專利名稱：5位含有酯基的1,3-芳基取代的吡唑啉及其液相合成法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡唑啉及其合成方法，尤其涉及一種5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉及其液相合成法。
背景技術(shù)：
吡唑啉是天然產(chǎn)物、感光材料、現(xiàn)代藥物和農(nóng)藥中最常見的結(jié)構(gòu)成份之一，具有多種重要的生理活性。例如，抗菌消炎、抗真菌、抗腫瘤，以及調(diào)節(jié)種子發(fā)芽和植物生長等，在感光材料、醫(yī)藥及農(nóng)藥等方面有巨大的開發(fā)利用價值。長久以來，人們一直在設(shè)想如何建立這類化合物的分子庫，從而系統(tǒng)地進行生物活性的篩選，確定構(gòu)效關(guān)系。而5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉具有獨特地生理活性，如何簡便而高效地大批量合成此類化合物？可1，3-芳基取代的吡唑啉傳統(tǒng)合成方法都是基于溶液相間的反應(yīng)。溶液相間的反應(yīng)例如，(a)文獻Terahedron letters 1998，39，4887報道了氯代腙在堿存在下與烯烴的環(huán)加成反應(yīng)；(b)synth.Comm.，1989，19，2799報道了腙被氯胺T氧化后與不同烯烴的反應(yīng)；(c)Tetrahedron 1995，51，1631報道了重氮甲烷與不同烯烴制備3，4，5-三取代吡唑啉的反應(yīng)。盡管如此，姑且不提以上有些方法要使用昂貴的試劑，有些給出了不理想的產(chǎn)率，反應(yīng)分多步進行，不能直接充分利用商業(yè)可用的原料；即使它們對于合成某個或數(shù)個化合物可能是有效的，但是要迅速方便地得到大量高純度的具有母體結(jié)構(gòu)的不同化合物，卻是費時的，幾乎是不可能的。我們將注意力轉(zhuǎn)移到1，3-芳基取代的吡唑啉的平行液相合成中，并希望利用一鍋法的環(huán)化反應(yīng)，能直接充分利用商業(yè)可用的原料快速建立這類化合物的分子庫。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉及其液相合成法。
它的分子通式為
其中R1、R2＝H、烷基、氰基、鹵素、硝基、甲氧基、乙氧基，其中烷基為CnH2n+1，n＝1-5；R3＝甲基、乙基；R4＝H、烷基、芳基，其中烷基為CnH2n+1，n＝1-5。
其液相合成方法是在室溫，在有機堿作用下，混合等當量的芳香醛和芳香肼鹽得到的相應(yīng)的腙，在0--5℃下，然后加入可溶性樹脂支載的取代的丙烯酸酯和氧化劑，在一定溫度下即以一鍋法的成環(huán)反應(yīng)獲得樹脂負載的5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉。經(jīng)過簡單的結(jié)晶、洗滌和干燥，這些高聚物負載的吡唑啉在醇溶劑中，在相應(yīng)的醇鈉催化下，這些高聚物負載的吡唑啉從可溶性樹脂上解離下來，得到5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉。反應(yīng)式為 其中R1、R2＝H、烷基、氰基、鹵素、硝基、甲氧基、乙氧基，其中烷基為CnH2n+1，n＝1-5；R3＝甲基、乙基；R4＝H、烷基、芳基，其中烷基為CnH2n+1，n＝1-5。
本發(fā)明與已有的合成方法相比，具有以下優(yōu)點1)腙溶液由等當量的含有相應(yīng)基團的芳香醛和芳香肼鹽在堿作用下縮合，不用純化，就可以直接在環(huán)化反應(yīng)中作為1，3-偶極子前體使用，使用一鍋法可以方便快捷地產(chǎn)生大量環(huán)化產(chǎn)物。
2)由于樹脂聚乙二醇的可溶性，反應(yīng)是均相的，只要使用3-5當量的過量的1，3-偶極子，就能使反應(yīng)產(chǎn)率大大地提高，高于溶液相和固相合成的產(chǎn)率。
3)使用溫和的氧化劑可以得到區(qū)域?qū)Ｒ坏倪吝蜻苌铩?br> 4)利用液相合成易分離的特點，大大簡化了反應(yīng)操作，只需要經(jīng)過簡單的結(jié)晶、洗滌，粗產(chǎn)物的純度就能達到90％以上，足以達到生物活性篩選的純度要求。
5)使用了廉價的可溶性樹脂聚乙二醇，一些常用的堿和溶劑，合成成本低廉，有良好的應(yīng)用前景；所使用的聚乙二醇在有機溶劑如二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇等能夠良好地溶解，而在有機溶劑如乙醚、異丙醇中基本不溶，利用此性質(zhì)，經(jīng)過簡單的結(jié)晶、洗滌即達到提純聚乙二醇支載的產(chǎn)物的目的。
