜诠嗄c法治療的溶液或混懸液。
可以將適合于陰道施用的制劑制成陰道栓、陰道塞、霜劑、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧劑，它們除含有活性化合物外，還含有本領(lǐng)域中公知合適的載體。
適合于胃腸外施用的制劑(例如通過注射)包括含水或非水等滲無熱原的無菌液體(例如溶液、混懸液)，其中溶解、懸浮或以其他方式提供活性化合物(例如在脂質(zhì)體或其它微粒中)。這類液體可以額外合有其它藥學(xué)上可接受的成分，如抗氧化劑、緩沖劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抑菌劑、懸浮劑、增稠劑和使該制劑與接受者血液(或其它相關(guān)體液)等滲的溶質(zhì)。賦形劑的實例例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。用于這類制劑的合適的等滲載體的實例包括氯化鈉注射液、林格液或乳酸鹽化的林格注射液。一般來說，活性化合物在液體中的濃度為約1ng/ml-約10μg/ml，例如約10ng/ml-約1μg/ml?？梢詫⒅苿┰趩挝粍┝炕蚨鄤┝棵芊馊萜髦刑峁绨碴澈托∑?，且可以將它們儲存在冷凍干燥(凍干)條件下，需要在臨用前添加無菌液體載體、例如注射用水?？梢杂蔁o菌粉末、顆粒和片劑制備臨時注射溶液和混懸液。
劑量本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解活性化合物和包含活性化合物的組合物的適宜劑量可以根據(jù)患者與患者的不同而改變。確定最佳劑量一般包括平衡治療有益性與任何危害或有害副作用的水平。所選擇的劑量水平取決于各種因素，包括但不限于特定化合物的活性、施用途徑、施用時間、化合物的排泄率、治療期限、用于組合的其它藥物、化合物和/或物質(zhì)、病癥嚴(yán)重程度和患者的種類、性別、年齡、體重、狀況、一般健康情況和既往醫(yī)療史?；衔锏挠昧亢褪┯猛緩綄⒆罱K由醫(yī)師、獸醫(yī)或臨床醫(yī)師決定，不過，一般選擇在作用部位獲得的局部濃度可以獲得所需的作用而不會產(chǎn)生實質(zhì)上有害或不良副作用的劑量。
可以在整個治療過程中以單劑、連續(xù)或間歇(例如以適當(dāng)間隔以分次劑量)進行施用。確定最有效的施用方式和劑量的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的且隨用于治療的制劑、治療目的、所治療的靶細胞和所治療的對象的不同而改變?？梢允褂糜蓞⑴c治療的醫(yī)師、獸醫(yī)或臨床醫(yī)師選擇的劑量水平和模式進行單次或多次施用。
一般來說，活性化合物的適宜劑量在約100μg-約100mg每千克對象體重每天的范圍。如果活性化合物為鹽、酯、酰胺、前體藥物等，則基于母體化合物計算施用量，由此所使用的實際重量被成比例地增加。
實施例提供下列實施例僅用于解釋本發(fā)明，而不用來限定如上所述的本發(fā)明的范圍。
所有化合物的表征均通過元素微量分析(C、H和N值在理論值的0.4％范圍內(nèi))。使用Gallenkamp熔點儀測定熔點且未經(jīng)校準(zhǔn)進行報告。使用Bruker ARX250光譜儀記錄1H和13C NMR光譜。使用Mattson 2020Galaxy系列FT-IR分光光度計測定IR光譜(KBr片)。用AEI MS-902或VG Micromass 7070E光譜儀記錄質(zhì)譜。用于常規(guī)監(jiān)測反應(yīng)混合物并證實分析樣品均一性的TLC系統(tǒng)使用Kieselgel 60F254(0.25mm)硅膠TLC鋁片。Sorbsil硅膠C 60-H(40-60μm)用于快速色譜分離。所有反應(yīng)均在惰性氣體氣氛中使用無水試劑和溶劑進行。四氫呋喃(THF)是干燥的且在使用前通過從鈉-二苯酮中蒸餾進行純化。所有其他市售材料就此使用。
實施例11-苯磺酰基-5-甲氧基-1H-吲哚 按照上述方法A由苯磺酰氯和5-甲氧基-1H-吲哚制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)率67％；mp 73-75℃；1HNMR(CDCl3)δ7.55-7.82(m，3H)，7.41-7.48(m，2H)，7.31-7.37(m，2H)，6.83-6.90(m，2H)，6.51-6.52(dd，J＝4Hz，1H)；13C NMR(CDCl3)δ156.9，138.6，134.2，132.2，129.9，129.6，127.5，127.1，114.8，114.2，109.8，104.1，56.0；MS(ES+)m/z287.99(M++1).
實施例21-苯磺?；?5-氟-1H-吲哚 按照上述方法A由苯磺酰氯和5-氟-1H-吲哚制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)率73％；1H NMR(CDCl3)δ7.77-7.82(dd，J＝9Hz，1H)，7.71-7.74(m，2H)，7.47(d，J＝4Hz，1H)，7.30-7.45(m，3H)，7.03-7.07(dd，J＝9Hz，1H)，6.87-6.95(dt，J＝9Hz，1H)，6.51(d，J＝4Hz，1H)；MS(AP+)m/z 276.0(M++1)，214.
實施例31-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚 按照上述方法A由甲苯-4-磺酰氯和1H-吲哚制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)率91％；
mp 60-62℃；1H NMR(CDCl3)δ8.0-8.03(dd，J＝8Hz，1H)，7.78(d，J＝7Hz，2H)，7.57(d，J＝4Hz，1H)，7.52-7.56(m，1H)，7.26-7.36(m，2H)，7.20-7.23(d，J＝8Hz，2H)，6.66-6.68(dd，J＝4Hz，1H)，2.30(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ145.4，135.7，135.3，131.2，130.3，127.2，126.8，124.9，123.7，121.8，113.9，109.5，21.9；MS(ES+)m/z 271.93(M+).
