專利名稱：異色滿衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及異色滿衍生物及其制備方法，尤其涉及3，4-二氫-1，1-二取代-3-烷氧(芳氧)甲基-6，7-亞甲基二氧-1H-苯并[c]吡喃及其合成、分離、純化方法。
申請人在進行有關(guān)黃樟素氧化物的烷氧基衍生物2-烷氧基-胡椒基乙醇的合成、分離、純化，以及利用其在血管內(nèi)皮細(xì)胞生長及凋亡過程中進行藥理學(xué)的研究與應(yīng)用的基礎(chǔ)上(中國發(fā)明專利申請?zhí)?2110136.1)，著重進行了在3-位連接烷氧亞甲基或芳氧亞甲基的異色滿衍生物的研究，設(shè)計合成了一類新型雜環(huán)化合物即3，4-二氫-1，1-二取代-3-烷氧(芳氧)甲基-6，7-亞甲基二氧-1H-苯并[c]吡喃，關(guān)于該類異色滿衍生物及其制備方法，目前國內(nèi)外尚未見報道。
本發(fā)明的異色滿衍生物3，4-二氫-1，1-二取代-3-烷氧(芳氧)甲基-6，7-亞甲基二氧-1H-苯并[c]吡喃用下述通式(I)表示 其中R代表C1-5烷基、苯基、取代苯基；R1代表H、C1-5烷基、苯基、取代苯基；R2代表H、C1-5烷基、R1R2代表環(huán)戊基、取代環(huán)戊基、環(huán)己基、取代環(huán)己基。
具體地說，上文所述的R是指具有1～5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基以及苯基和取代苯基。例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基等；苯基，鄰氯苯基，對氯苯基，鄰硝基苯基，對硝基苯基，鄰甲氧基苯基，對甲氧基苯基，鄰溴苯基，對溴苯基等。
上文所述的R1或R2是指氫或1～5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基以及環(huán)基或取代環(huán)基以及苯基和取代苯基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基，環(huán)戊基，環(huán)己基，鄰羧基環(huán)己基等；苯基，對氯苯基，鄰氯苯基，對溴苯基，鄰溴苯基，對硝基苯基，鄰硝基苯基，鄰甲氧基苯基，對甲氧基苯基，鄰甲基苯基，對甲基苯基，鄰羥基苯基，對羥基苯基，鄰羧基苯基等。
其中R代表C1-3烷基，苯基；R1代表H，C1-5烷基，苯基；R2代表H，C1-5烷基，苯基。
其中R代表CH3，CH2CH3，Ph；R1代表H，CH3；R2代表H，CH3，Ph。
其中R代表CH3，Ph；R1代表H，CH3；R2代表CH3，Ph。
上述通式(I)表示所述化合物的制備方法步驟如下將2-烷氧基-胡椒基乙醇與醛或酮化合物以其摩爾數(shù)為1∶(1.0～20)的比例加入到極性溶劑或非極性溶劑中，以摩爾比為1～30％的量加入催化劑，在0～回流溫度下，回流反應(yīng)1～60小時；減壓蒸出溶劑和未反應(yīng)的醛或酮，將剩余混合物冷卻至20℃～25℃，加入剩余混合物體積量5～10倍的水，再用2～10倍水量的乙酸乙酯萃取，重復(fù)三次，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，濃縮物用硅膠柱層析分離，所用展開劑為石油醚/乙酸乙酯，其體積比是(1～10)∶1，即制得異色滿衍生物3，4-二氫-1，1-二取代-3-烷氧(芳氧)甲基-6，7-亞甲基二氧-1H-苯并[c]吡喃；還可用石油醚/乙酸乙酯進行重結(jié)晶，進一步純化得到純品。
其中所述的2-烷氧基-胡椒基乙醇與醛或酮化合物摩爾數(shù)比為1∶(1.0～6.0)。
其中所述的極性溶劑或非極性溶劑是甲醇，乙醇，氯仿，二氯甲烷，四氫呋喃，苯，甲苯之一。
其中所述的催化劑是對甲苯磺酸，氯化氫，三氟化硼乙醚之一。
其中所述的回流反應(yīng)時間是10-24小時。
其中所述展開劑石油醚/乙酸乙酯的體積比是(1～5)∶1。
上述通式(I)表示所述化合物的反應(yīng)式如下 具體實施方式
實施例13，4-二氫-1，1-二甲基-3-甲氧甲基-6，7-亞甲基二氧-1H-苯并[c]吡喃的制備將2.12克(0.010摩爾)2-甲氧基-胡椒基乙醇加入到25毫升無水甲醇中，再加入20毫升丙酮，然后加入0.2克對甲基苯磺酸，加熱回流反應(yīng)24小時后，減壓蒸出甲醇和丙酮，將剩余混合物冷卻到25℃，加入30毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次100毫升)，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝3∶1，體積比)，得到3，4-二氫-1，1-二甲基-3-甲氧甲基-6，7-亞甲基二氧-1H-苯并[c]吡喃(1.5克)，收率為60％。