6)投料和后處理都非常簡單，而且類似，易于利用液相合成儀實現(xiàn)自動化。
具體實施方法5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉的液相合成法的具體反應(yīng)步驟如下1)取代的丙烯酸酯的樹脂負載在有機溶劑中，取代的丙烯酰氯，在堿存在和一定的溫度條件下與可溶性樹脂反應(yīng)5-25小時，可將取代的丙烯酸酯負載在樹脂上，推薦溫度為0-35℃；其中可溶性樹脂為平均分子量為3000-5000的聚乙二醇(PEG)或平均分子量為3000-5000的單甲氧基保護的聚乙二醇(MeOPEG)。機溶劑包括二氯甲烷、氯仿。
2)一鍋法合成樹脂負載的5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉在有機溶劑中，等當量的含有相應(yīng)基團的芳香醛和芳香肼鹽在一定溫度下(20-80℃)，在堿作用下縮合反應(yīng)0.5-3小時得到腙溶液，不用純化，直接加入樹脂負載的取代的丙烯酸酯和氧化劑，在一定溫度下反應(yīng)5-24小時，發(fā)生成環(huán)反應(yīng)，經(jīng)過簡單的結(jié)晶和洗滌，得到樹脂負載的5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉；氧化劑為對甲基苯磺酰氯胺鈉鹽(氯胺T)、苯磺酰氯胺鈉鹽(氯胺B)；推薦使用氯胺T。有機溶劑包括甲醇、乙醇。環(huán)化反應(yīng)溫度為25-80℃。
3)樹脂切割在醇鈉催化下，樹脂負載的5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉在相應(yīng)的醇溶劑中，在室溫反應(yīng)5-12小時，通過結(jié)晶、洗滌，高產(chǎn)率、高純度地得到5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉。醇鈉包括甲醇鈉、乙醇鈉，其用量為0.5-3.0當量；醇溶劑為甲醇、乙醇。
以下實施例將有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容實施例1步驟1將15g分子量為4000的聚乙二醇(PEG4000)溶解在60ml二氯甲烷中，加入4.16ml三辛胺，冰浴冷卻，緩慢滴加2.45ml丙烯酰氯2小時以上。滴加完畢，撤去冰浴，室溫反應(yīng)24小時。反應(yīng)完畢，加入500ml無水乙醚搖晃至溶液呈渾濁，冷凍30分鐘，析出晶體，抽濾，用無水乙醚洗滌三次，放入干燥器中，真空干燥過夜得到PEG4000支載的丙烯酸酯14.9g。
步驟2氮氣保護下，10ml小燒瓶中加入苯肼鹽酸鹽185mg，加入甲醇8ml，三辛胺0.5ml，加苯甲醛133mg，室溫攪拌30分鐘；然后依次加入281mg氯胺T和PEG4000支載的0.5g丙烯酸酯，控溫在40℃，反應(yīng)12小時。反應(yīng)完畢，加無水乙醚50ml，冷凍結(jié)晶。抽濾，用無水乙醚洗三次。真空干燥過夜，即得純凈PEG4000支載的吡唑啉0.49g。
步驟3氮氣保護下，將上述PEG支載的吡唑啉0.49g放入10ml小燒瓶中，加入5mg甲醇鈉和無水甲醇4ml，室溫攪拌6小時。加入無水乙醚40ml，冷卻結(jié)晶，析出PEG4000，抽濾除去樹脂PEG，濾液快速過硅膠短柱除去殘余的PEG和甲醇鈉，濃縮干，真空干燥過夜，得產(chǎn)物1-苯基-3-苯基-5-甲酸甲酯吡唑啉。純度93％，產(chǎn)率88％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝3.48(dd，J＝7.2Hz，17.4Hz，1H)，3.70(dd，J＝4.4Hz，17.4Hz，1H)，3.76(s，3H)，4.82(dd，J＝4.4Hz，7.2Hz，1H)，6.88(t，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，7.3-7.5(m，5H)，7.72(d，J＝7.2Hz，2H)。
實施例2反應(yīng)步驟同實施例1，所不同的是步驟1中所使用的為3.0ml甲基丙烯酰氯；得到的產(chǎn)物為1-苯基-3-苯基-5-甲基-5-甲酸甲酯吡唑啉。純度100％，產(chǎn)率91％。
1H-NMR(500MHZ，CDCl3)δ＝1.64(s，3H)，3.31(d，J＝16.6Hz，1H)，3.71(d，J＝16.6Hz，1H)，3.77(s，3H)，6.88(t，1H)，7.11(d，J＝8.3Hz，2H)，7.25(d，J＝7.3Hz，2H)，7.40(m，3H)，7.70(d，J＝7.3Hz，2H).