實施例41-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚 按照上述方法A由4-甲氧基-苯磺酰氯和1H-吲哚制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)率95％；mp124-126℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.90-7.93(dd，J＝8Hz，1H)，7.74(d，J＝9Hz，2H)，7.43-7.49(m，2H)，7.14-7.27(m，2H)，6.79(d，J＝9Hz，2H)，6.56-6.58(dd，J＝4Hz，1H)，3.41(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ164.1，135.2，131.2，130.1，129.5，126.7，124.9，123.6，121.8，114.8，113.9，109.3，56.0；MS(AP+)m/z 288.05(M++1).
實施例51-(4-氟-苯磺?；?-1H-吲哚 按照上述方法A由4-氟-苯磺酰氯和1H-吲哚制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)率81％；mp135-137℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.86-7.99(m，3H)，7.51-7.54(m，2H)，7.1 9-7.35(m，2H)，7.05-7.12(m，2H)，6.66-6.68(dd，J＝4Hz，1H)；13C NMR(CDCl3)δ168.1，164.0，135.2，134.7，134.6，131.2，130.1，129.9，126.6，125.2，123.9，121.9，117.2，116.9，113.9，110.0；MS(ES+)m/z 275.99(M++1).
實施例61-(萘-2-磺?；?-1H-吲哚 按照上述方法A由萘-2-磺酰氯和1H-吲哚制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)率92％；mp103-105℃。
1H NMR(CDCl3)δ8.33-8.34(m，1H)，7.85-7.89(dd，J＝8Hz，1H)，7.69-7.76(m，1H)，7.52-7.64(m，3H)，7.29-7.46(m，4H)，6.97-7.24(m，2H)，6.46-6.48(dd，J＝4Hz，1H)；13C NMR(CDCl3)δ135.6，135.5，135.3，132.3，131.2，130.1，129.8，128.9，128.3，128.2，126.8，125.1，123.8，121.9，121.8，113.9，109.7；MS(AP+)m/z 308.04(M++1).
實施例75-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚 按照上述方法A由甲苯-4-磺酰氯和5-氟-1H-吲哚制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)率100％；mp106-108℃。
1H NMR(CDCl3)δ8.13-8.19(dd，J＝4,8Hz，1H)，7.96(d，J＝8Hz，2H)，7.82(d，J＝4Hz，1H)，7.40-7.48(m，3H)，7.25-77.38(m，1H)，6.83(d，J＝4Hz，1H)，2.55(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ161.9，158.1，145.6，135.4，132.2，132.1，131.6，130.3，128.5，127.2，115.0，114.9，113.2，112.8，109.4，109.3，107.5，107.1，21.9.
實施例81-(2，4，6-三異丙基-苯磺?；?-1H-吲哚 按照上述方法A由2，4，6-三異丙基-苯磺酰氯和1H-吲哚制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)率88％；mp131-133℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.65(m，3H)，7.1 8-7.28(m，4H)，6.65-6.68(dd，J＝8Hz，1H)，4.15-4.31(m，2H)，2.81-2.97(m，1H)，1.28 and 1.29(2s，6H)，0.98-1.12(m，12H).
實施例94，4-二甲氧基-環(huán)己-2，5-二烯酮 按照上述方法B由4-甲氧基苯酚制備標(biāo)題化合物，得到淡橙色油狀物，它在0℃時固化。產(chǎn)率94％；1H NMR(CDCl3)δ6.8(d，J＝12Hz，2H)，6.3(d，J＝12Hz，2H)，3.33(s，6H).
實施例104-(1-苯磺?；?1H-吲哚-2-基)-4-羥基-環(huán)己-2，5-二烯酮
按照上述方法C由4，4-二甲氧基-環(huán)己-2，5-二烯酮和1-苯磺?；?1H-吲哚(商購)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)率18％；mp 170-172℃；1H NMR(CDCl3)δ8.0(d，J＝8Hz，1H)，7.87(d，J＝8Hz，2H)，7.51-7.60(m，3H)，7.30-7.46(m，3H)，7.18-7.27(m，2H)，6.80(s，1H)，6.32(d，J＝10Hz，2H)，5.50(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ185.3，147.9，141.2，138.6，137.8，134.7，129.7，128.7，128.1，127.0，126.6，125.0，122.1，115.6，114.1，67.9.
實施例114-(1-苯磺酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-4-羥基-環(huán)己-2，5-二烯酮 按照上述方法C由4，4-二甲氧基-環(huán)己-2，5-二烯酮和1-苯磺?；?5-甲氧基-1H-吲哚制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)率32％；mp 126-128℃；1H NMR(CDCl3)δ7.73-7.83(m，3H)，7.40-7.49(m，2H)，7.33-7.40(m，2H)，6.76-6.84(m，3H)，6.64(s，1H)，6.20(d，J＝10Hz，2H)，5.40(s，1H)，3.67(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ196.6，185.3，157.3，147.9，141.8，137.7，134.3，133.2，129.8，129.7，129.3，127.9，126.9，116.8，115.4，114.4，104.2，81.2，67.9，55.9；MS(AP+)m/z 396.09(M++1)，378.08.
