專利名稱：反式－(＋)－水合蒎醇制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及萜二醇類化合物的制備，具體涉及反式-(+)-水合蒎醇的制備。
背景技術(shù)：
反式-水合蒎醇(trans-sobrerol)，又名反式-索布瑞醇，屬萜二醇類化合物，它是一種粘液溶解藥物，具有祛痰平喘作用，主要用于治療支氣管炎和哮喘等疾病。近年來的研究發(fā)現(xiàn)該化合物具有誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的藥理作用，可望成為新的抗癌藥物。此外，該化合物在有機合成領(lǐng)域還可作為一種重要的手性源試劑。
外消旋體的反式-(±)-水合蒎醇在國外一些化學(xué)和制藥公司(如Aldrich-Sigma)有售，它是由α-蒎烯在光或日光存在下氧化而生成。然而研究表明具有藥理作用的是光學(xué)純的反式-(+)-水合蒎醇，對于該化合物的合成，現(xiàn)報道的方法有α-蒎烯在Cu(Pyridine)2Cl2等過渡金屬配體催化下氧化為(+)-2，3-環(huán)氧-順-蒎烷，然后在水相中經(jīng)酸催化或RuCl3催化開環(huán)可得(Rothemberg G.，Yatziv Y.，Sasson Y.，Tetrahedron，1998，54593)，此法的不足是副反應(yīng)多，化學(xué)產(chǎn)率不高(＜15％)，且產(chǎn)物光學(xué)純度低。另一種方法是采用脂酶催化的動力學(xué)拆分外消旋體得光學(xué)純產(chǎn)品(Bovara R.，CarraraG.，F(xiàn)errara L.，Tetrahedron Asymmetry，1991，2931)，此法不適合于工業(yè)規(guī)模制備。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于研究一種高效、適合大規(guī)模制備光學(xué)純反式-(+)-水合蒎醇的新方法，以彌補上述不足，同時適用于藥物開發(fā)及合成高光學(xué)純度手性源試劑。
實現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案如下原料為3，5-二羥基-4-甲基苯甲酸甲酯(2)在Rh/Al2O3催化下與H2作用經(jīng)高壓高溫反應(yīng)20小時得催化氫化產(chǎn)物順，順，順-3，5-二羥基-4-甲基-1-(甲氧酰基)環(huán)己烷(3)，(3)在脂酶(Ps.fluorescens)催化下與乙酸乙烯酯室溫反應(yīng)60～80小時，發(fā)生不對稱乙酰基化反應(yīng)得高光學(xué)純的(1R，3S，4S，5R)-5-乙酰氧基-3-羥基-4-甲基-1-(甲氧?；?環(huán)己烷(4)，(4)經(jīng)叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)保護羥基后，用無水K2CO3/MeOH室溫反應(yīng)6～8小時得脫乙酰基產(chǎn)物(5)，(5)在偶氮二羧酸二乙酯(DIAD)和三苯基膦存在下經(jīng)Mitsunobu消除反應(yīng)得取代環(huán)己烯醇(6)，(6)在氟化四丁基銨(TBAF)的四氫呋喃溶液中室溫下經(jīng)12～18小時脫保護基(TBDPS)得化合物(7)，(7)在偶氮二羧酸二乙酯(DIAD)和三苯基膦存在下與對硝基苯甲酸在室溫下反應(yīng)8～12小時，經(jīng)Mitsunobu構(gòu)型轉(zhuǎn)化得對硝基苯甲酸酯(8)，(8)在無水K2CO3和干燥甲醇中室溫下反應(yīng)6～9小時脫對硝基苯甲?；脴?gòu)型轉(zhuǎn)化的取代環(huán)己烯醇(9)，(9)經(jīng)與格氏試劑MeMgBr在低溫條件下反應(yīng)5～9小時得光學(xué)純的反式-(+)-水合蒎醇(1)。
