專利名稱：3－位取代的喹諾酮衍生物及其在藥學上的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的3-位取代喹諾酮類化合物，以及其在制備治療腫瘤的藥物中的應用。
本發(fā)明用各種取代的喹諾酮-3-甲酸為起始原料，與鄰苯二胺、鄰氨基苯酚、鄰氨基硫酚、取代的鄰苯二胺、取代的鄰氨基苯酚或取代的鄰氨基硫酚反應制備了一系列新的喹諾酮3-位被苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑取代的化合物，這些化合物具有強烈的抗腫瘤活性。
為解決上述技術問題本發(fā)明提供如下技術方案下述通式(I)化合物 其中，R1代表H、取代的或無取代的烴基、取代的或無取代的芳烴基、取代的或無取代的雜環(huán)基、取代的或無取代的芳基；R3和R5相同或不同，各自獨立地代表H、鹵素、硝基、氨基、腈基、羥基、烷氧基、取代的或無取代的烴基、取代的或無取代的芳烴基、取代的或無取代的雜環(huán)基、取代的或無取代的芳基；
R6和R7相同或不同，各自獨立地代表H、鹵素、羥基、烴基、烷氧基、芳烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳基、取代或無取代的芳雜環(huán)基、硝基、氨基；R8代表H、鹵素、烴基、鹵素取代的烴基、硝基、氨基、腈基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、雜環(huán)烷氧基；X代表O、S、NH；其中通式(I)不包括R1＝Me，R3＝H，R5＝H，R6＝H，R7＝H，R8＝H，X＝NH的化合物。
所述通式(I)化合物中R1、R3、R5、R6、R7或R8代表的芳基、芳烴基、芳烷氧基或芳雜環(huán)基中的芳基，是苯基，或者是F、Cl、Br、I、C1～10烷基、C1～10烷氧基、硝基或氨基單取代的苯基；R1、R3、R5、R6、R7或R8代表的烴基或芳烴基中的烴基，指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或3-10個碳原子的環(huán)烷基；R3、R5、R6、R7或R8代表的烷氧基或芳烷氧基或雜環(huán)烷氧基中的烷基指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基；R1、R3、R5、R6、R7或R8代表的雜環(huán)基、雜環(huán)烷氧基或芳雜環(huán)基中的雜環(huán)基指含有從氧、氮、硫原子中任選的一個或一個以上的雜原子的飽和雜環(huán)基或芳香雜環(huán)基；R1、R3、R5中取代的烴基、取代的芳烴基、取代的雜環(huán)基或取代的芳基，其取代基是鹵素、硝基、氨基、羥基、醚基、羧基、酯基或酰氨基；R6、R7代表的取代的或無取代的芳雜環(huán)基是F、Cl、Br、I、C1～10烷基、C1～10?；1～10烷氧基、C1～10烷氨基、硝基、氨基取代的或無取代的含1～4個氮原子的三元～八元雜環(huán)。
所述通式(I)化合物，其特征在于R1、R3、R5、R6、R7代表的芳基是苯環(huán)基，或者為F、Cl、Br、I、C1～10烷基、C1～10烷氧基、硝基、氨基取代的苯基；芳雜環(huán)基是含有1～3個雜原子的芳香雜環(huán)基，或者為F、Cl、Br、I、C1～10烷基、C1～10烷氧基、硝基、氨基取代的含有1～3個雜原子的芳香性雜環(huán)基。
所述通式(I)化合物，其特征在于氨基為NH2、R9NH、R10R11N；其中R9、R10或R11為權利要求2所述的烴基，或者R10R11連接成環(huán)狀。
所述通式(I)化合物中，其特征在于R1、R3、R5、R6、R7或R8代表的芳基、芳烴基、芳烷氧基或芳雜環(huán)基中的芳基，是C1～6烷基、C1～6烷氧基取代的苯基；R1、R3、R5、R6、R7或R8代表的烴基或芳烴基中的烴基，指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或3-6個碳原子的環(huán)烷基；R3、R5、R6、R7或R8代表的烷氧基或芳烷氧基或雜環(huán)烷氧基中的烷基指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基；R1、R3、R5、R6、R7或R8代表的雜環(huán)基、雜環(huán)烷氧基或芳雜環(huán)基中的雜環(huán)基指含有從氧、氮、硫原子中任選的一個、二個或三個的雜原子的飽和雜環(huán)基或芳香雜環(huán)基；R6、R7代表的取代的或無取代的芳雜環(huán)基是C1～6烷基、C1～6酰基、C1～6烷氧基、C1～6烷氨基、硝基、氨基取代的或無取代的含1～3個氮原子的三元～六元雜環(huán)。
前述通式(I)化合物，其特征在于其中烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基；其中環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基；其中鹵素為F、Cl、Br或I。
所述通式(I)化合物中其中烷基是具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基；環(huán)烷基是具有3～6個碳原子的環(huán)烷基；雜環(huán)基是含有3～6個原子的飽和雜環(huán)或芳香雜環(huán)；鹵素是F和Cl原子；R6、R7代表的取代的含1～4個氮原子的三元～八元雜環(huán)是含有1～2個氮原子的未取代和單取代的五元～六元雜環(huán)。其較好的化合物是R1表示H、C1-C4的支鏈或直鏈的烷基或環(huán)狀烷烴、鹵素取代的C1-C4的支鏈或直鏈烷基；R8表示H、鹵素、C1-C4支鏈或直鏈的烷基；或者R1與R8之間經-CH(CH3)nCH2O-聯(lián)結成環(huán)，式中n為1～3；R3代表在芳環(huán)的5位和/或6位上分別或同時被鹵素、硝基、氨基或H取代；R5和R6相同或不同，各自獨立地代表示H、氨基或鹵素；R7表示H，鹵素，羥基，C1-C4的支鏈或直鏈烷基、氨基或C1-C4的支鏈或直鏈烷基取代的氨基，C1-C4支鏈或直鏈烷基取代或無取代的含1-2個氮原子的五元或六元雜環(huán)、C1-C4酰基取代或無取代的含1-2個氮原子的五元或六元雜環(huán)；X表示O、S、NH。
所述通式(I)化合物中，更為理想的化合物為R1表示H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、氟代乙基；R8表示H、Cl、F、甲基、乙丙、丙基、異丙基；或者R1與R8之間經-CH(CH3)nCH2O-聯(lián)結成環(huán)，式中n為1～2；R3代表在芳環(huán)5位和/或6位上同時或分別被氯、硝基、氨基或H取代；R5和R6相同或不同，各自獨立地代表示H、氨基或氟；R7代表H，Cl，羥基，甲基，乙丙，丙基，異丙基，氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，哌嗪基，3、4或5位上被甲基、乙基或乙?；〈倪哙夯?，或者3、5位被甲基、乙基和/或乙?；〈倪哙夯?。
前述任意一項的化合物在制備治療腫瘤的藥物中的應用。
本發(fā)明涉及的通式(I)3-位取代的喹諾酮類化合物的制備方法可由合成示意圖表示a.取各種取代的喹諾酮-3-甲酸(A)，與取代或無取代的鄰苯二胺、取代或無取代的鄰氨基苯酚或取代或無取代的鄰氨基硫酚(B)，在多聚磷酸(簡稱PPA)中縮合，縮合反應產物為通式(I)目標化合物。
b.將縮合反應所得產物經柱層析(柱層析條件為青島海洋化工廠產柱層析用硅膠，100目；展開劑醋酸乙酯和甲醇的混合液中加1％三乙胺)純化，得通式(I)目標化合物。
合成示意圖 通式(I)上述合成示意圖中，R1表示H、烴基、芳烴基、雜環(huán)基、芳基；以及上述取代了的烴基、芳烴基、雜環(huán)基、芳基。R3表示H、鹵素、硝基、氨基、腈基、羥基、烷氧基、烴基、芳烴基、雜環(huán)基、芳基；以及上述取代了的烴基、芳烴基、雜環(huán)基、芳基。R5表示H、鹵素、硝基、氨基、腈基、羥基、烷氧基、烴基、芳烴基、雜環(huán)基、芳基；以及上述取代了的烴基、芳烴基、雜環(huán)基、芳基。R6表示H、鹵素、羥基、烴基、烷氧基、芳烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳基、芳雜環(huán)、NO2、氨基、含1-4個氮原子的三元----八元雜環(huán)、取代的含1~4個氮原子的三元----八元雜環(huán)；R7表示H、鹵素、羥基、烷氧基、芳烷氧基、雜環(huán)烷氧基、烴基、芳基、芳雜環(huán)、NO2、氨基、含1-4個氮原子的三元----八元雜環(huán)、取代的含1~4個氮原子的三元----八元雜環(huán)；R8表示H、鹵素、烴基、鹵素取代的烴基、硝基、氨基、腈基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、雜環(huán)烷氧基、；X表示O、S、NH。
上述R1、R3、R5、R6、R7或R8代表的烴基指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或3-10個碳原子的環(huán)烷基。其中烷基可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基。優(yōu)選具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。其中環(huán)烷基可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基。優(yōu)選具有3-6個碳原子的環(huán)烷基。上述R1、R3、R5、R6、R7或R8代表的雜環(huán)基指含有從氧、氮、硫原子中任選的一個或一個以上的雜原子的飽和雜環(huán)或芳香雜環(huán)。優(yōu)選含有3-6個原子的飽和雜環(huán)或芳香雜環(huán)。上述R1、R3、R5、R6、R7或R8代表的芳烴基或芳烷基中的烴基或烷基的定義與上述相同。其中所述的芳基可以為苯，也可以為F、Cl、Br、I、C1-10的烷基、C1-10的烷氧基、硝基、氨基取代的苯。上述R1、R3、R5、R6、R7或R8代表的鹵素為F、Cl、Br或I。優(yōu)選F和Cl原子。上述R6、R7代表的取代的含1-4個氮原子的三元----八元雜環(huán)可以為F、Cl、Br、I、C1-10的烷基、C1-10的酰基、C1-10的烷氧基、C1~10的烷氨基、硝基、氨基取代的含1-4個氮原子的三元----八元雜環(huán)；優(yōu)選含有1-2個氮原子的未取代和取代的五元----六元雜環(huán)。上述R1、R3、R5中取代的烴基、芳烴基、雜環(huán)基、芳基，其取代基可以是鹵素、硝基、氨基、羥基、醚基、羧基、酯基和酰氨基。上述R1、R3、R5、R6、R7代表的芳基可以是苯環(huán)可以為F、Cl、Br、I、C1-10的烷基、C1-10的烷氧基、硝基、氨基取代的苯；芳雜環(huán)可以是含有一個以上雜原子的芳香性雜環(huán)可以為F、Cl、Br、I、C1~10的烷基、C1-10的烷氧基、硝基、氨基取代的含有一個以上雜原子的芳香性雜環(huán)。上文所指的氨基為NH2、R9NH、R10R11N。其中R9、R10或R11為上文所提及的烴基，R10R11可以連接成環(huán)狀。
其中，氨基取代的通式(I)化合物是將相應的硝基化合物還原得到的；而羥基取代的通式(I)化合物是由相應的取代的哌嗪基水解得到的。
目前，抗腫瘤化合物的篩選按常規(guī)是以化合物的細胞毒活性來體現(xiàn)的。實驗數據表明本發(fā)明化合物對人口腔表皮樣癌細胞(KB)、人卵巢癌細胞2780系(A2780)和人肝癌細胞7402系(Bel7402)有較強的細胞毒作用。
下面的實施例可使本專業(yè)技術人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
具體實施例方式
下述實施例中所用試劑均為市售。本發(fā)明所涉及的取代的喹諾酮-3-甲酸市場有售。本發(fā)明涉及的取代的喹諾酮-3-甲酸(A)與取代或無取代的鄰苯二胺、鄰氨基苯酚或鄰氨基硫酚(B)，在多聚磷酸(簡稱PPA)中縮合反應，亦為常規(guī)縮合反應，參見J Org Chem 1997，623552。
實施例11-乙基-3-(2-苯并咪唑基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(1)諾氟沙星(氟哌酸)(3.19克，0.1mol)，鄰苯二胺(1.08克0.1mol)研缽中混合研細，加到反應瓶中，加入多聚磷酸40毫升，減壓抽除反應瓶內空氣至無氣泡產生，通入氮氣，攪拌緩慢升溫至140℃保溫到反應液呈均相，再升溫到180℃反應4小時后，降溫到100℃左右，將反應液攪拌下傾入250克碎冰中，靜置冷卻，調pH值為9，抽濾，烘干得粗品，DMF重結晶，再以甲醇-三乙胺為展開劑柱層析，得類白色結晶0.90克，mp 260-2℃，收率23.4％。IR(cm-1)3923，2947，1630，1563，1542，1527，1492，1255，879；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.44(t，3H，-CH3)，2.91(d，4H，-CH2-*2)，3.17(d，4H，-CH2-*2)，4.57(q，2H，-CH2-)，7.13(m，3H，8-H and 5’-Hand 6’-H)，7.61(m，2H，4’-H and 7’-H)，7.95(d，1H，5-H)，9.17(s，1H，2-H)，12.69(s，1H，1’-H)；FormulaC22H22N5OF MW391.44，Anal(C％，H％，N％，)Calc67.50，5.66，17.89；Found67.01，17.79，5.77；HRMSM+Meas 391.180167 Calcmass 391.180824 Error 0.657，MS(EI，m/s)391(M+)，349(base peak)，306實施例21-乙基-3-(2-苯并咪唑基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(2)以哌氟沙星為原料，制備方法同實施例1，用DMF重結晶。柱層析得類白色固體，mp239-42℃(分解)，收率26.4％。IR(cm-1)3329，2925，1620，1550，1473，1284，789；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.44(t，3H，-CH3)，2.25(s，3H，-CH3)，2.50(m，4H，-CH2-*2)，3.27(m，4H，-CH2-*2)，4.56(q，2H，-CH2-)，7.12(m，3H，8-H and 5’-Hand 6’-H)，7.61(m，2H，4’-H and 7’-H)，7.95(d，1H，5-H)，9.17(s，1H，1-H)，12.67(s，1H，1’-H)；FormulaC23H24N5OF.2H2O MW441.50，Anal(C％，H％，N％，)Calc62.57，6.34，15.86 Found62.02，6.13，16.26；HRMSM+Meas 405.197192 Calc mass 405196474 Error-0.718，MS(EI，m/s)(M+)405(base peak)，306
