專(zhuān)利名稱(chēng)：阿魏酸和阿魏酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備阿魏酸和阿魏酸鹽的方法。該方法采用香草醛與選自丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸甲乙酯的丙二酸二酯類(lèi)化合物制備阿魏酸。具體而言，香草醛與丙二酸二酯經(jīng)過(guò)縮合、皂化和脫羧步驟制備阿魏酸。本發(fā)明還公開(kāi)了一種使阿魏酸與適當(dāng)?shù)膲A金屬鹽作用來(lái)制備相應(yīng)的阿魏酸鹽的方法。
背景技術(shù)：
阿魏酸的化學(xué)名稱(chēng)為4-羥基-3-甲氧基肉桂酸。
結(jié)構(gòu)式 其鈉鹽形式稱(chēng)為阿魏酸鈉，也叫當(dāng)歸素，英文名稱(chēng)為SodiumAngeliein，其化學(xué)名稱(chēng)為4-羥基-3-甲氧基肉桂酸鈉，英文化學(xué)名稱(chēng)為4-hydroxy-3-methoxy-sodium cinnamato。
結(jié)構(gòu)式 分子式C10H9O4Na分子量216.17阿魏酸及其鈉鹽可用作制備例如藥品、農(nóng)業(yè)化學(xué)品、化妝品、顏料以及食品添加劑的原料。由于它們的用途廣泛，所以一直以來(lái)試圖在尋找制備它們的方法。根據(jù)需要，阿魏酸也可以轉(zhuǎn)化成其他形式的鹽類(lèi)，比如鉀鹽等。
現(xiàn)有的用于制備阿魏酸和/或阿魏酸鈉的方法有化學(xué)合成法、天然提取法和水解制備法。
天然提取法是從含有阿魏酸和/或阿魏酸鈉的中藥材中提取。例如從當(dāng)歸、川芎等中藥材中制備阿魏酸鈉。但是工藝復(fù)雜，成本高昂，參見(jiàn)1994年10月19日公開(kāi)的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN1093698A(申請(qǐng)?zhí)?3115274.7)說(shuō)明書(shū)第1頁(yè)。
水解制備法是以阿魏酸酯為原料制備阿魏酸和/或阿魏酸鈉，是在堿性條件下，通過(guò)加熱使阿魏酸酯水解，利用溶劑萃取過(guò)程制取阿魏酸、阿魏酸鈉和甾醇。也有用米糠制備大米色拉油或大米脂肪酸過(guò)程中產(chǎn)生的粗γ-谷維素(即阿魏酸酯)、廢料、副產(chǎn)物以及它們的混合物為原料制備阿魏酸和/或阿魏酸鈉。參見(jiàn)1994年10月19日公開(kāi)的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN1093698A(申請(qǐng)?zhí)?3115274.7)；1992年9月23日公開(kāi)的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN1064674A(申請(qǐng)?zhí)?2101548.8)；1998年8月11日公開(kāi)的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN1225354A(申請(qǐng)?zhí)?8110429.0)。
化學(xué)合成法是以香草醛與丙二酸為原料，通過(guò)化學(xué)反應(yīng)來(lái)制備。例如在Roger Adams and Theodore E.Bockstahler，Preparation andReactions of o-Hydroxycinnamic Acids and Esters，美國(guó)化學(xué)會(huì)志，第74卷，第5346頁(yè)中公開(kāi)了香草醛與丙二酸的縮合反應(yīng)。但是，該方法需要三周時(shí)間才能制備出阿魏酸，如John R.Johnson在“有機(jī)化學(xué)”第一卷，第250頁(yè)(1942)的闡述。
但是現(xiàn)有的制備方法多有不足，天然提取法和水解法均在一定程度上存在原料獲得困難和成分復(fù)雜的問(wèn)題，致使工藝復(fù)雜、成本高昂。而現(xiàn)有的化學(xué)合成法所用原料之一丙二酸來(lái)源困難，沒(méi)有工業(yè)品；而且丙二酸的性質(zhì)極不穩(wěn)定，很容易失去羧基；再加上制備丙二酸的成本高，收率低等問(wèn)題，難以實(shí)現(xiàn)阿魏酸的工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明著眼于提供一種新的制備阿魏酸和/或阿魏酸鈉的化學(xué)合成法，沒(méi)有使用丙二酸，滿(mǎn)足了工業(yè)化生產(chǎn)的需要。