實施例124-(1-苯磺?；?5-氟-1H-吲哚-2-基)-4-羥基-環(huán)己-2，5-二烯酮 按照上述方法C由4，4-二甲氧基-環(huán)己-2，5-二烯酮和1-苯磺?；?5-氟-1H-吲哚制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)率21％；mp 166-167℃；1H NMR(CDCl3)δ8.03-8.09(m，1H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，7.51-7.70(m，5H)，7.12-7.20(m，2H)，6.86(s，1H)，6.42(d，J＝10Hz，2H)，5.49(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ185.1，162.4，158.5，147.6，143.0，137.7，134.8，129.9，129.8，129.7，128.2，126.9，116.9，116.8，114.8，114.4，113.6，107.8，107.4，67.9；MS(AP+)m/z 384.04(M++1).
實施例134-(羥基-4-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚-2-基]-環(huán)己-2，5-二烯酮 按照上述方法C由4，4-二甲氧基-環(huán)己-2，5-二烯酮和1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)率12％；mp 159-161℃；1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.65(d，J＝8Hz，2H)，7.48(d，J＝10Hz，2H)，7.33(d，J＝7Hz，1H)，6.70-7.25(m，4H)，6.70(s，1H)，6.23(d，J＝Hz，2H)，5.55(s，1H)，2.25(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ185.3，148.0，145.9，141.2，138.6，134.9，130.3，128.7，127.9，127.0，126.5，124.9，122.0，116.6，115.6，113.9，67.9，21.9；MS(AP+)m/z 380.04(M++1).
實施例144-(羥基-4-[1-(4-甲氧基-苯磺?；?-1H-吲哚-2-基]-環(huán)己-2，5-二烯酮 按照上述方法C由4，4-二甲氧基-環(huán)己-2，5-二烯酮和1-(4-甲氧基-苯磺?；?-1H-吲哚制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)率14％；mp 69-71℃；1H NMR(CDCl3)δ7.84-7.94(m，1H)，7.73(d，J＝9Hz，2H)，7.49(d，J＝10Hz，2H)，7.13-7.40(m，3H)，6.73-6.86(m，2H)，6.69(s，1 H)，6.23(d，J＝10Hz，2H)，5.51(s，1H)，3.70(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ185.3，164.4，149.2，148.0，141.1，140.3，138.6，129.6，129.2，128.8，126.3，124.6，121.9，115.8，114.7，81.9，72.5，67.9，58.1，56.0，38.8；MS(AP+)m/z 396.03(M++1).
實施例154-[1-(4-氟-苯磺?；?-1H-吲哚-2-基]-4-羥基-環(huán)己-2，5-二烯酮 按照上述方法C由4，4-二甲氧基-環(huán)己-2，5-二烯酮和1-(4-氟-苯磺?；?-1H-吲哚制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)率14％；mp 165-166℃；1H NMR(CDCl3)δ7.82-7.93(m，3H)，7.49(d，J＝10Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，7.12-7.28(m，2H)，6.99-7.05(m，2H)，6.73(s，1H)，6.25(d，J＝10Hz，2H)，5.31(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ185.2，170.9，170.5，147.7，141.0，138.6，133.6，130.1，129.9，128.8，128.1，126.8，125.2，122.2，117.3，116.9，115.6，114.5，69.5，67.9；MS(AP+)m/z 384.04(M++1).
實施例164-(羥基-4-(1-(萘-2-磺酰基)-1H-吲哚-2-基)-環(huán)己-2，5-二烯酮 按照上述方法C由4，4-二甲氧基-環(huán)己-2，5-二烯酮和1-(萘-2-磺?；?-1H-吲哚制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)率14％；mp 66-69℃；1H NMR(CDCl3)δ8.42(s，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.84(d，J＝7Hz，1H)，7.64-7.74(m，3H)，7.49-7.54(m，4H)，7.07-7.32(m，3H)，6.71(s，1H)，6.24(d，J＝10Hz，2H)，5.50(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ185.4，150.0，148.1，141.3，138.6，135.7，134.7，132.0，130.3，130.1，129.9，129.3，128.7，1 28.4，128.3，128.0，126.6，124.9，122.1，121.3，116.6，115.6，113.9，68.0；MS(AP+)m/z 416.07(M++1).
實施例174-[5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-基]-4-羥基-環(huán)己-2，5-二烯酮 按照上述方法C由4，4-二甲氧基-環(huán)己-2，5-二烯酮和1-苯磺酰基-5-氟-1H-吲哚制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)率58％；1H NMR(CDCl3)δ7.85-7.90(dd，J＝4,9Hz，1H)，7.65(d，J＝8Hz，2H)，7.47(d，J＝10Hz，2H)，7.15(d，J＝8Hz，2H)，6.91-7.02(m，2H)，6.66(s，1H)，6.25(d，J＝10Hz，2H)，5.42(s，1H)，2.28(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ185.2，162.3，158.4，149.4，147.8，146.2，142.9，134.9，134.6，130.4，129.9，129.7，128.6，128.1，127.0，116.9，116.8，114.7，114.3，113.6，113.5，107.7，107.4，67.9，22.0.
實施例184-[1-(2，4，6-三異丙基-苯-4-磺?；?-1H-吲哚-2-基]-4-羥基-環(huán)己-2，5-二烯酮 按照上述方法C由4，4-二甲氧基-環(huán)己-2，5-二烯酮和1-(2，4，6-三異丙基-苯-磺?；?1H-吲哚制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)率12％；mp 55-57℃；1H NMR(CDCl3)δ7.37-7.47(m，3H)，6.92-7.09(m，5H)，6.70(s，2H)，6.25(d，J＝10Hz，2H)，5.41(s，1H)，3.73-3.78(m，2H)，2.70-2.91(m，1H)，1.15 and 1.18(2s，6H)，0.99-1.01(m，12H)；13C NMR(CDCl3)δ185.5，155.4，151.3，148.4，141.1，137.8，132.7，127.8，125.6，124.8，123.9，121.9，113.3，111.1，68.2，34.6，29.7，24.7，23.8；MS(AP+)m/z 492.21(M++1).