結(jié)構(gòu)式如下 分子式C14H18O4，分子量250性狀白色固體熔點55-56℃核磁共振譜數(shù)據(jù)如下1H NMR(90MHz，CDCl3)δ1.43(s，6H，1-CH3x2)，2.47～2.52(m，2H，4-CH2)，3.36(s，3H，-OCH3)，3.39～3.49(m，2H，-CH2O-)，3.80～4.02(m，1H，3-CH-)，5.81(s，2H，-OCH2O-)，6.48(d，2H，J＝4Hz，ArH)。
紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr)υ2970，2895，1506，1485，1378，1239，1137，1095，1037，987，932，826cm-1。
實施例23，4-二氫-1，1-二甲基-3-異丙氧甲基-6，7-亞甲基二氧-1H-苯并[c]吡喃的制備將2.36克(0.010摩爾)2-異丙氧基-胡椒基乙醇加入到25毫升無水甲醇中，再加入20毫升丙酮，然后加入0.2克對甲基苯磺酸，加熱回流反應(yīng)24小時后，減壓蒸出甲醇和丙酮，將剩余混合物冷卻到25℃，加入30毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次100毫升)，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝3∶1，體積比)，得到3，4-二氫-1，1-二甲基-3-異丙氧甲基-6，7-亞甲基二氧-1H-苯并[c]吡喃(1.8克)，收率為61％。
結(jié)構(gòu)式如下 分子式C16H22O4，分子量278性狀油狀物核磁共振譜數(shù)據(jù)如下1H NMR(90MHz，CDCl3)δ1.11[d，6H，J＝5.9Hz，-OCH(CH3)2]，1.40(s，6H，1-CH3x2)，2.54(d，2H，J＝6.9Hz，4-CH2)，3.26～3.66[m，3H，-CH2OCH(CH3)2]，3.73～3.94(m，1H，3-CH-)，5.79(s，2H，-OCH2O-)，6.46(d，2H，J＝4.0Hz，ArH)。
紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR(film)υ2971，2894，1502，1484，1378，1234，1126，1040，986，939，857，821cm-1。
實施例33，4-二氫-1，1-二甲基-3-苯氧甲基-6，7-亞甲基二氧-1H-苯并[c]吡喃的制備將2.72克(0.010摩爾)2-苯氧基-胡椒基乙醇加入到25毫升無水甲醇中，再加入20毫升丙酮，然后加入0.2克對甲基苯磺酸，加熱回流反應(yīng)14小時后，減壓蒸出甲醇和丙酮，將剩余混合物冷卻到20℃，加入30毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次100毫升)，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝9∶1，體積比)，得到3，4-二氫-1，1-二甲基-3-苯氧甲基-6，7-亞甲基二氧-1H-苯并[c]吡喃(1.9克)，收率為60％。
結(jié)構(gòu)式如下 分子式C19H20O4分子量312性狀白色固體熔點94～95℃核磁共振譜數(shù)據(jù)如下1H NMR(90MHz，CDCl3)δ1.44(s，6H，1-CH3x2)，2.62～2.70(m，2H，4-CH2)，3.88～4.15(m，3H，3-CH-and-CH2OPh)，5.81(s，2H，-OCH2O-)，6.49(d，2H，J＝3.5Hz，ArH)，6.78～6.93(m，3H，PhH)，7.12～7.30(m，2H，PhH)。
紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR(film)υ2969，2886，1061，1501，1453，1378，1230，1124，1039，989，940，852，809，758，692cm-1。
實施例43，4-二氫-1-苯基-3-甲氧甲基-6，7-亞甲基二氧-1H-苯并[c]吡喃的制備將2.12克(0.010摩爾)2-甲氧基-胡椒基乙醇加入到25毫升無水甲醇中，加入1.6克(0.015摩爾)苯甲醛，加入0.2克對甲基苯磺酸，加熱回流反應(yīng)48小時后，減壓蒸出甲醇，剩余混合物冷卻到25℃，加入50毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次150毫升)，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝5∶1，體積比)，得到3，4-二氫-1-苯基-3-甲氧甲基-6，7-亞甲基二氧-1H-苯并[c]吡喃(2.4克)，收率為80％。結(jié)構(gòu)式如下 分子式C18H18O4分子量298性狀白色固體熔點86-89℃核磁共振譜數(shù)據(jù)如下1H NMR(600MHz，CDCl3)δ2.6759(d，1H，ArCHH-，J＝15.9Hz)，2.9013(dd，1H，ArCHH-，J＝11.0 and 15.9Hz)，3.4261(s，3H，-OCH3)，3.5254(dd，1H，-OCHHOCH3，J＝4.3 and 10.1Hz)，3.6486(dd，1H，-OCHHOCH3，J＝6.2 and 10.1Hz)，4.0695～4.1106(m，1H，3-CH-)，5.6614(s，1H，1-CH)，5.8619(d，2H，-OCH2O-，J＝12.0Hz)，6.1458(s，1H，ArH)，6.4101(s，1H，ArH)，7.2676～7.3645(m，5H，C6H5-)。
紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr)υ2914，2864，2807，1503，1477，1345，1233，1137，1094，1029，932，876，798，754，701cm-1。
實施例53，4-二氫-1-苯基-3-苯氧甲基-6，7-亞甲基二氧-1H-苯并[c]吡喃的制備將2.72克(0.010摩爾)2-苯氧基-胡椒基乙醇加入到25毫升無水甲醇中，加入1.6克(0.015摩爾)苯甲醛，加入0.3克對甲基苯磺酸，加熱回流反應(yīng)58小時后，減壓蒸出甲醇，剩余混合物冷卻到25℃，加入50毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次150毫升)，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝7∶1，體積比)，得到3，4-二氫-1-苯基-3-苯氧甲基-6，7-亞甲基二氧-1H-苯并[c]吡喃(3.2克)，收率為88％。
結(jié)構(gòu)式如下 分子式C23H20O4分子量360
性狀白色固體熔點89～90℃核磁共振譜數(shù)據(jù)如下1H NMR(600MHz，CDCl3)δ2.8840(d，1H，ArCHH-，J＝15.6Hz)，2.8970(dd，1H，ArCHH-，J＝15.6Hz and 10.2Hz)，4.0432～4.0833(m，1H，-CHHOPh，)，4.2482～4.2848(m，1H，-CHHOPh)，4.2943～4.3178(m，1H，3-CH-)，5.7229(s，1H，1-CH)，5.8741(d，2H，-OCH2O-，J＝12.6Hz)，6.1726(s，1H，ArH)，6.6138(s，1H，ArH)，6.7010～6.9975(m，3H，-OC6H5)，7.2457～7.4880(m，7H，C6H5-and-OC6H5)。
紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr)υ2920，2875，1508，1484，1381，1299，1233，1080，1038，937，814，753，700cm-1。
實施例63，4-二氫-1-苯基-3-異丙氧甲基-6，7-亞甲基二氧-1H-苯并[c]吡喃的制備將2.40克(0.010摩爾)2-異丙氧基-胡椒基乙醇加入到25毫升無水甲醇中，加入1.6克(0.015摩爾)苯甲醛，加入0.2克對甲基苯磺酸，加熱回流反應(yīng)48小時后，減壓蒸出甲醇，剩余混合物冷卻到25℃，加入50毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次150毫升)，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝5∶1，體積比)，得到3，4-二氫-1-苯基-3-異丙氧甲基-6，7-亞甲基二氧-1H-苯并[c]吡喃(2.7克)，收率為83％。
結(jié)構(gòu)式如下 分子式C20H22O4，分子量273性狀白色固體熔點78-80℃核磁共振譜數(shù)據(jù)如下1H NMR(600MHz，CDCl3)δ1.2230[d，6H，J＝6.0Hz，-OCH(CH3)2]，2.6863～2.8984(m，2H，ArCH2-)，3.4967～3.5269[m，1H，-CHHOCH(CH3)2]，3.6433～3.6839[m，1H，OCH(CH3)2]，3.7015(dd，1H，-CHHOCH(CH3)2，J＝5.6 and 10.0Hz)，4.0114～4.0537(m，1H，3-CH-)，5.6564(s，1H，1-CH)，5.8611(d，2H，-OCH2O-，J＝12.2Hz)，6.1459(s，1H，ArH)，6.6229(s，1H，ArH)，7.2685～7.3696(m，5H，C6H5-)。
紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr)υ2973，2859，1518，1498，1452，1382，1290，1232，1089，1037，935，821，760，699cm-1.