本發(fā)明涉及化合物反式-(+)-水合蒎醇，它可用下式表征。 它是一種祛痰平喘藥物，可用于治療支氣管炎、哮喘等疾病。反式-(+)-水合蒎醇，可按下列反應(yīng)步驟制備。 在以上反應(yīng)步驟中，原料3，5-二羥基-4-甲基苯甲酸甲酯(2)在5％Rh/Al2O3催化下與H2作用經(jīng)高壓高溫(110～140atm，90～110℃)反應(yīng)20小時得催化氫化產(chǎn)物順，順，順-3，5-二羥基-4-甲基-1-(甲氧?；?環(huán)己烷(3)，(3)在底物重量的30～60％脂酶(Ps.fluorescens)催化下與乙酸乙烯酯室溫反應(yīng)60～80小時，發(fā)生不對稱乙酰基化反應(yīng)得高光學(xué)純的(1R，3S，4S，5R)-5-乙酰氧基-3-羥基-4-甲基-1-(甲氧?；?環(huán)己烷(4)，(4)經(jīng)1.0～1.5當(dāng)量叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)保護羥基后，用1.0～3.0當(dāng)量無水K2CO3/MeOH室溫反應(yīng)6～8小時得脫乙?；a(chǎn)物(5)，(5)在3.0～5.0當(dāng)量偶氮二羧酸二乙酯(DIAD)和3.0～5.0當(dāng)量三苯基膦存在下經(jīng)Mitsunobu消除反應(yīng)得取代環(huán)己烯醇(6)，(6)在1.0～2.0當(dāng)量氟化四丁基銨(TBAF)的四氫呋喃溶液中室溫下經(jīng)12～18小時脫保護基(TBDPS)得化合物(7)，(7)在1.0～3.0當(dāng)量偶氮二羧酸二乙酯(DIAD)和1.0～3.0當(dāng)量三苯基膦存在下與1.1～1.5當(dāng)量對硝基苯甲酸在室溫下經(jīng)8～12小時反應(yīng)經(jīng)Mitsunobu構(gòu)型轉(zhuǎn)化得對硝基苯甲酸酯(8)，(8)在1.0～2.0當(dāng)量無水K2CO3和干燥甲醇中室溫下反應(yīng)6～9小時脫對硝基苯甲?；脴?gòu)型轉(zhuǎn)化的取代環(huán)己烯醇(9)，(9)經(jīng)與4.0～6.0當(dāng)量格氏試劑MeMgBr在-50～-78℃溫度下反應(yīng)5～9小時得光學(xué)純(ee＞99％)的反式-(+)-水合蒎醇(1)化合物。經(jīng)分析測定，反式-(+)-水合蒎醇的理化特性參數(shù)如下m.p.130-132℃，[α]Dr.t＝+133.4(c 0.31，CHCl3)，ee＞99％.IR(film)n＝3274，2973，1629，1468，1425，1376，1294，1251，1156，1052，984，920，824，761，662，611，468cm-1.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ＝5.58(q，J＝1.4Hz，1H)，4.05(s，1H)，2.13(m，1H)，2.01(dd，J＝13.4，1.4Hz，1H)，1.80(s，3H)，1.78-1.70(m，1H)，1.54(br s，2H)，1.45～1.30(m，2H)，1.22(s，2H)，1.19(s，3H)ppm.13CNMR(50 MHz，CDCl3)δ＝134.5，125.5，72.4，68.8 39.0，32.9，27.7，27.2，27.0，21.0 ppm.MS m/z(％)152(M+-18，6)，149(7)，137(10)，119(5)，109(55)，97(8)，95(15)，79(50)，69(25)，59(90)，55(35)，43(100).元素分析C10H18O2(170.25)計算值(％)C，70.55；H，10.66.實驗值(％)C，70.61；H，10.85.
