專利名稱：制備噁唑烷酮胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生產(chǎn)5-羥甲基取代的噁唑烷酮醇(III)的方法。也公開了5-羥甲基取代的噁唑烷酮醇(III)向相應(yīng)的5-氨基甲基取代的噁唑烷酮胺(VII)轉(zhuǎn)化的方法，所述噁唑烷酮胺在生產(chǎn)噁唑烷酮抗菌藥物(VIII)中是有用的。
背景技術(shù)：
美國專利5164510、5182403和5225565中公開了5′-二氫吲哚基噁唑烷酮、3-(5′-吲唑基)噁唑烷酮、3-(稠環(huán)取代的)苯基噁唑烷酮分別用作抗菌劑。
美國專利5231188和5247090公開各種三環(huán)〔6.5.5〕和〔6.6.5〕稠環(huán)噁唑烷酮用作抗菌劑。
國際公開的WO93/09103公開了單-和二-鹵代苯基噁唑烷酮，因其抗菌活性而可用作藥物。
美國專利4150029、4250318、4476136、4340606和4461773公開了由胺(R-NHX1，其中X1為-H或?qū)妆交酋；?和R， S-縮水甘油(C*H2-O-C*H-CH2-OH，其中有*標(biāo)記的碳原子鍵合在一起，環(huán)化形成環(huán)氧化物)合成5-羥甲基噁唑烷酮。通過扁桃酸鹽分步結(jié)晶來分離由該方法生產(chǎn)的對映體混合物(由式R-NH-CH2-CHOH-CH2-OH表示)。然后，在甲醇鈉存在下，通過與碳酸二乙基酯縮合，將對映體純的R-二醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的5R-羥基甲基取代的噁唑烷酮(III)。這些5R-羥基甲基取代的噁唑烷酮用作可藥用噁唑烷酮的合成前體。煩瑣的步驟使該方法不具吸引力。
藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，32，1673(1989)、四面體(Tetrahedron)45，1323(1989)和美國專利4948801公開了生產(chǎn)噁唑烷酮的方法，該方法包括在催化量的溴化鋰-氧化三丁基膦復(fù)合物存在下異氰酸酯(R-N＝C＝O)與(R)-縮水甘油基丁酸酯反應(yīng)產(chǎn)生相應(yīng)的5R-丁酰氧基甲基取代的噁唑烷酮。該方法在135-145℃下進(jìn)行。然后，在下一步中將丁酸酯水解而獲得相應(yīng)的5-羥基甲基取代的噁唑烷酮。原材料異氰酸酯的較高的費用和/或大量的使用并需要高的溫度使該方法的吸引力明顯受到影響。
1993年8月于芝加哥(IL)的第206屆美國化學(xué)會國際會議論文摘要；美國化學(xué)會華盛頓特區(qū)，1993；ORGN089；藥物化學(xué)雜志，39,673(1996)；藥物化學(xué)雜志，39,680(1996)；國際申請公開WO93/09103、WO93/09103、WO95/07271和WO93/23384；PCT申請PCT/US95/12751和PCT/US95/10992；1995年9月于SanFrancisco(CA)的第35屆抗菌劑和化療研討會(InterescienceConference)論文摘要；美國微生物學(xué)會華盛頓特區(qū)1995；摘要號F208；1995年9月于San Francisco(CA)的第35屆抗菌劑和化療研討會論文摘要；美國微生物學(xué)會華盛頓特區(qū)1995；摘要號F207；1995年9月于San Francisco(CA)的第35屆抗菌劑和化療研討會論文摘要；美國微生物學(xué)會華盛頓特區(qū)1995；摘要號F206；1995年9月于San Francisco(CA)的第35屆抗菌劑和化療研討會論文摘要；美國微生物學(xué)會華盛頓特區(qū)1995；摘要號F227；公開了在-78到-40℃溫度下氨基甲酸酯與正丁基鋰、二異丙基氨基鋰或六甲基二硅氮烷基鋰反應(yīng)，然后，在-78℃下與縮水甘油基丁酸酯反應(yīng)并溫?zé)岬?0-25℃以產(chǎn)生5-羥基甲基取代的噁唑烷酮(III)，其中的酯在反應(yīng)期間被解離。
