專利名稱：光學(xué)純的非索非那定及其鹽酸鹽的化學(xué)拆分制備法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗組胺藥物非索非那定(Fexofenadine)4-[1-羥基-4-(4-二苯基羥基甲基-1-哌啶基)丁基]-α，α-二甲基苯乙酸的左旋(-)和右旋(+)對(duì)映體及其光學(xué)純鹽酸鹽的制備方法，即以酒石酸衍生物為拆分劑，對(duì)非索非那定消旋中間體4-[1-羥基-4-(4-二苯基羥基甲基-1-哌啶基)丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯進(jìn)行化學(xué)拆分制備得其單一對(duì)映體，經(jīng)堿水解，酸化制備得光學(xué)純的非索非那定鹽酸鹽單一對(duì)映體。
非索非那定分子中含手性中心，其光學(xué)活性體(R)-非索非那定和(S)-非索非那定已得到分離WO9531436中用二對(duì)甲苯甲酰酒石酸對(duì)消旋非索非那定進(jìn)行拆分得到光學(xué)活性體；Tetrahedron Letters 39(1998)2701-2704和US6194431中采用硼烷不對(duì)稱還原方法制備(R)-非索非那定和(S)-非索非那定光學(xué)對(duì)映體。
本發(fā)明中的非索非那定鹽酸鹽和非索非那定酯結(jié)構(gòu)式如下 其中R＝C1-4的烷基。
本發(fā)明所涉及的非索非那定酯可以為4-[1-羥基-4-(4-二苯基羥基甲基-1-哌啶基)丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯、4-[1-羥基-4-(4-二苯基羥基甲基-1-哌啶基)丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯和其他的4-[1-羥基-4-(4-二苯基羥基甲基-1-哌啶基)丁基]-α，α-二甲基苯乙酸的低級(jí)烷基酯等。
本發(fā)明所用的化學(xué)拆分劑是的酒石酸衍生物，進(jìn)一步說是指一系列D-酒石酸或L-酒石酸的2、3位羥基酰化的衍生物，包括苯甲酰酒石酸衍生物及其水合物或二乙酰化酒石酸及其水合物，其結(jié)構(gòu)式可以如下所示， 或 其中，R1或R2＝H、CH3O、Cl、NO2或CN，n＝0-3。如可以是D-(-)-二乙?；剖?、L-(+)-二乙?；剖帷-(+)-二苯甲酰酒石酸、D-(+)-二苯甲酰酒石酸水合物、L-(-)-二苯甲酰酒石酸、L-(-)-二苯甲酰酒石酸水合物、D-(+)-二對(duì)甲苯甲酰酒石酸水合物、L-(-)-二對(duì)甲苯甲酰酒石酸水合物、D-(+)-二對(duì)甲氧基苯甲酰酒石酸、D-(+)-二對(duì)甲氧基苯甲酰酒石酸水合物、L-(-)-對(duì)甲氧基苯甲酰酒石酸、L-(-)-對(duì)甲氧基苯甲酰酒石酸水合物或者有氯、硝基或腈基等其他取代基的相應(yīng)衍生物。最佳為二對(duì)甲苯甲酰酒石酸水合物和二苯甲酰酒石酸。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)以上酒石酸衍生物拆分劑是否含結(jié)晶水幾乎對(duì)拆分無影響。
本發(fā)明的制備方法在于將非索非那定中間體4-[1-羥基-4-(4-二苯基羥基甲基-1-哌啶基)丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯(以下簡(jiǎn)稱為非索非那定酯)與酒石酸衍生物溶于有機(jī)溶劑中，放置析出溶解度小的非索非那定酯-酒石酸衍生物的非對(duì)映體鹽，純化該鹽，水解游離出光學(xué)活性的非索非那定酯；再經(jīng)堿水解，鹽酸酸化即可制備得光學(xué)純的非索非那定鹽酸鹽S-(+)-非索非那定鹽酸鹽或R-(-)-非索非那定鹽酸鹽。
本發(fā)明的制備方法還可以將初次拆分母液濃縮至干，水解游離出部分拆分的非索非那定酯，和另一構(gòu)型的酒石酸衍生物溶于有機(jī)溶劑中，放置析出非索非那定酯-酒石酸衍生物的非對(duì)映體鹽，純化該鹽，水解游離出光學(xué)活性的非索非那定酯，經(jīng)堿水解，鹽酸酸化可制備得另一構(gòu)型的光學(xué)純的非索非那定鹽酸鹽。
