專利名稱：5-硝基苯并呋喃的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及5-硝基苯并呋喃、制備5-硝基苯并呋喃的方法、5-硝基-2，3-二氫苯并呋喃-3-醇、制備5-硝基-2，3-二氫苯并呋喃-3-醇的方法以及中間體。
苯并呋喃已經(jīng)獲得工業(yè)重要性，特別是作為制備藥物的中間體。例如，在抗心律失?；钚猿煞秩绨返馔投∵恍亩ㄖ邪l(fā)現(xiàn)苯并呋喃結(jié)構(gòu)。
此外，2-正丁基-5-硝基苯并呋喃作為中間體用于制備dronedarone(N-[2-正丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲?；鵠-5-苯并呋喃基]甲磺酰胺)，dronedarone同樣具有抗心律失?；钚浴?br> 背景技術(shù)：
EP-A 0471 609描述了一種從2-羥基-5-硝基芐基溴制備2-正丁基-5-硝基苯并呋喃的方法。該方法包括首先將2-羥基-5-硝基芐基溴與三苯基膦反應(yīng)制得2-羥基-5-硝基芐基三苯基溴化鏻，然后在胺堿存在下將2-羥基-5-硝基芐基三苯基溴化鏻用戊酰氯進(jìn)行酰化，隨后進(jìn)行環(huán)合得到2-正丁基-5-硝基苯并呋喃。這一方法的缺點(diǎn)是昂貴的母體2-羥基-5-硝基芐基溴、低的產(chǎn)率以及大量廢料特別是三苯基膦氧化物。
此外，WO-A 01/28974和WO-A 01/29019披露了由水楊醛經(jīng)四步制備5-硝基苯并呋喃的方法，該方法以2-(2-甲?；?4-硝基苯氧基)羧酸作為中間體。
這種方法的缺點(diǎn)是水楊醛的成本以及這樣的事實(shí)，即在所有中間體中存在氧化敏感的醛官能度。
在EP-A 1 116 719披露的另一方法中，在戊酸和戊酐存在下由5-硝基-2(3H)-苯并呋喃酮反應(yīng)得到3-(1-羥基亞戊基)-5-硝基-2(3H)-苯并呋喃酮，然后其在酸性條件下反應(yīng)得到2-正丁基-5-硝基苯并呋喃。該方法的缺點(diǎn)是用5-硝基-2(3H)-苯并呋喃酮作為母體，這使得在工業(yè)應(yīng)用上變得不經(jīng)濟(jì)。
因此，一直需要開發(fā)一種有效和廣泛適用的制備5-硝基苯并呋喃的方法，該方法是由廉價(jià)、母體易得以及很容易在工業(yè)上實(shí)施。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一種制備式(I)的化合物的方法 其中●R1是氫或C1-C12烷基，和●在每種情況下R2彼此相互獨(dú)立地是氟、氯、溴、碘、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、羥基、NR3R4或CONR3R4，其中每個(gè)R3和R4彼此相互獨(dú)立地是氫或C1-C12烷基，或者NR3R4作為一個(gè)整體是具有4-12個(gè)碳原子的環(huán)氨基、COO-(C1-C12烷基)、-COO(C4-C24芳基)、-COO(C5-C25芳烷基)、CO(C1-C12烷基)、CO(C4-C24芳基)或C1-C12氟代烷基，和●n是0、1、2或3，或在n是2或3的情況下，兩個(gè)相鄰的R2取代基可能成為稠合環(huán)系的一部分，該稠合環(huán)系進(jìn)而可任選被上面提及的R2基團(tuán)取代，其特征是式(II)的化合物 其中R1、R2和n具有式(I)中的意義，脫水反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物。
對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)，所有基團(tuán)定義、參數(shù)和解釋(其是一般的或在優(yōu)選范圍內(nèi)指定的，并在上面中給出以及在下面詳述，)有可能以任何方式彼此結(jié)合，也就是說(shuō)，同樣在各自范圍和優(yōu)選范圍之間。
在每種情況下烷基或烷氧基獨(dú)立地是直鏈、環(huán)狀、分枝或不分枝烷基或烷氧基。這同樣適用于芳烷基的非芳基部分。
C1-C4烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基，C1-C8烷基在上面基礎(chǔ)上還加上如正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、環(huán)己基、環(huán)戊基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基和正辛基，C1-C12烷基在上面基礎(chǔ)上還加上如金剛烷基、異構(gòu)基(isomeric menthyl)、正壬基、正癸基和正十二烷基。
C1-C4烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，C1-C8烷氧基在上面基礎(chǔ)上還加上正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、環(huán)己氧基、環(huán)戊氧基、正己氧基和正辛氧基，C1-C12烷氧基在上面基礎(chǔ)上還加上如金剛烷氧基、異構(gòu)氧基(isomeric menthoxy radicals)、正癸氧基和正十二烷氧基。