美國專利4062862和4236012中公開了制備噁唑烷酮的方法，它包括環(huán)氧化物與伯胺(在氮原子上無任何取代基)的氨基甲酸酯在催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)。該方法“優(yōu)選的是在100-150℃溫度下進(jìn)行數(shù)小時?！奔幽么髮＠?81830公開了制備噁唑烷酮的方法，它包括縮水甘油的芳基醚與伯胺氨基甲酸酯在堿性催化劑(優(yōu)選氨基鋰或氫氧化鋰)存在下進(jìn)行反應(yīng)。該方法“優(yōu)選在150-165℃溫度范圍內(nèi)”進(jìn)行。產(chǎn)物是5-羥基甲基取代的噁唑烷酮的芳基醚并且產(chǎn)率是低的(40-78％)。
美國化學(xué)會會志(J.Am Chem.Soc.)，64，1291(1942)和美國專利3547951公開了將伯醇轉(zhuǎn)化為胺的方法，包括用甲磺酰氯處理而產(chǎn)生甲磺酸酯，然后將該甲磺酸酯與無水氨在室溫下密封的反應(yīng)器并在高壓下接觸。
也知道伯醇的甲磺酸酯與含水的氨反應(yīng)獲得相應(yīng)的伯胺，但需要高溫和高壓(85psig)。通常該方法不能使用常規(guī)目的的反應(yīng)器而必需在特殊的高壓反應(yīng)器中進(jìn)行。
國際公開WO95/07271公開了噁唑烷酮甲磺酸酯氨解的方法。
美國專利4476136公開了一種5-羥基甲基取代的噁唑烷酮(III)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的5(S)-氨基甲基取代的噁唑烷酮(VII)的方法，它包括依次用甲磺酰氯、苯鄰二甲酰亞胺鉀和肼處理。該反應(yīng)過程中產(chǎn)生難以與所需產(chǎn)物分離的副產(chǎn)物。
藥物化學(xué)雜志，32，1673(1989)和四面體45，1323(1989)公開了將5-羥基甲基取代的噁唑烷酮轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的5S-乙酰氨基甲基取代的噁唑烷酮的方法，包括依次用甲磺酰氯或甲苯磺酰氯、疊氮化鈉、三甲基亞磷酸酯或二氧化鉑/氫、乙酸酐或乙酰氯反應(yīng)產(chǎn)生所需的5(S)-乙酰氨基甲基取代的噁唑烷酮。已知疊氮化鈉是爆炸性危險品。
美國專利5210303公開了將各種取代的芐基氯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的苯甲胺，它通過在芳醛存在下與含水的氨加熱以抑制二烷基化作用。由二烷基化所產(chǎn)生的雜質(zhì)通常難以去除，見Chem.Lett.，1057(1978)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了制備下式5-羥基甲基取代的噁唑烷酮(III)及其被保護(hù)形式的方法 其中R1為
其中X1為-H或-F；其中X2為-H或-F；其中Q1為

Q1和X2一起為 其中Z1為a)-CH2-，b)-CH(R4)-CH2-，c)-C(O)-，或d)-CH2CH2CH2-；其中Z2為a)-O2S-，b)-O-，c)-N(R7)-，d)-OS-，或e)-S-；其中Z3為a)-O2S-，b)-O-，c)-OS-，或d)-S-；其中A1為a)H-或b)CH3；其中A2為a)H-，b)HO-，c)CH3-，d)CH3O，e)R2O-CH2-C(O)-NH-，f)R3O-C(O)-NH-，g)(C1-C2)烷基-O-C(O)-，
h)HO-CH2-，i)CH3O-NH-，j)(C1-C3)烷基-O2C-k)CH3-C(O)-，l)CH3-C(O)-CH2-， A1和A2一起為 b) O＝ 其中R1為a)-CHO，b)-COCH3，c)-COCHCl2，d)-COCHF2，e)-CO2CH3，f)-SO2CH3-，或g)-COCH2OH-；其中R2為a)H-，b)CH3-，c)苯基-CH2-，或
d)CH3C(O)-；其中R3為a)(C1-C3)烷基-，或b)苯基；其中R4為a)H-，或b)HO-；其中R5為a)H-，b)(C1-C3)烷基，c)CH2＝CH-CH2-，或d)CH3-O-(CH2)2-；其中R6為a)CH3-C(O)-，b)H-C(O)-，c)Cl2CH-C(O)-，d)HOCH2-C(O)-e)CH3SO2-， g)F2CHC(O)-， i)H3C-C(O)-O-CH2-C(O)-，j)H-C(O)-O-CH2-C(O)-， l)HC≡CH-CH2O-CH2-C(O)-或
