專利名稱：鹽酸去甲金霉素結(jié)晶母液的回收方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品原料的制備方法，具體地說是鹽酸去甲金霉素結(jié)晶母液的回收方法。
背景技術(shù)：
鹽酸去甲金霉素是一種四環(huán)類廣譜抗生素，對多數(shù)革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有抗菌作用，其抗菌譜與土霉素、四環(huán)素相似。鹽酸去甲金霉素還是合成二甲胺基四環(huán)素的重要起始原料。鹽酸去甲金霉素可經(jīng)生物發(fā)酵、酸化過濾、成復(fù)鹽、轉(zhuǎn)鹽、結(jié)晶和干燥而制得。目前在生產(chǎn)鹽酸去甲金霉素的過程中，其結(jié)晶母液一般都不經(jīng)回收而直接進(jìn)入污水處理工序。通常每生產(chǎn)一噸鹽酸去甲金霉素約產(chǎn)生十噸結(jié)晶母液，這樣母液中殘存的去甲金霉素(其效價約為4000-6000u/ml)就被白白浪費(fèi)丟，同時也給污水處理帶來一定難度。目前，在生產(chǎn)其他四環(huán)類抗生素(如土霉素、四環(huán)素等)時，對其結(jié)晶母液有采用直接外排法，也有的采用溶媒法或沉淀法進(jìn)行回收。一般每生產(chǎn)一噸土霉素約產(chǎn)生100M3結(jié)晶母液，其結(jié)晶母液采用溶媒萃取法進(jìn)行回收。由于該方法萃取率低，且多級萃取分配系數(shù)衰減快，故很難實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化；每生產(chǎn)一噸四環(huán)素約產(chǎn)生150M3結(jié)晶母液，殘存的四環(huán)素效價約為750u/ml，其結(jié)晶母液采用鎂鹽沉淀法進(jìn)行回收。在實(shí)際生產(chǎn)中，這些回收方法均無法用于鹽酸去甲金霉素結(jié)晶母液的回收。而鹽酸去甲金霉素結(jié)晶母液的殘存量要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于土霉素和四環(huán)素結(jié)晶母液中的殘存量。因而，尋找一種行之有效的鹽酸去甲金霉素結(jié)晶母液的回收方法，將會大大降低鹽酸去甲金霉素的生產(chǎn)成本，同時還可減少生產(chǎn)過程中的浪費(fèi)與環(huán)境污染。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是要提供一種鹽酸去甲金霉素結(jié)晶母液的回收方法，該方法回收收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好，并可用于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)將鹽酸去甲金霉素結(jié)晶母液低溫自然沉降，在弱堿性情況下，經(jīng)過沉淀過濾、溶媒萃取和尿素復(fù)鹽及鹽酸結(jié)晶，從而完成了從結(jié)晶母液中回收鹽酸去甲金霉素。
該方法包括以下步驟
a.將鹽酸去甲金霉素結(jié)晶母液低溫自然沉降，過濾；以除去部分不溶性雜質(zhì)。
b.將濾液用堿性溶液調(diào)pH到7.0-10.0，按1％-5％(w/v)加入助濾劑，攪拌均勻，過濾；用堿性溶液調(diào)pH到7.0-10.0，使鹽酸去甲金霉素形成凝聚物；加入助濾劑，使凝聚物易過濾，并可有效除去部分可溶性雜質(zhì)。
堿性溶液可選擇氨水、20％碳酸鈉，但優(yōu)先選用氨水。
助濾劑可選用珍珠巖，也可選用硅藻土。但最好選用珍珠巖，以保證更好的率速。
