專利名稱：一種阿立哌唑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種阿立哌唑即7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮的制備方法。
背景技術(shù)：
眾所周知，阿立哌唑系一喹啉酮類衍生物，由日本大冢公司于1988年發(fā)明，后與美國百時美-施貴寶公司聯(lián)合開發(fā)，于2002年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)獲得上市，目前臨床上用于治療精神分裂癥。
關(guān)于阿立哌唑的制備，已知有EP367141專利中描述的5種制備方法。該專利的說明書對其中一種制備阿立哌唑的方法進(jìn)行了闡述，其合成路線是以7-羥基-3，4-二氫-喹啉-2-酮(I)為原料，與1，4-二溴丁烷經(jīng)縮合反應(yīng)后制得7-溴丁氧基-3，4-二氫-喹啉-2-酮(II)，(II)再與1-(2，3-二氯苯基)哌嗪經(jīng)縮合反應(yīng)后制得阿立哌唑。
早在Chem.Pharm.Bull.1961(9)973中，描述了7-羥基-3，4-二氫-喹啉-2-酮(I)的制備方法。(I)的制備是以N-間羥基苯基-3-氯丙酰胺為原料，在路易斯酸存在下，在熔融狀態(tài)下經(jīng)傅氏反應(yīng)制得。由于該反應(yīng)的選擇性較差，在制備(I)時，將伴有其大量的異構(gòu)體5-羥基-3，4-二氫-喹啉-2-酮(III)的生成。
如果(I)的質(zhì)量保證不了，則在制備阿立哌唑時，(I)中混有的異構(gòu)體(III)將參與后面一系列反應(yīng)(I)在與1，4二溴丁烷經(jīng)縮合反應(yīng)生成(II)時，將伴有(II)的異構(gòu)體(IV)生成，(IV)也將和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪參與縮合反應(yīng)，生成阿立哌唑的異構(gòu)體。
用EP367141專利的說明書描述的方法制備阿立哌唑時，需涉及中間體(II)的制備。就EP367141專利中所描述的方法制備化合物(II)時，在堿性條件下，用水做溶劑經(jīng)回流反應(yīng)制得。因1，4-二溴丁烷在此反應(yīng)體系中要發(fā)生水解反應(yīng)，而使該反應(yīng)存在較多副反應(yīng)，中間體(II)純化較困難，其質(zhì)量難以保證。而中間體(II)所引入的雜質(zhì)將會影響下一步反應(yīng)，并且所引入的雜質(zhì)也很難采用常規(guī)的重結(jié)晶等方法將其除去，成品質(zhì)量難以保證。
鑒于上述原因，用EP367141專利的說明書描述的方法制備“藥物級”的阿立哌唑時，(I)、(II)及阿立哌唑的純化將成為本項工作的難點。
因(I)和(III)的理化性質(zhì)差異不大，要想通過常規(guī)的重結(jié)晶方法，將(I)中混有大量的異構(gòu)體(III)除去較難。在(I)的質(zhì)量無法控制的情況下，中間體(II)及阿立哌唑的質(zhì)量也就無法控制。要想獲得“藥物級”的阿立哌唑，需采用多次重結(jié)晶(或柱層析)的純化方法后方可獲得。多次的重結(jié)晶(或柱層析)，不僅使其總收率大幅度降低、工業(yè)化成本增高，而且操作煩瑣，不利于產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)。
由此可見，EP367141專利說明書中報道的制備阿立哌唑的方法，對產(chǎn)品的工業(yè)化將受到一定的限制。而另四種僅在權(quán)利要求中描述的制備阿立哌唑的方法，因涉及到哌嗪環(huán)的制備，更不利于產(chǎn)品的工業(yè)化，因為在進(jìn)行哌嗪環(huán)的制備時，反應(yīng)溫度高于220℃，副反應(yīng)多、收率極低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)過程易于控制，制作成本低的阿立哌唑的制備方法。
一種阿立哌唑的制備方法，其特征在于通式(A)的一種化合物或是在熔融狀態(tài)或是在溶劑存在下，有催化劑存在下經(jīng)傅克烷基化反應(yīng)制得。
上述傅克烷基化反應(yīng)在溶劑存在下進(jìn)行反應(yīng)時，選用的溶劑是二氧六環(huán)、硝基苯、 N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、硝基甲烷或二氯乙烷，所述催化劑是路易斯酸。
上述催化劑或是氯化鋁、氯化鋅、氯化鎳、氯化錫、氯化鈦或三氟化硼。
通式(A)的一種化合物是3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(B)在惰性溶劑中，有堿存在下，與通式(C)的一種化合物經(jīng)?；磻?yīng)后制得； 其中，X定義為或是溴原子或是氯原子，X1定義為或是溴原子或是氯原子。
上述?；磻?yīng)所選用的惰性溶劑是四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、苯、甲苯、吡啶、二甲苯、乙腈、醋酸、二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷；所選用的堿性試劑是氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨基鈉、氫化鈉、醋酸鈉、醋酸鉀類無機堿、三乙胺、三甲胺或吡啶類有機堿。