在每種情況下氟代烷基獨(dú)立地是被一個(gè)、多個(gè)或全部氟原子取代的直鏈、環(huán)狀、分枝或不分枝烷基。
C1-C12氟代烷基如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、九氟丁基、七氟異丙基、全氟辛基和全氟十二烷基。
在每種情況下芳基獨(dú)立地是在骨架中具有4-24個(gè)碳原子的雜芳基，其中在每個(gè)環(huán)的骨架中有0、1、2或3個(gè)碳原子，但是在整個(gè)分子的骨架中至少有一個(gè)碳原子，可以被選自氮、硫或氧的雜原子代替，但是芳基優(yōu)選在骨架中具有6-24個(gè)碳原子的碳環(huán)芳基。
在骨架中具有6-24個(gè)碳原子的碳環(huán)芳基如苯基、萘基、菲基、蒽基或芴基，在骨架中具有4-24個(gè)碳原子的雜芳基，其中在每個(gè)環(huán)的骨架中有0、1、2或3個(gè)碳原子但是在整個(gè)分子的骨架中至少有一個(gè)碳原子，可以被選自氮、硫或氧的雜原子取代，如吡啶基、噁唑基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基或喹啉基。
另外，碳環(huán)芳基或雜芳基的每個(gè)環(huán)可以被至多五個(gè)相同或不同的選自氯、氟、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、二(C1-C8烷基)氨基、COO(C1-C8烷基)、CON(C1-C8烷基)2、COO(C1-C8芳烷基)、COO(C4-C14芳基)、CO(C1-C8烷基)、C5-C15芳烷基或三(C1-C6-烷基)甲硅烷氧基的取代基取代。
C4-C24芳基優(yōu)選如苯基、鄰-、對(duì)-、間-甲苯基、鄰-、對(duì)-、間-茴香基、鄰-、對(duì)-、間-氟代苯基、鄰-、對(duì)-、間-氯代苯基、鄰-、對(duì)-、間-三氟甲基苯基、鄰-、對(duì)-、間-硝基苯基和2-、3-和4-吡啶基。
在每種情況下芳烷基獨(dú)立地是可以被一個(gè)、多個(gè)或全部上述定義的芳基取代的直鏈、環(huán)狀、分枝或未分枝的上述定義的烷基。
C5-C15芳烷基優(yōu)選如芐基或(R)-或(S)-1-苯基乙基。
式(I)和(II)的化合物的優(yōu)選取代型式定義如下R1優(yōu)選是氫或C1-C4烷基，特別優(yōu)選是正丁基。
在每種情況下R2獨(dú)立地優(yōu)選是氟、氯、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、COO-(C1-C4烷基)、三氟甲基、NR3R4或CONR3R4，其中每個(gè)R3和R4彼此相互獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基，或者NR3R4作為一個(gè)整體是吡咯烷基或哌啶基。
n優(yōu)選是0或1，更優(yōu)選是0。
尤其特別優(yōu)選的式(I)的化合物是2-正丁基-5-硝基-苯并呋喃。
除了2-正丁基-5-硝基苯并呋喃外，本發(fā)明也包括式(I)的化合物。式(I)的化合物代表用于開發(fā)治療心律失常疾病的新的活性成分的有前途的原料。
另外，本發(fā)明還包括式(II)的化合物。
尤其特別優(yōu)選的式(II)的化合物是2-正丁基-5-硝基-2，3-二氫苯并呋喃-3-醇。此外，在式(II)的化合物中R1不是氫的情況下，本發(fā)明包括每個(gè)純形式的(2R，3R)；(2S，3S)；(2S，3R)和(2R，3S)異構(gòu)體或這些異構(gòu)體的任何混合物。
對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)，特別適合的脫水劑(如果合適的話，可以使用催化量的脫水劑)是質(zhì)子酸如H2SO4、H3PO4或硫酸氫鹽如KHSO4、氫氧化物如NaOH和KOH、P2O5、I2、以及鋅和銅的鹽特別如CuSO4和ZnCl2。對(duì)本發(fā)明的方法，質(zhì)子酸是特別優(yōu)選的，而H2SO4是尤其特別優(yōu)選的。
脫水反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。有機(jī)溶劑優(yōu)選使用極性、質(zhì)子和非質(zhì)子溶劑。極性溶劑是那些在25℃時(shí)介電常數(shù)為5或更高的溶劑。對(duì)于本發(fā)明的方法，有機(jī)溶劑特別優(yōu)選脂族C1-C6醇，而乙醇是尤其特別優(yōu)選的。
脫水反應(yīng)可以在-20-150℃、優(yōu)選在20-150℃、特別優(yōu)選在50-100℃、尤其特別優(yōu)選在70-78℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
反應(yīng)可以在0.5-20小時(shí)、優(yōu)選在0.5-8小時(shí)、特別優(yōu)選在4-5小時(shí)的范圍內(nèi)完成。
反應(yīng)期間的壓力不重要，可以在例如0.5-100巴、優(yōu)選在0.8-10巴的范圍內(nèi)。環(huán)境壓力是特別優(yōu)選的。