權(quán)利要求
1.下述通式(I)的化合物 其中R代表C1-5烷基、苯基、取代苯基；R1代表H、C1-5烷基、苯基、取代苯基；R2代表H、C1-5烷基、R1R2代表環(huán)戊基、取代環(huán)戊基、環(huán)己基、取代環(huán)己基。
2.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中R代表C1-3烷基，苯基；R1代表H，C1-5烷基，苯基；R2代表H，C1-5烷基，苯基。
3.按照權(quán)利要求2所述的化合物，其中R代表CH3，CH2CH3，Ph；R1代表H，CH3；R2代表H，CH3，Ph。
4.按照權(quán)利要求3所述的化合物，其中R代表CH3，Ph；R1代表H，CH3；R2代表CH3，Ph。
5.權(quán)利要求1～4之一所述的化合物的制備方法，該方法步驟如下將2-烷氧基-胡椒基乙醇與醛或酮化合物以其摩爾數(shù)為1∶(1.0～20)的比例加入到極性溶劑或非極性溶劑中，以摩爾比為1～30％的量加入催化劑，在0～回流溫度下，回流反應(yīng)1～60小時；減壓蒸出溶劑和未反應(yīng)的醛或酮，將剩余混合物冷卻至20℃～25℃，加入剩余混合物體積量5～10倍的水，再用2～10倍水量的乙酸乙酯萃取，重復(fù)三次，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，濃縮物用硅膠柱層析分離，所用展開劑為石油醚/乙酸乙酯，其體積比是(1～10)∶1，即制得異色滿衍生物3，4-二氫-1，1-二取代-3-烷氧(芳氧)甲基-6，7-亞甲基二氧-1H-苯并[c]吡喃；還可用石油醚/乙酸乙酯進行重結(jié)晶，進一步純化得到純品。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物的制備方法，其中所述的2-烷氧基-胡椒基乙醇與醛或酮化合物摩爾數(shù)比為1∶(1.0～6.0)。
7.如權(quán)利要求5所述的化合物的制備方法，其中所述的極性溶劑或非極性溶劑是甲醇，乙醇，氯仿，二氯甲烷，四氫呋喃，苯，甲苯之一。
8.如權(quán)利要求5所述的化合物的制備方法，其中所述的催化劑是對甲苯磺酸，氯化氫，三氟化硼乙醚之一。
9.如權(quán)利要求5所述的化合物的制備方法，其中所述的回流反應(yīng)時間是10-24小時。
10.如權(quán)利要求5所述的化合物的制備方法，其中所述展開劑石油醚/乙酸乙酯的體積比是(1～5)∶1。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的異色滿衍生物3，4－二氫－1，1－二取代－3－烷氧(芳氧)甲基－6，7－亞甲基二氧－1H－苯并[c]吡喃。其中R代表C
文檔編號C07D493/00GK1477105SQ03112480
公開日2004年2月25日 申請日期2003年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月9日
發(fā)明者趙寶祥 申請人:山東大學(xué)