實施例194，4-二甲氧基-4H-萘-1-酮 按照上述方法D由4-甲氧基萘酚制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)率98％；1H NMR(CDCl3)δ8.15(d，J＝8Hz，1H)，7.4-7.85(m，3H)，6.9(d，J＝12Hz，1H)，6.55(d，J＝12Hz，1H)，3.15(s，6H).
實施例204-(1-苯磺?；?1H-吲哚-2-基)-4-羥基-4H-萘-1-酮 按照上述方法E由4，4-二甲氧基-4H-萘-1-酮和1-苯磺?；?1H-吲哚制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)率20％；mp 175-177℃；1H NMR(CDCl3)δ8.19-8.23(dd，J＝7Hz，1H)，8.02-8.05(dd，J＝9Hz，1H)，7.80-7.92(m，4H)，7.68-7.73(t，J＝7Hz，1H)，7.55-7.64(m，2H)，7.42-7.48(t，J＝7Hz，2H)，7.25-7.32(m，3H)，7.14-7.20(m，1H)，6.37(d，J＝11Hz，1H)；13C NMR(CDCl3)δ189.7，153.9，149.7，148.9，143.7，143.2，139.0，137.9，135.7，134.2，133.7，133.6，132.4，131.6，131.3，130.8，129.4，126.7，120.5，74.9；MS(AP+)m/z 416.07(M++1)，398.06.
實施例214-羥基-4-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚-2-基]-4H-萘-1-酮 按照上述方法E從4，4-二甲氧基-4H-萘-1-酮和1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)率23％；mp 110-112℃；1H NMR(CDCl3)δ8.35-8.39(dd，J＝8Hz，1H)，8.04(d，J＝8Hz，1H)，7.74-7.97(m，6H)，7.32-7.48(m，6H)，6.53(d，J＝10Hz，1H)，2.52(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ189.7，154.0，150.2，149.8，148.8，143.6，140.1，137.9，135.7，134.8，133.6，132.3，131.7，131.3，130.7，129.3，126.6，120.4，120.3，74.8，26.6；MS(AP+)m/z 430.09(M++1)，412.14.
生物學(xué)數(shù)據(jù)使用下述各種體外和體內(nèi)試驗評價化合物的活性。
NCI篩選通過國家癌癥研究院(NCI))研發(fā)療法篩選程序、通過60種人癌細胞系測試化合物的體外活性(48小時藥物暴露)(Boyd等，1995)。將平均生長抑制(GI50)和細胞毒性致死濃度(LC50)概括在表1中。令人驚訝和出人意料的是，許多化合物在結(jié)腸和腎細胞系中具有特定活性。

a平均GI50和平均LC50的定義，參見Boyd等，1995和Weinstein等，1997。
ND＝未進行。
結(jié)腸HCT-116。
腎CAKI-1、ACHN、RXF 393、UO-31。
黑素瘤LOX IMVI。
CNS癌U251。
生長抑制試驗將化合物制成溶于DMSO的10mM頂級儲備液(top stock)并儲存在4℃下、避光、最長期限為4周。將來源于人的細胞系(HCT 116、HT29結(jié)腸癌)按常規(guī)在37℃下5％CO2氣氛中于補充有2mM L-谷氨酰胺和10％胎牛血清的RPMI 1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)，且每周傳代培養(yǎng)兩次以維持連續(xù)的對數(shù)生長。將細胞以5×103/孔的密度接種于96-孔微量滴定板內(nèi)，并且放置24小時以使其粘著，此后導(dǎo)入藥物(終濃度0.1nM-100μM，n＝8)。在每次試驗臨開始前，以培養(yǎng)基制備連續(xù)藥物稀釋液。在加入藥物時和暴露72小時后，向各孔中加入MTT(終濃度400g/mL)。在37℃下孵育4小時使得線粒體脫氫酶將MTT還原成不溶性的甲_產(chǎn)物。抽吸孔內(nèi)含物并通過添加DMSO∶甘氨酸緩沖液(pH10.5)(4∶1)溶解甲_。使用Anthos Labtec系統(tǒng)平板讀出器在550m處測定吸收度并用作細胞存活力的量度；由此確定細胞生長或藥物毒性。結(jié)果概括在表2中。

硫氧還蛋白活性使用與Kirkpatrick等1999和Kunkel等1997所述類似的方法進行試驗。
如先前所述(Oblong等1993)從人胎盤中純化硫氧還蛋白(TR)(在21℃下比活性為還原43.6μmol NADPH/分鐘/mg蛋白)。在大腸桿菌中表達重組hTrx且如先前所述純化(Gasdaska等1994)。將Trx和TR與5mM二硫蘇糖醇(DTT)一起儲存在-20℃下，二硫蘇糖醇在使用前用脫鹽柱(PDIO，Pharmacla，Uppsala，瑞典)除去。
使用微量滴定板比色試驗測定TR/Trx-依賴性胰島素還原和TR活性(參見例如Kunkel等1997)，該試驗基于405nm處的吸收度增加，這種增加在二硫代硝基苯甲酸(DTNB)通過酶介導(dǎo)的NADPH的還原當(dāng)量轉(zhuǎn)移而被還原時發(fā)生。
在平底96-孔微量滴定板中終體積為60μL的孵育物中測定硫氧還蛋白還原酶/硫氧還蛋白依賴性胰島素還原活性，所述孵育物含有100mMHEPES緩沖液pH7.2、5mM EDTA(HE緩沖液)、1mM NADPH、1.0μM硫氧還蛋白還原酶、0.8μM硫氧還蛋白和2.5mg/ml牛胰島素。用HE緩沖液稀釋化合物并將其作為20μL等分試樣加入到各孔中。在37℃下孵育30分鐘。通過添加100μL 6M鹽酸胍、50mM Tris pH8.0和10mM DTNB終止反應(yīng)并在405nm處測定吸收度。