實施例3(±)6-(2-苯并咪唑基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(3)以氧氟沙星為原料，制備方法同實施例1，用DMF重結晶。柱層析得類白色固體，mp230-2℃，收率21.3％。
IR(cm-1)3332，2930，1620，1575，1550，1473，1285，1259，789；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.48(d，3H，-CH3)，2.32(s，3H，-CH3)，2.51(s，4H，-CH2-*2)，3.33(s，4H，-CH2-*2)，4.39-4.59(m，2H，-CH2-)，4.92(m，1H，-CH-)，7.14(m，2H，5’-Hand 6’-H)，7.60(d，3H，4’-H，7’-H and8-H)，9.15(sH，5-H)，12.67(s，1H，1’-H)；FormulaC24H24N5O2F.1.5H2O MW460.51，Anal(C％，H％，N％，)Calc62.60 5.90，15.21 Found62.94，5.46，15.00；HRMSM+Meas433.191533 Calc mass 433.191388 Error-0.145mu，MS(EI，m/s)433(M+base peak)。
實施例4(s)-6-(2-苯并咪唑基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(4)以左旋氧氟沙星為原料，制備方法同實施例1，用DMF重結晶。柱層析得類白色固體，收率24.3％，mp278℃。IR(cm-1)3327，2931，1619，1576，1550，1473，1449，1285，1049，790；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.48(d，3H，-CH3)，2.24(s，3H，-CH3)，2.48(s，4H，-CH2-*2)，3.28(s，4H，-CH2-*2)，4.37-4.59(m，2H，-CH2-)，4.92(m，1H，-CH-)，7.14(m，2H，5’-H and 6’-H)，7.60(m，3H，4’-H，7’-H and 8-H)，9.16(s，1H，5-H)，12.66(s，1H，1’-H)；FormulaC24H24N5OF.1.5H2O MW460.51，Anal(C％，H％，N％，)Calc62.60 5.90，15.21 Found62.70，5.80，15.71；MS(EI，m/s)433(M+base peak)。
實施例51-(2-氟乙基)-3-(2-苯并咪唑基)-6，8-二氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(5)以氟羅沙星為原料，制備方法同實施例1，用DMF重結晶。柱層析得黃色固體，mp255℃收率15.4％。IR(cm-1)3444，3066，1627，1476，1283，1028，789；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)2.26(s，3H，-CH3)，2.48(s，4H，-CH2-*2)，3.32(s，4H，-CH2-*2)，4.86(d，2H，-CH2-F)，4.99(d，2H，-CH2-)，7.16(dd，2H，5’-H and 6’-H)7.63(d，2H，4’-H，7’-H)，7.90(d，1H，5-H)，9.06(s，1H，2-H)，12.61(s，1H，1’-H)；FormulaC23H22N5OF3.H2O MW459.44，Anal(C％，H％，N％，)Calc60.13，5.27，15.24 Found60.24，5.38，15.22；MS(EI，m/s)441(M+base peak)，324。
實施例61-乙基-3-(2-苯并咪唑基)-6-氟-7-氯-4(1H)-喹諾酮(6)以1-乙基-6-氟-7-氯-1，2-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸為原料，制備方法同實施例1，用甲醇重結晶。柱層析得淡黃色固體，mp285-9℃，收率25.7％。IR(cm-1)3411，3059，1637，1616，1493，1466，1263，745；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.42(t，3H，-CH3)，4.60(q，2H，-CH2-)，7.61(s，2H，5’-H and 6’-H)，7.62(s，2H，4’-H and 7’-H)，8.21(d，1H，5-H)，8.30(s，1H，8-H)，9.26(s，1H，2-H)，12.65(s，1H，1’-H)；FormulaC18H13N3OClF.1.5H2O MW368.81，Anal(C％，H％，N％，)Calc58.62，4.37，11.39 Found58.68，4.00，11.45；MS(EI，m/s)341(M+)，313(base peak)。
實施例71-環(huán)丙基-3-(2-苯并咪唑基)-6-氟-7-氯-4(1H)-喹諾酮(7)反應瓶中加入1-環(huán)丙基-6-氟-7-氯-4-氧喹啉-3-羧酸(2.81克，0.01mol)，五氯化磷(2.09克，0.01mol)及甲苯(75ml)，干燥條件下，加熱至75-80℃，至無氯化氫氣體放出為止。稍冷，回收甲苯，殘留物為酰氯，將其溶于無水四氫呋喃中，在5℃下緩慢滴加至鄰苯二胺(1.08克，0.01mol)的四氫呋喃溶液中，同時滴加三乙胺保持反應混合物呈堿性，加畢，室溫攪拌12小時。過濾，水洗，四氫呋喃重結晶，得紅色固體酰胺中間體。2.6g，收率70％。
酰胺中間體(2.6g，0.007mol)和PPA(20ml)，N2保護下于160℃反應3.5小時。然后冷卻至100℃，緩慢傾入盛有大量碎冰的燒杯中，并劇烈攪拌，析出褐色固體，過濾，水洗，干燥，柱層析，得白色固體0.4g，mp290-2℃，收率15.7％。IR(cm-1)3318，3248，1635，1614，1552，1476，1464，1317，1256，1037，748；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.23(m，2H，-CH2-)，1.38(m，2H，-CH2-)，3.83(m，1H，-CH-)，7.163(q，2H，5’-H and 6’-H)，7.64(q，2H，4’-H and 7’-H)，8.22(d，1H，5-H)，8.42(d，1H，8-H)，9.07(s，1H，2-H)，12.60(b，1H，1’-H)；FormulaC19H13N3OFCl.1/2H2OMW362.90，Anal(C％，H％，N％，)Calc62.89，3.88，11.57 Found63.34，3.91，11.52；MS(EI，m/s)353(M+)，327(base peak)。
實施例81，4-二氫-4-氧-6-(2-苯并咪唑基)-3-喹啉羧酸(8)對氨基苯甲酸13.7克(0.1mol)，乙氧甲叉丙二酸二乙酯21.6克(0.1mol)加到反應瓶中，攪拌升溫到120℃保溫反應1小時，即得縮合產品，加入石蠟油150ml，升溫到270℃，半小時后，冷卻，過濾，乙醇重結晶得，1，4-二氫-4氧代-3，6-喹啉二羧酸單乙酯，土黃色粉末，19.7克，收率72.5％。
上步反應產品(3.8克，0.02mol)與鄰苯二胺(2.16克，0.02mol)混合，研缽中研細后，加到反應瓶中，再加入50ml PPA，充入氮氣，170℃反應3小時，冷卻，傾入冰水中，抽濾，干燥，乙醇重結晶，以乙酸乙酯為流動相柱層析，得類白色粉末0.6克。mp273-4℃，收率9.8％。IR(cm-1)3410，3224，3059，2960，1697，1621，1589，1467，745；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)7.24(m，2H，5’-H and 6’-H)，7.57(m，1H，7’-H)，7.69(m，1H，4’-H)，7.97(d，1H，5-H)，8.69(d，1H，6-H)，8.95(s，1H，8-H)，9.10(s，1H，2-H)，13.32(s，1H，1’-H)，15.35(s，1H，1-H)；FormulaC17H11N3O3；MW305.31，Anal(C％，H％，N％，)Calc66.87，3.63，13.77；Found66.78，3.60，13.82；MS(EI，m/s)305(M+)，261(base peak，M+-CO2)。
實施例91-乙基-3-(5-氯-2-苯并咪唑基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(9)諾氟沙星(氟哌酸)(3.19克，0.01mol)，5-氯鄰苯二胺鹽酸鹽(2.14克0.01mol)研缽中混合研細，加入多聚磷酸40毫升，減壓抽除反應瓶內空氣至無氣泡產生，通入氮氣，攪拌緩慢升溫，有大量HCl氣體產生，于140℃保溫到反應液呈均相，升溫到170℃反應2小時后，降溫到100℃左右，將反應液攪拌下傾入250克碎冰中，靜置冷卻，調pH值為9，抽濾，烘干得粗品，甲醇重結晶，再以甲醇-三乙胺為展開劑柱層析，得黃色結晶1.1克，mp 260-2℃，mp241-5℃，收率25.8％。IR(cm-1)3422，1629，1492，1255，791；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.44(t，3H，-CH3)，2.92(d，4H，-CH2-*2)，3.20(d，4H，-CH2-*2)，4.57(q，2H，-CH2-)，7.13(m，2H，8-H and 7’-H)，7.56(d，1H，4’-H)，7.69(m，1H，6’-H)，7.94(d，1H，5-H)，9.14(s，1H，2-H)，12.84(b，1H，1’-H)；FormulaC22H21N5OClF.2H2O MW425.89，Anal(C％，H％，N％，)Calc57.20，4.58，15.16 Found56.87，5.27，15.57；HRMSM+Meas 425.142062 Calc mass 425.141853 Error-0.209；MS(EI，m/s)425(M+)，383(base peak)實施例101-乙基-3-(5-氯-2-苯并咪唑基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(10)以哌氟沙星為原料，制備方法同實施例9，用甲醇重結晶。柱層析得淡黃色固體，mp237-40℃，收率35.6％。IR(cm-1)3428，2936，1629，1492，1258，1140，791；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.44(t，3H，-CH3)，2.27(s，3H，-CH3)，2.52(s，2H，-CH2-*2)，3.29(m，4H，-CH2-*2)，4.57(q，2H，-CH2-)，7.12(m，2H，8-H and 7’-H)，7.56(s，1H，4’-H)，7.70(d，1H，6’-H)，7.96(d，1H，5-H)，9.15(s，1H，2-H)，12.82(d，1H，1’-H)FormulaC23H23N5OClF.1.5H2O MW466.94，Anal(C％，H％，N％，)Calc59.16，5.39，14.99Found59.20，5.16，14.75；HRMSM+Meas 439.157485 Calc mass 439.157502 Error 0.007；MS(EI，m/s)439(M+base peak)，306。
實施例11(±)6-(5-氯-2-苯并咪唑基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(11)以氧氟沙星為原料，制備方法同實施例9，用甲醇重結晶。柱層析得黃色固體，mp272-3℃，收率32.9％。IR(cm-1)3222，3088，1638，1612，1579，1480，1466，1311，1257，792；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.48(d，3H，-CH3)，2.24(s，3H，-CH3)，2.45(m，4H，-CH2-*2)，3.26(m，4H，-CH2-*2)，4.39-4.59(dd，2H，-CH2-)，4.90(m，1H，-CH-)，7.18(m，1H，5-H)，7.54-7.71(m，3H，6’-H，4’-Hand，7’-H)，9.12(s，1H，2-H)，12.79(d，1H，1’-H，exchangedwith D20)；FormulaC24H23N5O2ClF.1.5H2O MW494.92 Anal(C％，H％，N％，)Calc58.19，5.25，14.14Found57.94，5.55，14.24；HRMSM+Meas 467.151736 Calc mass 467.152416 Error0.68mu；MS(EI，m/s)467(M+base peak)。
實施例121-(1-氟乙基)-3-(5-氯-2-苯并咪唑基)-6，8-二氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(12)以氟羅沙星為原料，制備方法同實施例9，用甲醇重結晶。柱層析得土黃色固體，mp212-4℃，收率34.8％。IR(cm-1)3314，2933，1622，1551，1475，1448，1295，1006，789；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)2.24(s，3H，-CH3)，2.50(s，4H，-CH2-*2)，3.38(s，4H，-CH2-*2)，4.85(d，2H，-CH2-F)，4.98(d，2H，-CH2-)，7.17(d，1H，7’-H)，7.59(d，1H，4’-H，)，7.67(m，1H，6’-H)，7.87(d，1H，5-H)，9.04(s，1H，2-H)，12.77(d，1H，1’-H)；FormulaC23H21N5OClF3.H2O MW493.92，Anal(C％，H％，N％，)Calc55.93，4.27，14.17 Found55.99，4.90，14.41；MS(EI，m/s)475(M+base peak)。
實施例131-乙基-3-(5-氯-2-苯并咪唑基)-6-氟-7-氯-4(1H)-喹諾酮(13)以1-乙基--6-氟-7-氯-1，2-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸為原料制備方法同實施例9，用甲醇重結晶。柱層析得土黃色固體，mp298-301℃，收率35.7％。IR(cm-1)3252，1614，1578，1493，1257，1033，922；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.42(t，3H，-CH3)，4.60(q，2H，-CH2-)，7.16(m，1H，7’-H)，7.56(m，1H，4’-H)，7.67(m，1H，6’-H)，8.18(d，1H，5-H)，8.28(d，1H，8-H)，9.23(s，1H，2-H)，12.77(d，1H，1’-H)；FormulaC18H12N3OC12F.1/2H2O MW385.24，Anal(C％，H％，N％，)Calc56.12，3.40，10.90 Found56.39，3.58，10.89；HRMSM+Meas 375.034036 Calc mass 375.034137Error 0.101mu；MS(EI，m/s)375(M+base peak)，347。