我們以容易獲得3，5-二羥基-4-甲基苯甲酸甲酯為原料，經(jīng)8步反應(yīng)(總產(chǎn)率為26％)制備出光學(xué)純的反式-(+)-水含蒎醇(ee＞99％)。該方法副反應(yīng)少，反應(yīng)操作容易，且化學(xué)產(chǎn)率高，產(chǎn)品的光學(xué)純度極高，具有很強的市場競爭力。
具體實施例方式1、順，順，順-3，5-二羥基-4-甲基-1-(甲氧酰基)環(huán)己烷2的制得將3，5-二羥基-4-甲基苯甲酸甲酯(90g)，5％Rh/Al2O3(9g，10％)，甲醇(750ml)和乙酸(2ml)混合后添加到1L的不銹鋼高壓反應(yīng)罐中，用H2(從130到40大氣壓)吹掃高壓反應(yīng)罐2次，將H2壓力升到130大氣壓，溫度105℃，在此條件下反應(yīng)20小時，反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，催化劑回收，濾液濃縮，殘留物在乙酸乙酯-異戊烷(4∶1)混合溶劑中重結(jié)晶得55g結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(產(chǎn)率62％)。m.p.127-128℃.IR(KBr)n＝3380，2915，1730，1438，1362，1268，1198，1022，740cm-1，1HNMR(500MHz，CDCl3，δppm)3.85(br.s.2H)，3.31(s，3H)，2.60(t，J＝5.3Hz，1H)，2.22(br.s，2H)，1.84-1.80(m，4H)，1.11(d，J＝7.1Hz，3H)，MS m/z(％)189(M++1，2)，170(15)，152(18)，127(85)，111(95)，95(58)，87(100)，67(70)，55(80)。2、(1R，3S，4S，5R)-5-乙酰氧基-3-羥基-4-甲基-1-(甲氧?；?環(huán)己烷3的制得在燒瓶中加入二醇3(10.0g，55.0mmol)，脂酶Lipase(Ps.fluorescens)(6.5g，42.5U/mg)和乙酸乙烯酯(250ml)，混合物在室溫避光條件下反應(yīng)72小時，反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，濾液濃縮，殘留物用閃式硅膠柱純化，異戊烷-乙酸乙酯(7∶3)洗脫，得11.8g油狀標(biāo)題化合物(產(chǎn)率93％)。[α]Dr.t＝-21.9(C0.81，CHCl3)，ee＞99％。IR(film)n＝3437，2953，1730，1472，1439，1365，1242，1197，1178，1078，1026，981，875 cm-1.1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ＝4.81(m，1H)，3.81(m，1H)，3.69(s，3H)，2.45(m，1H)，2.30(d，J＝6.4Hz，1H)，2.05(s，3H)，1.92(m，2H)，1.77(m，3H)，0.96(d，J＝7.0Hz，3H)ppm.13CNMR(50MHz，CDCl3)，δ＝174.6，170.3，72.1，69.6，52.0，38.0 37.6，30.5，27.3，21.2，6.21 ppm.MSm/z＝(％)231(M++1，1)，213(2)，199(4)，186(5)，170(15)，152(21)，127(60)，111(70)，93(75)，87(25)，82(20)，43(100).元素分析C11H18O5，計算值(％)C，57.38；H，7.88.實驗值(％)C，57.21；H，7.95.3、(1S，3R，4R，5S)-5-叔丁基二苯基硅氧基-3-羥基-4-甲基-1-(甲氧?；?環(huán)己烷4的制得在燒瓶中放入4(8.1g，35.2mmol)，咪唑(7.2g，105.7mmol)、二甲胺吡啶(DMAP)(200mg)和干燥的甲酰胺(DMF)(120ml)。在不斷攪拌下滴加叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)(18ml，70.4mmol，98％)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時，然后傾倒入水-乙酸乙酯(600ml，V/V，5∶5)中，有機層分離，水層用乙酸乙酯(200ml×3)萃取，合并有機層用飽和食鹽水(150ml×3)洗滌，無水MgSO4干燥，濃縮得粗產(chǎn)的，將此粗產(chǎn)物溶解于150ml干燥甲醇中，加入無水K2CO3(980mg)，在室溫下攪拌反應(yīng)6小時，用乙酸乙酯一水(300ml∶200ml)分配，有機層分離，水層用乙酸乙酯(300ml×3)萃取，有機層合并，無水MgSO4干燥，濃縮，殘留物用閃式硅膠柱純化，異戊烷-乙酸乙酯(9∶1)洗脫，得6.9g油狀標(biāo)題化合物(產(chǎn)率98％)。