在平底96-孔微量滴定板中進行TR活性試驗，最終孵育體積為60μL，含有HE緩沖液、10mM DTNB、1.0μM硫氧還蛋白還原酶和1mMNADPH。用HE緩沖液稀釋化合物并將其作為等分試樣加入到各孔中。為了確?？椎撞烤鶆蚋采w，將平板以3000g簡短旋轉(zhuǎn)。為了啟動反應(yīng)，將NADPH和DTNB作為在HE緩沖液中的20μL等分試樣加入，并將平板移至預(yù)加熱至37℃的平板讀出器上。每10秒測定一次405nm處的光密度并測定起始的線性反應(yīng)速率。將數(shù)據(jù)概括在表3中。

體內(nèi)研究研究SIQ-01的體內(nèi)活性。按照每日(x5)方案，SIQ-01在小鼠中的最大耐受劑量為30mg/kg。當(dāng)對帶有腫瘤的小鼠施用SIQ-01與順鉑的聯(lián)合療法時(在第1-5和8-10天腹膜內(nèi)注射施用15mg SIC-01/kg；在第1和第8天經(jīng)皮下施用4mg順鉑/kg)，對HCT116結(jié)腸癌腫瘤具有活性，最大T/C(試驗組/對照組)為49％。單獨使用順鉑治療(相同方案)得到的最大T/C(試驗組/對照組)為56％。
不希望受到任何特定的理論束縛，認為硫氧還蛋白與順鉑療法的抗性有關(guān)，且與單獨使用順鉑的療法相比，使用硫氧還蛋白抑制劑(如本文所述的化合物)與順鉑的聯(lián)合療法提供了改善的療法。上述體內(nèi)研究支持這一觀點。
上述已經(jīng)描述了本發(fā)明的原理、優(yōu)選實施方案和操作方式。然而，不應(yīng)將本發(fā)明看作限定到所述的特定實施方案。而應(yīng)將上述實施方案視為解釋性的而非限制性的，并且應(yīng)理解本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對這些實施方案進行不脫離本發(fā)明范圍的改變。
參考文獻以上引述大量專利和公開文獻是為了更完整地描述和公開本發(fā)明和本發(fā)明涉及的現(xiàn)有技術(shù)的狀況。下面提供這些參考文獻的完整引述。將這些參考文獻各自的全部內(nèi)容引入本發(fā)明公開說明書作為參考，其引入程度與將它們各自特別和獨立地引入作為參考的程度相同。
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權(quán)利要求書(按照條約第19條的修改)1.具有下式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、溶劑合物、水合物和被保護形式 其中Ar為1-(磺酰基)-1H-吲哚-2-基；基團-ORO獨立地為(a)-OH；(b)醚基；或(c)酰氧基；標(biāo)記α的鍵獨立地為(a)單鍵；或(b)雙鍵；標(biāo)記β的鍵獨立地為(a)單鍵；或(b)雙鍵；R2、R3、R5和R6各自獨立地為環(huán)取代基且為(a)H；(b)一價單齒取代基；或(c)環(huán)取代基，它與相鄰的環(huán)取代基以及這些環(huán)取代基所連接的環(huán)原子一起形成稠合環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中α獨立地為雙鍵且β獨立地為雙鍵，且該化合物具有下式
權(quán)利要求
1.具有下式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、溶劑合物、水合物和被保護形式 其中Ar為1-(磺酰基)-1H-吲哚-2-基；基團-ORO獨立地為(a)-OH；(b)醚基；或(c)酰氧基；標(biāo)記α的鍵獨立地為(a)單鍵；或(b)雙鍵；標(biāo)記β的鍵獨立地為(a)單鍵；或(b)雙鍵；R2、R3、R5和R6各自獨立地為環(huán)取代基且為(a)H；(b)一價單齒取代基；或(c)環(huán)取代基，它與相鄰的環(huán)取代基以及這些環(huán)取代基所連接的環(huán)原子一起形成稠合環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中α獨立地為雙鍵且β獨立地為雙鍵，且該化合物具有下式
3.權(quán)利要求1的化合物，其中α獨立地為單鍵且β獨立地為單鍵，且該化合物具有下式
4.權(quán)利要求1的化合物，其中α獨立地為單鍵且β獨立地為雙鍵，且該化合物具有如下通式
5.權(quán)利要求1-4中任意一項的化合物，其中所述一價單齒取代基選自羥基(-OH)；鹵素；氰基(-CN)；羧基(-COOH)；疊氮基；酯；氨基，包括C1-7烷基-氨基；氨基-C1-7烷基-氨基；C1-7烷基，包括鹵代-C1-7烷基；氨基-C1-7烷基；羧基-C1-7烷基；羥基-C1-7烷基；C5-20芳基-C1-7烷基；醚，包括C1-7烷氧基；鹵代-C1-7烷氧基；氨基-C1-7烷氧基；羧基-C1-7烷氧基；羥基-C1-7烷氧基；C5-20芳基-C1-7烷氧基；酰基，包括C1-7烷基-酰基；鹵代-C1-7烷基-酰基；氨基-C1-7烷基-?；?；羧基-C1-7烷基-酰基；羥基-C1-7烷基-?；籆5-20芳基-C1-7烷基-?；?；C5-20芳基-酰基；C5-20芳基；硫醇(-SH)；和硫醚。