實施例141-環(huán)丙基-3-(5-氯-2-苯并咪唑基)-6-氟-7-氯-4(1H)-喹諾酮(14)以1-環(huán)丙基-6-氟-7-氯-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸為原料，制備方法同實施例9，用甲醇重結晶。柱層析得白色固體，mp293-5℃，收率33.5％。IR(cm-1)3322，3088，1638，1612，1480，1466，1311，1257，792；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.23(m，2H，-CH2-)，1.37(m，2H，-CH2-)，3.82(m，1H，-CH-)，7.16(q，1H，7’-H)，7.63(m，2H，4’-H and 6’-H)，8.15(d，1H，5-H)，8.36(d，1H，8-H)，9.00(s，1H，2-H)，12.70(b，1H，1’-H)。FormulaC19H12N3OFC12.1/2H2O MW397.23；Anal(C％，H％，N％，)Calc57.45，3.34，10.71 Found57.51，3.47，10.95；HRMSM+Meas 387.034149 Calc mass 387.034137 Error-0.012mu；MS(EI，m/s)387(M+base peak)。
實施例151-乙基-3-(5-硝基-2-苯并咪唑基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(15)1-乙基-3-(2-苯并咪唑基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(2)(0.39克，0.001mol)加入濃硫酸15ml中，攪拌，于5℃滴加濃硝酸(0.1ml，0.0013mol)，室溫攪拌2小時，反應液傾入冰水中，抽濾，濾餅用Na2CO3調pH值至9，抽濾，干燥，DMF重結晶，得黃色固體0.31克，mp230-2℃，收率68％。
IR(cm-1)3249，2937，1629，1492，1310，1256，1139，1006，790；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.45(t，3H，-CH3)，3.06(s，3H，-CH3)，2.58(s，4H，-CH2-*2)，3.29(s，4H，-CH2-*2)，4.59(q，2H，-CH2-)，7.10(d，1H，6’-H)，7.8(dd，1H，7’-H)，7.93(m，1H，5-H)，8.05(m，1H，8-H)，8.78(d，1H，4’-H)，9.18(d，1H，2-H)，13.23(s，1H，1’-H)；FormulaC23H23N6O3F MW450.47；HRMSM+Meas 450.181602 Calc mass 450.181551 Error 0.101mu；MS(EI，m/s)450(M+base peak)，405。
實施例161-乙基-3-(5-氨基-2-苯并咪唑基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(16)1-乙基-3-(5-硝基-2-苯并咪唑基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(15)(0.45克，0.001mol)溶于1N鹽酸(25ml)中，加入鈀碳，通入H2，反應至不吸氫為止，濾除鈀碳，調pH值至9，抽濾，干燥，得黃綠色固體0.32克，mp350℃收率73.3％。
IR(cm-1)3410，3334，1629，1495，1258，1139，790；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.43(t，3H，-CH3)，2.29(s，3H，-CH3)，2.50(s，2H，-NH2)，2.57(m，4H，-CH2-*2)，3.28(m，4H，-CH2-*2)，4.55(q，2H，-CH2-)，6.50(s，1H，6’-H)6.77(s，1H，4’-H)，712(d，1H，7’-H)，7.26(d，1H，8-H)，7.94(d，1H 5-H)，9.05(s，1H，2-H)；FormulaC23H25N6OFMW420.49，HRMSM+Meas 420.207218 Calc mass 420.207372 Error 0.154；MS(EI，m/s)420(M+base peak)。
實施例171-乙基-3-(2-苯并咪唑基)-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(17)將1-乙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(洛美沙星)(9g，0.0212mol)，鄰苯二胺(2.3g，0.0212mol)和PPA(90ml)加入250ml三頸瓶中，氮氣保護下升溫至130--140℃保溫到反應液呈均相，再升溫到180℃反應4小時后，冷卻到100℃左右，將反應液在劇烈攪拌下緩慢傾入約350克碎冰中，用氫氧化鈉中和至中性，析出大量類白色固體，抽濾，干燥，柱層析，得類白色粉末1.2g，收率13.4％，mp 272-5℃；IR(cm-1)3313，3057，2980，2936，2736，1626，1574，1544，1527，1477，1385，1282，1250，1143，1051，924，790；HR-ESIMS(M+1)Found 424.1938 C23H24N5OF2 Requires 424.1943；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.19(d，3H，-CH3)，1.46(t，3H，-CH3)，3.13(m，4H，-CH2-*2)，3.39(m，3H，-CH2-、CH)，4.57(q，2H，-CH2-)，7.14(m，2H，5′、6′-H)，7.61(m，2H，4′、7′-H)，7.88(d，1H，5-H)，9.08(s，1H，2-H)，12.59(br，NH).
實施例181-乙基-3-(2-苯并噁唑基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(18)諾氟沙星(氟哌酸)(3.19克，0.1mol)，鄰氨基苯酚(1.08克，0.1mol)研缽中混合研細，加到反應瓶中，加入多聚磷酸(40毫升)，減壓抽除反應瓶內空氣至無氣泡產生，通入氮氣，攪拌緩慢升溫至140℃保溫到反應液呈均相，再升溫到170℃反應4小時后，降溫到120℃左右，將反應液攪拌下傾入250克碎冰中，靜置冷卻，調pH值為9，抽濾，烘干得粗品，DMF重結晶，再以甲醇-三乙胺(100∶1)為展開劑柱層析，得類白色結晶0.80克，mp285-90℃，收率20.0％。IR(cm-1)3413，2935，16281479，1453，1257，744；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.43(t，3H，-CH3)，2.98(d，4H，-CH2-*2)，3.25(d，4H，-CH2-*2)，4.54(q，2H，-CH2-)，7.13(d，1H，8-H)，7.38(m，2H，5’-H and 6’-H)，7.72(m，2H，4’-H and7’-H)，7.93(d，1H，5-H)，8.95(s，1H，2-H)；FormulaC22H21N4O2F MW392.44，HRMSM+Meas392.165073 Calc mass 392.164840 Error-0.233mu；MS(EI，m/s)392(M+)，350(basepeak)實施例191-乙基-3-(2-苯并噁唑基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(19)其制備方法同實施例18，1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(培氟沙星)(0.0212mol)，鄰羥基苯胺(0.0212mol)和PPA(90ml)，反應后柱層析得類白色固體，mp263℃，收率28.4％。IR(cm-1)2930，1626，1487，1450，1376，1255，1145，1012，742；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.43(t，3H，-CH3)，2.25(s，3H，-CH3)，2.50(m，4H，-CH2-*2)，3.27(m，4H，-CH2-*2)，4.51(q，2H，-CH2-)，7.10(d，1H，5-H)，7.37(m，2H，5’-Hand 6’-H)，7.72(m，2H，4’-H and 7’-H)，7.87(d，1H，8-H)，8.94(s，1H，1-H)。FormulaC23H23N4O2F.1/2H2O MW415.47，Anal(C％，H％，N％，)Calc66.49，5.82，13.48Found66.11，5.72，13.80；HRMSM+Meas 406.181284 Calc mass 406.180489 Error-0.795mu；MS(EI，m/s)406(M+base peak)307，70。
實施例20(±)6-(2-苯并噁唑基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(20)以氧氟沙星為原料，制備方法同實施例18，用DMF重結晶。柱層析得類白色固體，mp284-7℃，收率30.5％。IR(cm-1)3458，2933，1630，1589，1476，1453，1298，1241，1093，787；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.47(d，3H，-CH3)，2.25(s，3H，-CH3)，2.46(s，4H，-CH2-*2)，3.17(s，4H，-CH2-*2)，4.37-4.55(dd，2H，-CH2-)，4.82(m，1H，-CH-)，7.38(m，2H，5’-H和6’-H)，7.50(d，1H，5-H)，7.73(m，2H，4’-H，7’-H)，8.93(s，1H，2-H)；FormulaC24H23N4O3F MW434.43，Anal(C％，H％，N％，)Calc66.35 5.57 13.48 Found65.63，4.91，12.82；HRMSM+Meas 434.175014 Calc mass 434.175403 Error 0.389；MS(EI，m/s)434(M+，base peak)。
實施例211-環(huán)丙基-3-(2-苯并噁唑基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(21)以環(huán)丙沙星為原料，制備方法同實施例18，用甲醇重結晶。柱層析得黃色固體，mp316-7℃，收率33.6％。IR(cm-1)3437，2934，1626，1553，1492，1478，1247，7431HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.18(m，2H，-CH2-)，1.31(m，2H，-CH2-)，3.08(d，4H，-CH2-*2)，3.32(m，4H，-CH2-*2)，3.80(m，1H，-CH-)，7.37(m，2H，5’-H and 6’-H)，7.50(d，1H，8-H)，7.73(m，2H，4’-H and 7’-H)，7.86(m，1H，5-H)，8.71(s，1H，2-H)；FormulaC23H21N4O2F MW404.45；HRMSM+Meas 404.164916 Calc mass 404.164840Error-0.076；MS(EI，m/s)404(M+)，362(base peak)，322。
實施例221-乙基-3-(2-苯并噁唑基)-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(22)以洛美沙星為原料，制備方法同實施例18。1-乙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(洛美沙星)(0.0212mol)，鄰胺基苯酚(0.0212mol)和PPA(90ml)，反應后柱層析得棕色固體，甲醇重結晶。柱層析得棕色固體，mp257℃，收率32.0％。IR(cm-1)3468，2929，1646，1623，1477，1238，1053，1014，833，788；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)0.99(d，3H，-CH3)，1.44(t，3H，-CH3)，2.79-2.94(m，4H，-CH2-*2)，3.13(m，1H，-CH-)，3.30(m，2H，-CH2-)，4.52(q，2H，-CH2-)，7.38(q，2H，5’-H and 6’-H)，7.74(m，2H，4’-H and7’-H)，7.80(d，1H，5-H)，8.91(s，1H，2-H)；FormulaC23H22N4O2F2MW424.45，Anal(C％，H％，N％，)Calc65.08，5.22，13.20 Found65.20，5.74，12.95；HRMSM+Meas424.170881 Calc mass 424.171065 Error 0.184mu；MS(EI，m/s)424(M+)，368(base peak)。
實施例235-氨基-1-環(huán)丙基-3-(2-苯并噁唑基)-6，8-二氟-7-(3，5-二甲基1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(23)以司帕沙星為原料，制備方法同實施例18，用DMF重結晶。柱層析得土黃色固體，mp225-7℃，收率27.8％。
IR(cm-1)3420，3305，29621648，1626，1577，1524，1453，1287，1242，1082，742；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)0.98(s，3H，-CH3)，1.00(s，3H，-CH3)，1.09(m，4H，-CH2-*2)，2.73(m，2H，-CH2-)，2.89(m，2H，-CH2-)，3.22(m，2H，-CH-*2)，3.97(m，1H，-CH-)，7.36(m，4H，4’-H and5’-H and 6’-H and 7’-H)，7.71(m，2H，-NH2)，8.55(s，1H，2-H)；FormulaC25H25N5O2F2MW465.51，HRMSM+Meas 465.197691 Calc mass 465.197612 Error-0.079；MS(EI，m/s)465(M+)，395(base peak)。
實施例241-(2-氟乙基)-3-(2-苯并噁唑基)-6，8-二氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(24)以氟羅沙星為原料，制備方法同實施例18，用DMF重結晶。柱層析得淡黃色針狀晶體，mp260-2℃，收率27.4％。IR(cm-1)2789，1639，1623，1476，1448，1375，1239，1043，743；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)2.26(s，3H，-CH3)，2.50(s，4H，-CH2-*2)，3.32(s，4H，-CH2-*2)，4.82(s，2H，-CH2-)，4.95(d，2H，-CH2-F)，7.40(m，2H，5’-H and 6’-H)，7.75(m，2H，4’-H，7’-H)，7.83(d，1H，5-H)，8.86(s，1H，2-H)；FormulaC23H21N4O2F3MW442.45，Anal(C％，H％，N％，)Calc62.44，4.78，12.66 Found62.30，4.95，12.40；MS(EI，m/s)442(M+base peak)，71。