c.將濾餅用3％(w/v)的草酸溶液溶解，繼續(xù)加入過量的草酸溶液使pH達(dá)到1.0-3.0，加入凈化劑，攪拌均勻過濾，濾液用純化水稀釋至去甲基金霉素的效價為1300-1800u/ml；濾餅用3％(w/v)的草酸溶液溶解。此時，助濾劑均漂浮在液體的上層，加入過量的草酸使溶液的pH值為1.0-3.0，使濾餅中夾裹的鹽酸去甲金霉素單位全部釋放出來，加入凈化劑，進(jìn)一步除去溶液中的雜蛋白等雜質(zhì)，過濾。
凈化劑可以是無機(jī)鹽(如硫酸鋅、鐵氰化鉀)，也可以是有機(jī)物(如去甲金霉素發(fā)酵液經(jīng)酸化過濾后所得到的濕菌絲體)。但最好選用0.3-0.4％的鐵氰化鉀或0.3-0.4％的硫酸鋅。因其與有機(jī)物凈化劑相比較收率更高、效果更好，且無須再重結(jié)晶。
d.稀釋液用堿性溶液調(diào)pH到7.0-10.0，用多碳醇或多碳醇與醋酸酯的混合液進(jìn)行溶媒萃取，萃取液冷卻，用濃硫酸調(diào)pH1.0-2.0，加40％(w/v)尿素水溶液，攪拌2-3小時，靜置1-3小時，分離；多碳醇可以選用丁醇、辛醇、異辛醇等。多碳醇與醋酸酯的混合液溶媒可以選用丁醇醋酸丁酯(重量份比為5-50∶95-50)，或肌醇醋酸乙酯(5-50∶95-50)，或肌醇醋酸丁酯(5-50∶95-50)，但最好是丁醇與醋酸丁酯的混合液。多級混合醇可以是如8-11碳醇(有市售)。
該步驟中萃取溶媒的加量可視稀釋液中的去甲金霉素的效價單位而定，最好按稀釋液計(jì)為8-11％(v/v)，使其獲得良好的萃取效果。
該步驟中尿素水溶液的加入量亦是視萃取液中去甲金霉素的效價單位而定，最好按萃取液中100單位去甲金霉素加0.25-5.5毫升40％尿素水溶，保證去甲金霉素全部形成復(fù)鹽沉淀。
在進(jìn)行溶媒萃取時，最好同時加入5-10％的氯代十二烷基三甲烷或氯代十六烷基吡啶以及0.4-0.8％的氯化鈉。這樣可促使鹽酸去甲金霉素形成復(fù)合物，加快溶媒分層，縮短萃取時間。
e.尿素復(fù)鹽結(jié)晶用丙酮洗滌、蒸餾水溶解，加鹽酸結(jié)晶、干燥。
本發(fā)明方法的重要創(chuàng)新之處在于先將去甲金霉素結(jié)晶母液自然沉降，除去結(jié)晶母液中的部分不溶性雜質(zhì)，然后在pH7.0-10.0的情況下，使去甲金霉素與母液中的特殊蛋白形成凝聚物，進(jìn)一步除去母液中雜質(zhì)，在此基礎(chǔ)上再進(jìn)行溶媒萃取，可除去母液中的大量雜質(zhì)，從而大大提高了溶媒的萃取效率；方法中采用尿素復(fù)鹽結(jié)晶和轉(zhuǎn)鹽酸鹽結(jié)晶，可有效提高回收的鹽酸去甲金霉素品質(zhì)。
本發(fā)明所提供的鹽酸去甲金霉素結(jié)晶母液回收方法，可使回收的鹽酸去甲金霉素含量達(dá)80％以上，效價單位達(dá)900u/ml以上，回收收率達(dá)50％以上。本發(fā)明方法有效避免了鹽酸去甲金霉素生產(chǎn)過程中廢棄去甲金霉素結(jié)晶母液所造成的浪費(fèi)，可節(jié)約生產(chǎn)成本5％，同時還減少了生產(chǎn)過程中的環(huán)境污染。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1在生產(chǎn)鹽酸去甲金霉素時，獲得鹽酸去甲金霉素結(jié)晶母液，該母液中去甲金霉素的效價單位為4000-6000u/ml。將結(jié)晶母液在20℃以下自然沉降8小時，分離其清液，用氨水調(diào)pH7.0-9.5，加5％的珍珠巖，攪拌均勻，過濾，濾餅用0.3％的草酸溶液溶解后，繼續(xù)加入過量草酸，使溶液pH為1.0-3.0，加入凈化劑(0.3％硫酸鋅)，攪拌靜置，過濾，濾液用純化水稀釋至去甲金霉素的效價單位為1500u/ml，用氨水調(diào)pH7.0-10.0，加入8-11％(v/v)的丁醇醋酸丁酯混合液(該混合液中丁醇與醋酸丁酯按5∶95的重量份比配制而成)攪勻，萃取，萃取液中去甲金霉素的效價單位在13000-18000u/ml。