發(fā)明概述本發(fā)明采用香草醛與丙二酸二酯類(lèi)化合物作為合成原料，經(jīng)過(guò)縮合、皂化和脫羧步驟制備阿魏酸。使阿魏酸與適當(dāng)?shù)膲A金屬鹽作用制備相應(yīng)的阿魏酸鹽，例如阿魏酸鈉。
香草醛，也叫做香蘭素、香蘭醛，化學(xué)名稱(chēng)為4-羥基-3-甲氧基苯甲醛，分子式C8H8O3，結(jié)構(gòu)式參見(jiàn)化學(xué)反應(yīng)過(guò)程?？梢院铣梢部梢詮奶烊粊?lái)源的材料中提取。市售產(chǎn)品為白色或者微黃色晶體，具有香莢蘭豆香氣及濃郁的奶香。
丙二酸二酯類(lèi)化合物，例如丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯或丙二酸甲乙酯也有工業(yè)品，來(lái)源容易，價(jià)格低廉。為方便期間，本發(fā)明下文多處以丙二酸二乙酯為例來(lái)進(jìn)行說(shuō)明，這決不能看作本發(fā)明僅限于丙二酸二乙酯。在本技術(shù)領(lǐng)域，技術(shù)人員能夠自然的想到上述與丙二酸二乙酯等同的化合物。它們同樣包括在本發(fā)明的保護(hù)范圍之中。
在本發(fā)明中，將香草醛與丙二酸二酯類(lèi)化合物縮合得到3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸二酯，再經(jīng)過(guò)皂化及脫羧過(guò)程由3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸二酯制得3-甲氧基-4-羥基苯丁烯酸，即阿魏酸。阿魏酸經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的化學(xué)反應(yīng)制備阿魏酸鈉，即當(dāng)歸素。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，縮合反應(yīng)低于大約55℃，優(yōu)選低于50℃。反應(yīng)溫度過(guò)高，就會(huì)產(chǎn)生明顯的副反應(yīng)。但是，反應(yīng)溫度過(guò)低則會(huì)影響反應(yīng)速度。在上述兩者之間權(quán)衡是在本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員的認(rèn)知范圍之內(nèi)。
在本發(fā)明中，縮合反應(yīng)可以在哌啶體系中進(jìn)行。
縮合反應(yīng)的時(shí)間可以根據(jù)反應(yīng)溫度以及攪拌速度有所變化，一般地，反應(yīng)時(shí)間為8-12小時(shí)。
縮合反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)過(guò)結(jié)晶、離心分離得到縮合物，即3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸二酯。
配制濃堿液皂化3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸二酯。堿可以是滿(mǎn)足需要的任意堿，優(yōu)選氫氧化鈉。皂化溫度為50-85℃，優(yōu)選為80-85℃。反應(yīng)時(shí)間依據(jù)投料量可以進(jìn)行適當(dāng)變化，一般為1小時(shí)。皂化反應(yīng)結(jié)束時(shí)，通過(guò)溶液酸化沉淀3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸。例如加入工業(yè)鹽酸調(diào)節(jié)pH值。在pH值小于或者等于1的條件下，可以低溫沉淀得到3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸。溫度優(yōu)選低于5℃。
