專利名稱：制備氫溴酸西酞普蘭的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種對(duì)可用作抗抑郁癥藥物的氫溴酸西酞普蘭的制備方法。
背景技術(shù)：
氫溴酸西酞普蘭的結(jié)構(gòu)如式(1)所示，是一種新型的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，目前已被用于對(duì)抑郁癥的治療，1989年由丹麥隆德貝克(Lundbeck)制藥廠首先在歐洲上市。 與該化合物的制備方法的有關(guān)報(bào)導(dǎo)，在如US4136193(1979)，EP017943，Ger.Pat.2657013(1977)，US4650884，WO9819511，WO9819512，WO9819513、WO9930548等外國(guó)專利文獻(xiàn)，以及中國(guó)申請(qǐng)?zhí)柗謩e為97182501、97182416、99812369、99814896、01133947、01133948、99816768、99816726、01801122、01801127、99816751等文獻(xiàn)中都有相關(guān)的記載。在這些方法中，所采用的都是以氣體溴化氫與溶解于有機(jī)溶劑中的西酞普蘭游離堿進(jìn)行反應(yīng)的方式，反映過程如下式所示。 眾所周知，溴化氫氣體是一種強(qiáng)酸性氣體，不僅對(duì)生產(chǎn)設(shè)備具有強(qiáng)烈的腐蝕性，給生產(chǎn)過程帶來諸多的不便，增大了大規(guī)模生產(chǎn)的難度，而且在進(jìn)行該制備合成反應(yīng)時(shí)所用的溴化氫，還必須采用臨時(shí)由自行用化學(xué)方法制備的方式得到，對(duì)環(huán)境和操作人員的健康亦會(huì)產(chǎn)生較大的毒性和危害。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述情況，本發(fā)明將提供一種用氫溴酸的水溶液替代目前采用溴化氫氣體制備氫溴酸西酞普蘭的方法，降低了生產(chǎn)難度和要求，大為簡(jiǎn)化和方便了生產(chǎn)，并有利于對(duì)環(huán)境和操作人員健康的保護(hù)。
本發(fā)明制備氫溴酸西酞普蘭的方法，是將西酞普蘭游離堿溶于可充分溶解的有機(jī)溶劑中，并向該有機(jī)溶液中滴加氫溴酸的水溶液，得到如式(1)所示結(jié)構(gòu)的氫溴酸西酞普蘭產(chǎn)物結(jié)晶。
上述的反應(yīng)過程條件溫和，要求不高，一般在室溫條件下即可進(jìn)行。反應(yīng)中所用的氫溴酸水溶液濃度優(yōu)選的是采用重量比濃度為40％-65％的氫溴酸水溶液。提高所用氫溴酸水溶液的濃度對(duì)反應(yīng)是有利的。其中，65％的氫溴酸水溶液即是氫溴酸的飽和水溶液。實(shí)驗(yàn)顯示，若所用的氫溴酸水溶液濃度低于40％，則對(duì)于成鹽并形成固體會(huì)有較明顯的不立影響。無論采用何種濃度含量的氫溴酸水溶液，反應(yīng)中投入的用于成鹽的溶液中的溴化氫總量一般可以采用等于或略多于計(jì)算量的方式。作為一種實(shí)施例，例如可以采用具有1-1.2摩爾當(dāng)量比溴化氫的氫溴酸水溶液。
上述反應(yīng)中所說的可用于充分溶解西酞普蘭游離堿的有機(jī)溶劑，一般均可以采用與目前用溴化氫氣體進(jìn)行合成反應(yīng)時(shí)所用的同樣或類似的有機(jī)溶劑，其中優(yōu)選的有機(jī)溶劑可以為如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、異丙醇或二氯甲烷等溶劑中的至少一種。
在本發(fā)明上述的反應(yīng)方法中，可以作為具體實(shí)施參考方式之一的，是采用在10-40℃的溫度及常規(guī)攪拌的條件下向已充分溶解了西酞普蘭游離堿的有機(jī)溶液中滴加氫溴酸水溶液，滴加完畢后，蒸餾除去有機(jī)溶劑，即可析出所說化合物產(chǎn)品的結(jié)晶。
除上述的制備方式外，可以作為具體實(shí)施參考的另一種方式，是采用同樣方式滴加完氫溴酸水溶液后，不除去有機(jī)溶劑，而是直接進(jìn)行靜置冷卻，同樣也可以析出所說化合物產(chǎn)品的結(jié)晶。
在采用直接靜置冷卻的方式進(jìn)行結(jié)晶時(shí)，根據(jù)常規(guī)，降低溫度和/或延長(zhǎng)靜置結(jié)晶的時(shí)間，一般都是有利的。例如，可供具體實(shí)施參考方式之一的，是在溫度為0℃-20℃，和/或靜置結(jié)晶的時(shí)間為至少6小時(shí)，例如一般可以采用為6-12小時(shí)，或是靜置過夜的方式。
無論采用上述何種方式所得到的結(jié)晶產(chǎn)物，如有必要，還可以個(gè)常規(guī)方式作進(jìn)一步的重結(jié)晶等純化處理。
由上述內(nèi)容可以理解，本發(fā)明的制備方法通過采用以氫溴酸水溶液代替目前常規(guī)以溴化氫氣體進(jìn)行的反應(yīng)方式，可以將傳統(tǒng)的非均相反應(yīng)轉(zhuǎn)化為了均相反應(yīng)，不僅保證了反應(yīng)的正常進(jìn)行，還能明顯降低對(duì)生產(chǎn)要求的難度，大為簡(jiǎn)化和方便了生產(chǎn)，并有利于對(duì)環(huán)境和操作人員健康的保護(hù)，具有重要的意義與良好的應(yīng)用前景。