化合物3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(B)是由3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]硝基苯(D)或其可以接受的鹽在溶劑中經(jīng)還原反應(yīng)后制得。
上述還原反應(yīng)可以是金屬還原法、或是硫化物還原法、催化氫化法或是復(fù)氫化物還原法，將化合物3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]硝基苯(D)還原成化合物3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(B)；反應(yīng)中所選用的溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇、或醚類溶劑如乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)，或惰性溶劑如苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或或是以上有機溶劑與水組成的混和溶劑。
化合物3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]硝基苯(D)是由具有通式(E)的一種化合物和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(F)在溶劑中，有堿性試劑存在下，經(jīng)縮合反應(yīng)后制得； 其中R是一個鹵原子或是類似于一個鹵原子進(jìn)行取代反應(yīng)的基團(tuán)，如磺酰氧基、羥基。
上述縮合反應(yīng)中所選用的溶劑或是醚類溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚；或芳烴類溶劑如苯、甲苯、吡啶、二甲苯；或醇類溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇；或極性非質(zhì)子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺、乙腈；二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、或N-甲基吡咯烷酮；所選用的堿性試劑是氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨基鈉、氫化鈉類無機堿；或是醋酸鈉、醋酸鉀、三乙胺、三甲胺或吡啶類有機堿。
縱觀本發(fā)明，可以看出；本發(fā)明所述的阿立哌唑的制備方法，是用3-(4-溴丁氧基)硝基苯(E)與1-(2，3-二氯苯基)-哌嗪(F)發(fā)生縮合反應(yīng)后制得3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]硝基苯(D)，(D)經(jīng)還原反應(yīng)后制得3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(B)，(B)和3-氯(溴)丙酰氯(溴)(C)經(jīng)?；磻?yīng)后制得N-(3-氯丙酰基)-3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(A)，(A)再經(jīng)傅氏反應(yīng)后得到阿立哌唑。本發(fā)明的合成路線見下所述 本合成方法無需制備EP367141專利說明書中描述的中間體(I)和(II)，與EP367141專利說明書中描述的制備阿立哌唑的方法相比較，本合成路線的優(yōu)勢在于1、在通式(A)的化合物(如N-(3-氯丙?；?-3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺)中，由于其空間位阻較大，因此在進(jìn)行傅克烷基化反應(yīng)時，優(yōu)先生成7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)。反應(yīng)時伴隨生成少量的阿立哌唑異構(gòu)體，而少量的阿立哌唑異構(gòu)體可采用氯仿和四氫呋喃(5∶2)為重結(jié)晶溶劑，很容易將其除去。
2、用本合成路線制備阿立哌唑，除傅克烷基化反應(yīng)收率偏低外，其余各步反應(yīng)條件溫和、副反應(yīng)少，中間體質(zhì)量容易控制，成品質(zhì)量穩(wěn)定，總收率達(dá)12％。在正常的合成工藝下，所獲得的阿立哌唑粗品，無需多次重結(jié)晶即可制得“藥物級”阿立哌唑。