式(II)的化合物可以以一種特別有利的方式通過還原式(III)的化合物獲得 其中R1、R2和n具有在式(I)中指定的意義，包括優(yōu)選的范圍。
本發(fā)明的式(III)的化合物是那些其中R2和n具有在式(I)中指定的意義，包括優(yōu)選的范圍，以及R1是正丁基的化合物。特別優(yōu)選的式(III)的化合物是2-正丁基-5-硝基-3(2H)-苯并呋喃酮。
式(III)的化合物可以通過例如轉(zhuǎn)移氫化或通過鋁-氫或硼-氫化合物的方法還原。
還原反應(yīng)優(yōu)選通過鋁-氫或硼-氫化合物進(jìn)行，特別優(yōu)選通過式(RI)化合物進(jìn)行Met[EHqR5(4-q)]p(RI)Met是單價(jià)和二價(jià)金屬優(yōu)選如鋅、鋰、鈉或鉀，和E是鋁或硼，和R5是C1-C8烷基，和
q是1、2、3或4，優(yōu)選4或1，和p是Met的價(jià)數(shù)或通過式(RII)的化合物BHrR5(3-r)(RII)其中R5具有式(RI)中指定的意義，和r是1、2或3。
尤其特別優(yōu)選式(RI)和(RII)的化合物是LiBH4、NaBH4、Zn(BH4)2、LiAlH4、Li[BHE乙基3]和Li[AlH(仲丁基)3]，而NaBH4是最優(yōu)選的。
鋁-氫或硼-氫化合物的量?jī)?yōu)選使在鋁-氫或硼-氫化合物中的氫與底物的摩爾比為0.5-10、優(yōu)選為0.95-5、特別優(yōu)選為1.0-1.2的范圍內(nèi)。更大摩爾比是可能的，但不經(jīng)濟(jì)。
依賴所使用的試劑，有可能使用極性溶劑作為溶劑。對(duì)于本發(fā)明的方法，優(yōu)選使用在脂族C1-C6醇或醚中特別如二氧雜環(huán)己烷中的堿金屬硼酸鹽。還原尤其特別優(yōu)選用硼氫化鈉在乙醇中進(jìn)行。
反應(yīng)可以在-78-100℃、優(yōu)選在0-100℃、特別優(yōu)選在60-78℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
式(III)的化合物可以以一種特別有利的方式由式(IV)的化合物的硝化反應(yīng)制得 其中R1、R2和n具有式(I)中指定的意義，包括優(yōu)選范圍。
硝化反應(yīng)中有利地使用的試劑是那些能產(chǎn)生硝基陽(yáng)離子(NO2+)的試劑。如硝酸是優(yōu)選的，優(yōu)選使用基于HNO360-100重量百分比。如果合適的話，使用硝酸與基于硫酸含量為50-160重量百分比的硫酸和/或基于磷酸含量為70-160重量百分比的磷酸的混合物同樣是優(yōu)選的。另外，如果合適的話，在一種氧化劑存在下，使用氮的氧化物如NO2、N2O3、N2O4、N2O5或NO也是優(yōu)選的。對(duì)于硝化反應(yīng)，優(yōu)選在一種氧化劑存在下使用亞硝酸或亞硝酸鹽例如特別是NaNO2或用離子型硝基化合物如NO2+BF4-同樣是優(yōu)選的。硝化反應(yīng)更進(jìn)一步優(yōu)選使用通式R6-ONO的亞硝酸烷基酯，其中R6是C1-C12烷基。
有利地選擇硝化試劑的用量以便使理論上硝化劑與式(IV)的化合物的摩爾比在0.9-2、優(yōu)選在1.0-1.5、特別優(yōu)選在1.0-1.2的范圍內(nèi)。
硝化特別優(yōu)選使用硝酸(基于HNO3，其含量為60-100重量百分比)和硫酸(基于H2SO4，其含量為90-100重量百分比)的混合物。
硝化同樣特別優(yōu)選使用含量為95-100重量百分比的硝酸。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，式(IV)的化合物和硝酸的摩爾比在0.9-1、特別優(yōu)選在0.95-1.05之間。
硝化可以在有或沒有有機(jī)溶劑的情況下進(jìn)行，該有機(jī)溶劑在反應(yīng)條件下必須是惰性的。這樣的有機(jī)溶劑的代表特別可以提及的是鹵化脂肪烴，例如特別是氯化脂肪烴如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳和六氯乙烷。對(duì)于式(IV)化合物的硝化，二氯甲烷是優(yōu)選的。
然而，硝化優(yōu)選在沒有有機(jī)溶劑的情況下進(jìn)行。
在反應(yīng)介質(zhì)中式(IV)化合物的濃度例如可以在0.2-3摩爾/升的范圍內(nèi)，0.3-1.6摩爾/升的范圍是優(yōu)選的。
硝化例如可以在-10-50℃、優(yōu)選在-10-20℃、特別優(yōu)選在-5-10℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
本發(fā)明的方法可以在惰性氣體氛下在大氣壓下進(jìn)行，例如可能的步驟如下例如首先引入硫酸是可能的，然后在式(IV)的化合物和硝酸或硝酸和硫酸的混合物中計(jì)量。另一可能性也是首先引入硝酸和硫酸，然后加入式(IV)的化合物，優(yōu)選分成幾份加入式(IV)的化合物。
依賴使用的量，反應(yīng)可以優(yōu)選例如在0.1-10小時(shí)之間進(jìn)行。