3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸經(jīng)過(guò)脫羧步驟脫去一個(gè)羧基得到3-甲氧基-4-羥基苯丁烯酸，即阿魏酸。脫羧反應(yīng)是在吡啶體系中進(jìn)行，溫度控制在85-90℃，反應(yīng)時(shí)間約為1小時(shí)。3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸與吡啶的比例控制為1∶1.43。反應(yīng)結(jié)束后，加入適量的液堿，再經(jīng)溶液酸化沉淀得到阿魏酸。例如用鹽酸調(diào)節(jié)至pH值小于或者等于1，溫度低于5℃下沉淀1小時(shí)得到阿魏酸。其中哌啶可以回收套用，具體做法是在脫羧反應(yīng)結(jié)束時(shí)繼續(xù)控制脫羧鍋內(nèi)的溫度為85-90℃，通過(guò)減壓蒸餾得到吡啶。但是在已知的使用丙二酸合成阿魏酸的方法中，由于在脫羧時(shí)，將反應(yīng)混合物直接傾入含有鹽酸的冰水中，所以吡啶不能回收利用。參見(jiàn)John R.Johnson在“有機(jī)化學(xué)”第一卷，第250頁(yè)(1942)。
進(jìn)一步而言，本發(fā)明還提供了精制阿魏酸以及將阿魏酸轉(zhuǎn)變?yōu)榘⑽核徕c的方法。
精制步驟包括將乙醇溶液和阿魏酸粗品加入反應(yīng)容器，加入偏重亞硫酸鈉溶解?？梢詳嚢璨⒓訜帷＠缂訜嶂?5-50℃。再經(jīng)過(guò)活性炭脫色處理，低溫下重新沉淀獲得阿魏酸精品。
成鹽步驟包括將阿魏酸加入乙醇溶液中，加入適量偏重亞硫酸鈉使阿魏酸完全溶解。然后加入適量乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-Na)溶液，進(jìn)行攪拌并加熱至溫度為60-65℃。在此情況下，加入氫氧化鈉溶液至pH值為7.0。在低溫下，例如0-5℃下，結(jié)晶得到阿魏酸鈉。
偏重亞硫酸鈉是抗氧化劑，主要在于防止產(chǎn)品變色。本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以使用其他抗氧化劑，這些也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。乙二胺四乙酸二鈉是眾多的絡(luò)合劑之一，同樣有助于防止產(chǎn)品變色。本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員自然可以想到其他類(lèi)似的替代物，這些同樣在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，維生素C、維生素E、其他的亞硫酸鹽等。
相對(duì)于現(xiàn)有的阿魏酸和/阿魏酸鈉合成方法，本發(fā)明的方法的改進(jìn)體現(xiàn)在1、采用香蘭素與丙二酸二乙酯作為反應(yīng)原料。在哌啶存在下，經(jīng)過(guò)縮合得3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸二乙酯；再經(jīng)皂化制備3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸；然后經(jīng)脫羧即得阿魏酸。兩種原料均有工業(yè)來(lái)源，性質(zhì)穩(wěn)定；反應(yīng)步驟簡(jiǎn)單，條件不甚苛刻，易于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。并且上述反應(yīng)可以利用現(xiàn)有化工設(shè)備，或者稍加改進(jìn)即可應(yīng)用；2、本法脫羧后減壓回收吡啶，吡啶可以套用，而丙二酸法脫羧時(shí)把反應(yīng)物傾入含鹽酸的冰水中吡啶不能回收；3、本法在乙醇溶液成鹽收率高，文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)在碳酸鈉水溶液中成鹽；4、采用抗氧劑與絡(luò)合劑，防止產(chǎn)品變色。
本發(fā)明的方法基于一下的化學(xué)反應(yīng)過(guò)程


圖1是本發(fā)明所述方法實(shí)施的具體工藝流程圖。
發(fā)明詳述參考上面有關(guān)反應(yīng)過(guò)程的圖解，以及本發(fā)明的附圖1，對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說(shuō)明如下。本發(fā)明采用香草醛與丙二酸二乙酯作為合成原料。
香草醛也叫香蘭素，化學(xué)名稱(chēng)為4-羥基-3-甲氧基苯甲醛，分子式C8H8O3，是一種重要的合成香料，目前有多家企業(yè)生產(chǎn)。本發(fā)明采用的另外一種原料是丙二酸二乙酯，也有多家企業(yè)生產(chǎn)。