本發(fā)明的制備方法是將外消旋的非索非那定酯和光學(xué)純的酒石酸衍生物拆分劑按摩爾比1∶0.1～5的比例，最佳為1∶0.9～1.5，在0～100℃下溶于有機(jī)溶劑中，最佳是40～80℃，然后在-20℃～100℃下，最佳是-10～20℃，放置析出非對(duì)映體鹽固體，收集該固體，重結(jié)晶純化之。堿水解游離出光學(xué)純的非索非那定酯(R)-非索非那定酯或(S)-非索非那定酯。
上述母液濃縮至干，水解游離出部分拆分的非索非那定酯，和相應(yīng)的光學(xué)純的酒石酸衍生物拆分劑按摩爾比1∶0.1～5的比例，最佳為1∶0.9～1.5，在0～100℃下溶于有機(jī)溶劑中，最佳是40～80℃，然后在-20℃～100℃下，最佳是-10～20℃，放置析出非對(duì)映體鹽固體，收集該固體，重結(jié)晶純化之。水解游離出另一構(gòu)型的光學(xué)純的非索非那定酯(S)-非索非那定酯或(R)-非索非那定酯。
光學(xué)純的非索非那定酯在有機(jī)溶劑中或水中堿水解后中和制備得光學(xué)純的非索非那定，鹽酸酸化制備得光學(xué)純的非索非那定鹽酸鹽，即(S)-非索非那定鹽酸鹽和(R)-非索非那定鹽酸鹽。
達(dá)不到光學(xué)純度的非索非那定酯-酒石酸衍生物鹽可用重結(jié)晶的方法提高光學(xué)純度，純化至e.e值＞99.9％后就可進(jìn)行下步反應(yīng)，若經(jīng)多次重結(jié)晶仍達(dá)不到光學(xué)純度，可將其堿化游離出非索非那定酯，再與拆分劑酒石酸衍生物按照上述方法制備光學(xué)純度更高的非索非那定酯-酒石酸衍生物鹽。
本發(fā)明中所述的拆分溶劑和重結(jié)晶溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、苯、甲苯、四氫呋喃或嗎啉等，最佳為丙酮。
所述堿是一價(jià)金屬的氫氧化物。如氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
本發(fā)明的非索非那定、非索非那定鹽酸鹽的光學(xué)對(duì)映體不僅可以作為抗組胺的藥物，而且制備方法簡(jiǎn)便，是一種適于工業(yè)化生產(chǎn)的方法。
實(shí)施例中非索非那定甲酯e.e(對(duì)映異構(gòu)體過量)值是以高效液相色譜發(fā)測(cè)定的，具體參數(shù)如下手性色譜柱 Chiralcel AD柱檢測(cè)器UV254nm流動(dòng)相正己烷∶異丙醇∶二乙胺＝80∶20∶0.2。
實(shí)施例1(S)-非索非那定甲酯的制備10.3g(0.02mol)消旋非索非那定甲酯、7.2g D-(+)-苯甲酰酒石酸(DDBTA)(0.022mol)加入到70ml丙酮中，近回流熱溶解，熱過濾，濾液緩慢降溫至約-5℃。放置3天。過濾，收集母液。冷丙酮洗滌，干燥得(S)-非索非那定甲酯-DDBTA鹽粗品8.0g(收率91.6％)，[α]D20＝+58.9°(C＝1.2，CH3OH)。丙酮重結(jié)晶兩次得(S)-非索非那定甲酯-DDBTA鹽6.5g。[α]D20＝+61.5°(C＝1.0，CH3OH)。
6.5g(S)-非索非那定甲酯-DDBTA鹽以35ml甲醇溶解，10％NaOH溶液調(diào)節(jié)pH約10，大量白色固體析出，加入約100ml水，攪拌，過濾，水洗至中性，干燥，得(S)-非索非那定甲酯3.6g(基于消旋體35％收率)，[α]D20＝+15.0°(C＝1.1，CH3OH)，e.e％＞99.9％。
實(shí)施例2(S)-非索非那定鹽酸鹽的制備3.5g(S)-非索非那定甲酯加入1N KOH甲醇溶液150ml，回流10h，TLC檢測(cè)無原料。冷卻至室溫，以5N鹽酸酸化至pH＝4，濾去析出的KCl固體，甲醇洗滌三次，所有濾液濃縮，得油狀物，冷卻，加入20ml水?dāng)嚢?，油狀物固化，過濾，水洗至PH約4，所得(S)-非索非那定鹽酸鹽再以少量乙醇熱溶解，加入約100ml水，析出固體，過濾，干燥得(S)-(+)-非索非那定鹽酸鹽2.8g(收率77％)。[α]D20＝+15.2°(C＝1.2，CH3OH)。