m)苯基-CH2-O-CH2-C(O)-；其中R7為a)R2O-C(R10)(R11)-C(O)-，b)R3O-C(O)-，c)R8-C(O)-，d) f)H3C-C(O)-(CH2)2-C(O)-，g)R9-SO2-，h) i)HO-CH2-C(O)-，j)R16-(CH2)2-，k)R13-C(O)-O-CH2-C(O)-，l)(CH3)2N-CH2-C(O)-NH-，m)NC-CH2-或n)F2-CH-CH2-；其中R8為a)H-，b)(C1-C4)烷基，c)芳基-(CH2)p，d)ClH2C-，e)Cl2HC-，f)FH2C-，g)F2HC-或h)(C3-C6)環(huán)烷基；
其中R9為a)-CH3，b)-CH2Cl，c)-CH2CH＝CH2，d)芳基或e)CH2CN；其中R10為H-或CH3-；其中R11為H-或CH3-；其中R12為a)H-，b)CH3O-CH2O-CH2-或c)HOCH2-；其中R13為a)CH3-，b)HOCH2-，c)(CH3)2N-苯基-，或d)(CH3)2N-CH2-；其中R14為a)HO-，b)CH3O-，c)H2N-，d)CH3O-C(O)-O-，e)CH3-C(O)-O-CH2-C(O)-O-，f)苯基-CH2-O-CH2-C(O)-O-，g)HO-(CH2)2-O-，h)CH3O-CH2-O-(CH2)2-O-，或i)CH3O-CH2-O-；其中R15為a)H-或b)Cl；其中R16為
a)HO-，b)CH3O-，或c)F；其中m為0或1；其中n為1-3；其中p為0或1；其中芳基為由0或1個下列基團(tuán)取代的苯基a)-F，b)-Cl，c)-OCH3，d)-OH，e)-NH2，f)-(C1-C4)烷基，g)-O-C(O)-OCH3，或h)-NO2該方法包括在鋰陽離子和共軛酸pKa大于約8的堿存在下，將選自下組的羥基化合物(a)式(I)的(S)-，(R)-二羥基化合物M1-CH2-CH(OH)-CH2-OH(I)或其任何混合物，其中M1為-Cl，-Br或-O-SO2-φ-CH3，或(b)(S)-，(R)-縮水甘油(IV)C*H2-C*H-CH2-OH(IV)或其混合物，其中由*標(biāo)示的碳原子各連結(jié)到相同的氧原子(-O-)上形成三元環(huán)，與式(IIA)氨基甲酸酯R1-NH-CO-O-M2(IIA)或式(IIB)三氟乙酰胺R1-NH-CO-CF3(IIB)接觸，其中-O-M2為堿，其共軛酸pKa大約在8-24，并且R1如上定義。
也公開制備式(VII)5-氨甲基取代的噁唑烷酮胺的方法 其中R1如上定義，它包括(1)將式(III)5-羥基甲基取代的噁唑烷酮醇 其中R1如上定義，與磺?；噭┙佑|，所述磺酰化試劑選自式(Va-Vd)化合物M3-SO2-C6Hn3(NO2)n1Cln2(Va)O[-SO2-C6Hn3(NO2)n1Cln2]2(Vb)O(SO2-F)2(Vc)O(SO2-CF3)2(Vd)其中n1為0、1或2；其中n2為0-4，條件是如果n1為0，那么n2為2、3或4，如果n1為1，那么n2為0或1，如果n1為2，那么n2為0；其中n3為5-(n1+n2)；其中M3為Cl-或Br-，產(chǎn)生相應(yīng)的式(VIa-VId)噁唑烷酮磺酸酯 (VIa或VIb)
(2)在低于約30psig大氣壓下，將噁唑烷酮磺酸鹽(VIa-VId)與氨接觸。
制備5-羥基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)的方法可以為將式(I)非環(huán)(S)-，(R)-二羥基化合物或其任何混合物，或(S)-，(R)-縮水甘油(IV)或其任何混合物與氨基甲酸酯(IIA)或式(IIB)三氟乙酰胺偶聯(lián)。
5-羥基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)可用作中間體來生產(chǎn)5-氨甲基取代的噁唑烷酮胺(VII)，該5-氨甲基取代的噁唑烷酮胺(VII)可酰化來制備可藥用5-酰氨基甲基取代的噁唑烷酮(VIII)抗菌劑。由于具有對映體中心，可生產(chǎn)5(R)-，5(S)-酰氨基甲基取代的噁唑烷酮(VIII)及其混合物。5-酰氨基甲基取代的噁唑烷酮(VIII)(S)-對映體具有抗菌活性，(R)-對映體沒有。