合成的第一步是香蘭素和丙二酸二乙酯反應(yīng)形成3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸二乙酯；反應(yīng)機(jī)理為縮合反應(yīng)，參見(jiàn)上文有關(guān)反應(yīng)過(guò)程的圖解。反應(yīng)優(yōu)選在哌啶存在下，于低于50℃的條件下進(jìn)行。反應(yīng)進(jìn)行時(shí)間一般為12小時(shí)，生成的產(chǎn)物是3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸二乙酯。反應(yīng)是在液體體系中進(jìn)行的，由于產(chǎn)物3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸二乙酯可以從中結(jié)晶出來(lái)，所以方便的分離方法是自然析晶，經(jīng)過(guò)離心而分離。反應(yīng)中也可以采用其他有機(jī)溶劑。反應(yīng)時(shí)間也可以根據(jù)情況進(jìn)行縮短或者延長(zhǎng)。本發(fā)明由于采用了易于購(gòu)買(mǎi)到的丙二酸二乙酯，相對(duì)于現(xiàn)有方法中使用丙二酸而言，降低了成本，可以形成大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。參見(jiàn)圖1中從香蘭素到3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸二乙酯的第一階段的圖示。為了便于隨后的處理，也可以視情況對(duì)析出的晶體進(jìn)行粉碎。
然后是對(duì)第一步形成的產(chǎn)物，即3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸二乙酯進(jìn)行皂化。皂化反應(yīng)的目的在于脫去酯鍵，形成3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸，參見(jiàn)上文反應(yīng)過(guò)程圖解。堿可以是滿(mǎn)足需要的任意堿，優(yōu)選氫氧化鈉。皂化溫度為50-90℃，優(yōu)選為80-90℃，更優(yōu)選為80-85℃。反應(yīng)時(shí)間依據(jù)投料量可以進(jìn)行適當(dāng)變化，一般為1小時(shí)。皂化反應(yīng)結(jié)束時(shí)，通過(guò)溶液酸化沉淀3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸。例如加入工業(yè)鹽酸調(diào)節(jié)pH值。在pH值小于或者等于1的條件下，可以低溫沉淀得到3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸。溫度優(yōu)選低于5℃。沉淀充分后，經(jīng)過(guò)離心得到固體3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸。同樣地，可以對(duì)所得固體物質(zhì)進(jìn)行烘干，溫度可以是70-80℃。參見(jiàn)圖1中從3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸二乙酯到3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸的過(guò)程圖解。
本發(fā)明的第三個(gè)步驟是3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸經(jīng)過(guò)脫羧步驟脫去一個(gè)羧基得到3-甲氧基-4-羥基苯丁烯酸，即阿魏酸。參見(jiàn)上述反應(yīng)過(guò)程圖解。脫羧反應(yīng)是在吡啶體系中進(jìn)行，溫度控制在85-90℃，反應(yīng)時(shí)間約為1小時(shí)。3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸與吡啶的比例最好控制為1∶1.43。反應(yīng)結(jié)束后，加入適量的液堿，再經(jīng)溶液酸化沉淀得到阿魏酸。例如用鹽酸調(diào)節(jié)至pH值小于或者等于1，溫度低于5℃下沉淀1小時(shí)得到阿魏酸。隨后經(jīng)過(guò)冷凍離心得到阿魏酸粗品。參見(jiàn)圖1中從3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸到阿魏酸的過(guò)程圖解。從圖1可以看出，哌啶可以回收套用，具體做法是在脫羧反應(yīng)結(jié)束時(shí)繼續(xù)控制脫羧鍋內(nèi)的溫度為80-90℃，通過(guò)減壓蒸餾得到吡啶。但是在已知的使用丙二酸合成阿魏酸的方法中，由于在脫羧時(shí)，將反應(yīng)混合物直接傾入含有鹽酸的冰水中，所以吡啶不能回收利用。