產(chǎn)品可以用硝化反應(yīng)中常規(guī)的技術(shù)進(jìn)行分離，這些技術(shù)這對(duì)熟練技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是已知的。對(duì)于本發(fā)明的方法，優(yōu)選將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到冰或冰水中，然后過濾或萃取。
式(IV)的化合物可以以一種優(yōu)選的方式通過水解式(V)的化合物制得
其中R1、R2和n具有式(I)中指定的意義，包括優(yōu)選范圍，和R7是C1-C12烷基、C5-C25芳烷基、C4-C24芳基或C1-C12氟代烷基，R7優(yōu)選是C1-C4烷基并特別優(yōu)選是甲基。
在這種情況下水解可以，如果合適的話以催化量和如果合適的話在有機(jī)溶劑存在下，通過酸、堿、金屬離子、酶或親核試劑進(jìn)行。
優(yōu)選使用的是不同濃度的堿例如胺的水溶液例如特別是氨水、氫氧化物或碳酸鹽例如特別是NaOH和KOH，或不同濃度的酸例如鹽酸水溶液、硫酸、磷酸、亞硫酸、羧酸如甲酸或乙酸、磺酸如甲磺酸或?qū)妆交撬帷?br> 酸是特別優(yōu)選使用的，鹽酸、硫酸或磷酸是尤其特別優(yōu)選的，而6N的鹽酸是更進(jìn)一步優(yōu)選的。
在這種情況下酸的優(yōu)選用量是使式(V)的化合物與酸的摩爾比在1∶1-1∶100、優(yōu)選在1∶1.1-1∶10、特別優(yōu)選在1∶5-1∶6的范圍內(nèi)。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，可能使用有機(jī)溶劑以提高式(V)化合物的溶解性。此外，劇烈攪拌和使用超聲波或相轉(zhuǎn)移催化劑同樣是可能的。優(yōu)選的有機(jī)溶劑是脂族C1-C6醇或環(huán)醚。乙醇是特別優(yōu)選使用的。
反應(yīng)可以在25-200℃、優(yōu)選在60-100℃、特別優(yōu)選在70-78℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
反應(yīng)可以持續(xù)例如0.5-24小時(shí)，1-6小時(shí)是優(yōu)選的。
本發(fā)明式(V)的化合物包括那些其中R2和n具有式(I)中指定的意義，包括優(yōu)選范圍，R7具有上述意義，包括它的優(yōu)選范圍，以及R1是正丁基的化合物。特別優(yōu)選的式(V)的化合物是3-乙酰氧基-2-正丁基苯并呋喃。
式(V)的化合物可以以一種特別有利的方式通過式(VI)的化合物
其中，R1、R2和n具有式(I)中指定的意義，包括優(yōu)選范圍，在至少一種式(RIII)的化合物存在下R7COR8(RIII)其中R7具有式(V)中指定的意義，包括優(yōu)選范圍，和R8是-O2CR7、羥基或OM，其中M是堿土金屬或堿金屬，環(huán)合脫羧制得。
反應(yīng)優(yōu)選在式(RIII)的化合物的混合物存在下進(jìn)行，在每種情況下使用酐，優(yōu)選使用同酐(homoanhydride)(R7CO)2O，堿金屬鹽和游離酸。在每種情況下在所述化合物中R7基團(tuán)優(yōu)選是相同的。特別優(yōu)選使用乙酸鈉、乙酸和乙酸酐的混合物。在這種情況下物質(zhì)的量比優(yōu)選為(0.8-1.5)∶(2-4)∶(3-8)、特別優(yōu)選約為1∶3∶5。
反應(yīng)例如可以在20-150℃、優(yōu)選在60-150℃、特別優(yōu)選在120-140℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
式(VI)的化合物可以以一種優(yōu)選的方式通過水解式(VII)的化合物制得 其中
R1、R2和n具有式(I)中指定的意義，包括優(yōu)選范圍，和每個(gè)R9和R10彼此相互獨(dú)立地是C1-C12烷基、C5-C25芳烷基或C4-C24芳基，至多一個(gè)R9或R10基團(tuán)可以為氫。
每個(gè)R9和R10彼此相互獨(dú)立地優(yōu)選是C1-C4烷基、特別優(yōu)選彼此相互獨(dú)立地是甲基或乙基、尤其特別優(yōu)選每個(gè)是相同的甲基或乙基。
在這種情況下，如果合適的話水解可以以催化量和如果合適的話在有機(jī)溶劑存在下，通過酸、堿、金屬離子、酶或親核試劑進(jìn)行。
堿例如胺的水溶液例如特別是氨水，氫氧化物例如特別是LiOH、NaOH、KOH和Ca(OH)2，碳酸鹽例如Na2CO3、K2CO3或CaCO3，或酸的水溶液如鹽酸、硫酸、磷酸、亞硫酸、羧酸如甲酸或乙酸、和磺酸如甲磺酸或?qū)妆交撬崾莾?yōu)選使用的。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，水解在堿存在下進(jìn)行，該堿優(yōu)選使用LiOH、NaOH、KOH或Ca(OH)2。特別優(yōu)選使用含量為5-25重量百分比的氫氧化鈉水溶液。此外，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，還可能使用有機(jī)溶劑以提高式(VII)的化合物的溶解性。