圖1、根據(jù)本發(fā)明制得的3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]硝基苯(D)的紅外吸收光譜圖；圖2、根據(jù)本發(fā)明制得的3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]硝基苯(D)的核磁共振氫譜吸收光譜圖；圖3、根據(jù)本發(fā)明制得的3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(B)的紅外吸收光譜圖；圖4、根據(jù)本發(fā)明制得的3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(B)的核磁共振氫譜吸收光譜圖；圖5、根據(jù)本發(fā)明制得的N-(3-氯丙?；?-3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(A)的紅外吸收光譜圖；圖6、根據(jù)本發(fā)明制得的N-(3-氯丙?；?-3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(A)的核磁共振氫譜吸收光譜圖；圖7、根據(jù)本發(fā)明制得的阿立哌唑的紅外吸收光譜圖；圖8、根據(jù)本發(fā)明制得的阿立哌唑的核磁共振氫譜吸收光譜圖。
具體實施例方式
下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，可以使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
一、化合物(D)的制備3-(4-溴丁氧基)硝基苯(E)和1-(2，3-二氯苯基)-哌嗪(F)或(F)所能形成的鹽在溶劑存在下經(jīng)縮合反應(yīng)后制得3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]硝基苯(D)。其反應(yīng)的溫度條件是室溫至150℃，最好是60-120℃，該反應(yīng)在幾小時至60小時內(nèi)完成。至于該反應(yīng)所用到的溶劑可以是醚類溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚；芳烴類溶劑如苯、甲苯、吡啶、二甲苯；醇類溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇；也可以是極性非質(zhì)子性如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺、乙腈。使用一種堿性試劑有助于反應(yīng)的進(jìn)行，所說的堿性試劑可以是氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨基鈉、氫化鈉類無機堿，也可以是三乙胺、三甲胺，吡啶類有機堿。如有必要時，可以加入一種堿金屬的碘化物，如碘化鈉、碘化鉀作為反應(yīng)促進(jìn)劑。在上述的反應(yīng)中，3-(4-溴丁氧基)硝基苯(D)和3-(4-溴丁氧基)硝基苯(E)的投料比是等摩爾量至5倍摩爾量，最佳為等摩爾量至1.5倍摩爾量。
二、化合物(B)的制備3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]硝基苯(D)或其可以形成的鹽在溶劑存在下，經(jīng)還原反應(yīng)后制得3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(B)。所說的還原反應(yīng)可以采取常規(guī)的還原方法，所說的還原方法有金屬還原、硫化氫還原、催化氫化、復(fù)氫化物還原法。反應(yīng)溫度條件是室溫至150℃，最好是45-80℃，在幾小時至12小時內(nèi)完成該反應(yīng)。反應(yīng)用溶劑可以是醇類溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇；醚類溶劑如乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)；惰性溶劑如苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷；或是以上有機溶劑與水組成的混和溶劑。在進(jìn)行該反應(yīng)時，3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]硝基苯(D)和還原劑的投料比是等摩爾量至7倍摩爾量，最佳為1.5倍摩爾量至2.5倍摩爾量。
三、化合物(A)的制備3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(B)和3-氯丙酰氯(C)在氮氣保護(hù)下，有溶劑和堿性試劑存在時經(jīng)酰化反應(yīng)后制得N-(3-氯丙?；?-3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(A)。該反應(yīng)的溫度條件是0℃至100℃，最好是10-50℃，在幾小時至12小時內(nèi)完成該反應(yīng)。該反應(yīng)所用到的溶劑有四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、苯、甲苯、吡啶、二甲苯、乙腈、醋酸、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷。使用一種堿性試劑有助于反應(yīng)的進(jìn)行。所說的堿性試劑可以是氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨基鈉、氫化鈉、醋酸鈉、醋酸鉀類無機堿，也可以是三乙胺、三甲胺、吡啶類有機堿。在該反應(yīng)中3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(B)和3-氯丙酰氯(C)的投料比是等摩爾比至5倍摩爾量，最佳為等摩爾量至1.1倍摩爾量。