實施例251-乙基-3-(2-苯并噁唑基)-6-氟-7-氯-4(1H)-喹諾酮 (25)1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-7-氯-3-喹啉羧酸(0.0212mol)，鄰羥基苯胺(0.0212mol)和PPA(90ml)，制備方法同實施例18，用DMF重結晶。柱層析得白色固體，mp292-5℃，收率31.6％。IR(cm-1)1651，1612，1487，1262，1018，749；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.41(t，3H，-CH3)，4.54(q，2H，-CH2-)，7.38(m，2H，5’-H and6’-H)，7.73(m，2H，4’-H and 7’-H)，8.13(d，1H，5-H)，8.27(d，1H，8-H)，9.05(s，1H，2-H)；FormulaC18H12N2O2ClF MW342.75，Anal(C％，H％，N％，)Calc63.08，3.53，8.17 Found63.27，3.61，8.06；HRMSM+Meas 342.057420 Calc mass 342.057124 Error-0.296；MS(EI，m/s)342(M+base peak)，314。
實施例263-(2-苯并噁唑基)-6-氟-7-氯-4(1H)-喹諾酮(26)以6-氟-7-氯-1，2-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸為原料，制備方法同同實施例18，用DMF重結晶。柱層析得白色固體，mp330℃，收率26.9％。IR(cm-1)3434，3066，1624，1586，1472，1382，1160，741；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)7.26(m，2H，5’-H and 6’-H)，7.65(m，2H，4’-H and 7’-H)，7.72(d，1H，8-H)，7.97(d，1H，5-H)，8.91(s，1H，2-H)；FormulaC16H8N2O2ClF.1/2H2O MW323.71，Anal(C％，H％，N％，)Calc59.36，2.72，8.41Found58.72，2.46，8.70；HRMSM+Meas 314.025795 Calc mass314.025826 Error0.031；MS(EI，m/s)314(M+base peak)。
實施例271-環(huán)丙基-3-(2-苯并噁唑基)-6-氟-7-氯-4(1H)-喹諾酮(27)以1-環(huán)丙基-6-氟-7-氯-1，2-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸為原料，制備方法同實施例18，用DMF重結晶。柱層析得白色固體，mp200-4℃，收率21.8％。IR(cm-1)3436，1649，1617，1600，1458，1474，1263，771；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.22(m，2H，-CH2-)，1.31(m，2H，-CH2-)，3.77(m，1H，-CH-)，7.38(q，2H，5’-H and 6’-H)，7.75(q，2H，4’-Hand 7’-H)，8.13(d，1H，8-H)，8.37(d，1H，5-H)，9.79(s，1H，2-H)；FormulaC19H12N2O2F MW354.76，Anal(C％，H％，N％，)Calc64.32，3.41，7.90 Found63.94，3.45，7.83；HRMSM+Meas354.056947 Calc mass 354.057124 Error 0.177；MS(EI，m/s)354(M+base peak)，354(M+)。
實施例28(s)-6-(2-苯并噁唑基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(28)(s)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(左氧氟沙星)(1g，2.7mmol)，鄰氨基酚(0.3g，2.7mmol)和PPA(10ml)加入100ml三頸瓶中，氮氣保護下升溫至130--140℃保溫到反應液呈均相，再升溫到190℃反應4小時后，冷卻到100℃左右，將反應液在劇烈攪拌下緩慢傾入約350克碎冰中，用氫氧化鈉中和至pH6-7，析出大量類黃色固體，抽濾，干燥，柱層析，得黃色粉末0.32g，收率26.8％，mp254-8℃。IR(cm-1)3091，3005，2933，2842，2791，2746，2685，1631，1590，1555，1540，1476，1454，1391，1349，1299，1241，1152，1086，1050，985，914，787，748；HR-ESIMS(M+1)Found 435.1868 C24H24FN4O3Requires 435.1827；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)46(d，3H，CH3)，2.29(s，3H，NCH3)，2.51(m，4H，CH2*2)，3.51(m，4H，CH2*2)，4.39(d，1H，NCH)，4.56(d，1H，OCH)，4.82(m，1H，OCH)，7.38(m，2H，5’，6’-H)，7.49(d，1H，5-H)，7.71(m，2H，4’，7’-H)，8.92(s，1H，2-H)；實施例291-乙基-3-(2-苯并噁唑基)-6-氟-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(29)將1-乙基-3-(2-苯并噁唑基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(18)(0.54g，1.37mmol)混懸于DMSO(8ml)中，然后加入碳酸鉀(1.1g)，加熱至60℃后，緩慢滴加EtI(0.12ml，1.47mmol)，保溫1.5小時，反應完全。濃縮，加入適量水，過濾，干燥，柱層析，得0.15g淡黃色產品，收率25.9％。mp206-9℃。IR(cm-1)3050，2968，2933，2809，1628，1550，1491，1453，1381，1356，1251，1152，1127，1022，836，788，745；HR-ESIMS(M+1)Found421.2015 C24H26N4O2F Requires 421.2034；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.03(t，3H，CH3)，1.42(t，3H，CH3)，2.42(q，2H，CH2)，2.57(m，4H，CH2*2)，3.62(m，4H，CH2*2)，4.47(q，2H，CH2)，7.07(d，1H，7′-H)，7.36(m，2H，5′、6′-H)，7.71(t，2H，8、4′-H)，7.87(d，1H，5-H)，8.89(s，1H，2-H).
實施例301-乙基-3-(2-苯并噻唑基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(30)諾氟沙星(氟哌酸)(3.19克，0.1mol)加到反應瓶中，用鄰氨基硫酚(1.08克0.1mol)潤濕，加入多聚磷酸40毫升，減壓抽除反應瓶內空氣至無氣泡產生，通入氮氣，攪拌緩慢升溫至140℃保溫到反應液呈均相，再升溫到170℃反應2小時后，降溫到120℃左右，將反應液攪拌下傾入250克碎冰中，靜置冷卻，調pH值為9，抽濾，烘干得粗品，DMF重結晶，再以甲醇-三乙胺為展開劑柱層析，得黃色結晶0.90克，mp290-5℃，收率22.0％。IR(cm-1)3429，2938，1615，1493，1254，1010，759；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.46(t，3H，-CH3)，3.08(d，4H，-CH2-*2)，3.35(d，4H，-CH2-*2)，4.62(m，2H，-CH2-)，7.15(d，1H，8-H)，7.38(t，1H，5’-H)，7.49(t，1H，6’-H)，7.95(m，2H，5-Hand 7’-H)，8.09(d，1H，4’-H)，9.23(s，1H，2-H)；FormulaC22H21N4OSF MW408.44；HRMSM+Meas 408.141773 Calc mass 408.141999 Error 0.226；MS(EI，m/s)408(M+)，366(basepeak)。
實施例311-乙基-3-(2-苯并噻唑基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(31)1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(培氟沙星)(0.0212mol)，鄰氨基硫酚(0.0212mol)和PPA(90ml)，制備方法同實施例30，用甲醇重結晶。柱層析得黃色固體，mp260-5℃，收率25.7％。IR(cm-1)3417，2931，1617，1570，1497，1452，1259，1009，758。1H NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.47(t，3H，-CH3)，2.28(s，3H，-CH3)，2.54(s，4H，-CH2-*2)，3.33(m，4H，-CH2-*2)，4.61(q，2H，-CH2-)，7.16(d，1H，8-H)，7.37(t，1H，5’-H)，7.50(t，1H，6’-H)，7.92-7.97(m，2H，5-H and 7’-H)，8.10(d，1H，4’-H)，9.24(s，1H，1-H)；FormulaC23H23N4OSF.1/2H2O MW431.47，Anal(C％，H％，N％，)Calc64.03，5.61，12.98 Found63.63，13.25，5.43；HRMSM+Meas 422.157394 Calc mass422.157648 Error 0.254；MS(EI，m/s)422(M+base peak)，323。
實施例32(±)6-(2-苯并噻唑基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(32)(±)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(氧氟沙星)(0.0212mol)，鄰氨基硫酚(0.0212mol)和PPA(90ml)，制備方法同實施例30，用甲醇重結晶。柱層析得橙黃色固體，mp239-42℃，收率25.4％。IR(cm-1)3495，2932，1611，1544，1473，1296，1233，1046，757；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.49(d，3H，-CH3)，2.25(s，3H，-CH3)，2.50(m，4H，-CH2-*2)，3.29(s，4H，-CH2-*2)，4.35-4.62(dd，2H，-CH2-)，4.98(m，1H，-CH-)，7.38(t，1H，5’-H)，7.50(t，1H，6’-H)，7.59(d，1H，5-H)，7.96(d，1H，7’-H)，8.11(d，1H，4’-H)，9.23(s，1H，2-H)；FormulaC24H23N4O2SF.H2O MW468.45，Anal(C％，H％，N％，)Calc61.53，5.37，11.96 Found61.22，5.04，11.85；HRMSM+Meas 450.152205 Calc mass 450.152562 Error 0.357；MS(EI，m/s)450(M+base peak)。
實施例331-環(huán)丙基-3-(2-苯并噻唑基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(33)以環(huán)丙沙星為原料，制備方法同實施例30，用甲醇重結晶。柱層析得亮黃色固體，mp302-3℃，收率33.2％。IR(cm-1)3422，2944，1629，1492，1255，1146，791；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.22(m，2H，-CH2-)，1.35(m，2H，-CH2-)，2.92(m，4H，-CH2-*2)，3.20(m，4H，-CH2-*2)，3.80(m，1H，-CH-)，7.37(m，1H，5’-H)，7.50(m，2H，8-H and 6’-H)，7.88(d，1H，5-H)，7.97(d，1H 7’-H)，8.09(d，1H，4’-H)，9.04(s，1H，2-H)；FormulaC23H21N4OSF.H2O MW438.47，Anal(C％，H％，N％，)Calc63.00，5.29，12.79 Found63.70，5.10，13.14；HRMSM+Meas 420.142591 Calc mass 420.141999 Error-0.592；MS(EI，m/s)420(M+)，378(basepeak)。
實施例341-乙基-3-(2-苯并噻唑基)-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾(34)1-乙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(洛美沙星)(0.0212mol)，鄰氨基硫酚(0.0212mol)和PPA(90ml)，制備方法同實施例30，用甲醇重結晶。柱層析得深黃色固體，mp223-9℃，收率35.2％。IR(cm-1)3428，2956，1611，1491，1323，1054，755；1H NMR(δ，ppm，DMSO-d6)0.99(d，3H，-CH3)，1.44(t，3H，-CH3)，2.80-2.91(m，4H，-CH2-*2)，3.24-3.33(m，3H，-CH-and-CH2-)，4.59(q，2H，-CH2-)，7.39(t，1H，5’-H)，7.50(t，1H，6’-H)，7.83(d，1H，5-H)，7.90(d，1H，7’-H)，8.11(d，1H，4’-H)，9.16(s，1H，2-H)；FormulaC23H22N4OSF2.H2O MW458.54，Anal(C％，H％，N％，)Calc60.24，4.83，15.27 Found60.30，5.06，11.84；HRMSM+Meas440.148452 Calc mass 440.148223 Error-0.229mu；MS(EI，m/s)440(M+)，384(base peak)。
實施例351-環(huán)丙基-3-(2-苯并噻唑基)-5-氨基-6，8-二氟-7-(3，5-二甲基1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(35)以司帕沙星為原料，制備方法同實施例30，用甲醇重結晶。柱層析得黃綠色固體，mp207℃(分解)，收率27.6％。