[α]Dr.t＝+33.0(c 0.62，CHCl3).IR(film)n＝3448，2954，2858，1737，1654，1472，1362，1279，1240，1173，1008，852，822，795，741，702，611cm-1.1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ＝7.65(m，4H)，7.44(m，2H)，7.37(m，4H)，3.69(m，1H)，3.64(s，3H)，3.51(m，1H)，2.16(m，1H)，2.08(m，1H)，1.77(m，1H)，1.69(t，J＝8.9Hz，2H)，1.56(q，J＝12.4Hz，1H)，1.37(d，J＝5.3Hz，1H)，1.06(s，9H)，1.02(d，J＝7.0Hz，3H).MSm/z(％)409(1)，369(7)，337(7)，309(5)，291(35)，199(100)，156(85)，181(17)，153(34)，121(23)，93(68)，57(47).元素分析C25H34O4Si，計算值(％)C，70.38；H，8.03.實驗值(％)C，70.55；H，7.91.4、(4S，6S)-6-叔丁基二苯基硅氧基-1-甲基-4-(甲氧?；?環(huán)己烯5的制得在燒瓶中放入5(19.0g，45.0mmol)、Ph3P(57.7g，220mmol)，300ml(四氫呋喃)，在室溫攪拌下滴加偶氮二羧酸二乙酯(DIAD)(41ml，220mmol)。經(jīng)18小時后，反應(yīng)混合物濃縮，殘留物用閃式硅膠柱層析，異戊烷-乙酸乙酯(95∶5)洗脫，得16.7油狀標(biāo)題化合物(產(chǎn)率92％)。[α]Dr.t＝+81.8(c 1.52，CHCl3).IR(film)n＝2952，2857，1738，1589，1472，1429，1362，1308，1247，1169，1111，1062，1000，934，821，740，703cm-1.1HNMR(500MHz，CDCl3，δ＝7.73～7.37(m，10H)，5.39(m，1H)，4.24(s，1H)，3.59(s，1H)，2.39(m，1H)，2.32～2.02(m，3H)，1.75(m，1H)，1.66(s，3H)，1.07(s，9H)ppm，13CNMR(50MHz，CDCl3)，δ＝175.2，137.5，136.1，134.4，133.7，129.6，127.6，121.9，71.4，51.6，38.9，35.2，27.9，27.1，20.2，19.5ppm.MS m/z(％)408(M+，1)，354(8)，351(M+-57，20)，299(5)，273(6)，213(100)，183(75)，137(70).元素分析C25H32O3Si，計算值(％)C，73.49；H，7.89.實驗值(％)C，73.25；H，7.74.5、(4S，6S)-6-羥基-1-甲基-4-(甲氧?；?環(huán)己烯6的制得在燒瓶中放入6(13.7g，34mmol)，200ml四氫呋喃，添加氟化四丁銨(TBAF)(180ml)(1Min THF)，在室溫下攪拌反應(yīng)20h，蒸出溶劑，殘留物用閃式硅膠柱層析純化，異戊烷-乙酸乙酯(8∶2)洗脫，得5.2g油狀標(biāo)題化合物(產(chǎn)率，90％)。[α]Dr.t＝+16.8(c 0.66，CHCl3).IR(film)n＝3432，2951，2850，1735，1455，1435，1382，1247，1185，1170，1035，925cm-1.1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ＝5.45(t，J＝1.5Hz，1H)，4.08(t，J＝6.2Hz，1H)，3.68(s，3H)，2.71(m，1H)，2.30～2.20(m，3H)，2.15(brs，1H)，1.90(m，1H)，1.78(s，3H).MS m/z(％)170(M+，3)，152(20)，137(15)，111(30)，93(100)，77(30)，43(50).元素分析C9H14O3(170.21)計算值(％)C，63.51；H，8.29.實驗值(％)C，63.31；H，8.40.6、(4S，6R)-1-甲基-6-對硝基苯甲酰氧基-4-(甲氧?；?環(huán)己烯7的制得在燒瓶中放入7(3.5g，16.5mmol)，對硝基苯甲酸(3.04g，18.2mmol)，Ph3P(4.76g，18.2mmol)和200ml四氫呋喃，在0～10℃攪拌下滴加偶氮二羧酸二乙酯(DIAD)(34ml，18.2mmol)，約30分鐘滴加完畢。反應(yīng)混合物在室溫下繼續(xù)攪拌9小時后，通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌，黃色的濾液濃縮，殘留物用硅膠柱層析純化，異戊烷-乙酸乙酯(9∶1)洗脫，得5.12g油狀標(biāo)題化合物(產(chǎn)率78％)。