6.權(quán)利要求1-4中任意一項的化合物，其中所述一價單齒取代基選自-OH；-F、-Cl、-Br、-I；-CN；-COO；-N3；-COOMe、-COOEt、-COOtBu、-COOPh、-COOCH2Ph；-NH2、-NHMe、-NHEt、-NMe2、-NEt2；哌啶子基、嗎啉代、哌嗪子基、N-甲基-哌嗪子基；-NH(CH2)w-NH2、-NH(CH2)w-NHMe、-NH(CH2)w-NMe2、-NH(CH2)w-NEt2；-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu；-CH2F、-CH2Cl、-CF3、-CCl3、-CF2CF3、-CH2CF3、-C(CF3)3；-(CH2)w-NH2、-(CH2)w-NHMe、-(CH2)w-NMe2、-(CH2)w-NEt2；-(CH2)w-COOH；-(CH2)w-OH；-CH2Ph；-OMe、-OEt、-OnPr、-OiPr、-OnBu、-OiBu、-OsBu、-OtBu；-OCH2F、-OCH2Cl、-OCF3、-OCCl3、-OCF2CF3、-OCH2CF3、-OC(CF3)3；-O(CH2)w-NH2、-O(CH2)w-NHMe、-O(CH2)w-NMe2、-O(CH2)w-NEt2；-O(CH2)w-COOH；-O(CH2)w-OH；-OCH2Ph；-C(＝O)Me、-C(＝O)Et、-C(＝O)-nPr、-C(＝O)-iPr、-C(＝O)-nBu、-C(＝O)-iBu、-C(＝O)-sBu、-C(＝O)-tBu；-C(＝O)CH2F、-C(＝O)CH2Cl、-C(＝O)CF3、-C(＝O)CCl3、-C(＝O)CF2CF3、-C(＝O)CH2CF3、-C(＝O)C(CF3)3；-C(＝O)(CH2)w-NH2、-C(＝O)(CH2)w-NHMe、-C(＝O)(CH2)w-NMe2、-C(＝O)(CH2)w-NEt2；-C(＝O)(CH2)w-COOH；-C(＝O)(CH2)w-OH；-C(＝O)CH2Ph；-Ph；-SH；-SMe、-SEt、-SnPr、-S-iPr、-S-nBu、-S-iBu、-S-sBu、-S-tBu、-S-CH2-Ph、-S-Ph；來源于半胱氨酸、高半胱氨酸、谷胱甘肽或含有序列-Cys-(X)y-Cys-的肽的硫醚基，其中X為氨基酸且y為1-6的整數(shù)；其中w為1-7的整數(shù)。
7.權(quán)利要求1-6中任意一項的化合物，其中R2、R3、R5和R6各自獨立地為環(huán)取代基且為(a)H；或(b)一價單齒取代基。
8.權(quán)利要求1-6中任意一項的化合物，其中R5和R6為-H；而R2和R3也不形成稠合環(huán)
9.權(quán)利要求1-6中任意一項的化合物，其中R2和R3為-H；而R5和R6也不形成稠合環(huán)
10.權(quán)利要求1-6中任意一項的化合物，其中R2和R6為-H
11.權(quán)利要求1-6中任意一項的化合物，其中R3和R5為-H
12.權(quán)利要求1-6中任意一項的化合物，其中R2、R3、R5和R6為-H
13.權(quán)利要求1-6中任意一項的化合物，其中R2、R3、R5和R6為-H；α為雙鍵；且β為雙鍵
14.權(quán)利要求1-6中任意一項的化合物，其中R2、R3、R5和R6為-H；α為單鍵；且β為單鍵
15.權(quán)利要求1-6中任意一項的化合物，其中R2、R3、R5和R6為-H；α為單鍵；且β為雙鍵
16.權(quán)利要求1-6中任意一項的化合物，其中(a)R2和R3與它們所連接的環(huán)原子一起形成稠合環(huán)；(b)R5和R6與它們所連接的環(huán)原子一起形成稠合環(huán)；或(c)(a)和(b)。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中稠合環(huán)或如果存在兩個稠合環(huán)則是其中的一個或它們中的每一個為稠合芳族環(huán)。
18.權(quán)利要求16的化合物，其中稠合環(huán)或如果存在兩個稠合環(huán)則是其中的一個或它們中的每一個為具有5或6個環(huán)原子的稠合芳族環(huán)。
19.權(quán)利要求16的化合物，其中R2和R3形成稠合的苯環(huán)且β為雙鍵
20.權(quán)利要求19的化合物，其中R5和R6也不形成稠合環(huán)。
21.權(quán)利要求16的化合物，其中R2和R3形成稠合的苯環(huán)；β為雙鍵；且R5為-H
22.權(quán)利要求16的化合物，其中R2和R3形成稠合的苯環(huán)；β為雙鍵；且R6為-H
23.權(quán)利要求16的化合物，其中R2和R3形成稠合的苯環(huán)；β為雙鍵；且R5和R6為-H
24.權(quán)利要求16的化合物，其中R2和R3形成稠合的苯環(huán)；β為雙鍵；R5和R6為-H；且α為雙鍵
25.權(quán)利要求16的化合物，其中R5和R6形成稠合的苯環(huán)且α為雙鍵
26.權(quán)利要求25的化合物，其中R2和R3也不形成稠合環(huán)。
27.權(quán)利要求16的化合物，其中R5和R6形成稠合的苯環(huán)；α為雙鍵；且R3為-H
28.權(quán)利要求16的化合物，R5和R6形成稠合的苯環(huán)；α為雙鍵；且R2為-H
29.權(quán)利要求1-28中任意一項的化合物，其中RO獨立地為(a)-H；(b)C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基；且任選被取代；或(c)C1-7烷基-?；3-20雜環(huán)基-?；駽5-20芳基-酰基；且任選被取代。
30.權(quán)利要求1-28中任意一項的化合物，其中RO獨立地為(b)C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基；且任選被取代；或(c)C1-7烷基-?；?、C3-20雜環(huán)基-?；駽5-20芳基-?；?；且任選被取代。
31.權(quán)利要求29或30的化合物，其中RO任選被下列基團中的一個或多個取代羥基(-OH)；鹵素；羧基(-COOH)；氨基；和C5-20芳基。
32.權(quán)利要求29或30的化合物，其中RO未被取代。
33.權(quán)利要求1-28中任意一項的化合物，其中RO為-H。
34.權(quán)利要求1-33中任意一項的化合物，其中Ar為下式的基團 其中RSO獨立地為磺?；〈?；且R3N、R4N、R5N、R6N和R7N各自獨立地為吲哚基取代基。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中RSO為C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基且任選被取代。