IR(cm-1)3467，3401，2958，1629，1570，1485，1453，1294，1081，1054，761；1HNMR(δ，ppm，DMSO-D6)0.98(s，3H，-CH3)，1.00(s，3H，-CH3)，1.14(m，4H，-CH2-*2)，2.73(m，2H，-CH2-)，2.89(m，2H，-CH2-)，3.22(m，2H，-CH-*2)，4.01(m，1H，-CH-)，7.33(m，2H，5’-H and6’-H)，7.51(m，2H，4’-H and7’-H)，7.95-8.08(dd，2H，-NH2)8.92(s，1H，2-H)；FormulaC25H25N5OSF2MW481.58；HRMSM+Meas 481.174771 Calc mass 481.176599 Error 0.183；MS(EI，m/s)481(M+)，411(base peak)。
實施例361-(1-氟-乙基)-3-(2-苯并噻唑基)-6，8-二氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(36)以氟羅沙星為原料，制備方法同實施例30，用甲醇重結晶。柱層析得黃色固體，mp243-6℃，收率30.8％。IR(cm-1)3428，2932，1614，1475，1374，1041，758；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)2.25(s，3H，-CH3)，2.50(s，4H，-CH2-*2)，3.33(s，4H，-CH2-*2)，4.89(d，2H，-CH2-F)，5.01(s，2H，-CH2-)，7.40(t，1H，5’-H)，7.54(t，1H，6’-H)，7.90(d，1H，5-H)，7.94(d，1H，7’-H)，8.12(d，1H，4’-H)，9.14(s，1H，2-H)；FormulaC23H21N4OSF3.1/2H2O MW467.53，Anal(C％，H％，N％，)Calc59.09，4.74，11.98Found58.63，4.84.11.50；MS(EI，m/s)458(M+base peak)，341，71。
實施例371-乙基-3-(2-苯并噻唑基)-6-氟-7-氯-4(1H)-喹諾酮(37)以1-乙基--6-氟-7-氯-1，2-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸為原料，制備方法同實施例30，用甲醇重結晶。柱層析得黃色固體，mp311-3℃，收率30.2％。IR(cm-1)3500，2979，1628，1609，1497，1262，990，769；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.45(t，3H，-CH3)，4.65(q，2H，-CH2-)，7.40(t，1H，5’-H)，7.52(t，1H，6’-H)，7.98(d，1H，7’-H)，8.13(d，1H，4’-H)，8.23(d，1H，5-H)，8.34(d，1H，8-H)，9.35(s，1H，2-H)；FormulaC18H12N2OSClF MW358.82，Anal(C％，H％，N％，)Calc60.25，3.37，7.81 Found60.77，3.40，7.82；HRMSM+Meas 358.033507 Calc mass358.034283 Error 0.776MS(EI，m/s)358(M+)，330(base peak)。
實施例381-環(huán)丙基-3-(2-苯并噻唑基)-6-氟-7-氯-4(1H)-喹諾酮(38)以1-環(huán)丙基--6-氟-7-氯-1，2-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸為原料制備方法同實施例30，用甲醇重結晶。柱層析得黃色針狀晶體，mp328-31℃，收率33.7％。IR(cm-1)3082，1610，1577，1492，1470，1458，1258，991，769；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.25(m，2H，-CH2-)，1.39(m，2H，-CH2-)，3.85(m，1H，-CH-)，7.40(t，1H，5’-H)，7.51(t，1H，6’-H)，8.02(d，1H，7’-H)，8.12(d，1H，4’-H)，8.18(d，1H，5-H)，8.43(d，1H，8-H)，9.14(s，1H，2-H)。FormulaC19H12N2O2F MW370.83，Anal(C％，H％，N％，)Calc61.54，3.23，7.55 Found61.54，3.24，7.75；HRMSM+Meas 370.034367 Calc mass 370.034283 Error-0.084；MS(EI，m/s)370(M+)，369(M+base peak)。
實施例39(s)-6-(2-苯并噻唑基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(39)(s)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(左氟沙星)(8g，0.0231mol)，鄰氨基硫酚(2.9g，0.0231mol)和PPA(90ml)加入250ml三頸瓶中，氮氣保護下升溫至130--140℃保溫到反應物呈均相，再升溫到192℃反應4小時后，冷卻到100℃左右，將反應液在劇烈攪拌下緩慢傾入約350克碎冰中，用氫氧化鈉中和至pH5-6，析出大量類黃色固體，抽濾，干燥，柱層析，得黃色粉末5.3g，收率50.9％，mp259-62℃。元素分析Found C 64.12％ H 5.21％ N 11.93％requires C 64.03％ H 5.14％N 12.35％；IR(cm-1)3010，2976，2924，2797，1611，1585，1547，1479，1468，1452，1296，1236，1133，1046，1011，786，760；HR-ESIMS(M+1)Found 451.1580C24H24N4O2FS Requires 451.1599；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.49(d，1H，CH3)，2.25(s，3H，CH3)，2.46(m，4H，CH2*2)，3.28(m，4H，CH2*2)，4.40(m，1H，NCH)，4.60(m，1H，OCH)，4.97(m，1H，OCH)，7.38(m，1H，6′-H)，7.50(m，1H，5′-H)，7.58(d，1H，7′-H)，7.95(d，1H，4′-H)，8.10(d，1H，5-H)，9.22(s，1H，2-H).
實施例401-環(huán)丙基-3-(2-苯并噻唑基)-6-氟-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(40)1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(蒽氟沙星)(5g，0.0139mol)，鄰氨基硫酚(1.74g，0.0139mol)和PPA(55ml)，其他操作同實施例30。柱層析，得0.65g淡黃色固體，收率10％，mp256℃(dec.)。IR(cm-1)3100，2974，2945，2814，1613，1568，1494，1453，1255，1198，1127，1018，787，762，727；HR-ESIMS(M+1)Found449.1782 C25H26N4OFS Requires 449.1806；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.06(t，3H，CH3)，1.23(m，2H，CH2)，1.37(m，2H，CH3)，2.41(q，2H，CH2)，2.57(m，4H，CH2*2)，3.19(m，1H，CH)，3.29(m，4H，CH2*2)，7.09(d，1H，7′-H)，7.38(m，1H，6′-H)，7.51(m，2H，5′、8-H)， 7.95(d，1H，5-H)，8.10(d，1H，4′-H)，9.06(s，1H，2-H).
實施例411-乙基-3-(2-苯并噻唑基)-6-氟-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(41)原料1-乙基-3-(2-苯并噻唑基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(0.25g，0.613mmol)，其他操作同實施例29。柱層析，得淡黃色產品0.08g，收率29.9％，mp210-3℃。IR(cm-1)3059，2973，2936，2817，2764，1617，1570，1496，1473，1452，1254，1196，1125，1011，946，761，728；HR-ESIMS(M+1)Found 437.1803 C24H26N4OFS Requires 437.1806；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.05(t，3H，CH3)，1.47(t，3H，CH3)，2.41(q，2H，CH2)，2.57(m，4H，CH2*2)，3.34(m，4H，CH2*2)，4.62(q，2H，CH2)，7.14(d，1H，7′-H)，7.37(m，1H，6′-H)，7.50(m，1H，5′-H)，7.93(d，1H，4′-H)，7.97(s，1H，8-H)，8.10(d，1H，5-H)，9.25(s，1H，2-H).
實施例421-乙基-3-(2-苯并噻唑基)-6，8-二氟-7-(4-乙基-3-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(42)1-乙基-3-(2-苯并噻唑基)-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(34)(0.3g，0.68mmol)，其他操作同實施例29。柱層析，得淡黃色產品0.06g，收率14.1％，mp172-6℃。元素分析Found C 64.35％ H 5.84％ N 12.37％ requires C 64.10％ H 5.62％ N 12.08％；IR(cm-1)3058，2967，2932，2875，2819，1613，1585，1541，1492，1474，1453，1380，1325，1241，1088，1054，1011，930，786，757，727；HR-ESIMS(M+1)Found 469.1843 C25H27N4OF2SRequires 469.1868；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)0.98(s，3H，CH3)，1.03(t，3H，CH3)，1.48(t，3H，CH3)，2.41(m，2H，CH2)，2.50(q，2H，CH2(CH3))，2.51(m，2H，CH2)，2.83(m，2H，CH2)，2.99(m，1H，CH)，4.61(q，2H，CH2)，7.40(m，1H，6′-H)，7.49(m，1H，5′-H)，7.87(d，1H，7′-H)，7.96(d，1H，4′-H)，8.11(d，5-H)，9.17(s，1H，2-H).
實施例43(S)-6-[2-(6-氯-苯并咪唑基)]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(43)制備方法同實施例17。(s)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(左氟沙星)(6g，0.017mol)，4-氯-1，2-苯二胺(2.46g，0.017mol)和PPA(70ml)反應溫度為188℃，柱層析，得黃褐色固體1.3g，收率16％，mp232-6℃(dec.)。IR(cm-1)3423，3100，2987，2858，1623，1567，1553，1476，1396，1300，1090，1055，982，920，787，501；HR-ESIMS(M+1)Found 468.1580 C24H24N5O2FCl Requires468.1597；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.23(d，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3)，2.68(m，4H，CH2*2)，3.35(m，4H，CH2*2)，4.39(d，1H，NCH)，4.58(d，1H，OCH)，4.94(m，1H，OCH)，7.17(dd，1H，5′-H)，7.60(m，3H，4′、7′、5-H)，9.15(s，1H，2-H).
實施例441-乙基-3-[2-(6-氯-苯并咪唑基)-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(44)制備方法同實施例17。1-乙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(洛美沙星)(7g，0.0165mol)，4-氯-1，2-苯二胺(2.35g，0.0165mol)和PPA(75ml)，反應溫度為190℃，柱層析，得黃褐色固體1g，收率13.2％，mp269℃(dec.)。IR(cm-1)3421，3229，3112，3067，2980，2936，2856，2471，1626，1574，1545，1524，1480，1455，1253，1054，919，790；HR-ESIMS(M+1)Found 458.1540 C23H23N5OF2Cl Requires 458.1554；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.21(d，3H，CH3)，1.47(t，3H，CH3)，3.16(m，4H，CH2*2)，3.42(m，3H，CH2、CH)，4.58(q，2H，CH2)，7.17(dd，1H，5′-H)，7.61(m，2H，4′、7′-H)，7.88(d，1H，5-H)，9.08(s，1H，2-H).
實施例451-乙基-3-[2-(6-氯苯并咪唑基)]-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(45)其制備方法同實施例17，1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(諾氟沙星)(0.025mol)，4-氯-1，2-苯二胺(0.025mol)和PPA(90ml)，反應后柱層析后得黃色固體，收率21％，mp261-2℃；IR(cm-1)3422，1629，1492，1255，791；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.44(t，3H，-CH3)，2.92(d，4H，-CH2-*2)，3.20(d，4H，-CH2-*2)，4.57(q，2H，-CH2-)，7.13(m，2H，8-H and 7′-H)，7.56(d，1H，4′-H)，7.69(m，1H，6′-H)，7.94(d，1H，5-H)，9.14(s，1H，2-H)，12.84(b，1H，1′-H)；Anal(C％，H％，N％，)Calc57.20，4.58，15.16 Found56.87，5.27，15.57；HRMS(M)found 425.142062 C22H21N5OClF requires425.141853；MS(EI，m/s)425(M+)，383(base peak).