進(jìn)一步而言，本發(fā)明還提供了精制阿魏酸以及將阿魏酸轉(zhuǎn)變?yōu)榘⑽核徕c的方法。
精制步驟包括將乙醇溶液和阿魏酸粗品加入反應(yīng)容器，加入偏重亞硫酸鈉溶解。可以攪拌并加熱。例如加熱至45-50℃。再經(jīng)過(guò)活性炭脫色處理，低溫下重新沉淀獲得阿魏酸精品，經(jīng)過(guò)離心進(jìn)行分離。如圖1所示可以采用壓濾等過(guò)濾方法，結(jié)晶過(guò)程也可為自然析晶，具體過(guò)程圖示在圖1的從阿魏酸粗品到阿魏酸的過(guò)程中。
成鹽步驟包括將阿魏酸加入乙醇溶液中，加入適量偏重亞硫酸鈉使阿魏酸完全溶解。然后加入適量乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-Na)溶液，進(jìn)行攪拌并加熱至溫度為50-65℃，優(yōu)選為60-65℃。在此情況下，加入氫氧化鈉溶液至pH值為5.0-7.0，優(yōu)選為7.0。在低溫下，例如在0-5℃下，結(jié)晶得到阿魏酸鈉。然后通過(guò)離心等方法分離得到阿魏酸鈉。參見(jiàn)上文反應(yīng)過(guò)程圖解的最后一步以及圖1中從阿魏酸到阿魏酸鈉的過(guò)程。
因此，在一個(gè)方面上，本發(fā)明提供了阿魏酸的精制步驟和成鹽方法。特征在于采用乙醇溶液，可以選擇性應(yīng)用抗氧劑與絡(luò)合劑。這些有別于現(xiàn)有技術(shù)，而且本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在乙醇溶液中成鹽收率更高?？寡鮿┡c絡(luò)合劑的使用可以防止產(chǎn)品變色。
實(shí)施例1、3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸二乙酯的制備原料配比香蘭素∶丙二酸二乙酯∶哌啶＝1∶1.23∶0.043在干燥的搪玻璃反應(yīng)鍋內(nèi)放入計(jì)量準(zhǔn)確的丙二酸二乙酯184.5公斤，啟動(dòng)攪拌，投入計(jì)量的香蘭素150公斤，加熱升溫至30～40℃左右，停止加熱，投入哌啶6.45公斤，并自然升溫，當(dāng)升至45℃時(shí)，計(jì)時(shí)保溫反應(yīng)8～12小時(shí)。反應(yīng)完畢，放料至不銹鋼桶內(nèi)，自然析晶，放置過(guò)夜，析晶12小時(shí)以上，離心，母液套用，濾餅用飲用水洗滌，甩干，得縮合物3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸二乙酯。烘干得273公斤，供皂化用。收率為94.09％。
采用類(lèi)似上述的方法，分別制備了3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸二甲酯、3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸二甲乙酯。其收率分別為92.01％和95.08％。
2、3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸的制備原料配比3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸二乙酯∶水∶液堿∶鹽酸＝1∶(3.3-3.5)∶0.46∶1在干凈的反應(yīng)鍋內(nèi)投入水900公斤和液堿126公斤，充分?jǐn)嚢韬?，投?-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸二乙酯273公斤，攪拌升溫，當(dāng)溫度達(dá)到80-85℃時(shí)，計(jì)時(shí)保溫反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)畢，冷至室溫，加入工業(yè)鹽酸調(diào)pH≤1，冷凍5℃以下1小時(shí)，離心母液棄去，濾餅甩干，用少量冰水洗滌，甩干，過(guò)顆粒機(jī)烘干，稱(chēng)量得200公斤3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸，收率90.48％。