5(S)-氨甲基取代的噁唑烷酮胺(VII)對映體是由5(R)-羥基甲基取代噁唑烷酮醇(III)對映體生產(chǎn)的，所述5(R)-羥基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)對映體是由(S)-二羥基化合物(I)或(S)-縮水甘油(IV)生產(chǎn)的。因此，所需要和優(yōu)選的對映體順序是利用對映體純(S)-二羥基化合物(I)或(S)-縮水甘油(IV)得到(R)-5-羥基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)，利用該(R)-5-羥基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)得到對映體純(S)-5-氨甲基取代的噁唑烷酮胺(VII)，將該(S)-5-氨甲基取代的噁唑烷酮胺(VII)轉(zhuǎn)化為對映體純(S)-5-酰氨基甲基取代的噁唑烷酮(VIII)。但顯而易見，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以用相反的對映體形式很容易地完成相同的方法步驟并且在該方法的任何點將不需要的對映體構(gòu)型轉(zhuǎn)化為需要的構(gòu)型。因此認(rèn)為，利用任何對映體形式進(jìn)行所公開方法的化學(xué)過程都與所述公開方法相同。
二羥基化合物式(I)M1-CH2-CH(OH)-CH2-OH和縮水甘油式(IV)C*H2-C*H-CH2-OH，其中由*標(biāo)示的碳原子各連結(jié)到相同的氧原子(-O-)上形成三元環(huán)，是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或者可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法很容易地從已知的化合物制備。優(yōu)選地，羥基起始物質(zhì)為二羥基化合物(I)。優(yōu)選地，二羥基化合物(I)和縮水甘油(IV)是(S)-對映體。優(yōu)選地，M1為Cl-；優(yōu)選地，二羥基化合物(I)為權(quán)利要求5，它可以通過商業(yè)渠道購得。
氨基甲酸酯式(IIA)R1-NH-CO-O-M2和三氟乙酰胺式(IIB)R1-NH-CO-CF3也是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的并且可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從已知的化合物制備。離去基團(tuán)M2的性質(zhì)是不重要的，因為如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，它在反應(yīng)過程中失去。適宜的M2(離去基團(tuán))為下列基團(tuán)，其中-O-M2為堿，其共軛酸的pka大約為8-24。優(yōu)選的M2包括C1-C20烷基，C3-C7環(huán)烷基，未取代或由一個或兩個C1-C3烷基或者F-，Cl-，Br-，I-取代的φ，CH2＝CH-CH2-，CH3-CH＝CH-CH2-，(CH3)2C＝CH-CH2-，CH2＝CH-，φ-CH＝CH-CH2-，未取代或在φ-上由一個或兩個-Cl，C1-C4烷基-NO2，-CN，-CF3取代的φ-CH2-，9-芴基甲基，(Cl)3C-CH2-，2-三甲基甲硅烷基乙基，
φ-CH2-CH2-，1-金剛烷基，(φ)2-CH-，CH≡C-C(CH3)2-，2-呋喃基甲基，異冰片基，更優(yōu)選地，離去基團(tuán)為C1-C4烷基或芐基。認(rèn)為任何其它以類似方式發(fā)揮作用的離去基團(tuán)與上述所確定的那些基團(tuán)等同。氨基甲酸酯(IIA)和三氟乙酰胺(IIB)攜帶5-羥基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)的芳基/雜芳基(R1-)。優(yōu)選地， R1為由一個-F和一個取代的胺基取代的苯基；更優(yōu)選地，R1為3-氟-4-〔4-(芐氧基羰基)-1-哌嗪基〕苯基或3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基。依賴于R1上的特定取代基，該基團(tuán)可以如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法被保護(hù)，以便阻止不需要的副反應(yīng)。