將萃取液冷卻到5-10℃，用濃硫酸(為市售產(chǎn)品)調(diào)pH值為1.0-2.0，加入40％的尿素水溶液(按0.45毫升/100單位計(jì))，攪拌2-3小時，靜置1小時，過濾，尿素復(fù)鹽結(jié)晶用丙酮洗滌兩次。用純化水溶解尿素復(fù)鹽結(jié)晶，使去甲金霉素的效價單位成100000u/ml，按復(fù)鹽溶液體積的1/10加6M鹽酸，攪拌2-3小時，靜置1小時，過濾，結(jié)晶洗滌、干燥。所得鹽酸去甲金霉素含量為80％以上，效價單位900u/ml以上，回收率為50％以上。
實(shí)施例2
在生產(chǎn)鹽酸去甲金霉素時，獲得鹽酸去甲金霉素結(jié)晶母液，結(jié)晶母液總效價單位為5184u/ml，將結(jié)晶母液在18℃自然沉降5小時，分離其清液，20％碳酸鈉溶液調(diào)pH8.5，加2％的硅藻土，攪拌均勻，過濾，濾餅用3％(w/v)的草酸溶液溶解，繼續(xù)加入過量草酸，使溶液pH為2，加去甲基金霉素濕菌絲體入30％(w/v)的0.3％的鐵氰化鉀和0.3％的硫酸鋅，攪拌靜置，過濾，濾液用純化水稀釋使去甲金霉素的效價單位為1500u/ml，用20％碳酸鈉溶液調(diào)pH9.5，加入10％(v/v)的丁醇；醋酸丁酯重量份比為(15∶85)混勻，加入10％的氯代十三烷基三甲烷水溶液至乳化層消失，加0.5％氯化鈉，攪拌均勻，靜止、使其充分分層，分離，萃取液中去甲金霉素的效價單位為18000u/ml。將萃取液冷卻到5℃，用濃硫酸(為市售產(chǎn)品)調(diào)pH值為1.4，加入40％的尿素水溶液，0.45毫升/100單位，攪拌2小時，靜置1小時，過濾，尿素復(fù)鹽結(jié)晶用丙酮洗滌兩次。用純化水溶解尿素復(fù)鹽結(jié)晶，使去甲金霉素的效價單位為100000u/ml，按復(fù)鹽溶液體積的1/10加6M鹽酸，攪拌2-3小時，靜置1小時，過濾，結(jié)晶洗滌、干燥。所得鹽酸去甲金霉素含量為89.73％，效價單位917.3u/ml，回收收率56％。
實(shí)施例3在生產(chǎn)鹽酸去甲金霉素時，獲得鹽酸去甲金霉素結(jié)晶母液，測得結(jié)晶母液總效價單位為4636u/ml，將結(jié)晶母液在18℃自然沉降3小時，分離其清液，用氨水溶液調(diào)pH9.5，加5％的珍珠巖，攪拌均勻，過濾，濾餅用3％(w/v)的草酸溶液溶解，繼續(xù)加入過量草酸，使溶液pH為3，加0.4％的鐵氯化鉀，攪拌靜置，過濾，濾液用純化水稀釋至去甲金霉素的效價單位為1300u/ml，氨水溶液調(diào)pH8.5，加入10％(v/v)的丁醇∶醋酸丁酯(15∶85)混勻，加入10％的氯代十六烷基吡啶水溶液至乳化層消失，加0.8％(w/v)氯化鈉，攪拌均勻，靜止、使其充分分層，分離，萃取液中去甲基金霉素的效價單位為15000u/ml。將萃取液冷卻到5℃，用濃硫酸(為市售產(chǎn)品)調(diào)pH值為1.3，加入40％的尿素水溶液(以0.45毫升/100單位計(jì))，攪拌2小時，靜置1小時，過濾，尿素復(fù)鹽結(jié)晶用丙酮洗滌三次。用純化水溶解尿素復(fù)鹽結(jié)晶，使去甲基金霉素的效價單位為100000u/ml，按復(fù)鹽溶液體積的1/10加6M鹽酸，攪拌2-3小時，靜置1小時，過濾，結(jié)晶洗滌、干燥。所得鹽酸去加基金霉素含量為86.73％，效價單位907.8u/ml，回收收率54％。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸去甲金霉素結(jié)晶母液回收方法，其特征在于它包括以下步驟a.將鹽酸去甲金霉素結(jié)晶母液低溫自然沉降，過濾；b.將濾液用堿性溶液調(diào)pH到7.0-10.0，按1％-5％(w/v)加入助濾劑，攪拌均勻，過濾；c.