對(duì)于酯基團(tuán)的有效的水解，堿的用量?jī)?yōu)選使堿與式(VII)的化合物的摩爾比在1.5∶1-20∶1、優(yōu)選在2∶1-7∶1、特別優(yōu)選在3∶1-5∶1的范圍內(nèi)。
可以使用一種有機(jī)溶劑以提高底物的溶解性。劇烈攪拌和使用超聲波或相轉(zhuǎn)移催化劑同樣是可能的。對(duì)于本發(fā)明的方法，優(yōu)選的有機(jī)溶劑是脂族C1-C6醇或環(huán)醚。甲醇和乙醇是特別優(yōu)選使用的。
反應(yīng)可以在20-200℃、優(yōu)選在40-75℃、特別優(yōu)選在40-60℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
本發(fā)明式(VII)的化合物包括那些在其中R2和n具有式(I)中指定的意義，包括優(yōu)選范圍，R9和R10具有上述意義，包括它們的優(yōu)選范圍，以及R1是正丁基的化合物?？梢蕴峒暗氖?VII)的化合物是2-(1-甲氧基羰基戊氧基)苯甲酸甲酯、2-(1-甲氧基羰基戊氧基)苯甲酸乙酯、2-(1-乙氧基羰基戊氧基)苯甲酸乙酯和2-(1-乙氧基羰基戊氧基)苯甲酸甲酯、2-(1-甲氧基羰基戊氧基)苯甲酸、2-(1-乙氧基羰基戊氧基)苯甲酸、2-(1-羧基戊氧基)苯甲酸乙酯和2-(1-羧基戊氧基)苯甲酸甲酯、和2-(1-甲氧基羰基己氧基)苯甲酸甲酯、2-(1-甲氧基羰基己氧基)苯甲酸乙酯、2-(1-乙氧基羰基己氧基)苯甲酸乙酯和2-(1-乙氧基羰基己氧基)苯甲酸甲酯、2-(1-甲氧基羰基己氧基)苯甲酸、2-(1-乙氧基羰基己氧基)苯甲酸、2-(1-羧基己氧基)苯甲酸乙酯和2-(1-羧基己氧基)苯甲酸甲酯。
式(VII)的化合物可以以一種優(yōu)選的方式通過式(VIII)的化合物 其中R2和n具有式(I)中指定的意義，包括優(yōu)選范圍，和R10是氫、C1-C12烷基、C5-C25芳烷基或C4-C24芳基，與式(IX)的化合物反應(yīng) 其中R1具有式(I)中指定的意義，包括優(yōu)選范圍，R9是氫、C1-C12烷基、C5-C25芳烷基或C4-C24芳基，和X是氯、溴、碘或R11SO3-，其中R11是C1-C12烷基、C4-C24芳基、C5-C25芳烷基或C1-C12氟代烷基。
R11優(yōu)選是C1-C4烷基或C4-C24芳基、特別優(yōu)選甲基、乙基、苯基、鄰-、間-或?qū)?甲苯或三氟甲基。
X優(yōu)選是氯或溴、特別優(yōu)選是溴。
優(yōu)選使用的式(VII)的化合物是鄰-羥基苯甲酸甲酯和鄰-羥基苯甲酸乙酯。
優(yōu)選使用的式(IX)的化合物是2-溴代羧酸甲酯或乙酯例如特別是2-溴代己酸甲酯或乙酯。
式(VIII)的化合物與式(IX)的化合物反應(yīng)得到式(VII)化合物的反應(yīng)優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行。該反應(yīng)一種可能的選擇方式是式(VIII)的化合物首先轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酚鹽并以此在反應(yīng)中使用。
反應(yīng)可以在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行。另外，反應(yīng)在水中和在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下也是可能的。對(duì)于本發(fā)明的方法，優(yōu)選使用極性質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑，例如酮例如丙酮，胺例如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，內(nèi)酰胺例如1-甲基-2-吡咯烷酮，醚例如四氫呋喃或二噁烷，腈例如乙腈或芐腈，或醇例如甲醇或乙醇。本發(fā)明的方法更進(jìn)一步優(yōu)選是丙酮或乙腈。
如果合適的話，本發(fā)明可以在惰性氣體氛下進(jìn)行，例如在氬氣氛下。
使用的堿是那些至少能部分使式(VIII)化合物在苯酚官能度上去質(zhì)子化的堿。
例如可以使用無(wú)機(jī)或有機(jī)堿。有機(jī)堿優(yōu)選使用叔胺例如三乙胺或堿金屬醇化物例如甲醇鈉或乙醇鈉，無(wú)機(jī)堿例如堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。優(yōu)選的堿是堿金屬碳酸鹽，特別是碳酸鉀或碳酸鈉。
式(IX)的化合物的用量與式(VIII)的化合物的用量的比值在1.0-1.2之間是有利的。
堿的用量與式(VIII)的化合物的用量的比值在1.0-1.5、優(yōu)選在1.1-1.3之間是有利的。
反應(yīng)可以例如在0-150℃、優(yōu)選在50-100℃、特別優(yōu)選在70-80℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
如果合適的話，式(VI)的化合物可以通過式(VIII)的化合物與式(IX)的化合物一鍋法同時(shí)發(fā)生酯官能度的水解而直接制備，且不需要分離式(VII)的化合物。