例如，如果R1取代基具有游離的伯或仲羥基，那么不是必需的，但優(yōu)選在5-羥基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)形成中，將其用醇保護(hù)基保護(hù)。通常，未保護(hù)的醇不干擾二羥基化合物(I)或縮水甘油(IV)與氨基甲酸酯(IIA)或三氟乙酰胺(IIB)的反應(yīng)，得到5-羥基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)。然而，通常，未保護(hù)的醇干擾5-羥基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)向相應(yīng)的5-氨基甲基取代的噁唑烷酮胺(VII)的轉(zhuǎn)化，因為在另一種伯或仲醇存在下，選擇性地保護(hù)R1官能團(tuán)上伯或仲醇是很困難的或者是不可能的。適宜的保護(hù)基是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，優(yōu)選地保護(hù)基為C1-C5烷基，φ-CH2-，CH3-O-CH2-，CH3-，CH3-S-CH2-，φ-CH2-O-CH2-，四氫吡喃基，CH3CH(-O-C2H5)-，對甲氧基芐基，對甲氧基苯基，對硝基芐基，(φ)3C-，(CH3)3-Si-，[CH3-CH(CH3)]3Si-，φ(CH3)2Si-。這些保護(hù)基可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法除掉。例如，如果R1含羥基取代基，那么它在5-羥基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)向5-氨基甲基取代的噁唑烷酮胺(VII)或5-酰氨基甲基取代的噁唑烷酮(VIII)轉(zhuǎn)變過程中必需保護(hù)起來。如果R1取代基含伯或仲氨基取代基，那么，它在5-羥基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)形成過程中不必保護(hù)起來，但在5-羥基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)向相應(yīng)的5-氨基甲基取代的噁唑烷酮胺(VII)和5-酰氨基甲基取代的噁唑烷酮(VIII)轉(zhuǎn)變過程中必需保護(hù)起來。原因是在涉及5-羥基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)向相應(yīng)的5-酰氨基甲基取代的噁唑烷酮胺(VIII)轉(zhuǎn)變的一步或多步中，該氨基通常進(jìn)行不需要的副反應(yīng)。因此，優(yōu)選地，在二羥基化合物(I)或縮水甘油(IV)與氨基甲酸酯(IIA)或三氟乙酰胺(IIB)反應(yīng)前，將R1官能團(tuán)中的任何游離氨基保護(hù)起來。氨基保護(hù)基是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。優(yōu)選的氨基保護(hù)基包括(I)C1-C4烷基，(II)φ-CH2-，(III)(φ)3-C-，(IV)Ra-CO-，其中Ra為(A)H-，(B)C1-C4烷基，(C)C5-C7環(huán)烷基，(D)(C1-C5烷基)-O-，(E)Cl3C-CH2-O-，(F)H2C＝CH-CH2-O-，(G)φ-CH＝CH-CH2-O-，(H)φ-CH2-O-，(I)對甲氧基苯基-CH2-O-，(J)對硝基苯基-CH2-O-，(K)φ-O-，(L)CH3-CO-CH2-，(M)(CH3)3Si-O-，(V)Rb-SO2-，其中Rb為(A)(C1烷基)-，(B)φ-，(C)對甲基苯基-，(D)φ-CH2-。優(yōu)選的氨基保護(hù)基為芐氧基羰基，它可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的催化氫化反應(yīng)除掉。關(guān)于保護(hù)基在這些反應(yīng)中的應(yīng)用或特定保護(hù)基的性質(zhì)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣，保護(hù)基可在最后的反應(yīng)后除掉，在所述最后的反應(yīng)中，被保護(hù)的取代基可能受影響或攜帶著并在接下來的反應(yīng)后除掉。