實施例461-乙基-3-[2-(6-硝基苯并咪唑基)]-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(46)將以上所得1-乙基-3-(2-苯并咪唑基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(1)(0.8g，0.0025mol)完全溶解到適量濃硫酸中，冰鹽浴冷至0℃左右，緩慢滴加濃硝酸(0.26ml，0.0037mol)，內溫不超過5℃攪拌。加完后繼續(xù)攪拌，自然升溫至室溫后再攪拌1小時，然后用35-40℃水浴加熱2小時。將反應液攪拌下傾入大量碎冰中，用氫氧化鈉中和至pH8，析出大量黃色固體，抽濾，水洗，干燥。柱層析，得金黃色固體0.3克，收率33％，mp236-40℃。IR(cm-1)3414，2978，2841，1628，1568，1524，1493，1451，1385，1311，1269，1191，1140，1057，828；HR-ESIMS(M+1)Found 437.1725 C22H22N6O3F Requires 437.1732；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.46(t，3H，CH3)，3.07(m，4H，CH2*2)，3.17(m，4H，CH2*2)，4.59(q，2H，CH2)，7.16(s，1H，8-H)，7.68、7.84(dd，1H，5′-H)，7.96(d，1H，4′-H)，8.07(d，1H，5-H)，8.38、8.59(d，1H，7′-H)，9.22(s，1H，2-H)，13.23(NH).
實施例471-乙基-3-[2-(6-硝基苯并咪唑基)-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(47)1-乙基-3-(2-苯并咪唑基)-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(17)(1g，0.00236mol)，濃硝酸(0.3ml，0.0043mol)，其他操作同實施例46。柱層析后得黃色固體0.3g黃色固體，收率27.1％，mp269℃(dec.)。IR(cm-1)3420，3069，2982，2937，2853，2733，1622，1580，1526，1477，1389，1333，1249，1143，1089，1053，829，736；HR-ESIMS(M+1)Found 469.1785 C23H23N6O3F2Requires 469.1794；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.06(d，3H，CH3)，1.48(t，3H，CH3)，3.16、3.33(m，7H，CH2*3、CH)，4.57(q，2H，CH2)，7.65(d，0.5H)，7.80(d，0.5H)(4′-H)，7.84(dd，1H，5′-H)，8.03(d，1H，5-H)，8.31(d，0.5H)，8.54(d，0.5H)(7′-H)，9.10(s，1H，2-H)，13.11(br，NH).
實施例48(s)-6-[2-(6-硝基苯并咪唑基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(48)(s)-6-(2-苯并咪唑基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(4)(2.2g，0.005mol)，濃硝酸(0.3ml，0.006mol)，其他操作同實施例46。柱層析后得黃色固體1.3g，收率53.3％，mp243-245℃。
IR3409.11，2931.30，1620.43，1553.18，1477.71，1339.41，1304.89，1264.66，1051，790.66cm-1；FormulaC24H23FN6O4·4.5H2OMW559.5，元素分析Anal(C％，H％，N％)Calc51.47，5.72，15.01 Found51.42，5.72，14.851HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.49(d，3H，-CH3，J＝6.63 HZ)，2.88(m，3H，-CH3)，3.38-3.52(m，8H，-CH2*4)，4.40-4.61(dd，2H，O-CH2-)，4.95(d，1H，-CH-，J＝6.69Hz)，7.62(d，1H，5-H，J＝12.15 HZ)，7.74(s，1H，4’-H)，8.07(m，1H，5’-H)，8.51(s，1H，7’-H)，9.21(s，1H，2-H)，13.21(s，1H，-NH-)MS[ESI(+)70V，m/z]479.2實施例491-乙基-3-[2-(6-硝基苯并噁唑基)]-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(49)1-乙基-3-(2-苯并噁唑基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(19)(2g，4.93mmol)，濃硝酸(0.48ml，6.90mmol)，其他操作同實施例46。柱層析，得深黃色固體0.12g，收率5.4％，mp 245-8℃。IR(cm-1)3100，3050，2926，1628，1606，1551，1535，1489，1453，1341，1268，1168，1042，998，829，790，762；HR-ESIMS(M+1)Found 452.1721 C23H23FN5O4Requires452.1728；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.44(t，3H，CH3)，2.26(s，3H，NCH3)，2.50(m，4H，CH2*2)，3.56(m，4H，CH2*2)，4.53(q，2H，CH2)，7.08(d，1H，5-H)，7.83(s，1H，8-H)，7.87(dd，1H，5’-H)，8.27(d，1H，4’-H)，8.60(d，1H，7’-H)，9.02(s，1H，2-H).
實施例50(s)-6-[2-(6-硝基苯并噁唑基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(50)(s)-6-(2-苯并噁唑基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(28)(4g，0.0092mol)，濃硝酸(0.82ml，0.0118mol)，其他操作同實施例46。柱層析后得黃色固體0.53g，收率14.6％，mp 287℃。IR(cm-1)3430，3100，2935，2883，2840，2741，1631，1619，1553，1538，1476，1450，1342，1302，1249，1130，1050，825，788；HR-ESIMS(M+1)Found 480.1678 C24H23N5O5F Requires480.1678；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.47(d，3H，CH3)，2.43(s，3H，NCH3)，2.43～2.51(m，4H，CH2*2)，3.26～3.30(m，4H，CH2*2)，4.37～4.41(m，1H，NCH)，4.55～4.59(m，1H，OCH)，4.85～4.88(m，1H，OCH)，7.47(d，1H，5-H)，7.89(d，1H，4′-H，J＝8.6)，8.30(dd，1H，5′-H)，8.63(d，1H，7′-H，J＝2.1)實施例51(s)-6-[2-(6-硝基苯并噁唑基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-羥基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(51)實施例50反應中分離得到的一個較小極性的硝基物，mp271℃(dec.)。IR(cm-1)3429，3107，2999，2954，1636，1624，1598，1540，1478，1341，1304，1264，1081，1057，826，785，733；HR-ESIMS(M+1)Found 398.0785 C19H13N3O6F Requires 398.0783；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.48(d，3H，CH3)，4.37(m，1H，NCH)，4.54(m，1H，OCH)，4.87(m，1H，OCH)，7.56(d，1H，5-H)，7.92(d，1H，4′-H，J＝8.7)，8.31(dd，1H，5′-H)，9.03(d，1H，7′-H，J＝2.1).
實施例521-乙基-3-[2-(6-硝基苯并噁唑基)]-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(52)1-乙基-3-(2-苯并噁唑基)-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(22)(4.2g，0.0093mol)，濃硝酸(0.82ml，0.0118mol)，其他操作同實施例46。柱層析后得黃色固體1.2g黃色固體，收率25.8％，mp218℃(dec.)。IR(cm-1)3423，3100，3062，2975，2931，2849，2727，1644，1623，1539，1521，1476，1340，1269，1057，827，788，734；HR-ESIMS(M+1)Found470.1621 C23H22N5O4F2Requires 470.1634；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.06(d，3H，CH3)，1.45(t，3H，CH3)，2.90(m，4H，CH2*2)，3.46(m，3H，CH2、CH)，4.53(q，2H，CH2)，7.80(d，1H，4′-H)，7.91(d，1H，5-H)，8.27(d，1H，5′-H)，8.62(dd，1H，7′-H)，8.99(s，1H，2-H).
實施例53
1-乙基-3-[2-(6-硝基苯并噁唑基)]-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(53)1-乙基-3-[2-(苯并噁唑基)]-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(18)(1.08g，0.0315mol)，濃硝酸(0.26ml，0.00375mol)，其他操作同實施例46。柱層析后得黃色固體0.8，收率65.6％，mp 291-4℃。IR(cm-1)3010，2930，1648，1609，1537，1482，1340，1328，1278，1265，1055，1013，827，790，760；HR-ESIMS(M+1)Found 388.0509 C18H12N3O4FCL Requires388.0495；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.43(t，3H，CH3)，4.51(q，2H，CH2)，7.80(d，1H，4′-H)，8.00(d，1H，5-H)，8.16(dd，1H，5′-H)，8.20(d，1H，7′-H)，8.48(s，1H，8-H)，9.00(s，1H，2-H).
實施例541-乙基-3-[2-(6-硝基苯并噻唑基)]-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(54)1-乙基-3-(2-苯并噻唑基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(30)(1.75g，0.0043mol)，濃硝酸(0.35ml，0.0051mol)，其他操作同實施例46。柱層析后得黃色固體0.6g黃色固體，收率31.4％，mp 244℃(dec.)。IR(cm-1)3416，3026，2944，2839，1616，1573，1496，1444，1328，1264，1126，894，752；HR-ESIMS(M+1)Found 454.1344 C22H21N5O3FS Requires 454.1344；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.48(t，3H，CH3)，3.08(m，4H，CH2*2)，3.32(m，4H，CH2*2)，4.61(q，2H，CH2)，7.12(d，1H，8-H)，7.88(d，1H，4′-H)，7.98(d，1H，5-H)，8.24(dd，1H，5′-H)，9.08(d，1H，7′-H)，9.24(s，1H，2-H).
實施例551-乙基-3-[2-(6-硝基苯并噻唑基)]-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(55)1-乙基-3-(2-苯并噻唑基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(31)(1g，0.00237mol)，濃硝酸(0.2ml，0.0029mol)，其他操作同實施例46。柱層析后得黃色固體0.23g黃色固體，收率20.8％，mp248℃(dec.)。IR(cm-1)3050，2972，2934，2838，1617，1568，1511，1494，1334，1306，1294，1260，1195，1121，1009，896，756；HR-ESIMS(M+1)Found468.1495 C23H23N5O3FS Requires 468.1500；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)9.28(s，1H，2-H)，9.11(s，1H，8-H)，8.28(dd，1H，5′-H)，8.04(d，1H，7′-H)，7.92(d，1H，5-H)，7.14(d，1H，4′-H)，4.63(q，2H，CH2)，3.71(m，4H，CH2*2)，2.63(m，4H，CH2*2)，2.34(s，3H，CH3)，1.40(t，3H，CH3).
實施例56(±)-6-[2-(6-硝基苯并噻唑基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(56)(±)-6-(2-苯并噻唑基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(32)(7.24g，0.016mol)，濃硝酸(1.3ml，0.0194mol)，其他操作同實施例46。柱層析后得黃色固體1.1g黃色固體，收率14％，mp265℃(dec.)。IR(cm-1)3100，3010，2791，1614，1571，1547，1513，1476，1331，1295，1235，1127，1047，1006，784，754；HR-ESIMS(M+1)Found 496.1444 C24H23N5O4FS Requires 496.1449；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.56(d，3H，CH3)，2.29(s，3H，NCH3)，2.50(m，4H，CH2*2)，3.30(m，4H，CH2*2)，4.42(d，1H，NCH)，4.59(d，1H，OCH)，4.98(m，1H，OCH)，7.49(d，1H，4′-H)，7.92(d，1H，5-H)，8.22(dd，1H，5′-H)，9.02(d，1H，7′-H)，9.21(s，1H，2-H).
實施例57(±)-6-[2-(6-硝基苯并噻唑基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-羥基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(57)實施例56反應中分離得到一較小極性的硝基物0.7g，收率10％，mp254℃(dec.)。IR(cm-1)3449，3010，1619，1581，1509，1477，1332，1293，1250，1126，1089，1053，889，784；HR-ESIMS(M+1)Found 414.0579 C19H13N3O5FS Requires 414.0555；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.51(d，3H，CH3)，4.41(d，1H，NCH)，4.60(d，1H，OCH)，5.01(m，1H，OCH)，7.62(d，1H，4′-H)，8.05(d，1H，5-H)，8.32(dd，1H，5′-H)，9.13(d，1H，7′-H)，9.29(s，1H，2-H).
實施例58(s)-6-[2-(6-硝基苯并噻唑基)]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(58)(s)-6-(2-苯并噻唑基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(39)(2.56g，5.69mmol)，濃硝酸(0.56ml，8.04mmol)，其他操作同實施例46。柱層析后得0.47g黃色固體，收率17％，mp266℃。IR(cm-1)3100，3010，2973，2931，2840，1614，1573，1513，1476，1440，1332，1294，1235，1126，1047，1006，784，753；HR-ESIMS(M+1)Found 496.1456 C24H23N5O4FS Requires 496.1449；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.51(d，3H，CH3)，2.26(s，3H，CH3)，2.48(m，4H，CH2*2)，3.24(m，4H，CH2*2)，4.42(m，1H，NCH)，4.60(m，1H，OCH)，4.99(m，1H，OCH)，7.54(d，1H，4′-H)，8.02(d，1H，5-H)，8.29(dd，1H，5′-H)，9.12(d，1H，7′-H)，9.26(s，1H，2-H).