36.權(quán)利要求34的化合物，其中RSO為C5-20芳基且任選被取代。
37.權(quán)利要求34的化合物，其中RSO為C5-10芳基且任選被取代。
38.權(quán)利要求34的化合物，其中RSO為C5-10碳芳基且任選被取代。
39.權(quán)利要求34的化合物，其中RSO為苯基或萘基且任選被取代。
40.權(quán)利要求34的化合物，其中RSO為萘基且任選被取代。
41.權(quán)利要求34的化合物，其中RSO為C5-6碳芳基且任選被取代。
42.權(quán)利要求34的化合物，其中RSO為C5-6芳基且任選被取代。
43.權(quán)利要求34的化合物，其中RSO為苯基且任選被取代。
44.權(quán)利要求34的化合物，其中RSO為 其中p為0-5的整數(shù)且RP各自為苯基取代基。
45.權(quán)利要求34的化合物，其中RSO選自 其中q為0-3的整數(shù)；r為0-4的整數(shù)；且RP各自為萘基取代基。
46.權(quán)利要求44或45的化合物，其中RP各自獨立地選自羥基(-OH)；鹵素；氰基(-CN)；羧基(-COOH)；疊氮基；酯；氨基，包括氨基-C1-7烷基-氨基；C1-7烷基，包括鹵代-C1-7烷基；氨基-C1-7烷基；羧基-C1-7烷基；羥基-C1-7烷基；C5-20芳基-C1-7烷基；醚，包括C1-7烷氧基；鹵代-C1-7烷氧基；氨基-C1-7烷氧基；羧基-C1-7烷氧基；羥基-C1-7烷氧基；C5-20芳基-C1-7烷氧基；?；–1-7烷基-?；畸u代-C1-7烷基-?；?；氨基-C1-7烷基-?；?；羧基-C1-7烷基-酰基；羥基-C1-7烷基-?；籆5-20芳基-C1-7烷基-?；籆5-20芳基-?；?；C5-20芳基。
47.權(quán)利要求44或45的化合物，其中RP各自獨立地選自-OH；-F、-Cl、-Br、-I；-CN；-COOH；-N3；-COOMe、-COOEt、-COOtBu、-COOPh、-COOCH2Ph；-NH2、-NHMe、-NHEt、-NMe2、-NEt2；-哌啶子基、嗎啉代、哌嗪子基、N-甲基-哌嗪子基；-NH(CH2)w-NH2、-NH(CH2)w-NHMe、-NH(CH2)w-NMe2、-NH(CH2)w-NEt2；-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu；-CH2F，-CH2Cl、-CF3、-CCl3、-CF2CF3、-CH2CF3、-C(CF3)3；-(CH2)w-NH2、-(CH2)w-NHMe、-(CH2)w-NMe2、-(CH2)w-NEt2；-(CH2)w-COOH；-(CH2)w-OH；-CH2Ph；-OMe、-OEt、-OnPr、-OiPr、-OnBu、-OiBu、-OsBu、-OtBu；-OCH2F、-OCH2Cl、-OCF3、-OCCl3、-OCF2CF3、-OCH2CF3、-OC(CF3)3；-O(CH2)w-NH2、-O(CH2)w-NHMe、-O(CH2)w-NMe2、-O(CH2)w-NEt2；-O(CH2)w-COOH；-O(CH2)w-OH；-OCH2Ph；-C(＝O)Me、-C(＝O)Et、-C(＝O)-nPr、-C(＝O)-iPr、-C(＝O)-nBu、-C(＝O)-iBu、-C(＝O)-sBu、-C(＝O)-tBu；-C(＝O)CH2F、-C(＝O)CH2Cl、-C(＝O)CF3、-C(＝O)CCl3、-C(＝O)CF2CF3、-C(＝O)CH2CF3、-C(＝O)C(CF3)3；-C(＝O)(CH2)w-NH2、-C(＝O)(CH2)w-NHMe、-C(＝O)(CH2)w-NMe2、-C(＝O)(CH2)w-NEt2；-C(＝O)(CH2)w-COOH；-C(＝O)(CH2)w-OH；-C(＝O)CH2Ph；-Ph；其中w為1-7的整數(shù)。
48.權(quán)利要求44或45的化合物，其中RP各自獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-Me、-Et、-OMe、-OEt。
49.權(quán)利要求44或45的化合物，其中RP各自獨立地選自-F、-Me、-OMe。
50.權(quán)利要求34-49中任意一項的化合物，其中R3N、R4N、R5N、R6N和R7N各自獨立地為-H或如對RP所定義。
51.權(quán)利要求34-49中任意一項的化合物，其中R3N、R4N、R5N、R6N和R7N各自獨立地選自-H、-F、-Cl、Br、-I、-Me、-Et、-OMe、-OEt。
52.權(quán)利要求34-49中任意一項的化合物，其中R3N、R4N、R5N、R6N和R7N各自獨立地選自-H、-F、-OMe。
53.權(quán)利要求34-52中任意一項的化合物，其中R3N為-H。
54.權(quán)利要求34-52中任意一項的化合物，其中R4N和R7N各自為-H。
55.權(quán)利要求34-52中任意一項的化合物，其中R3N、R4N和R7N各自為-H。
56.權(quán)利要求34-52中任意一項的化合物，其中R4N、R6N和R7N各自為-H。
57.權(quán)利要求34-52中任意一項的化合物，其中R3N、R4N、R6N和R7N各自為-H。
58.權(quán)利要求34-52中任意一項的化合物，其中R4N、R5N和R7N各自為-H。
59.權(quán)利要求34-52中任意一項的化合物，其中R3N、R4N、R5N和R7N各自為-H。
60.權(quán)利要求34-52中任意一項的化合物，其中R5N、R6N和R7N各自為-H。
61.權(quán)利要求34-52中任意一項的化合物，其中R3N、R5N、R6N和R7N各自為-H。
62.權(quán)利要求34-52中任意一項的化合物，其中R4N、R5N和R6N各自為-H。