[α]Dr.t＝+281.5(c 1.38，CHCl3)，IR(film)n＝2950，1719，1607，1527，1436，1343，1267，1196，1167，1101，1013，946，921，873，848，720cm-1.1HNMR(500 MHz，CDCl3)，δ＝8.29(d，J＝7.9Hz，2H)，8.22(d，J＝7.9Hz，2H)，5.79(brs，1H)，5.54(s，1H)，3.69(s，3H)，2.76(m，1H)，2.45(d，J＝17.8Hz，1H)，2.32(d，J＝11.6Hz，1H)，2.25(t，J＝13.2Hz，1H)，1.96(m，1H)，1.75(s，3H)ppm.13CNMR(50MHz，CDCl3)δ＝175.5，164.5，150.8，135.9，127.1，123.7，77.8，77.2，76.5，71.2，52.0，35.1，28.0，20.9ppm.MS m/z(％)319(M+，1)，259(8)，152(20)，150(75)，121(20)，93(100).77(40)，50(30).7、(4S，6R)-6-羥基-1-甲基-4-(甲氧?；?環(huán)己烯8的制得在燒瓶中放入對硝基苯甲酸酯8(5.0g，15.7mmol)，200ml甲醇和無水K2CO3(108mg，7.85mmol)在室溫下攪拌反應(yīng)8h。反應(yīng)混合物傾入乙酸乙酯一水(300ml∶200ml)中，分液，水相用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有機層，用飽和食鹽水(60ml×3)洗滌，無水MgSO4干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱層析純化，異戊烷-乙酸乙酯(8∶2)洗脫，得2.48g油狀標(biāo)題化合物(產(chǎn)率93％)。[α]Dr.t＝+156.3(c 0.6，CHCl3).IR(film)n＝3406，2952，1734，1437，1250，1197，1053，966，809cm-1.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ＝5.56(q，J＝1.4Hz，1H)，4.05(brs，1H)，3.69(s，3H)，2.74(m，1H)，2.20-2.10(m，2H)，1.79(m，4H)，1.61(s，1H).13CNMR(50MHz，CDCl3)δ＝176.0，134.4，123.8，67.3，51.8，34.3，34.2，27.9，20.8ppm，MS m/z(％)170(M+，15)，139(15)，120(10)，110(70)，95(100)，77(70)，67(50)，55(80)，43(70).元素分析C9H14O3(170.21)計算值(％)C，63.51；H，8.29.實驗值(％)C，63.42；H，8.37.8、反式-(+)-水合蒎醇1的制得在燒瓶中放入9(2.5g，11.8mmol)，60ml四氫呋喃，在-78℃下滴加MeMgBr(66ml，3.0M in Et2O)，反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌6小時，慢慢升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)12小時后，用50ml飽和NH4Cl溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(200ml×3)萃取，合并有機層，用飽和食鹽水(100ml×3)洗滌，無水MgSO4干燥，濃縮，殘留物用閃式硅膠柱層柱，異戊烷-乙酸乙酯(6∶4)洗脫，產(chǎn)物在CH2Cl2中結(jié)晶，得1.68g無色針狀標(biāo)題化合物(產(chǎn)率85％)。m.p.130-132℃，[α]Dr.t＝+133.4(c 0.31，CHCl3)，ee＞99％.IR(film)n＝3274，2973，1629，1468，1425，1376，1294，1251，1156，1052，984，920，824，761，662，611，468cm-1.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ＝5.58(q，J＝1.4Hz，1H)，4.05(s，1H)，2.13(m，1H)，2.01(dd，J＝13.4，1.4Hz，1H)，1.80(s，3H)，1.78-1.70(m，1H)，1.54(br s，2H)，1.45～1.30(m，2H)，1.22(s，2H)，1.19(s，3H)ppm.13CNMR(50MHz，CDCl3)δ＝134.5，125.5，72.4，68.8 39.0，32.9，27.7，27.2，27.0，21.0 ppm.MS m/z(％)152(M+-18，6)，149(7)，137(10)，119(5)，109(55)，97(8)，95(15)，79(50)，69(25)，59(90)，55(35)，43(100).元素分析C10H18O2(170.25)計算值(％)C，70.55；H，10.66.實驗值(％)C，70.61；H，10.85.