實施例3反應(yīng)步驟同實施例1，所不同的是步驟1中所使用的為3.0ml甲基丙烯酰氯；步驟2中結(jié)晶所用的溶劑是50ml異丙醇；步驟2中所加的芳香醛是對甲氧基苯甲醛164mg。得到的產(chǎn)物為1-苯基3-對甲氧基苯基5-甲基-5-甲酸甲酯吡唑啉。純度98％，產(chǎn)率90％。
1H-NMR(500MHZ，CDCl3)δ＝1.62(s，3H)，3.27(d，J＝16.5Hz，1H)，3.69(d，J＝16.5Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.84(s，3H)，6.86(t，1H)，6.91(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(d，J＝7.0Hz，2H)，7.23(m，2H)，7.65(d，J＝7.0Hz，2H).
實施例4反應(yīng)步驟同實施例1，所不同的是步驟1中所使用的為3.0ml甲基丙烯酰氯，所使用的聚乙二醇分子量為3000，步驟2中所加的芳香醛為對甲氧基苯甲醛164mg，芳香肼是對甲苯肼鹽酸鹽200mg。得到的產(chǎn)物為1-對甲苯基-3-對甲氧基苯基-5-甲基-5-甲酸甲酯吡唑啉。純度97％，產(chǎn)率85％。
1H-NMR(500MHZ，CDCl3)δ＝1.59(s，3H)，2.28(s，3H)，3.26(d，J＝17Hz，1H)，3.64(d，J＝17Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.84(s，3H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06(d，J＝8.5Hz，2H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H).
實施例5反應(yīng)步驟同實施例1，所不同的是步驟1中所使用的為3.0ml甲基丙烯酰氯，所使用的聚乙二醇分子量為5000，步驟2中所加的芳香醛是對甲氧基苯甲醛163mg，芳香肼是對氟苯肼鹽酸鹽204mg，環(huán)化溫度為70℃。得到的產(chǎn)物為1-對氟苯基-3-對甲氧基苯基-5-甲基-5-甲酸甲酯吡唑啉。純度98％，產(chǎn)率81％。
1H-NMR(500MHZ，CDCl3)δ＝1.57(s，3H)，3.28(d，J＝16Hz，1)，3.65(d，J＝16Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.85(s，3H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(m，2H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H).
實施例6反應(yīng)步驟同實施例1，所不同的是步驟1中所使用的為3.0ml甲基丙烯酰氯，所使用的聚乙二醇分子量為5000，步驟2中所加的芳香肼是對甲苯肼鹽酸鹽200mg；步驟2中結(jié)晶所使用的溶劑是50ml的異丙醇。得到的產(chǎn)物為1-對甲苯基-3-苯基-5-甲基-5-甲酸甲酯吡唑啉。純度99％，產(chǎn)率87％。
1H-NMR(500MHZ，CDCl3)δ＝1.60(s，3H)，2.28(s，3H)，3.29(d，J＝16.5Hz，1H)，3.67(d，J＝16.5Hz，1H)，3.76(s，3H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.05(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(m，3H)，7.70(d，J＝8.5Hz，2H)。
實施例7反應(yīng)步驟同實施例1，所不同的是步驟1中所使用的為3.0ml甲基丙烯酰氯，所使用可溶性聚合物為平均分子量為5000的單甲氧基保護的聚乙二醇(MeOPEG)，步驟2中所加的芳香肼是對氟苯肼鹽酸鹽200mg。得到的產(chǎn)物為1-苯基-3-對氟苯基-5-甲基-5-甲酸甲酯吡唑啉。純度100％，產(chǎn)率88％。
1H-NMR(500MHZ，CDCl3)δ＝1.61(s，3H)，3.34(d， J＝16Hz，1H)，3.75(d，J＝16Hz，1H)，3.79(s，3H)，7.06(t，2H)，7.05(m，2H)，7.40(m，3H)，7.72(d，J＝7.5Hz，2H).