例如，如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣，優(yōu)選在除掉前一直攜帶著保護(hù)基直至最后酰化步驟完成。如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣，可在制備5-酰氨基甲基取代的噁唑烷酮(VIII)后，根據(jù)所需要的化學(xué)反應(yīng)，修改或不修改R1取代基。
二羥基甲基化合物(I)或縮水甘油(IV)與氨基甲酸酯(IIA)或三氟乙酰胺(IIB)的反應(yīng)得到相同的5-羥基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)。選擇用二羥基化合物(I)或縮水甘油(IV)來制備特定的5-羥基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)必須根據(jù)實際情況。在各情況下，沒有優(yōu)選的起始物質(zhì)；通常單獨根據(jù)化學(xué)過程和現(xiàn)象，沒有優(yōu)選的方法。如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣，該決定涉及特定起始物質(zhì)是否可通過商業(yè)渠道獲得，其化學(xué)和對映體純度，其成本等。
本發(fā)明的一種方法是在鋰陽離子(Li+)和其共軛酸pKa約大于8的堿存在下，將二羥基化合物(I)或縮水甘油(IV)與氨基甲酸酯(IIA)或三氟乙酰胺(IIB)反應(yīng)。
該方法需要1摩爾當(dāng)量的二羥基化合物(I)或縮水甘油(IV)/1摩爾當(dāng)量的氨基甲酸酯(IIA)或三氟乙酰胺(IIB)。該反應(yīng)需要堿，該堿的性質(zhì)是不重要的，只要它足以將氨基甲酸酯(II)脫質(zhì)子化即可。可使用的堿為那些其共軛酸pKa約大于8的堿。優(yōu)選的堿包括下列化合物，它們選自含1-7個碳原子的烷氧基化合物，碳酸鹽，甲基、仲丁基和叔丁基陰碳離子，三(烷基)胺，其中烷基為1-4個碳原子的烷基，氨基甲酸酯(II)的共軛堿，DBU，DBN，N-甲基-哌啶，N-甲基嗎啉，2，2，2-三氯乙醇鹽和Cl3C-CH2-O-；最優(yōu)選的堿為其骨架為4或5個碳原子烷氧基的堿。優(yōu)選地，4或5個碳原子的醇堿是叔戊醇鹽或叔丁醇鹽。鈉或鉀堿與鋰鹽(如氯化鋰或溴化鋰)一起可用于就地形成鋰陽離子和堿。
溶劑的性質(zhì)是不重要的?？墒褂玫娜軇┌ōh(huán)醚如THF，酰胺如DNF和DMAC，胺如三乙胺、乙腈和醇如叔戊醇和叔丁醇。如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣，選擇溶劑依賴于氨基甲酸酯(IIA)或三氟乙酰胺(IIB)的溶解性。
當(dāng)起始物質(zhì)為二羥基化合物(I)時，在與氨基甲酸酯(IIA)或三氟乙酰胺(IIB)接觸之前，將二羥基化合物(I)與環(huán)化劑反應(yīng)是有益的。術(shù)語“環(huán)化劑”是指將二羥基化合物(I)環(huán)化成縮水甘油(IV)的堿?？墒褂玫沫h(huán)化劑包括其酸的pKa約大于7的堿；優(yōu)選的環(huán)化劑為丁醇鈉、鉀或鋰，氫氧化鈉或鉀，碳酸鉀，DBU，叔戊醇鋰、鈉和鉀；最優(yōu)選的是叔丁醇鉀。優(yōu)選地，在＜100℃下進(jìn)行反應(yīng)，更優(yōu)選在＜70℃下進(jìn)行反應(yīng)，甚至更優(yōu)選在＜50℃下進(jìn)行反應(yīng)并且最優(yōu)選在＜25℃下進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)可在室溫(大約20-25℃)下進(jìn)行。在大約20℃下，反應(yīng)需要大約8小時完成(在DMAC中)。如果需要較快的反應(yīng)，可在較高的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。如上所述，區(qū)分伯醇和仲醇是困難的。在環(huán)化反應(yīng)中，形成簡單的醇。例如當(dāng)碳酸芐酯用于環(huán)化反應(yīng)中時，形成芐醇。除掉該醇是將醇轉(zhuǎn)化為胺所必需的。這可通過在乙酸乙酯/庚烷(1/2)中結(jié)晶完成。芐醇留在溶液中而所需要的噁唑烷酮醇以固體的形式分離出來。