3、3-甲氧基-4-羥基苯丁烯酸(阿魏酸)的制備原料配比3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸∶吡啶∶液堿(折純)∶飲用水＝1∶1.43∶0.35將計(jì)量的吡啶286公斤抽入反應(yīng)鍋，將稱(chēng)定并經(jīng)復(fù)核的3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸200公斤投入脫羧鍋，攪拌升溫至85～90℃計(jì)時(shí)保溫反應(yīng)半小時(shí)，反應(yīng)畢，控制鍋內(nèi)溫度(85～90℃)減壓回收吡啶，減壓至蒸餾鍋內(nèi)物呈稠狀即可結(jié)束蒸餾。稍降溫后加入計(jì)算的水及液堿70公斤，攪拌溶解完全，冷至室溫，用鹽酸調(diào)pH≤1，開(kāi)凍鹽水冷至5℃以下1小時(shí)，出料離心，母液棄去，濾餅用飲用水洗滌15分鐘，甩干水后收粉，得3-甲氧基-4-羥基苯丁烯酸(阿魏酸)164公斤。
4、精制3-甲氧基-4-羥基苯丁烯酸(阿魏酸)
原料配比阿魏酸粗品∶70％乙醇∶活性炭∶偏重亞硫酸鈉＝1∶3∶0.05∶0.02將70％乙醇492公斤及阿魏酸粗品164公斤依次投入反應(yīng)鍋中，加入偏重亞硫酸鈉3.28公斤，攪拌加熱至45-50℃溶解后，加入活性炭8.2公斤回流保溫脫色10分鐘，壓濾，濾液攪拌冷至5℃以下1小時(shí)，出料離心，甩干，母液回收乙醇，濾餅甩干后用100L純化水洗滌，甩干，收粉得阿魏酸精品118公斤，化驗(yàn)合格供成鹽用。收率72.40％。
5、成鹽反應(yīng)原料配比阿魏酸精品(折純)∶95％乙醇∶氫氧化鈉固體(CP)∶純化水∶偏重亞硫酸鈉∶乙二胺四乙酸二鈉＝1∶3∶0.20∶1∶0.01∶0.0014將純化118水公斤置于不銹鋼桶內(nèi)，于室溫下加入氫氧化鈉固體(CP)23.6公斤，沿器壁緩緩加入，攪拌至溶解澄清后放至室溫，備用。
在潔凈的成鹽鍋中加入95％乙醇354公斤，在攪拌下加入阿魏酸精品118公斤及偏重亞硫酸鈉1.18公斤，緩慢開(kāi)溫，待阿魏酸完全溶解后，加入用純化水溶解的乙二胺四乙酸二鈉0.165公斤溶液，攪拌15分鐘，于60～65℃之間加入已配制好的氫氧化鈉溶液，用精密試紙測(cè)pH7.0，可停止加堿，冷至0～5℃析晶1小時(shí)后離心，母液回收，濾餅用投料量的1/3量洗兩次，甩干，于65℃進(jìn)旋轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)烘粉5小時(shí)。收粉，包裝稱(chēng)重139.2公斤。收率94.09％。
本發(fā)明實(shí)施例表明采用香蘭素和丙二酸二乙酯為原料合成阿魏酸和/或阿魏酸鈉的方法具有明顯進(jìn)步1.合成周期大大縮短，從香蘭素和丙二酸二乙酯合成阿魏酸的時(shí)間已經(jīng)縮短到20小時(shí)以下，而現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的方法需要3周；2.反應(yīng)原料均有工業(yè)來(lái)源，有利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)和降低生產(chǎn)成本。因此，本發(fā)明的又一特點(diǎn)是本發(fā)明所公開(kāi)的方法和工藝具有很高的工業(yè)實(shí)用性。
對(duì)本發(fā)明的方法所用原料及其反應(yīng)步驟的描述，以及對(duì)于反應(yīng)機(jī)理的敘述是極其詳細(xì)的，其中包括了不少細(xì)節(jié)，其用意在于促進(jìn)對(duì)本發(fā)明的理解。本發(fā)明實(shí)施例也僅僅是為了說(shuō)明的目的，有關(guān)本發(fā)明的方法所用原料及其反應(yīng)步驟的描述是極其詳細(xì)的，其中包括了不少細(xì)節(jié)，其用意主要在于促進(jìn)對(duì)本發(fā)明的理解。正如本領(lǐng)域的技術(shù)人員理解的那樣，這些描述或者敘述旨在說(shuō)明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。結(jié)合本發(fā)明說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)的其他內(nèi)容，本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員也自然可以完成多種對(duì)本發(fā)明的變通，而且也可以理解到這些變通包括在本發(fā)明之中。因此，正如通?？梢岳斫獾降哪菢?，本發(fā)明僅受所附權(quán)利要求的限制。