實施例59(s)-6-[2-(6-硝基苯并噻唑基)]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-羥基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(59)實施例58反應中分離得到一極性較小的硝基物0.3g，收率13％，mp284℃；IR(cm-1)3378，3081，2903，1618，1571，1514，1481，1334，1320，1290，1254，1092，1057，890，786，753；HR-ESIMS(M+1)Found 414.0583 C19H13FN3O5S Requires 414.0554；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.51(d，3H，CH3)，4.42(d，1H，NCH)，4.62(d，1H，OCH)，5.01(m，1H，OCH)，7.61(d，1H，5-H)，8.03(d，1H，4’-H)，8.29(dd，1H，5’-H)，9.13(d，1H，7’-H)，9.28(s，1H，2-H)，10.88(s，1H，OH)。
實施例601-乙基-3-[2-(6-氯-5-硝基苯并咪唑基)]-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(60)1-乙基-3-[2-(6-氯苯并咪唑基)]-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(45)(4.11g，0.00966mol)，濃硝酸(0.81ml，0.0116mol)，其他操作同實施例46。柱層析后得黃褐色固體0.68g，收率14.9％，mp℃。IR(cm-1)3407，3037，2955，2843，2725，1628，1570，1528，1494，1455，1327，1309，1271，1193，1138，1088，999，913，829，792；HR-ESIMS(M+1)Found471.1378 C22H21N6O3FCL Requires 471.1342；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)46(t，3H，CH3)，3.32(m，4H，CH2*2)，3.52(m，4H，CH2*2)，4.61(q，2H，CH2)，7.84(s，1H，8-H)，7.96(d，1H，5-H)，8.24(s，1H，2-H)，9.31(s，1H，7’-H)，9.61(s，1H，4’-H)實施例611-乙基-3-[2-(6-硝基苯并噻唑基)-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(61)1-乙基-3-(2-苯并噻唑基)-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(34)(1.74g，0.0039mol)，濃硝酸(0.33ml，0.0048mol)，其他操作同實施例46。柱層析后得深黃色固體0.28g，收率14.6％，mp 217℃(dec.)。IR(cm-1)3418，3081，3055，2981，2841，1609，1546，1509，1482，1381，1333，1250，1124，1056，787，753；HR-ESIMS(M+1)Found 486.1398 C23H22N5O3F2SRequires 486.1406；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.04(d，3H，CH3)，1.48(t，3H，CH3)，2.78(m，4H，CH2*2)，3.03(m，3H，CH2、CH)，4.65(q，2H，CH2)，7.88(d，1H，4′-H)，8.08(d，1H，5′-H)，8.18(s，1H，5-H)，8.31(d，1H，7′-H)，9.25(s，1H，2-H).
實施例621-乙基-3-[2-(6-氨基苯并咪唑基)]-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮 (62)1-乙基-3-[2-(6-硝基苯并咪唑基)]-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(46)(0.3g，0.00069mol)混懸于1N鹽酸(6ml)中，加入催化量的Pd-C，常壓氫化至不再吸氫氣。過濾，濾液用氫氧化鈉中和至pH9，析出大量黃綠色固體，過濾，水洗，干燥。柱層析，得黃色固體0.15g，收率65.1％，mp244-6℃。IR(cm-1)3408，3310，3211，2926，2815，2769，2719，2655，2488，1632，1571，1520，1496，1272，1186，1124，1035，828；HR-ESIMS(M+1)Found 407.1991 C22H24N6OFRequires 407.1990；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.50(t，3H，CH3)，2.51(m，4H，CH2*2)，3.55(m，4H，CH2*2)，4.55(q，2H，CH2)，6.82(dd，1H，5′-H)，6.99(s，1H，8-H)，7.26(d，1H，7′-H)，7.50(d，1H，4′-H)，8.00(d，1H，5-H)，9.37(br)，9.46(s，1H，2-H).
實施例631-乙基-3-[2-(6-氨基苯并噁唑基)]-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(63)1-乙基-3-[2-(6-硝基苯并噁唑基)]-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(48)(0.8g)，常壓催化氫化(同62)，柱層析，德0.21g黃色固體，收率28.1％，mp173℃(dec.)。IR(cm-1)3415，2928，2882，1628，1600，1492，1384，1355，1260，790；HR-ESIMS(M+1)Found422.1963 C23H25N5O2F Requires 422.1987；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.41(t，3H，CH3)，2.26(s，3H，CH3)，2.51(m，4H，CH2*2)，3.26(m，4H，CH2*2)，4.47(q，2H，CH2)，6.71(d，1H，7′-H)，6.79(s，1H，8-H)，7.07(dd，1H，5′-H)，7.42(d，1H，4′-H)，7.86(d，J＝13.7，1H，5-H)，8.27(s，1H，2-H)，8.79(NH2).
實施例64
(s)-6-[2-(6-氨基苯并噁唑基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(64)(s)-6-[2-(6-硝基苯并噁唑基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(49)(0.4g，0.00084mol)，按實施例62過程操作。柱層析，得0.17g棕黃色固體，收率45.4％，mp200-5℃；IR(cm-1)3418，3352，3224，3056，2932，2886，2803，1630，1588，1476，1342，1297，1246，1088，1074，786；HR-ESIMS(M+1)Found 450.1929 C24H25N5O3F Requires 450.1936；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.42(d，3H，CH3)，2.36(s，3H，NCH3)，2.61(m，4H，CH2*2)，3.30(m，4H，CH2*2)，4.36(d，1H，NCH)，4.54(d，1H，OCH)，4.79(m，1H，OCH)，6.62(dd，1H，5’-H)，6.79(d，1H，7’-H)，7.35(d，1H，4’-H)，7.48(d，1H，5-H)，8.77(s，1H，2-H)；實施例651-乙基-3-[2-(6-氨基苯并噻唑基)]-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(65)1-乙基-3-[2-(6-硝基苯并噻唑基)]-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(53)(0.4g，0.00088mol)用鐵粉(0.8g)還原，其他后處理操作同實施例62并柱層析后得0.29g黃色產品，收率77.6％，mp262℃(dec.)。IR(cm-1)3342，3266，2981，2843，2803，1628，1615，1566，1490，1454，1383，1269，1256，1189，1013，787；HR-ESIMS(M+1)Found 424.1590 C22H23N5OFSRequires 424.1602；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.45(t，3H，CH3)，2.71(m，4H，CH2*2)，3.17(m，4H，CH2*2)，4.59(q，2H，CH2)，5.30(br)，6.78(dd，1H，5′-H)，7.09(s，1H，8-H)，7.17(d，1H，7′-H)，7.62(d，1H，4′-H)，8.10(d，1H，5-H)，9.09(s，1H，2-H).
實施例661-乙基-3-[2-(6-氨基苯并噻唑基)]-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(66)1-乙基-3-[2-(6-硝基苯并噻唑基)]-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(54)(0.4g，0.88mmol)用鐵粉(0.8g)還原，其他后處理操作同實施例62，柱層析，得0.19g黃色固體，收率25.8％，mp244℃(dec.)。IR(cm-1)3421，3334，3214，3054，2971，2935，2805，1618，1566，1492，1454，1376，1296，1258，1196，1140，1010，833，810，785，761；HR-ESIMS(M+1)Found 438.1728 C23H25N5OFS Requires 438.1758；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)9.07(s，1H，2-H)，7.92(d，J＝13.5，1H)，7.62(1H，8-H)，7.13(d，J＝7.1，1H，4′-H)，7.09(d，J＝2.0，1H，7′-H)，6.778(dd，1H，5′-H)，4.57(q，2H，CH2)，3.32(m，4H，CH2*2)，2.63(m，4H，CH2*2)，2.33(s，3H，NCH3)，1.44(t，3H，CH3).
實施例67(±)-6-[2-(6-氨基苯并噻唑基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(67)(±)-6-[2-(6-硝基苯并噻唑基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(56)(0.95g，0.00192mol)用鐵粉(0.4g)還原，其他后處理操作同實施例62。柱層析后得黃色固體0.37g黃色固體，收率41％，mp141℃(dec.)。IR(cm-1)3413，3336，3219，3030，2974，2936，2884，2799，2676，2494，1609，1577，1547，1472，1398，1297，1272，1132，1049，784；HR-ESIMS(M+1)Found 466.1710 C24H25N5O2FSRequires 466.1708；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.47(d，3H，CH3)，2.44(s，3H，CH3)，2.73(m，4H，CH2*2)，3.08(m，4H，CH2*2)，4.39(m，1H，NCH)，4.58(m，1H，OCH)，4.94(m，1H，OCH)，7.09(d，1H，7′-H)，7.59(m，2H，4′、5′-H)，8.14(s，1H，5-H)，9.08(s，1H，2-H).
實施例68(s)-6-[2-(6-氨基苯并噻唑基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(68)(s)-6-[2-(6-硝基苯并噻唑基)]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(58)(2.54g)，用鐵粉(0.8g)還原，其他后處理操作同實施例62，柱層析，得0.7g黃色產品，收率29.3％，mp266℃(dec.)。元素分析Found C 61.98％ H 5.25％ N 15.22％ requires C 61.91％ H 5.20％ N 15.12％；IR(cm-1)3402，3234，3010，2916，2810，2580，1623，1592，1513，1489，1478，1440，1354，1305，1247，1050，987，779，629；HR-ESIMS(M+1)Found 466.1710 C24H25N5O2FS Requires 466.1708；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.48(d，3H，CH3)，2.39(s，3H，NCH3)，2.66(m，4H，CH2*2)，3.34(m，4H，CH2*2)，4.39(m，1H，NCH)，4.58(m，1H，OCH)，4.93(m，1H，OCH)，5.32(br)，6.78(dd，1H，5′-H)，7.10(d，1H，7′-H)，7.55(d，1H，4′-H)，7.65(d，1H，5-H)，9.08(s，1H，2-H).
實施例69(s)-6-[2-(6-氨基苯并噻唑基)]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-羥基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪 (69)制備方法同實施例67。(s)-6-[2-(6-硝基苯并噻唑基)]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-羥基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(59)(0.5g，0.0012mol)，鐵粉還原得0.21g氨基物，收率45.7％mp 246℃(dec.)。IR(cm-1)3406，3142，3060，2980，2916，2848，2594，1622，1593，1489，1479，1354，1248，1050，779，689；HR-ESIMS(M+1)Found 384.0838C19H15N3O3FS Requires 384.0813；1HNMR(δ，ppm)1.50(d，3H，CH3)，4.40(m，1H，NCH)，4.60(m，1H，OCH)，4.99(m，1H，OCH)，7.50(dd，1H，5′-H)，7.64(d，1H，5-H)，8.03(d，1H，4′-H)，8.13(d，1H，7′-H)，9.25(s，1H，2-H)，10.50(br).
實施例701-乙基-3-(2-苯并咪唑基)-6-氟-7-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(70)將1-乙基-3-(2-苯并咪唑基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(1)(0.2g，0.51mmol)混懸于DMSO(8ml)中，然后加入醋酐(0.067ml，0.71mmol)，加熱至120℃保溫2小時，濃縮，加入適量水，過濾，干燥，柱層析，得0.058g灰白色產品，收率26.4％，mp224-6℃。IR(cm-1)3450，3087，3062，2983，2821，1650，1628，1566，1544，1525，1496，1478，1429，1248，1193，1141，1001，987，895，793，742；HR-ESIMS(M+1)Found 434.1961 C24H25N5O2F Requires434.1987；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.47(t，3H，CH3)，2.07(s，3H，COCH3)，3.25(m，4H，CH2*2)，3.67(m，4H，CH2*2)，4.57(q，2H，CH2)，7.15(1H，8-H)，7.15(m，2H，5′-H，6′-H)，7.62(m，2H，4′-H，7′-H)，7.98(d，1H，5-H)，9.17(s，1H，2-H)，12.73(br，NH).
實施例711-乙基-3-(2-苯并噁唑基)-6-氟-7-(4-乙?；?1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(71)1-乙基-3-(2-苯并噁唑基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(18)(1.4g，3.6mol)，醋酐(0.48ml，5.1mol)，其他操作同實施例70。以乙酸乙酯和石油醚重結晶，得灰白色產品0.82g，收率54.4％，mp258-61℃。IR(cm-1)3100，3010，2950，1650，1627，1593，1550，1488，1453，1440，1387，1248，1187，1028，996，832，790，771；HR-ESIMS(M+1)Found 435.1824C24H24N4O3F Requires 435.1827；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.43(t，3H，CH3)，2.07(s，3H，CH3)，3.23(m，4H，CH2*2)，3.66(m，4H，CH2*2)，4.51(q，2H，CH3)，7.13(d，1H，7′-H)，7.38(m，2H，8、4′-H)，7.73(m，2H，5′、6′-H)，7.91(d，1H，5-H)，8.95(s，1H，2-H).
