專(zhuān)利名稱(chēng):一種布洛芬糖綴合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種布洛芬糖綴合物及其簡(jiǎn)便有效的制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù):
布洛芬是一種非甾體抗炎藥(NSAIDs),是治療風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的有效藥物,但是對(duì)胃腸有較強(qiáng)的副作用,且藥物半衰期短,生物利用度較低。為解決這些問(wèn)題,人們進(jìn)行了多方面的研究,例如劑型的改進(jìn)、特異性非甾體抗炎藥--COX2抑制劑的研究及NO-NSAIDs的研究等,但都無(wú)法徹底解決上述問(wèn)題。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種布洛芬糖綴合物及其制備方法和應(yīng)用,它能克服現(xiàn)有技術(shù)的上述缺點(diǎn)。
一種布洛芬糖綴合物,其特征是它的化學(xué)名稱(chēng)為1-(2-去氧-2-N-乙酰-葡萄糖胺)-(±)布洛芬,分子式為C21H32N2O6,結(jié)構(gòu)式為 一種布洛芬糖綴合物的制備方法,其特征是將N-乙酰葡萄糖溶于飽和碳酸氫銨水溶液中,在40~45℃條件下攪拌反應(yīng)2~3天,得到N-乙酰葡萄糖胺,然后將N-乙酰葡萄糖胺直接與2-(異丁基苯基)-異丙酰氯進(jìn)行?;磻?yīng),經(jīng)乙醇重結(jié)晶得到1-(2-去氧-2-N-乙酰-葡萄糖胺)-(±)布洛芬。
將1-(2-去氧-2-N-乙酰-葡萄糖胺)-(±)布洛芬用于制造治療風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物。
本發(fā)明克服了傳統(tǒng)的糖綴合物制備方法步驟繁瑣的弊端,主要指糖基部分的保護(hù)-脫保護(hù)步驟。由未保護(hù)的乙酰胺基葡萄糖胺化后直接與2-(異丁基苯基)-異丙酰氯作用以酰胺鍵的鍵連方式制備目標(biāo)化合物,簡(jiǎn)化了操作步驟,使之工業(yè)化生產(chǎn)成為可能。本發(fā)明的1-(2-去氧-2-N-乙酰-葡萄糖胺)-(±)布洛芬可用于制造治療風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物。
具體實(shí)施例方式
1.將N-乙酰葡萄糖按1%(w/v)的比例溶于飽和碳酸氫銨水溶液中,在40-45℃條件下攪拌反應(yīng)2-3天,反應(yīng)過(guò)程中分次添加固體碳酸氫銨以維持溶液的飽和狀態(tài),待反應(yīng)完畢,加入一定量蒸餾水稀釋后減壓濃縮至一半,然后再補(bǔ)加水至原體積,再濃縮至一半,如此重復(fù)操作5次,最后冷凍干燥,定量的得到N-乙酰葡萄糖胺粗品。
2.將1.22g(5.5mmol)N-乙酰葡萄糖胺粗品溶于30mL甲醇中,加入1.0g(7.1mmol)三乙胺,待全溶后于冰浴條件下滴加1.5g(6.8mmol)2-(異丁基苯基)-異丙酰氯,在此條件下繼續(xù)反應(yīng)1.5h,停止反應(yīng)后加入適量水析出大量固體,過(guò)濾,所得濾渣在乙醇中重結(jié)晶得到目標(biāo)化合物--1-(2-去氧-2-N-乙酰-葡萄糖胺)-(±)布洛芬,收率65.0%。反應(yīng)式如下 理化性質(zhì)mp253~255℃,[α]D20+56°(CH3OH)。1H-NMR(DMSO)δ8.17,8.15(d,1H,J=9.1Hz,NHCOCH3),7.87,7.65(d,1H,J=9.1Hz,NHCOCH),7.20,7.15(d,2H,J=8.0Hz,H-2′,H-6′),7.06,7.03(d,2H,J=8.3Hz,H-3′,H-5′),5.00,4.98(d,1H,J=5.2Hz,4-OH),4.97,4.92(d,1H,J=5.2Hz,3-OH),4.76,4.72(t,1H,J=9.6Hz,H-1,β),4.58,4.53(t,1H,J=6.0Hz,6-OH),3.66,3.62(dd,1H,J=12.1,5.4Hz,H-6a),3.61(q,1H,J=6.9Hz,COCHCH3),3.54(q,1H,J=9.9Hz,H-2),3.45~3.36(m,1H,H-6b),3.31~3.28,3.24~3.20(m,1H,H-3),3.10~3.03(m,2H,H-4,H-5),2.39,2.38(d,2H,J=7.1Hz,CH2CH(CH3)2),1.81~1.73(m,1H,CH2CH(CH3)2),1.45(s,3H,NHCOCH3),1.27(d,3H,J=6.9Hz,COCHCH3),0.84(d,6H,J=6.6Hz,CH2CH(CH3)2).13C-NMR(DMSO)δ174.0(COCHCH3),170.0(NHCOCH3),139.5,139.3(C-4′),139.0,138.7(C-1′),128.8(C-2′,C-6′),127.4,127.0(C-3′,C-5′),79.3,79.0(C-1),78.9,78.8(C-5),74.5,74.3(C-3),70.6,70.5(C-4),60.8,61.0(C-6),54.9,54.2(C-2),44.9,44.5(NHCOCHCH3),44.3(CH2CH(CH3)2),29.8(CH2CH(CH3)2),22.5(NHCOCH3),22.3,22.2(CH2CH(CH3)2),17.7(COCHCH3).IRυmax3294(NH),1663,1545(CONH).HRMSm/z Calcd for C21H33NO6[M+H]409.2329,found 409.2333.