一種選擇性的可能性是通過式(VIII)的那些化合物與式(IX)的那些化合物(在其中R9和R10都是氫)反應(yīng)制備式(VI)的化合物。在該反應(yīng)中堿的量適當(dāng)增加是有利的。
除了由式(II)的化合物制備式(I)的化合物的方法外，本發(fā)明還包括由式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)的化合物制備式(I)的化合物的方法，每種方法通過描述的中間體進(jìn)行。
本發(fā)明還包括由式(III)的化合物制備式(II)的化合物的方法，以及，在每種情況下，由(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)的化合物制備式(II)的化合物的方法，每種方法通過描述的中間體進(jìn)行。
本發(fā)明還包括由式(IV)的化合物制備(III)的化合物的方法，以及，在每種情況下，由(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)的化合物制備式(III)的化合物的方法，每種方法通過描述的中間體進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明制得的式(I)、(II)和(III)的化合物特別適合用于制備藥物和生理活性物質(zhì)以及特別適合用于制備藥物和生理活性物質(zhì)的方法中。
關(guān)于這一點(diǎn)，優(yōu)選的藥物和生理活性物質(zhì)是那些用于治療心律失常的藥物和生理活性物質(zhì)。特別優(yōu)選的生理活性物質(zhì)是dronedarone。
本發(fā)明的特征是可以通過一種非常有效和經(jīng)濟(jì)的路線得到5-硝基苯并呋喃、5-硝基-2，3-二氫苯并呋喃-3-醇和5-硝基-3(2H)-苯并呋喃酮并披露了寬范圍的潛在開發(fā)候選物的合成方法。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例實(shí)施例12-(1-甲氧基羰基戊氧基)苯甲酸甲酯的合成在250毫升燒瓶中和氬氣氛下將15.2克水楊酸甲酯和18.0克碳酸鉀加入到125毫升乙腈中，在室溫下加入20.9克2-溴代己酸甲酯。攪拌下將無(wú)色懸浮液加熱回流16小時(shí)，用薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。將懸浮液冷卻至室溫后并過濾，殘?jiān)帽礈?。在真空下將濾液濃縮，得到27.8克黃色油狀的2-(1-甲氧基羰基戊氧基)苯甲酸甲酯(理論值的99％)。
實(shí)施例22-(1-羧基戊氧基)苯甲酸的合成在250毫升燒瓶中將13.0克2-(1-甲氧基羰基戊氧基)苯甲酸甲酯溶解在甲醇中，加入9.1克氫氧化鈉溶于40毫升水中形成的氫氧化鈉水溶液。反應(yīng)混合物在40℃攪拌1小時(shí)，在此期間形成沉淀，通過另外加入甲醇和氫氧化鈉水溶液將其冷卻至室溫后，該沉淀溶解，反應(yīng)混合物用二氯甲烷洗滌，隨后在用冰冷卻下將水相用濃鹽酸調(diào)至pH為0，在此期間沉淀出無(wú)色固體。過濾并干燥，以這種方式得到10.1克的2-(1-羧基戊氧基)苯甲酸(理論值的87％)。
實(shí)施例33-乙酰氧基-2-正丁基苯并呋喃的合成將5.0克2-(1-羧基戊氧基)苯甲酸和1.6克乙酸鈉加入到25毫升燒瓶中，加入3.4毫升冰乙酸和9.4毫升乙酐。無(wú)色懸浮液加熱回流4小時(shí)。冷卻、轉(zhuǎn)移反應(yīng)混合物至冰水中，用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，除去溶劑得到一種黃色油，根據(jù)氣相色譜測(cè)得的結(jié)果，母體和產(chǎn)物以約50∶50的比例(面積百分?jǐn)?shù))存在。油再一次與1.6克乙酸鈉、3.4毫升冰乙酸和9.4毫升乙酐混合，再一次加熱回流4小時(shí)。冷卻并進(jìn)行上面描述的相同的后處理，得到4.3克淺黃色的3-乙酰氧基-2-正丁基苯并呋喃(理論值的92％)。
實(shí)施例42-正丁基-3(2H)-苯并呋喃酮的合成在100毫升燒瓶中將4.6克3-乙酰氧基-2-正丁基苯并呋喃溶解在20毫升乙醇中，加入20毫升6N的鹽酸?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)。冷卻至室溫后，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至4-6，蒸餾除去乙醇。然后用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，除去溶劑后得到2.8克黃色油狀的2-正丁基-3(2H)-苯并呋喃酮(理論值的76％)。
實(shí)施例52-正丁基-5-硝基-3(2H)-苯并呋喃酮的合成將2.9毫升濃硫酸加入到50毫升燒瓶中并冷卻至5℃。然后緩慢地加入1.0克2-正丁基-3(2H)-苯并呋喃酮，在此期間反應(yīng)混合物恢復(fù)至棕色。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。隨后在溫度不超過5℃下緩慢地滴加入0.7克硝酸。然后將反應(yīng)混合物倒入冰上，攪拌，用二氯甲烷萃取。用水洗滌二氯甲烷萃取液，用硫酸鈉進(jìn)行干燥，在真空下蒸發(fā)至干、以這種方式得到1.0克物料，根據(jù)氣相色譜測(cè)得2-正丁基-5-硝基-3(2H)-苯并呋喃酮的含量約為70％(面積百分?jǐn)?shù))。用柱色譜進(jìn)一步純化是可能的(洗脫液己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)。
