專利名稱：一種新的奧美沙坦的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種奧美沙坦的制備方法。
背景技術(shù)：
奧美沙坦是一種新型降低血壓的藥物，屬血管緊張素II受體拮抗劑，通過影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)而發(fā)揮降壓效應(yīng)。其化學(xué)名稱為4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯；英文名稱Olmesartan Medoxomil，CAS登錄號144689-63-4；分子式C29H30N6O6，分子量558.59，外觀白色粉末狀結(jié)晶，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 日本公開特許JP(31)27098，歐洲專利EP503785，CN106563A，CN1381453A，Journal of MedicalChemistry，1996，Vol.39，No1 323-338上都已報道奧美沙坦的制備方法。所述方法是以咪唑部分與聯(lián)苯部分連接而成，反應(yīng)時會產(chǎn)生4位(1-羥基-1-甲基乙基)上的羥基與聯(lián)苯部分醚化而引起副產(chǎn)物，而導(dǎo)致選擇性差，副產(chǎn)物多，后繼分離困難，得率較低的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的技術(shù)問題是公開一種新的奧美沙坦的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的副反應(yīng)多，反應(yīng)條件苛刻，操作不便，收率較低的缺陷。
本發(fā)明的方法包括如下步驟(1)將結(jié)構(gòu)通式為式(I)所示的化合物以及藥學(xué)上可接受的鹽在溶劑中通過堿或酸進行水解，獲得結(jié)構(gòu)通式為式(II)所示的化合物以及藥學(xué)上可接受的鹽；其中，所說的堿優(yōu)選堿金屬氫氧化物，堿金屬碳酸鹽，堿金屬碳酸氫鹽。包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；所說的酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸；所說的溶劑優(yōu)選醇類，如甲醇或乙醇；醚類，如四氫呋喃，二氧六烷；亞砜類，如二甲亞砜；酰胺類，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二乙基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺；酮類，如丙酮；水；或水與一種或多種上述有機溶劑的混合物。
反應(yīng)溫度可以在一定寬度范圍內(nèi)，精確的溫度對本反應(yīng)并不重要。通常在-20℃～120℃，優(yōu)選為0℃～100℃。反應(yīng)時間以反應(yīng)完全為準(zhǔn)，通常為30分鐘至24小時。
式(I) 式(II)其中R1，R2，R3代表氫原子或1～6個碳原子的烷基，R1，R2，R3可相同也可不同；R4代表羧酸，四唑-5-基，氰基，被保護的羧基，被保護的四唑-5-基，氨基甲?；?，或烷基氨基甲酰基。
所述及的(I)所示的化合物可采用發(fā)明人在先申請的中國專利03115940.0中所報導(dǎo)的方法進行制備，制備方法包括如下步驟將式(III)所示的化合物在環(huán)合劑作用下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)制得式(IV)所示的化合物，然后與式(V)所示的化合物反應(yīng)，即獲得(I)所示的化合物。
式(III)和式(V)所示的化合物可采用文獻Journal of Medicalchemistry，1996，Vol.39，No1 323-338公開的方法進行制備，或采用市售產(chǎn)品。
所述及的環(huán)合劑為一般常規(guī)的環(huán)合劑，包括無機酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸及磷酸；碳二亞胺，如二環(huán)己基碳二亞胺；酸及酸酐類三氟醋酸，三氟醋酐；以及二氯亞砜。

(III)其中R1，R2，R3代表氫原子、或1-6個碳原子的烷基，R1，R2，R3可相同也可不同。
其中R1，R2，R3的定義同前；X代表鹵原子，R4代表羧酸、四唑-5-基、氰基、被保護的羥基、被保護的四唑-5-基、氨基甲?；蛲榛被柞；?。
(2)將步驟1得到的式(II)鹽或游離酸在堿的催化下在惰性溶劑中與4-溴(或氯)甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯反應(yīng)形成酯；所述及的堿優(yōu)選堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀；堿金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；所述及的溶劑優(yōu)選溶劑酰胺類，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二乙基甲酰胺；酮類，如丙酮；醚類，如四氫呋喃或二氧六烷；反應(yīng)溫度可以在一定寬度的范圍內(nèi)，精確的溫度對本反應(yīng)并不重要。通常在0-120℃，優(yōu)選為20-80℃。在優(yōu)選條件下，通常反應(yīng)時間只需15分鐘至5小時。
然后在酸的作用下脫去四唑基上保護基。
此處的酸的性質(zhì)并沒有限制，只要具有作為質(zhì)子酸的普通功能即可。有機酸如乙酸，甲酸，草酸；無機酸如鹽酸，硫酸，磷酸。優(yōu)選為乙酸，甲酸，鹽酸，硫酸。
反應(yīng)通常優(yōu)選在有溶劑條件下進行。反應(yīng)溶劑對所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊限制，只要對反應(yīng)或所用試劑沒有副反應(yīng)即可。所用溶劑能夠溶解或在一定程度上溶解所用的試劑。適宜的溶劑有水；有機酸，如乙酸；酮類，如丙酮或甲基乙基酮；醚類，如四氫呋喃，二氧六環(huán)；或任何兩種或多種這些溶劑的混合物。其中，優(yōu)選為水，有機酸，醇或它們的混合物。
反應(yīng)溫度可以在一定寬度的范圍內(nèi)，精確的溫度對本反應(yīng)并不重要。通常在0℃～120℃，優(yōu)選為0℃～100℃。在優(yōu)選條件下，通常反應(yīng)時間只需30分鐘至24小時。優(yōu)選為1～16小時。
步驟(2)的反應(yīng)通式如下 當(dāng)R1＝丙基，R2，R3＝甲基，R4＝ 時，即為目的產(chǎn)物-奧美沙坦。
采用本發(fā)明公開的方法制備奧美沙坦，副產(chǎn)物少，選擇性高，反應(yīng)條件溫和，操作方便，便于工業(yè)化實施生產(chǎn)。
具體實施例方式