3.對(duì)本發(fā)明的1-(2-去氧-2-N-乙酰-葡萄糖胺)-(±)布洛芬進(jìn)行了小鼠耳部巴豆油炎癥的抑制作用的藥理實(shí)驗(yàn)。小鼠隨機(jī)分組,每組10只,分為供試品組和對(duì)照組,供試品組皮下注射試驗(yàn)品50mg·kg-1·10mL-1生理鹽水,對(duì)照組注射生理鹽水10mL·kg-1。給藥或生理鹽水后30min,小鼠左耳涂2%巴豆油液(V(巴豆油)∶V(乙醇)∶V(乙醚)=2∶20∶78)50uL,4h后拉頸處死,剪下雙耳,用直徑8mm不銹鋼銃子沖下兩耳片,分別稱(chēng)重,以左右兩耳重量差為腫脹度,與對(duì)照組比較,計(jì)算耳腫脹抑制率(%),公式如下 藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的1-(2-去氧-2-N-乙酰-葡萄糖胺)-(±)布洛芬和布洛芬的耳腫脹抑制率分別是47.2%、1.9%,說(shuō)明1-(2-去氧-2-N-乙酰-葡萄糖胺)-(±)布洛芬的抗炎活性明顯優(yōu)于布洛芬。
4.對(duì)本發(fā)明的1-(2-去氧-2-N-乙酰-葡萄糖胺)-(±)布洛芬進(jìn)行了小鼠胃腸損傷的藥理實(shí)驗(yàn)。將本發(fā)明的1-(2-去氧-2-N-乙酰-葡萄糖胺)-(±)布洛芬和對(duì)照品布洛芬分別用0.5%CMC-Na配成12.5mg/ml的混懸液,按0.2ml/10g灌胃給藥,45min后,拉頸處死,解剖取出胃,注入5%甲醛液固定0.5h。然后沿胃大彎處剪開(kāi),沖去內(nèi)容物,鋪平。肉眼觀察內(nèi)膜面的出血點(diǎn)、點(diǎn)狀或條索狀潰瘍,以此來(lái)衡量損傷程度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的1-(2-去氧-2-N-乙酰-葡萄糖胺)-(±)布洛芬與布洛芬相比,胃腸損傷副作用顯著降低。
權(quán)利要求
1.一種布洛芬糖綴合物,其特征是它的化學(xué)名稱(chēng)為1-(2-去氧-2-N-乙酰-葡萄糖胺)-(±)布洛芬,分子式為C21H32N2O6,結(jié)構(gòu)式為
2.一種布洛芬糖綴合物的制備方法,其特征是將N-乙酰葡萄糖溶于飽和碳酸氫銨水溶液中,在40~45℃條件下攪拌反應(yīng)2~3天,得到N-乙酰葡萄糖胺,然后將N-乙酰葡萄糖胺直接與2-(異丁基苯基)-異丙酰氯進(jìn)行?;磻?yīng),經(jīng)乙醇重結(jié)晶得到1-(2-去氧-2-N-乙酰-葡萄糖胺)-(±)布洛芬。
3.將1-(2-去氧-2-N-乙酰-葡萄糖胺)-(±)布洛芬用于制造治療風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物。
全文摘要
一種布洛芬糖綴合物,其化學(xué)名稱(chēng)為1-(2-去氧-2-N-乙酰-葡萄糖胺)-(±)布洛芬,分子式為C
文檔編號(hào)C07H15/12GK1513861SQ0313911
公開(kāi)日2004年7月21日 申請(qǐng)日期2003年8月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月15日
發(fā)明者宋妮, 李英霞, 李春霞, 褚世棟, 宋 妮 申請(qǐng)人:中國(guó)海洋大學(xué)