權(quán)利要求
1.一種5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉，其特征在于它的分子通式為 其中R1、R2＝H、烷基、氰基、鹵素、硝基、甲氧基、乙氧基，其中烷基為CnH2n+1，n＝1-5； R3＝甲基、乙基；R4＝H、烷基、芳基，其中烷基為CnH2n+1，n＝1-5。
2.一種5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉的液相合成方法，其特征在于在室溫，在有機堿作用下，混合等當量的芳香醛和芳香肼鹽得到的相應(yīng)的腙，然后加入可溶性樹脂支載的取代的丙烯酸酯和氧化劑，在一定溫度下即以一鍋法的成環(huán)反應(yīng)獲得樹脂負載的5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉；經(jīng)過簡單的結(jié)晶、洗滌和干燥，這些高聚物負載的吡唑啉在醇溶劑中，在相應(yīng)的醇鈉催化下，這些高聚物負載的吡唑啉從可溶性樹脂上解離下來，得到5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉；反應(yīng)式為 其中R1、R2＝H、烷基、氰基、鹵素、硝基、甲氧基、乙氧基，其中烷基為CnH2n+1，n＝1-5；R3＝甲基、乙基；R4＝H、烷基、芳基，其中烷基為CnH2n+1，n＝1-5。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉液相合成方法，其特征在于所說的可溶性樹脂為平均分子量為3000-5000的聚乙二醇(PEG)或平均分子量為3000-5000的單甲氧基保護的聚乙二醇(MeOPEG)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉液相合成方法，其特征在于所說的環(huán)化反應(yīng)溫度為25-80℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉液相合成方法，其特征在于所說的有機堿是二異丙基乙基胺，三乙胺，三丙胺，三辛胺；醛和肼鹽為3-5當量；其中堿∶醛∶肼鹽∶氧化劑＝1∶1∶1∶1。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉液相合成方法，其特征在于所說的有機溶劑包括甲醇、乙醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉液相合成方法，其特征在于所說的醇鈉包括甲醇鈉、乙醇鈉，其用量為0.5-3.0當量，醇溶劑包括甲醇、乙醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉液相合成方法，其特征在于所說的氧化劑為對甲基苯磺酰氯胺鈉鹽(氯胺T)、苯磺酰氯胺鈉鹽(氯胺B)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種5位含有酯基的1，3－芳基取代的吡唑啉及其液相合成法。即在有機溶劑中，在堿存在的條件下，將取代的丙烯酰氯偶聯(lián)到可溶性樹脂上。在有機堿作用下，混合等當量的芳香醛和芳香肼鹽酸鹽得到的相應(yīng)的腙，然后加入可溶性樹脂支載的取代的丙烯酸酯和氧化劑，即以一鍋法的成環(huán)反應(yīng)獲得樹脂負載的5位含有酯基的1，3－芳基取代的吡唑啉。在醇溶劑中，在相應(yīng)的醇鈉催化下，這些高聚物負載的吡唑啉從可溶性樹脂上解離下來，以高產(chǎn)率和高純度得到5位含有酯基的1，3－芳基取代的吡唑啉，此類化合物可開發(fā)為藥物、農(nóng)藥和感光材料，該方法合成簡便快速、成本低廉，有良好的應(yīng)用前景。
文檔編號C07D231/00GK1515557SQ0312968
公開日2004年7月28日 申請日期2003年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月30日
發(fā)明者林旭鋒, 張健, 王彥廣 申請人:浙江大學