合成方案C中公開了將5-羥基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的5-氨基甲基取代的噁唑烷酮胺(VII)的方法。以上討論了保護(hù)R1官能團(tuán)上醇和/或氨基的情況。將5-羥基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)與4種磺?；噭?Va-Vd)之一接觸。這4種磺?；噭镸3-SO2-C6Hn3(NO2)n1Cln2(Va)，O[-SO2-C6Hn3(NO2)n1Cln2]2(Vb)，O(SO2-F)2(Vc)和O(SO2-CF3)2(Vd)。M3為離去基團(tuán)，它包括Cl-或Br-；優(yōu)選地M3為Cl-。將5-羥基甲基取代的噁唑烷酮(III)與磺?；噭?Va-Vd)接觸形成噁唑烷酮磺酸酯(VIa-VId)中間體。
通過在0℃下，在堿存在下，在惰性溶劑中，將5-羥基甲基取代的噁唑烷酮(III)與至少1摩爾當(dāng)量磺酰化試劑(Va-Vd)接觸來進(jìn)行將5-羥基甲基取代的噁唑烷酮(III)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的噁唑烷酮磺酸酯(VI)的磺化反應(yīng)?？墒褂玫膲A包括三乙胺，三丁胺，二異丙基乙胺，DABCO，DBU，DBN，正丁基鋰，乙基氯化鎂及其相當(dāng)物；優(yōu)選的是三乙胺。惰性溶劑包括大多數(shù)有機(jī)溶劑如二氯甲烷，THF，DMA，DMF，乙酸乙酯及其相當(dāng)物；優(yōu)選的是二氯甲烷。
在開放或未封閉條件下或在完全封閉條件下，優(yōu)選在封閉條件下進(jìn)行噁唑烷酮磺酸酯(VI)向相應(yīng)的5-氨基甲基取代的噁唑烷酮胺(VII)轉(zhuǎn)化的氨解反應(yīng)。
在任一條件下，通過優(yōu)選地在溶劑或溶劑混合物存在下，將噁唑烷酮磺酸酯(VI)與氨(優(yōu)選水溶液)接觸來進(jìn)行氨解反應(yīng)。優(yōu)選的溶劑為那些既溶解噁唑烷酮磺酸鹽(VI)又溶解氨水溶液的溶劑，因為通過溶解，可確保二者之間接觸。然而，該方法也可以使用僅部分溶解噁唑烷酮磺酸酯(VI)的溶劑，其不利之處是反應(yīng)通常較慢。對間硝基苯磺酸酯的情形，優(yōu)選的溶劑為乙腈/異丙醇或THF/異丙醇的混合物。將該系統(tǒng)置于減壓狀態(tài)下。然后，將該系統(tǒng)密閉或封閉，加入氨(優(yōu)選氨水溶液)并加熱至不超過50℃，優(yōu)選不超過40℃，優(yōu)選大約38℃(大約3psig)。在大約38-40℃下，壓力大約為0-10psig，它低于一般反應(yīng)器的額定上限壓力。在這些條件下，在低于60℃，psig大約為20。優(yōu)選地，在大約0-20psig，優(yōu)選地在大約為0-5psig壓力下和大約60℃或更低的溫度下進(jìn)行反應(yīng)?；蛘?，在開放的系統(tǒng)中，在回流下進(jìn)行反應(yīng)。在該情況下，溫度將略低并且反應(yīng)將需要略長的時間完成。氨可以是含水的、含醇的或無水的；然而，優(yōu)選氨水溶液。
或者，可在芳醛(IX，Ar-CHO)，優(yōu)選水楊醛存在下與氨水溶液接觸。5-氨基甲基取代的噁唑烷酮胺(VII)和醛(IX)形成具有式(噁唑烷酮-N＝CH-Ar)的Schiff堿，然后，如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣，將其用酸水溶液水解得到所需要的5-氨基甲基取代的噁唑烷酮胺(VII)。芳醛(IX)對抑制二聚物形成有用。
將5-氨基甲基取代的噁唑烷酮胺(VII)通過已知的方法如?；u或酸酐?；纬上鄳?yīng)的5-酰氨基甲基取代的噁唑烷酮(VIII)，見合成方案D。在制備5-酰氨基甲基取代的噁唑烷酮(VIII)后，任何醇或氨基保護(hù)基都必須除掉。然而，如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣，它們可依賴于所述特定取代基，在反應(yīng)過程中較早地除去。