四、阿立哌唑的制備N-(3-氯丙?；?-3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(A)或其可以形成的鹽在路易斯酸存在下，有溶劑或無溶劑時經(jīng)傅氏反應(yīng)制得阿立哌唑。反應(yīng)溫度條件是75-170℃，最好是90-150℃，該反應(yīng)在幾小時至12小時內(nèi)完成。所說的溶劑有二氧六環(huán)、硝基苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、硝基甲烷、二氯乙烷。所說的路易斯酸有氯化鋁、氯化鋅、氯化鎳、氯化錫、氯化鈦、三氟化硼。在上述反應(yīng)中N-(3-氯丙酰基)-3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(A)和路易斯酸的投料比是催化量至5倍摩爾量，最佳為等摩爾量至2.5倍摩爾量。
本合成路線的具體實施例如下實例13-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]硝基苯(D)的制備在反應(yīng)瓶中依次投入1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(F)5.80g(25mmol)、3-(4-溴丁氧基)硝基苯(E)6.89g(25mmol，)，碳酸鉀4.15g(30mmol)，乙腈25ml，碘化鉀少許，攪拌下加熱回流反應(yīng)48小時。反應(yīng)完畢，抽濾，去除無機物，洗滌濾液，然后將濾液濃縮，回收部分有機溶劑。于濃縮物中加二氯甲烷30ml，蒸餾水10ml，分離有機層，水層用20ml二氯甲烷萃取三次，合并有機層，用水洗滌至中性。有機層用無水硫酸鈉干燥，抽濾濾除干燥劑，減壓回收有機溶劑，加入石油醚和乙酸乙酯12ml(v/v＝7∶3)結(jié)晶，抽濾，干燥，獲淡黃色結(jié)晶5.8g(分子式C20H23Cl2N3O3)，mp86.5-87.5℃，收率54.4％。
IR(KBr)/cm-12949，2814.7，1617，1580，1482.4，1351，1309，1286.5，1240，1141，1028，947.9，875.3，8068，773.6，741.6，707.6。見圖11H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.70-1.77(2H，m，-CH2-)，1.85-1.92(2H，m，-CH2-)，2.49-2.53(2H，t，-CH2-)，2.67(4H，m，2×CH2)，3.08(4H，m，2×CH2)，4.07-4.13(2H，t，-CH2-O)，6.93-6.98(1H，d，Benzene-H)，7.14-7.17(2H，dd，Benzene-H)，7.20-7.26(1H，dd，Benzene-H)，7.40-7.44(1H，d，Benzene-H)，7.72-7.73(1H，t，Benzene-H)，7.79-7.82(1H，m，Benzene-H)。見圖2.
取1g產(chǎn)品溶于5ml乙酸乙酯中，冰浴冷至0℃，緩緩滴加鹽酸乙醇溶液，使pH＝5，冷凍析晶，獲得鹽酸鹽0.96g，mp192-194℃，收率88.4％。
3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(B)的制備在50ml三口反應(yīng)瓶中依次投入3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]硝基苯(D)8.5g(20mmol)、80％乙醇30ml，鋅粉2.0g(30.6mmol)，攪拌加熱至45℃，滴加冰醋酸2.2g(36.6mmol)，滴加完畢，加熱至回流反應(yīng)2小時。反應(yīng)完畢，減壓回收部分溶劑，用5mol/L的KOH水溶液中和，使pH＝9，用30ml二氯甲烷萃取三次，合并有機層，有機層用水20ml萃洗后，用硫酸鈉干燥、抽濾，濾除干燥劑、減壓回收有機溶劑，加入石油醚和乙酸乙酯20ml(v/v＝8∶3)結(jié)晶，抽濾，干燥，獲淺黃色無定形粉末6.2g(分子式C20H25Cl2N3O)，mp99.5-100.5℃，收率78.5％。
IR(KBr)/cm-13400.9，3354.2，2948.5，2667.5，2581.9，1619.4，1605，1578.8，1497.6，1400.6，1195.7，1171.9，1054.8，939.9，787.9，683.7。見圖31H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.66-1.72(2H，m，-CH2-)，1.77-2.16(2H，m，-CH2-)，2.46-2.53(2H，t，-CH2-)，2.65(4H，m，2×CH2)，3.07(4H，m，2×CH2)，3.70(2H，s，-NH2)，3.93-3.96(2H，t，-CH2-O)，6.23-6.33(1H，d，Benzene-H)，6.93-6.98(2H，dd，Benzene-H)，7.20-7.26(1H，dd，Benzene-H)，7.40-7.44(1H，d，Benzene-H)，7.73-7.72(1H，t，Benzene-H)，7.79-7.82(1H，t，Benzene-H)。見圖4.