以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1將24.3克西酞普蘭游離堿在室溫下溶于200mL乙醚，劇烈攪拌下滴加60％的氫溴酸溶液16mL，滴加完畢在攪拌0.5h，然后旋轉(zhuǎn)蒸干乙醚，冷卻放置結(jié)晶過夜。過濾得粗品30.5克，收率94.1％。該粗品再依次用水、甲醇-異丙醇(v/v＝1/2)和異丙醇重結(jié)晶得成品。熔點(diǎn)182-184℃。
MS324(M+1)。
IR(cm-1)3063(w)，3012(w)，2397(m)，2856(m)，2652(s)，2229(m)，1602(m)，1508(m)，1472(m)，1221(m)，1021(s)，838(s)，598(m)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.50(2H，m)，2.26(2H，t，J-10Hz)，2.68(6H，s)，3.06(2H，t，J＝10Hz)，5.14-5.27(2H，q，J＝12.5Hz)，7.76-7.81(3H，m)，7.15-7.19(2H，t，J＝8.5Hz)，7.61(2H，t，J＝8.5Hz)，9.44(1H，br，D2O交換)ppm。
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ162.7，160.3，148.9，140.1，32.3，127.2，127.1，126.0，123.3，118.9，115.5，115.3，110.8，90.5，71.4，56.7，42.3，37.1，19.3ppm。
實(shí)施例2將上例中所用的溶劑乙醚分別替換為四氫呋喃和異丙醚，其它反應(yīng)條件和操作的方法保持不變，所得結(jié)果與上例的類似。
實(shí)施例3將24.3克西酞普蘭游離堿在室溫下溶于150mL丙酮，劇烈攪拌下滴加60％的氫溴酸溶液16mL，滴加完畢在攪拌1.0h，冷卻放置過夜，有白色固體析出。過濾得粗品29.6克，收率91.3％。該粗品再依次用水、甲醇-異丙醇(v/v＝1/2)和異丙醇重結(jié)晶得成品。
實(shí)施例4將24.3克西酞普蘭游離堿在室溫下溶于150mL異丙醇，劇烈攪拌下滴加47％的氫溴酸溶液20mL，滴加完畢在攪拌1.0h，冷卻放置過夜，有白色固體析出。過濾得粗品28.3克，收率87.3％。該粗品再依次用水、甲醇-異丙醇(v/v＝1/2)和異丙醇重結(jié)晶得成品。
權(quán)利要求
1.制備氫溴酸西酞普蘭的方法，其特征是將西酞普蘭游離堿溶于可充分溶解的有機(jī)溶劑中，并向該有機(jī)溶液中滴加氫溴酸的水溶液，得到如式(1)所示結(jié)構(gòu)的氫溴酸西酞普蘭產(chǎn)物結(jié)晶。
2.如權(quán)利要求1所述的制氫溴酸西酞普蘭的方法，其特征是用于滴加的氫溴酸水溶液的重量比濃度為40％-65％。
3.如權(quán)利要求1所述的制備氫溴酸西酞普蘭的方法，其特征是用于溶解西酞普蘭游離堿的有機(jī)溶劑為乙醚、異丙醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、異丙醇或二氯甲烷中的至少一種。
4.如權(quán)利要求1至3之一所述的制備氫溴酸西酞普蘭的方法，其特征是所說的向已充分溶解了西酞普蘭游離堿的有機(jī)溶液中滴加氫溴酸是在10-40℃的溫度及攪拌的條件下進(jìn)行，滴加完畢蒸餾除去有機(jī)溶劑后析出結(jié)晶。
5.如權(quán)利要求1至3之一所述的制備氫溴酸西酞普蘭的方法，其特征是所說的向已充分溶解了西酞普蘭游離堿的有機(jī)溶液中滴加氫溴酸是在10-40℃的溫度及攪拌的條件下進(jìn)行，滴加完畢靜置冷卻后，析出結(jié)晶。
6.如權(quán)利要求5所述的制備氫溴酸西酞普蘭的方法，其特征是所說的冷卻結(jié)晶的溫度為0℃-20℃。
7.如權(quán)利要求5所述的制備氫溴酸西酞普蘭的方法，其特征是所說的冷卻結(jié)晶的靜置時(shí)間為至少6小時(shí)。
8.如權(quán)利要求7所述的制備氫溴酸西酞普蘭的方法，其特征是所說的冷卻結(jié)晶的靜置時(shí)間為6-12小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是一種制備氫溴酸西酞普蘭的方法，其特征是將西酞普蘭游離堿溶于可充分溶解的有機(jī)溶劑中，并向該有機(jī)溶液中滴加氫溴酸的水溶液，得到如式(1)所示結(jié)構(gòu)的氫溴酸西酞普蘭產(chǎn)物結(jié)晶。本發(fā)明方法避免了目前采用溴化氫氣體進(jìn)行反應(yīng)的弊端，降低了反應(yīng)難度，方便了生產(chǎn)，有利于對(duì)環(huán)境及操作人員健康的保護(hù)。
文檔編號(hào)C07D307/87GK1440968SQ0311756
公開日2003年9月10日 申請(qǐng)日期2003年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月31日
發(fā)明者王朝陽, 何順超, 黃耀宗, 林奉儒, 周忠銀, 粱隆, 程志鵬 申請(qǐng)人:四川科倫大藥廠有限責(zé)任公司