將濾餅用3％(w/v)的草酸溶液溶解后，繼續(xù)加入過量的草酸溶液使pH達(dá)到1.0-3.0，加入凈化劑，攪拌均勻過濾，濾液用純化水稀釋至去甲金霉素的效價單位為1300-1800u/ml；d.稀釋液用堿性溶液調(diào)pH到7.0-10.0，用多碳醇或多碳醇與醋酸酯的混合液進(jìn)行溶媒萃取，萃取液冷卻，用濃硫酸調(diào)pH1.0-2.0，加40％(w/v)尿素水溶液，攪拌2-3小時，靜置1-3小時，分離；e.尿素復(fù)鹽結(jié)晶用丙酮洗滌、蒸餾水溶解，加鹽酸結(jié)晶、干燥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸去甲金霉素結(jié)晶母液回收方法，其特征在所說的堿性溶液為氨水。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸去甲金霉素結(jié)晶母液回收方法，其特征在所說的b步驟中的助濾劑為珍珠巖。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸去甲金霉素結(jié)晶母液回收方法，其特征在所說c步驟中的凈化劑為0.3-0.4％的鐵氰化鉀或0.3-0.4％的硫酸鋅。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鹽酸去甲金霉素結(jié)晶母液回收方法，其特征在于所說的d步驟中的多碳醇與醋酸酯的混合液為丁醇與醋酸丁酯的混合液，混合液中各組分的重量份比為5-50∶95-50。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鹽酸去甲金霉素結(jié)晶母液回收方法，其特征在所說的d步驟中萃取溶媒的加量按稀釋液計(jì)為8-11％(v/v)。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鹽酸去甲金霉素結(jié)晶母液回收方法，其特征在于所說的d步驟中按萃取液中每100單位鹽酸去甲金霉素加0.25-5.5毫升40％尿素水溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鹽酸去甲金霉素結(jié)晶母液回收方法，其特征在所說d步驟中溶媒萃取時，同時加入5-10％的氯代十二烷基三甲烷或氯代十六烷基吡啶以及0.4-0.8％的氯化鈉。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸去甲金霉素結(jié)晶母液的回收方法。該方法包括以下步驟a.將鹽酸去甲金霉素結(jié)晶母液低溫自然沉降，過濾；b.將濾液用堿性溶液調(diào)pH，加入助濾劑，過濾；c.將濾餅用草酸溶液溶解，加入凈化劑過濾，d.用多碳醇或多碳醇與醋酸酯的混合液進(jìn)行溶媒萃取，萃取液冷卻；e.用尿素復(fù)鹽、洗滌、結(jié)晶、干燥。本發(fā)明所提供的鹽酸去甲金霉素結(jié)晶母液回收方法，可使回收的鹽酸去甲金霉素含量達(dá)80％以上，效價單位達(dá)900u/ml以上，回收收率達(dá)50％以上。本發(fā)明方法有效避免了鹽酸去甲金霉素生產(chǎn)過程中廢棄去甲金霉素結(jié)晶母液所造成的浪費(fèi)，可節(jié)約生產(chǎn)成本5％，同時還減少了生產(chǎn)過程中的環(huán)境污染。
文檔編號C07C237/00GK1590368SQ0314327
公開日2005年3月9日 申請日期2003年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月4日
發(fā)明者王正林, 孫秀英, 李保榮, 田彩霞, 金朝東 申請人:華北制藥集團(tuán)有限責(zé)任公司