權(quán)利要求
1.一種反式-(+)-水合蒎醇的制備方法，其特征在于該方法為原料3，5-二羥基-4-甲基苯甲酸甲酯(2)在Rh/Al2O3催化下與H2作用經(jīng)高壓高溫反應(yīng)20小時得催化氫化產(chǎn)物順，順，順-3，5-二羥基-4-甲基-1-(甲氧?；?環(huán)己烷(3)，(3)在脂酶(Ps.fluorescens)催化下與乙酸乙烯酯室溫反應(yīng)60～80小時，發(fā)生不對稱乙?；磻?yīng)得高光學(xué)純的(1R，3S，4S，5R)-5-乙酰氧基-3-羥基-4-甲基-1-(甲氧酰基)環(huán)己烷(4)，(4)經(jīng)叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)保護羥基后，用無水K2CO3/MeOH室溫反應(yīng)6～8小時得脫乙?；a(chǎn)物(5)，(5)在偶氮二羧酸二乙酯(DIAD)和三苯基膦存在下經(jīng)Mitsunobu消除反應(yīng)得取代環(huán)己烯醇(6)，(6)在氟化四丁基銨(TBAF)的四氫呋喃溶液中室溫下經(jīng)12～18小時脫保護基(TBDPS)得化合物(7)，(7)在偶氮二羧酸二乙酯(DIAD)和三苯基膦存在下與對硝基苯甲酸在室溫下反應(yīng)8～12小時，經(jīng)Mitsunobu構(gòu)型轉(zhuǎn)化得對硝基苯甲酸酯(8)，(8)在無水K2CO3和干燥甲醇中室溫下反應(yīng)6～9小時脫對硝基苯甲酰基得構(gòu)型轉(zhuǎn)化的取代環(huán)己烯醇(9)，(9)經(jīng)與格氏試劑MeMgBr在低溫條件下反應(yīng)5～9小時得光學(xué)純的反式-(+)-水合蒎醇(1)，反應(yīng)步驟如下
全文摘要
本發(fā)明涉及反式－(+)－水合蒎醇的制備方法，它以3，5－二羥基－4－甲基苯甲酸甲酯為原料，經(jīng)催化氫化、脂肪酶催化的不對稱?；?、Mistunobu構(gòu)型轉(zhuǎn)化等步驟合成反應(yīng)制得；用本發(fā)明方法制備的反式－(+)－水合蒎醇總產(chǎn)率達26％，光學(xué)純度＞99％；本方法副反應(yīng)少，反應(yīng)操作容易，適用于開發(fā)治療支氣管炎、哮喘等疾病的藥物。
文檔編號C07C35/00GK1435402SQ0311813
公開日2003年8月13日 申請日期2003年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月5日
發(fā)明者汪秋安, 廖頭根 申請人:湖南大學(xué)