實(shí)施例3(R)-非索非那定甲酯的制備實(shí)施例1中所得拆分母液濃縮至干所得固體以25ml甲醇溶解，10％NaOH堿化至PH約10，大量固體析出，加入100ml水，攪拌，過濾，水洗至中性，干燥得含少量(S)-非索非那定甲酯的(R)-非索非那定甲酯5.3g。
5.3g(R)-非索非那定甲酯粗品、3.7g L-(-)-苯甲酰酒石酸(LDBTA)用30ml丙酮近回流熱溶解，熱過濾，濾液緩慢降溫至約4℃。放置過夜析晶，過濾，冷丙酮洗滌兩次，干燥，得(R)-非索非那定甲酯-LDBTA鹽8.1g(收率90％)。[α]D20＝-59.4°(C＝1.1，CH3OH)。以丙酮重結(jié)晶兩次得(R)-非索非那定甲酯-LDBTA鹽7.2g。[α]D20＝-61.0°(C＝1.0，CH3OH)7.1g(R)-非索非那定甲酯-LDBTA鹽以50ml甲醇溶解，10％NaOH溶液調(diào)節(jié)pH約10，大量白色固體析出，加入約200ml水，攪拌，過濾，水洗至中性，干燥，得(R)-非索非那定甲酯3.8g(基于消旋體37％收率)，[α]D20＝-15.0°(C＝1.1，CH3OH)，e.e％＞99.9％。
實(shí)施例4(R)-非索非那定鹽酸鹽的制備3.4g(R)-非索非那定甲酯加入1N KOH甲醇溶液150ml，回流10h，TLC檢測(cè)無原料。冷卻至室溫，以1～5N鹽酸酸化至pH＝4，濾去析出的KCl固體，甲醇洗滌三次，所有濾液濃縮去甲醇，得油狀物，冷卻，加入20ml水?dāng)嚢?，油狀物固化，過濾，水洗至PH約4，所得(R)-非索非那定鹽酸鹽再以少量乙醇熱溶解，加入約100ml水，析出固體，過濾，干燥得(R)-(-)-非索非那定鹽酸鹽2.6g(收率74％)。[α]D20＝-15.4°(C＝1.0，CH3OH)。
實(shí)施例5(R)-非索非那定甲酯的制備按實(shí)施例1的方法，8.5g(16.5mmol)消旋非索非那定甲酯、5.95gL-(-)-苯甲酰酒石酸(LDBTA)(16.6mmol)熱溶解于58ml丙酮中，溶液緩慢降溫至約-5℃。放置3天。過濾，收集母液。冷丙酮洗滌，干燥得(R)-非索非那定甲酯-LDBTA鹽粗品6.5g(收率90.2％)，[α]D20＝-58.5°(C＝1.0，CH3OH)。丙酮重結(jié)晶兩次得(R)-非索非那定甲酯-LDBTA鹽5.3g。[α]D20＝-61.5°(C＝1.0，CH3OH)。
5.3g(R)-非索非那定甲酯-LDBTA鹽以30ml甲醇溶解，10％NaOH溶液調(diào)節(jié)pH約10，大量白色固體析出，加入約100ml水，攪拌，過濾，水洗至中性，干燥，得(R)-非索非那定甲酯3.0g(基于消旋體35.3％收率)。[α]D20＝-15.0°(C＝1.1，CH3OH)，e.e％＞99.9％。
實(shí)施例6(R)-非索非那定鹽酸鹽的制備3.0g(R)-非索非那定甲酯加入1N KOH甲醇溶液120ml，回流10h，TLC檢測(cè)無原料。冷卻至室溫，以1～5N鹽酸酸化至pH＝4，濾去析出的KCl固體，甲醇洗滌三次，所有濾液濃縮，得油狀物，冷卻，加入15ml水?dāng)嚢?，油狀物固化，過濾，水洗至PH約4，所得(R)-非索非那定鹽酸鹽再以少量乙醇熱溶解，加入約100ml水，析出固體，過濾，干燥得(R)-(-)-非索非那定鹽酸鹽2.45g(收率78％)。[α]D20＝-15.5°(C＝1.0，CH3OH)。
實(shí)施例7(S)-非索非那定甲酯的制備實(shí)施例5中所得拆分母液濃縮至干所得固體以25ml甲醇溶解，10％NaOH堿化至PH約10，大量固體析出，加入100ml水，攪拌，過濾，水洗至中性，干燥得含少量(R)-非索非那定甲酯的(S)-非索非那定甲酯4.3g。