1H NMR(CHCl3，400MHz)δ＝8.49(d，J＝2.4Hz，1H，Ar-H)，8.45(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，1H，Ar-H)，7.17(d，J＝9.0Hz，1H，Ar-H)，4.69(dd，J1＝8.0Hz，J2＝4.4Hz，1H，O＝C CH)，2.0 1.9(2×m，2H，CH CH2)，1.40(m，2H，CH2)，1.33(m，2H，CH2)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
實(shí)施例62-正丁基-5-硝基-2，3-二氫苯并呋喃-3-醇的合成在50毫升燒瓶中將700毫克2-正丁基-5-硝基-3(2H)-苯并呋喃酮加入到10毫升乙醇中并冷卻至0℃。向其中滴加130毫克NaBH4溶解在5毫升乙醇中形成的溶液，立即出現(xiàn)深紅色。讓混合物的溫度達(dá)到室溫，然后簡(jiǎn)短地加熱回流。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物導(dǎo)出到水和二氯甲烷中，分離有機(jī)相，水相用二氯甲烷再萃取一次，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，在真空下除去溶劑并用柱色譜(洗脫液己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)進(jìn)行純化，得到400毫克的2-正丁基-5-硝基-2，3-二氫苯并呋喃-3-醇(理論值的57％)。
實(shí)施例72-正丁基-5-硝基苯并呋喃的合成在50毫升燒瓶中將300毫克2-正丁基-5-硝基-2，3-二氫苯并呋喃-3-醇加入到乙醇中，加入1毫升濃硫酸。然后混合物加熱回流4小時(shí)。冷卻后，加入10毫升水，蒸餾除去乙醇，混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用硫酸氫鈉洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑，得到220毫克黃色油狀的2-正丁基-5-硝基苯并呋喃(理論值的80％)。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物， 其中●R1是氫或C1-C12烷基，和●在每種情況下R2彼此相互獨(dú)立地是氟、氯、溴、碘、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、羥基、NR3R4或CONR3R4，其中每個(gè)R3和R4彼此相互獨(dú)立地是氫或C1-C12烷基，或者NR3R4作為一個(gè)整體是具有4-12個(gè)碳原子的環(huán)氨基、COO-(C1-C12烷基)、-COO-(C4-C24芳基)、-COO-(C5-C25芳烷基)、CO-(C1-C12烷基)、CO-(C4-C24芳基)或C1-C12氟代烷基和●n是0、1、2或3，或在n是2或3的情況下，兩個(gè)相鄰的R2取代基可能成為稠合環(huán)系的一部分，該稠合環(huán)系進(jìn)而可任選被上面提及的R2基團(tuán)取代，●2-正丁基-5-硝基苯并呋喃排除之外。
2.式(II)的化合物， 其中R1、R2和n具有權(quán)利要求1中的式(I)中的意義。
3. 2-正丁基-5-硝基-2，3-二氫苯并呋喃-3-醇。
4.式(III)的化合物， 其中R2和n具有權(quán)利要求1中的式(I)中指定的意義，和R1是正丁基。
5. 2-正丁基-5-硝基-3(2H)-苯并呋喃酮。
6.式(V)的化合物， 其中R2和n具有權(quán)利要求1的式(I)中指定的意義，R1是正丁基和R7是C1-C12烷基、C5-C25芳烷基、C4-C24芳基或C1-C12氟代烷基。
7. 3-乙酰氧基-2-正丁基-苯并呋喃。
8.式(VII)的化合物， 其中R2和n具有權(quán)利要求1中的式(I)中指定的意義，R1是正丁基和R9和R10彼此相互獨(dú)立地是C1-C12烷基、C5-C25芳烷基或C4-C24芳基，以及最多一個(gè)R9或R10基團(tuán)是氫。
9. 2-(1-甲氧基羰基戊氧基)苯甲酸甲酯、2-(1-甲氧基羰基戊氧基)苯甲酸乙酯、2-(1-乙氧基羰基戊氧基)苯甲酸乙酯、2-(1-乙氧基羰基戊氧基)苯甲酸甲酯、2-(1-甲氧基羰基戊氧基)苯甲酸、2-(1-乙氧基羰基戊氧基)苯甲酸、2-(1-羧基戊氧基)苯甲酸乙酯和2-(1-羧基戊氧基)苯甲酸甲酯。