取1g產(chǎn)品溶于5ml丙酮中，冰浴冷至0℃，緩緩滴加鹽酸乙醇溶液，使pH＝5，冷凍析晶，獲得鹽酸鹽0.87g，mp221-223℃，收率79.6％。
N-(3-氯丙?；?-3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(A)的制備在100ml的三口反應(yīng)瓶中依次投入3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(B)3.95g(10mmol)，苯10ml，三乙胺1.7ml(12mmol)，氮氣保護(hù)下緩緩滴加3-氯丙酰氯(C)1ml(11mmol)室溫反應(yīng)4小時，反應(yīng)完畢，過濾，苯洗，收集濾液，用0.5mol/LKOH水溶液20ml萃洗有機層，分出有機層，用20％的食鹽水洗滌兩次，有機層用硫酸鈉干燥，濾除干燥劑，減壓回收有機溶劑。獲類白色針晶3.2g(分子式C23H28Cl3N3O2)，mp102-104℃，收率65.9％。
IR(KBr)/cm-13413.4，2947.7，2512.7，2444.7，1689.2，1602.5，1541.9，1446.9，1290.0，1214.9，1153.4，1051.2，953.3，782.8。見圖5.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.50-2.00(4H，m，2×CH2)；2.48，3.87(2H，t，-CH2CO)；2.62，3.07(8H，m，4×CH2-)，2.80(2H，t，CH2N)；3.85，5.75(2H，t，CH2Cl)；3.99(2H，t，CH2O)；6.19-7.23(7H，m，Benzene-H)，8.41(1H，s，N-H)。見圖6.
7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的制備在100ml的三口反應(yīng)瓶中依次投入N-(3-氯丙?；?-3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(A)4.9g(10mmol)，N，N-二甲基甲酰胺10ml，氯化鋅2.1g(15.4mmol)，氮氣保護(hù)下加熱至回流反應(yīng)1小時。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，加水30ml，用25ml二氯甲烷萃取三次，合并有機層，用20ml水萃洗有機層，分出有機層，用硫酸鈉干燥，濾除干燥劑，減壓回收有機溶劑，于殘留物中加入氯仿和四氫呋喃(5∶2)混和溶劑10ml，獲粗品。粗品用95％乙醇5ml重結(jié)晶，冷凍、結(jié)晶、抽濾、干燥，獲白色針晶0.87g(分子式C23H27Cl2N3O2)，mp137.5-138.5℃，收率19.2％。
IRVmax(KBr)/cm-13410(vNH)，1677(vC＝0)，1520(δNH，vCN)，1214(酰胺III帶)。見圖7.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.70-1.80(4H，m，2×CH2)，2.47(2H，t，CH2CO)，2.58(2H，t，CH2)，2.63(4H，m，2×CH2)，3.07(4H，m，2×CH2)，3.95(2H，t，CH2CO)，6.34(1H，d，Benzene-H)，6.52(1H，dd，Benzene-H)，6.94(1H，dd，Benzene-H)，7.04(1H，d，Benzene-H)，7.14(2H，t，Benzene-H)。見圖8.
實例2-6 3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]硝基苯(D)的制備將原料1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(F)、3-(4-溴丁氧基)硝基苯(E)溶解于下列溶劑中，分別采用不同的去酸劑，加熱保溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理、重結(jié)晶后得到產(chǎn)品，見表1實例 溶劑 去酸劑溫度(℃) 時間(h)收率(％)2四氫呋喃 氫氧化鉀 6046 86.23甲苯 三乙胺110 22 79.54異丙醇 碳酸氫鈉 7560 54.65N，N-二甲基甲酰胺吡啶 8042 83.46二甲基亞砜 碳酸鉀7027 51.3實例7-11 3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(B)的制備將原料3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]硝基苯(D)溶解于下列溶劑中，分別采用表中所列的還原劑及反應(yīng)條件進(jìn)行反應(yīng)，待反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理、重結(jié)晶后得到產(chǎn)品，見表2
實例 溶劑 還原劑 溫度(℃) 時間(h) 收率(％)7乙醇/水Fe/HCl 752.5 75.28苯/水 Zn/HCl 702 76.79乙醇/水Na2S2O4350.5 71.410 水 Na2S2804 63.011 異丙醇/水 Na2S/NH4Cl851.5 65實例12-16 N-(3-氯丙酰基)-3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(A)的制備將原料3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(B)和3-氯丙酰氯(C)溶解于下列溶劑中，分別采用表中所列的反應(yīng)條件進(jìn)行反應(yīng)，待反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理、重結(jié)晶后得到產(chǎn)品，見表3實例 溶劑 去酸劑 溫度(℃) 時間(h)收率(％)12 吡啶 / 55 3 87.313 乙腈 碳酸鉀 60 2 45.914 三氯甲烷 三乙胺 35 4 88.615 醋酸 醋酸鈉 60 1.563.016 四氫呋喃 三乙胺 45 3 70實例17-21 阿立哌唑的制備將原料N-(3-氯丙?；?-3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(A)溶解于下列溶劑中，分別采用表中所列的反應(yīng)條件進(jìn)行反應(yīng)，待反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理、重結(jié)晶后得到產(chǎn)品，見表3實例 溶劑 催化劑溫度(℃)時間(h) 收率(％)17 二氧六環(huán) AlCl3120 1 2218 二甲基亞砜 SnCl4150 0.5 17.619 /AlCl3100 1.5 18.420 硝基甲烷 AlCl3100 1 15.321 N，N-二甲基甲酰胺BF3100 1.5 12.權(quán)利要求