實施例14-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸在裝有磁力攪拌，油浴加熱的100ml三頸瓶中，加入3.0克4，4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基-4，6-二氫呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮(化合物(A))，10ml 10％氫氧化鈉溶液，30ml丙酮，升溫至回流，反應(yīng)10小時，冷至室溫，用濃鹽酸調(diào)pH至中性，再用乙酸乙酯30ml×4提取，有機層合并后，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鎂干燥，除去溶劑得2.85克標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.4～6.8(23H，多重峰)，5.38(2H，單重峰)，2.31(2H，多重峰)，1.3～1.8(8H，寬峰)，0.72(3H，多重峰)；MS(Q-Tofmicro，ESI+)689.30(M+1)，1377.54(2M+1)實施例24-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯在裝有磁力攪拌，油浴加熱的100ml三頸瓶中，加入2.50克4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸，加20ml N，N-二甲基甲酰胺，0.53克碳酸鉀，0.70克4-溴甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯。于50℃反應(yīng)1小時。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，加40ml乙酸乙酯，100ml水，分取有機層，水層再用乙酸乙酯20ml×3提取。有機層用飽和食鹽水洗一次，加無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑得2.47克標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.87(1H，多重峰)，7.60-7.20(14H，多重峰)，7.12(2H，二重峰)，6.98(5H，二重峰)，6.70(1H，二重峰)，5.32(2H，單峰)，4.73(2H，單重峰)，2.60(2H，多重峰)，1.99(3H，單重峰)，1.74(2H，多重峰)，1.64(6H，單重峰)，0.92(3H，多重峰)MS(Q-Tof micro，ESI+)243.03，801.07(M+1)EI-MS(M/Z，％)，179(37.38)，244(36.19)，343(27.55)，420(100)，570(35.36)，744(13.00)實施例3奧美沙坦的制備4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯(奧美沙坦)在裝有磁力攪拌，溫度計，油浴加熱的四口燒瓶中，加入1.83克4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，20ml75％乙酸水溶液，升溫至45℃，反應(yīng)6小時，冷至5℃，抽濾，濾液旋蒸至干，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，以15∶1二氯甲烷∶甲醇混合溶液作洗脫劑，得0.96克標(biāo)題化合物。熔點187.0℃1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.7～7.5(4H，多重峰)，7.05(2H，二重峰)6.88(2H，二重峰)，5.42(2H，單重峰)，5.05(2H，單重峰)2.60(2H，三重峰)，2.07(3H，單重峰)，1.59(2H，六重峰)，1.48(6H，單重峰)，0.87(3H，三重峰)MS(Q-Tofmicro，ESI+)559.09(M+1)，581.06(M+Na)597.01(M+K)
權(quán)利要求
1.一種新的奧美沙坦的制備方法，其特征在于包括如下步驟將結(jié)構(gòu)通式為式(I)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在溶劑中通過堿或酸進行水解，獲得結(jié)構(gòu)通式為式(II)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽； 式(I)式(II)其中R1，R2，R3代表氫原子或1～6個碳原子的烷基，R1，R2，R3可相同也可不同；RX代表羧酸，四唑-5-基，氰基，被保護的羧基，被保護的四唑-5-基，氨基甲酰基，或烷基氨基甲酰基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，將結(jié)構(gòu)通式為化合物(A)及其藥學(xué)上可接受的鹽在溶劑中通過堿或酸進行水解，獲得結(jié)構(gòu)通式為化合物(B)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽； 化合物(A) 化合物(B)
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，水解采用的堿為堿金屬氫氧化物，堿金屬碳酸鹽，堿金屬碳酸氫鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述及的堿包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述及的酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸或硫酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說的溶劑包括醇類、醚類、酮類或水中的一種或水與一種或多種所述及的機溶劑的混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的奧美沙坦的制備方法。本發(fā)明將4，4－二甲基－2－丙基－1－{4－[2－(三苯甲基四唑－5－基)苯基]苯基}甲基－4，6－二氫呋喃并[3，4－d]咪唑－6－酮(化合物(A))開環(huán)得到4－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－丙基－1－{4－[2－(三苯甲基四唑－5－基)苯基]苯基}甲基咪唑－5－羧酸(化合物(B))，再在堿作用下與4－溴(或氯)甲基－5－甲基－2－氧代－1，3－二氧雜環(huán)戊烯縮合，最后脫去三苯甲基保護基得到目的產(chǎn)物—奧美沙坦。本發(fā)明制備奧美沙坦操作簡便，副反應(yīng)少，方法更合理，收率高，適合工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號C07D491/04GK1532195SQ0311598
公開日2004年9月29日 申請日期2003年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月25日
發(fā)明者張福利, 吳泰志 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院