10.制備式(I)化合物的方法， 其中●R1是氫或C1-C12烷基，和在每種情況下R2彼此相互獨(dú)立地是氟、氯、溴、碘、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、羥基、NR3R4或CONR3R4，其中每個(gè)R3和R4彼此相互獨(dú)立地是氫或C1-C12烷基，或者NR3R4作為一個(gè)整體是具有4-12個(gè)碳原子的環(huán)氨基、COO-(C1-C12烷基)、-COO(C4-C24芳基)、-COO(C5-C25芳烷基)、CO(C1-C12烷基)、CO(C4-C24芳基)或C1-C12氟代烷基和●n是0、1、2或3，或在n是2或3的情況下，兩個(gè)相鄰的R2取代基可能成為稠合環(huán)系的一部分，該稠合環(huán)系進(jìn)而可任選被上面提及的R2的基團(tuán)取代，該方法的特征是式(II)的化合物 其中R1、R2和n具有式(I)中的意義，通過脫水轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其特征是制備2-正丁基-5-硝基苯并呋喃。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的方法，其特征是脫水反應(yīng)使用質(zhì)子酸或氫氧化物。
13.根據(jù)權(quán)利要求10-12的任一種方法，其特征是式(II)的化合物通過還原式(III)的化合物制得 其中R1、R2和n具有權(quán)利要求10的式(I)中指定的意義。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其特征是式(III)的化合物用鋁-氫或硼-氫化合物進(jìn)行還原。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的方法，其特征是式(III)的化合物通過硝化式(IV)的化合物制得 其中R1、R2和n具有式(I)中指定的意義。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其特征是式(IV)的化合物通過水解式(V)的化合物制得 其中R1、R2和n具有權(quán)利要求10的式(I)中指定的意義，和R7是C1-C12烷基、C5-C25芳烷基、C4-C24芳基或C1-C12氟代烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其特征是式(V)的化合物通過式(VI)的化合物 其中R1、R2和n具有權(quán)利要求10的式(I)中指定的意義，在至少一種式(RIII)的化合物存在下R7COR8(RIII)其中R7具有式(V)中指定的意義，和R8是-O2CR7、羥基或OM，其中M是堿土金屬或堿金屬，環(huán)合脫羧制得。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其特征是式(VI)的化合物通過水解(VII)的化合物制得 其中R1、R2和n具有式(I)中指定的意義，和每個(gè)R9和R10彼此相互獨(dú)立地是氫、C1-C12烷基、C5-C25芳烷基或C4-C24芳基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其特征是式(VII)的化合物通過(VIII)的化合物 其中R2和n具有權(quán)利要求10的式(I)中指定的意義和R10具有式(VII)中指定的意義，與式(IX)的化合物反應(yīng) 其中R1具有權(quán)利要求10的式(I)中指定的意義，和R9具有式(VII)中指定的意義，和X是氯、溴、碘或R11SO3-，其中R11是C1-C12烷基、C4-C24芳基、C5-C25芳烷基或C1-C12氟代烷基。
20.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其特征是式(VI)的化合物通過式(VIII)的化合物與式(IX)的化合物一鍋法反應(yīng)同時(shí)發(fā)生酯官能度的水解而制得。
21.制備式(II)化合物的方法，其特征是它包括權(quán)利要求13-20至少一個(gè)的反應(yīng)步驟。
22.制備式(III)化合物的方法，其特征是它包括權(quán)利要求15-20至少的一個(gè)反應(yīng)步驟。
23.權(quán)利要求1-9的化合物或根據(jù)權(quán)利要求10-20的至少一種方法制得的化合物，用于制備藥物和生理活性物質(zhì)的用途以及用于在制備藥物和生理活性物質(zhì)的方法中的用途。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的用途，其特征是藥物和生理活性物質(zhì)是那些用于治療心律失常疾病的藥物和生理活性物質(zhì)。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其特征是生理活性物質(zhì)是dronedarone。
全文摘要
本發(fā)明涉及5－硝基苯并呋喃、制備5－硝基苯并呋喃的方法、5－硝基－2，3－二氫苯并呋喃－3－醇、制備5－硝基－2，3－二氫苯并呋喃－3－醇的方法以及中間體。
文檔編號(hào)C07D307/83GK1485323SQ0315480
公開日2004年3月31日 申請(qǐng)日期2003年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月19日
發(fā)明者W·梅格爾萊因, W 梅格爾萊因 申請(qǐng)人:拜爾公司