1.一種阿立哌唑的制備方法，其特征在于通式(A)的一種化合物或是在熔融狀態(tài)或是在溶劑存在下，有催化劑存在下經(jīng)傅克烷基化反應(yīng)制得； 其中X定義為或是溴原子或是氯原子。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述傅克烷基化反應(yīng)在溶劑存在下進(jìn)行反應(yīng)時，選用的溶劑是二氧六環(huán)、硝基苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、硝基甲烷或二氯乙烷；所述催化劑是路易斯酸。
3.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于所述催化劑或是氯化鋁、氯化鋅、氯化鎳、氯化錫、氯化鈦或三氟化硼。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于通式(A)的化合物是3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(B)在惰性溶劑中，有堿性試劑存在下，與通 式(C)的一種化合物經(jīng)?；磻?yīng)后制得；其中，X定義為或是溴原子或是氯原子，X1定義為或是溴原子或是氯原子。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述?；磻?yīng)所選用的惰性溶劑是四氫呋喃、乙酸乙酯、苯、甲苯、吡啶、二甲苯、乙腈、醋酸、二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷；所選用的堿性試劑是氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨基鈉、氫化鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、三乙胺、三甲胺或吡啶。
6.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于化合物(B)是由3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]硝基苯(D)或其可以接受的鹽在溶劑中經(jīng)還原反應(yīng)后制得。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述還原反應(yīng)是金屬還原法、硫化物還原法、催化氫化法或復(fù)氫化物還原法，將化合物3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]硝基苯(D)還原成化合物3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(B)；反應(yīng)中所選用的溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)，苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或是以上有機溶劑與水組成的混和溶劑。
8.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述化合物(D)由具有通式(E)的一種化合物和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(F)在溶劑中，有堿性試劑存在下，經(jīng)縮合 反應(yīng)后制得；其中R是一個鹵原子或是類似于一個鹵原子進(jìn)行取代反應(yīng)的基團(tuán)。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于R是一個類似于鹵原子進(jìn)行取代反應(yīng)的基團(tuán)是指磺酰氧基、羥基。
10.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述縮合反應(yīng)中所選用的溶劑是四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、吡啶、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺、乙腈或N-甲基吡咯烷酮；所選用的堿性試劑是氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨基鈉、氫化鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、三乙胺、三甲胺或吡啶。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是一種阿立哌唑的制備方法。它是由通式(A)的一種化合物或是在熔融狀態(tài)或是在溶劑存在下，有催化劑存在下經(jīng)傅克烷基化反應(yīng)制得。采用本發(fā)明時，伴隨生成的阿立哌唑異構(gòu)體是少量的，且是易除的；本發(fā)明，除傅克烷基化反應(yīng)收率偏低外，其余各步反應(yīng)條件溫和、副反應(yīng)少，中間體質(zhì)量容易控制，成品質(zhì)量穩(wěn)定，總收率達(dá)12％。在正常的合成工藝下，所獲得的阿立哌唑粗品，無需多次重結(jié)晶即可制得“藥物級”阿立哌唑。
文檔編號C07D295/00GK1569845SQ0313543
公開日2005年1月26日 申請日期2003年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月15日
發(fā)明者諸葛明, 鄧杰, 葉文潤, 沈浩 申請人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司