4.3g(S)-非索非那定甲酯粗品、3.0g D-(+)-苯甲酰酒石酸(DDBTA)熱溶解于25ml丙酮中，溶液緩慢降溫至約4℃。放置過夜析晶，過濾，冷丙酮洗滌兩次，干燥，得(S)-非索非那定甲酯-DDBTA鹽6.5g(收率89％)。[α]D20＝+59.0°(C＝1.1，CH3OH)。以丙酮重結(jié)晶兩次得(S)-非索非那定甲酯-DDBTA鹽5.2g。[α]D20＝+61.4°(C＝1.0，CH3OH)
5.2g(S)-非索非那定甲酯-DDBTA鹽以35ml甲醇溶解，10％NaOH溶液調(diào)節(jié)pH約10，大量白色固體析出，加入約150ml水，攪拌，過濾，水洗至中性，干燥，得(S)-非索非那定甲酯2.7g(基于消旋體32％收率)。[α]D20＝+15.1°(C＝1.1，CH3OH)，e.e％＞99.9％。
實(shí)施例8(S)-非索非那定鹽酸鹽的制備2.6g(S)-非索非那定甲酯加入1N KOH甲醇溶液120ml，回流10h，TLC檢測(cè)無原料。冷卻至室溫，以5N鹽酸酸化至pH＝4，濾去析出的KCl固體，甲醇洗滌三次，所有濾液濃縮去甲醇，得油狀物，冷卻，加入15ml水?dāng)嚢?，油狀物固化，過濾，水洗至PH約4，所得(S)-非索非那定鹽酸鹽再以少量乙醇熱溶解，加入約80ml水，析出固體，過濾，干燥得(S)-(+)-非索非那定鹽酸鹽2.1g(收率77％)。[α]D20＝+15.4°(C＝1.0，CH3OH)。
權(quán)利要求
1.一種制備光學(xué)純的非索非那定鹽酸鹽的方法，其特征在于以酒石酸衍生物為拆分劑，對(duì)消旋非索非那定酯進(jìn)行化學(xué)拆分得到左旋和/或右旋非索非那定酯，進(jìn)而水解制得光學(xué)純非索非那定異構(gòu)體，酸化后制備得(S)-(+)-非索非那定鹽酸鹽和(R)-(-)-非索非那定鹽酸鹽，所述的非索非那定鹽酸鹽和非索非那定酯為具有如下結(jié)構(gòu)式的4-[1-羥基-4-(4-二苯基羥基甲基-1-哌啶基)丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯 所述的酒石酸衍生物為光學(xué)純的苯甲酰酒石酸衍生物及其水合物和二乙?；剖峒捌渌衔?，結(jié)構(gòu)式如下 其中R＝C1-4的烷基，R1或R2＝H、CH3O、Cl、NO2或CN，n＝0-3。
2，如權(quán)利要求1所述的一種制備光學(xué)純的非索非那定鹽酸鹽的方法，其特征在于1)將所述的外消旋的非索非那定酯和(+)-或(-)-光學(xué)純的酒石酸衍生物拆分劑按摩爾比為1∶0.1～5，在0～100℃下溶于有機(jī)溶劑中，然后在-20℃～100℃下放置析出固體，純化，得光學(xué)活性的非索非那定酯；2)上述母液濃縮至干，游離出部分拆分的非索非那定酯，和(-)-或(+)-光學(xué)純的酒石酸衍生物拆分劑按摩爾比為1∶0.1～5，在0～100℃下溶于有機(jī)溶劑中，然后在-20℃～100℃下放置析出固體，純化，游離出光學(xué)活性的非索非那定酯；3)光學(xué)活性的非索非那定酯在有機(jī)溶劑中或水中經(jīng)過堿水解、酸中和制備得光學(xué)純的非索非那定，然后鹽酸酸化制備得(S)-非索非那定鹽酸鹽或(R)-非索非那定鹽酸鹽，所述的光學(xué)純的酒石酸衍生物拆分劑如權(quán)利要求1所述。
3，如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是所述非索非那定酯為4-[1-羥基-4-(4-二苯基羥基甲基-1-哌啶基)丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯、4-[1-羥基-4-(4-二苯基羥基甲基-1-哌啶基)丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯和4-[1-羥基-4-(4-二苯基羥基甲基-1-哌啶基)丁基]-α，α-二甲基苯乙酸正丙酯、異丙酯、叔丁酯。