實施例721-乙基-3-(2-苯并噻唑基)-6-氟-7-(4-乙?；?1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(72)1-乙基-3-(2-苯并噻唑基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(30)(0.25g，0.61mmol)，醋酐(0.086ml，0.98mmol)，其他操作同實施例70。柱層析，得淡黃色產品0.12g，收率43.5％，mp268-71℃。IR(cm-1)3100，3050，2900，1647，1620，1571，1543，1500，1438，1246，1203，1152，1011，1001，979，789，764，728；HR-ESIMS(M+1)Found 451.1606 C24H24N4O2FS Requires451.1599；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.47(t，3H，CH3)，2.07(s，3H，COCH3)，3.25(m，4H，CH2*2)，3.66(m，4H，CH2*2)，4.61(q，2H，CH2)，7.17(d，1H，7′-H)，7.38(m，1H，6′-H)，7.51(m，1H，5′-H)，7.95(d，1H，4′-H)，8.00(s，1H，8-H)，8.10(d，1H，5-H)，9.25(s，1H，2-H).
實施例731-乙基-3-(2-苯并噻唑基)-6，8-二氟-7-(4-乙?；?3-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(73)1-乙基-3-(2-苯并噻唑基)-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(34)(0.3g，0.68mmol)，醋酐(0.08ml，0.91mmol)，其他操作同實施例70。柱層析，得淡黃色產品0.16g，收率49.7％，mp 227-31℃。IR(cm-1)3058，2973，2931，2841，1630，1613，1586，1542，1474，1454，1386，1327，1225，1169，1087，1056，1011，787，759，729；HR-ESIMS(M+1)Found 483.1642C25H25N4O2F2S Requires 483.1661；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.48(t，3H，CH3)，2.06(d，3H，CH3)，3.11(m，4H，CH2*2)，3.32(m，3H，CH2、CH)，4.61(q，2H，CH2)，7.40(m，1H，6′-H)，7.49(m，1H，5′-H)，7.89(d，1H，5-H)，7.96(d，1H，7′-H)，8.10(d，1H，4′-H)，9.17(s，1H，2-H).
實施例741-乙基-3-[2-(6-氯苯并咪唑基)]-6，8-二氟-7-(4-乙?；?3-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(74)1-乙基-3-[2-(6-氯-苯并咪唑基)]-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹諾酮(44)(0.2g，0.437mmol)，醋酐(0.06ml，0.64mmol)，其他操作同實施例70。柱層析，得褐色產品0.16g，收率73.2％，mp169-71℃。IR(cm-1)3438，3068，2974，2930，2846，1650，1625，1574，1544，1476，1454，1389，1335，1291，1249，1148，1054，1010，916，790，597；HR-ESIMS(M+1)Found 500.1638 C25H25N5O2F2CL Requires 500.1659；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.24(d，3H，CH3)，1.46(t，3H，CH3)，2.05(s，3H，CH3)，3.26(m，4H，CH2*2)，3.73(m，2H，CH2)，4.13(m，1H，CH)，4.57(q，2H，CH2)，7.18(dd，1H，5′-H)，7.60(d，1H，4′-H)，7.64(d，1H，7′-H)，7.89(d，1H，5-H)，9.07(s，1H，2-H).
實施例75實施例中目標化合物的細胞毒活性數據。
本測定按常規(guī)采用溴化四氮唑藍(MTT)法，即用胰酶消化腫瘤細胞，以含10％小牛血清的RPMI1640培養(yǎng)液配制細胞懸液，濃度為10000細胞/ml，于96孔培養(yǎng)板內每孔接種100μl(含1000個細胞/孔)。設不同藥物濃度，每組設三個平行孔。置37℃、5％CO2溫箱中培養(yǎng)4天后棄去培養(yǎng)液，每孔加入100μl 0.5％MTT溶液(RPMI 1640配制)。37℃保溫4小時，棄上清，每孔加入DMSO 150μl溶解Formazan顆粒，振蕩，用酶標儀檢測(參比波長450nm、檢測波長570nm)，計算藥物對細胞生長的抑制率。以藥物濃度對數值對抑制率作線性回歸，得直線方程，從中求出藥物對癌細胞的半數抑制濃度(IC50)。
試劑來源MTT溴化四氮唑藍(Thiazolyl Blue Tetrazolum Bromide)，Sigma公司進口；RPMI 1640培養(yǎng)基GIBCO公司產品；胰酶(Trypsin)GIBCO公司產品DMSO二甲基亞砜，北京化工廠生產；小牛血清軍區(qū)獸醫(yī)防治中心



ND未測定上述實驗數據表明本發(fā)明化合物對人口腔表皮樣癌細胞(KB)、人卵巢癌細胞2780系(A2780)和人肝癌細胞7402系(Bel7402)有強的細胞毒作用。其中，化合物4和14的細胞毒活性與陽性對照藥10-羥基喜樹堿相當。因為按常規(guī)抗腫瘤化合物的篩選是以化合物的細胞毒活性來體現(xiàn)的，所以本發(fā)明化合物具有抗腫瘤活性，可以與藥用載體混合，制備抗腫瘤藥物。
權利要求
1.下述通式(I)化合物 其中，R1代表H、取代的或無取代的烴基、取代的或無取代的芳烴基、取代的或無取代的雜環(huán)基、取代的或無取代的芳基；R3和R5相同或不同，各自獨立地代表H、鹵素、硝基、氨基、腈基、羥基、烷氧基、取代的或無取代的烴基、取代的或無取代的芳烴基、取代的或無取代的雜環(huán)基、取代的或無取代的芳基；R6和R7相同或不同，各自獨立地代表H、鹵素、羥基、烴基、烷氧基、芳烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳基、取代或無取代的芳雜環(huán)基、硝基、氨基；R8代表H、鹵素、烴基、鹵素取代的烴基、硝基、氨基、腈基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、雜環(huán)烷氧基；X代表O、S、NH；其中通式(I)不包括R1＝Me，R3＝H，R5＝H，R6＝H，R7＝H，R8＝H，X＝NH的化合物。
2.根據權利要求1所述通式(I)化合物，其特征在于R1、R3、R5、R6、R7或R8代表的芳基、芳烴基、芳烷氧基或芳雜環(huán)基中的芳基，是苯基，或者是F、Cl、Br、I、C1～10烷基、C1～10烷氧基、硝基或氨基單取代的苯基；R1、R3、R5、R6、R7或R8代表的烴基或芳烴基中的烴基，指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或3-10個碳原子的環(huán)烷基；R3、R5、R6、R7或R8代表的烷氧基或芳烷氧基或雜環(huán)烷氧基中的烷基指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基；R1、R3、R5、R6、R7或R8代表的雜環(huán)基、雜環(huán)烷氧基或芳雜環(huán)基中的雜環(huán)基指含有從氧、氮、硫原子中任選的一個或一個以上的雜原子的飽和雜環(huán)基或芳香雜環(huán)基；R1、R3、R5中取代的烴基、取代的芳烴基、取代的雜環(huán)基或取代的芳基，其取代基是鹵素、硝基、氨基、羥基、醚基、羧基、酯基或酰氨基；R6、R7代表的取代的或無取代的芳雜環(huán)基是F、Cl、Br、I、C1～10烷基、C1～10酰基、C1～10烷氧基、C1～10烷氨基、硝基、氨基取代的或無取代的含1～4個氮原子的三元～八元雜環(huán)。
3.根據權利要求1所述通式(I)化合物，其特征在于R1、R3、R5、R6、R7代表的芳基是苯環(huán)基，或者為F、Cl、Br、I、C1～10烷基、C1～10烷氧基、硝基、氨基取代的苯基；芳雜環(huán)基是含有1～3個雜原子的芳香雜環(huán)基，或者為F、Cl、Br、I、C1～10烷基、C1～10烷氧基、硝基、氨基取代的含有1～3個雜原子的芳香性雜環(huán)基。
4.根據權利要求1所述通式(I)化合物，其特征在于氨基為NH2、R9NH、R10R11N；其中R9、R10或R11為權利要求2所述的烴基，或者R10R11連接成環(huán)狀。
5.根據權利要求1所述通式(I)化合物，其特征在于R1、R3、R5、R6、R7或R8代表的芳基、芳烴基、芳烷氧基或芳雜環(huán)基中的芳基，是C1～6烷基、C1～6烷氧基取代的苯基；R1、R3、R5、R6、R7或R8代表的烴基或芳烴基中的烴基，指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或3-6個碳原子的環(huán)烷基；R3、R5、R6、R7或R8代表的烷氧基或芳烷氧基或雜環(huán)烷氧基中的烷基指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基；R1、R3、R5、R6、R7或R8代表的雜環(huán)基、雜環(huán)烷氧基或芳雜環(huán)基中的雜環(huán)基指含有從氧、氮、硫原子中任選的一個、二個或三個的雜原子的飽和雜環(huán)基或芳香雜環(huán)基；R6、R7代表的取代的或無取代的芳雜環(huán)基是C1～6烷基、C1～6?；?、C1～6烷氧基、C1～6烷氨基、硝基、氨基取代的或無取代的含1～3個氮原子的三元～六元雜環(huán)。
6.根據權利要求1-5之一所述通式(I)化合物，其特征在于其中烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基；其中環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基；其中鹵素為F、Cl、Br或I。
7.根據權利要求6所述通式(I)化合物，其特征在于其中烷基是具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基；環(huán)烷基是具有3～6個碳原子的環(huán)烷基；雜環(huán)基是含有3～6個原子的飽和雜環(huán)或芳香雜環(huán)；鹵素是F和Cl原子；R6、R7代表的取代的含1～4個氮原子的三元～八元雜環(huán)是含有1～2個氮原子的未取代和單取代的五元～六元雜環(huán)。
8.根據權利要求7所述通式(I)化合物，其特征在于其中，R1表示H、C1-C4的支鏈或直鏈的烷基或環(huán)狀烷烴、鹵素取代的C1-C4的支鏈或直鏈烷基；R8表示H、鹵素、C1-C4支鏈或直鏈的烷基；或者R1與R8之間經-CH(CH3)nCH2O-聯(lián)結成環(huán)，式中n為1～3；R3代表在芳環(huán)的5位和/或6位上分別或同時被鹵素、硝基、氨基或H取代；R5和R6相同或不同，各自獨立地代表示H、氨基或鹵素；R7表示H，鹵素，羥基，C1-C4的支鏈或直鏈烷基、氨基或C1-C4的支鏈或直鏈烷基取代的氨基，C1-C4支鏈或直鏈烷基取代或無取代的含1-2個氮原子的五元或六元雜環(huán)、C1-C4?；〈驘o取代的含1-2個氮原子的五元或六元雜環(huán)；X表示O、S、NH。
9.根據權利要求8所述通式(I)化合物，其特征在于其中，R1表示H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、氟代乙基；R8表示H、Cl、F、甲基、乙丙、丙基、異丙基；或者R1與R8之間經-CH(CH3)nCH2O-聯(lián)結成環(huán)，式中n為1～2；R3代表在芳環(huán)5位和/或6位上同時或分別被氯、硝基、氨基或H取代；R5和R6相同或不同，各自獨立地代表示H、氨基或氟；R7代表H，Cl，羥基，甲基，乙丙，丙基，異丙基，氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，哌嗪基，3、4或5位上被甲基、乙基或乙?；〈倪哙夯?，或者3、5位被甲基、乙基和/或乙?；〈倪哙夯?。
10.權利要求1～9項中任意一項的化合物在制備治療腫瘤的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了新的具有抗腫瘤活性的通式(I)的喹諾酮3－位被苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑取代化合物，本發(fā)明還公開了該類化合物的制備方法。
文檔編號C07D498/04GK1473827SQ0313229
公開日2004年2月11日 申請日期2003年8月11日 優(yōu)先權日2003年8月11日
發(fā)明者尤啟冬, 何訓貴, 李志裕, 陳曉光, 李燕, 李洪燕, 張文明 申請人:中國藥科大學, 中國醫(yī)學科學院藥物研究所