權(quán)利要求
1.一種制備阿魏酸的方法，包括如下步驟a.將香草醛與選自丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸甲乙酯的丙二酸二酯類(lèi)化合物縮合得到3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸二酯；b.將所得的3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸二酯皂化得到3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸；以及c.將所得的3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸脫羧得到阿魏酸。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中所述縮合步驟a中的縮合反應(yīng)的溫度低于55℃。
3.如權(quán)利要求1的方法，其中所述縮合步驟a中的縮合反應(yīng)的溫度低于50℃。
4.如權(quán)利要求1的方法，其中所述縮合步驟a中的縮合反應(yīng)是在加入哌啶的體系中進(jìn)行的。
5.如權(quán)利要求1，2，3，或4的方法，其中所述縮合步驟a中的縮合反應(yīng)時(shí)間為8-12小時(shí)。
6.如權(quán)利要求1的方法，其中所述皂化步驟b中的皂化溫度為50-85℃。
7.如權(quán)利要求6的方法，其中所述皂化步驟b中的皂化溫度優(yōu)選為80-85℃。
8.如權(quán)利要求1的方法，其中所述皂化步驟b中的皂化溫度為80-85℃。
9.如權(quán)利要求1，6或8的方法，其中所述皂化步驟b中的皂化反應(yīng)使用了氫氧化鈉。
10.如權(quán)利要求1的方法，其中所述脫羧步驟c中的脫羧反應(yīng)是在吡啶體系中進(jìn)行，且溫度控制在85-90℃。
11.一種制備阿魏鈉的方法，包括如下步驟a.將香草醛與選自丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸甲乙酯的丙二酸二酯類(lèi)化合物縮合得到3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸二酯；b.將所得的3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸二酯皂化得到3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸；c.將所得的3-甲氧基-4-羥基苯丁烯二酸脫去一個(gè)羧基得到阿魏酸；以及d.將精制阿魏酸，通過(guò)與氫氧化鈉在水溶液中作用，得到阿魏酸鈉。
12.如權(quán)利要求11的方法，其中在所說(shuō)步驟d中還使用了乙醇溶液。
13.如權(quán)利要求11的方法，其中在所說(shuō)步驟d中使用了抗氧化劑和絡(luò)合劑。
14.如權(quán)利要求13的方法，其中所述抗氧化劑是偏重亞硫酸鈉。
15.如權(quán)利要求13的方法，其中所述絡(luò)合劑是乙二胺四乙酸二鈉。
全文摘要
本發(fā)明采用香草醛與丙二酸二酯類(lèi)化合物作為合成原料，經(jīng)過(guò)縮合、皂化和脫羧步驟來(lái)制備阿魏酸。使阿魏酸與適當(dāng)?shù)膲A金屬鹽作用制備相應(yīng)的阿魏酸鹽，例如阿魏酸鈉。
文檔編號(hào)C07C59/00GK1544409SQ0315390
公開(kāi)日2004年11月10日 申請(qǐng)日期2003年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月19日
發(fā)明者陶德勝, 鐘桂雄, 李祺俊, 郭國(guó)榮, 姜利江 申請(qǐng)人:麗珠集團(tuán)利民制藥廠