4，如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是酒石酸衍生物為包含D-(-)-二乙?；剖帷-(+)-二乙?；剖?、D-(+)-二苯甲酰酒石酸、D-(+)-二苯甲酰酒石酸水合物、L-(-)-二苯甲酰酒石酸、L-(-)-二苯甲酰酒石酸水合物、D-(+)-二對(duì)甲苯甲酰酒石酸水合物、L-(-)-二對(duì)甲苯甲酰酒石酸水合物、D-(+)-二對(duì)甲氧基苯甲酰酒石酸、D-(+)-二對(duì)甲氧基苯甲酰酒石酸水合物、L-(-)-對(duì)甲氧基苯甲酰酒石酸、L-(-)-對(duì)甲氧基苯甲酰酒石酸水合物在內(nèi)的D-酒石酸或L-酒石酸的2、3位羥基?；谋郊柞＞剖嵫苌锛捌渌衔锘蚨阴；剖峒捌渌衔?。
5，如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是1)將外消旋的非索非那定酯和D-(+)-二苯甲酰酒石酸按摩爾比為1∶0.1～5，在0～100℃下溶于有機(jī)溶劑中，然后在-20℃～100℃下放置析出非索非那定酯-二苯甲酰酒石酸鹽固體，純化，水解游離出光學(xué)活性的(S)-非索非那定酯；2)拆分母液濃縮至干，游離出部分拆分的(R)-非索非那定酯，和光學(xué)純的L-(-)-二苯甲酰酒石酸按摩爾比為1∶0.1～5，在0～100℃下溶于有機(jī)溶劑中，然后在-20℃～100℃下放置析出非索非那定酯-二苯甲酰酒石酸鹽固體，純化，水解游離出光學(xué)活性的(R)-非索非那定酯。
6，如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是1)將外消旋的非索非那定酯和L-(-)-二苯甲酰酒石酸按摩爾比為1∶0.1～5，在0～100℃下溶于有機(jī)溶劑中，然后在-20℃～100℃下析出非索非那定酯-二苯甲酰酒石酸鹽固體，純化，水解游離出光學(xué)活性的(R)-非索非那定酯。2)拆分母液濃縮至干，水解游離出部分拆分的(S)-非索非那定酯，和光學(xué)純的D-(+)-二苯甲酰酒石酸按摩爾比為1∶0.1～5，在0～100℃下溶于有機(jī)溶劑中，然后在-20℃～100℃下析出非索非那定酯-二苯甲酰酒石酸鹽固體，純化，水解游離出光學(xué)活性的(S)-非索非那定酯。
7，如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是(R)-非索非那定酯或(S)-非索非那定酯與強(qiáng)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀在甲醇或乙醇中混合，0～150℃攪拌，中和過量的堿，鹽酸酸化制備得(R)-非索非那定鹽酸鹽或(S)-非索非那定鹽酸鹽。
8，如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是拆分用的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、苯、甲苯、四氫呋喃或嗎啉。
9，如權(quán)利要求1、2、5或6所述的制備方法，其特征是純化非索非那定酯-酒石酸衍生物鹽固體的方法是溶劑重結(jié)晶，重結(jié)晶溶劑同權(quán)利要求8所述。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗組胺藥物非索非那定4－[1－羥基－4－(4－二苯基羥基甲基－1－哌啶基)丁基]－α，α－二甲基苯乙酸的左旋(－)和右旋(+)對(duì)映體及其光學(xué)純鹽酸鹽的制備方法，即以酒石酸衍生物為拆分劑，對(duì)非索非那定消旋中間體4－[1－羥基－4－(4－二苯基羥基甲基－1－哌啶基)丁基]－α，α－二甲基苯乙酸酯進(jìn)行化學(xué)拆分得其單一對(duì)映體，然后堿水解，酸化制備得光學(xué)純的非索非那定鹽酸鹽。
文檔編號(hào)C07D211/00GK1442407SQ0311631
公開日2003年9月17日 申請(qǐng)日期2003年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月11日
發(fā)明者林國強(qiáng), 彭家仕 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所