63.權(quán)利要求34-52中任意一項的化合物，其中R3N、R4N、R5N和R6N各自為-H。
64.權(quán)利要求34-52中任意一項的化合物，其中R3N、R4N、R5N、R6N和R7N各自為-H。
65.化合物SIQ-001及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、溶劑合物、水合物和被保護形式。
66.化合物SIQ-002及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、溶劑合物、水合物和被保護形式。
67.化合物SIQ-003及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、溶劑合物、水合物和被保護形式。
68.化合物SIQ-004及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、溶劑合物、水合物和被保護形式。
69.化合物SIQ-005及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、溶劑合物、水合物和被保護形式。
70.化合物SIQ-006及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、溶劑合物、水合物和被保護形式。
71.化合物SIQ-007及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、溶劑合物、水合物和被保護形式。
72.化合物SIQ-008及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、溶劑合物、水合物和被保護形式。
73.化合物SIQ-009及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、溶劑合物、水合物和被保護形式。
74.化合物SIQ-010及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、溶劑合物、水合物和被保護形式。
75.化合物SIQ-011及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、溶劑合物、水合物和被保護形式。
76.化合物SIQ-012及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、溶劑合物、水合物和被保護形式。
77.化合物SIQ-013及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、溶劑合物、水合物和被保護形式。
78.組合物，包含權(quán)利要求1-77中任意一項的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
78.用于治療人或動物體的方法中的權(quán)利要求1-77中任意一項的化合物。
79.權(quán)利要求1-77中任意一項的化合物在制備用于治療增殖性病癥的藥物中的用途。
80.權(quán)利要求1-77中任意一項的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
81.權(quán)利要求1-77中任意一項的化合物在制備用于治療結(jié)腸癌或腎癌的藥物中的用途。
82.權(quán)利要求1-77中任意一項的化合物在制備用于治療硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。
83.治療增殖性病癥的方法，包括向患有所述病癥的對象施用治療有效量的權(quán)利要求1-77中任意一項的化合物。
84.治療癌癥的方法，包括向患有所述癌癥的對象施用治療有效量的權(quán)利要求1-77中任意一項的化合物。
85.治療結(jié)腸癌或腎癌的方法，包括向患有所述癌癥的對象施用治療有效量的權(quán)利要求1-77中任意一項的化合物。
86.治療硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶介導(dǎo)的病癥的方法，包括向患有所述病癥的對象施用治療有效量的權(quán)利要求1-77中任意一項的化合物。
87.在體外或體內(nèi)抑制細胞中硫氧還蛋白/硫氧還蛋白還原酶的方法，包括使所述細胞接觸有效量的權(quán)利要求1-77中任意一項的化合物。
88.在體外或體內(nèi)調(diào)節(jié)細胞增殖的方法，包括使所述細胞接觸有效量的權(quán)利要求1-77中任意一項的化合物。
89.在體外或體內(nèi)(a)抑制細胞增殖、(b)抑制細胞周期發(fā)展、(c)促進編程性細胞死亡或(d)它們中的一種或多種的組合的方法，包括使細胞接觸有效量的權(quán)利要求1-77中任意一項的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些4－(1－(磺?；?－1H－吲哚－2－基)－4－(羥基)－環(huán)己－2，5－二烯酮化合物及其類似物，包括上式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、溶劑合物、水合物和被保護形式，如上式(I)中Ar為1－(磺?；?－1H－吲哚－2－基；標(biāo)記α的鍵獨立地為(a)單鍵或(b)雙鍵；標(biāo)記β的鍵獨立地為(a)單鍵或(b)雙鍵；基團－OR
文檔編號C07D209/12GK1717233SQ02830081
公開日2006年1月4日 申請日期2002年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月20日
發(fā)明者M·F·G·史蒂文斯, A·D·韋斯特韋爾, T·D·普爾, G·韋爾斯, J·M·貝里 申請人:癌癥研究技術(shù)有限公司