已知，5-酰氨基甲基取代的噁唑烷酮(VIII)是抗菌劑。R2選自-H，未取代或由一個或多個鹵素取代的C1-C12烷基，(C3-C7)環(huán)(C5-C9)烷基或-O-R2a，其中R2a為C1-C6烷基。優(yōu)選地，R2為C1烷基。
下面定義和解釋的是該文件包括說明書和權(quán)利要求中所使用的術(shù)語。
I、化學(xué)式的約定和變量的定義在說明書中代表各種化合物或分子片斷的化學(xué)式除了包含明確的結(jié)構(gòu)特征外，還可以包含可變的取代基。這些可變的取代基由字母或帶數(shù)字下標(biāo)的字母表示，例如“Z1”或“Ri”表示，其中“i”為整數(shù)。這些可變的取代基是一價的或二價的，即它們表示由一個或兩個化學(xué)鍵連結(jié)到所述式上的基團(tuán)。例如，如果連結(jié)到式CH3-C(＝Z1)H上，那么Z1基代表二價可變的取代基。如果連結(jié)到式CH3-CH2-C(Ri)(Rj)-H上，那么Ri和Rj基代表一價可變的取代基。當(dāng)以直線方式寫化學(xué)式時，如上述化學(xué)式，括號內(nèi)所包含的可變?nèi)〈c緊靠括號內(nèi)可變?nèi)〈髠?cè)的原子連結(jié)。當(dāng)括號中包含兩個或三個連著的可變?nèi)〈鶗r，各連著的可變?nèi)〈c緊靠左側(cè)不在括號內(nèi)的前面原子連結(jié)。因此，在上式中，Ri和Rj都與前面的碳原子連結(jié)。對于任何具有確定碳原子數(shù)系統(tǒng)的分子如甾族化合物來說，這些碳原子也可以用Ci表示，其中“i”為與碳原子數(shù)相對應(yīng)的整數(shù)。例如，如甾族化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員傳統(tǒng)命名的那樣，C6代表6位或甾核中的碳原子數(shù)。同樣，術(shù)語“R6”代表在C6位的可變?nèi)〈?一價的或二價的)。
以直線方式繪制的化學(xué)式或其部分代表原子在直鏈上。符號“-”通常代表在該鏈上兩個原子之間的鍵。因此，CH3-O-CH2-CH(Ri)CH3代表2-取代的-1-甲氧基丙烷化合物。以類似的方式，符號“＝”代表雙鍵，例如CH2＝C(Ri)-O-CH3，并且符號“≡”代表三鍵，例如HC≡C-CH(Ri)-CH2-CH3。羰基以兩種方式中的任何一種表示-CO-或-C(＝O)-，就簡單而言，前者是優(yōu)選的。
環(huán)狀化合物或分子片斷的化學(xué)式可以以直線方式表示。因此，化合物4-氯-2-甲基吡啶可以以直線方式由N*＝C(CH3)-CH＝CCl-CH＝C*H表示，通常，用星號(*)標(biāo)記的原子彼此相連形成環(huán)。類似地，環(huán)狀分子片斷，4-(乙基)-1-哌嗪基可以由-N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2表示.
對于本文的任何化合物來說，剛性環(huán)狀結(jié)構(gòu)規(guī)定了連結(jié)到剛性化合物各碳原子上的取代基相對環(huán)平面的定位。對于有兩個取代基連結(jié)到屬于環(huán)系統(tǒng)部分的碳原子上-C(X1)(X2)-的飽和化合物來說，兩個取代基可以處于環(huán)的軸向或平伏位置并且可以在軸向/平伏位置之間改變。然而，兩個取代基的位置相對環(huán)和彼此之間保持固定。盡管有時兩個取代基中的任何一個都可以處于環(huán)的平面(平伏)而不是在環(huán)的上下(軸向)，但一個取代基總是在另一個的上面。在描述該化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式中，“低于”另一取代基(X2)的取代基(X1)將確定為(α)構(gòu)型并且通過與碳原子虛線連結(jié)，即通過符號“---”或“…”連結(jié)來確定。連結(jié)在另一取代基(X1)“上面”的相對應(yīng)的取代基(X2)確定為(β)構(gòu)型并且通過與碳原子實線連結(jié)表示。
當(dāng)可變?nèi)〈鶠槎r時，所定義的可變基團(tuán)的價鍵可以是連結(jié)在一起的或分離的或兩種情況同時存在。例如，與碳原子以-C(＝Ri)-連結(jié)的可變基團(tuán)Ri可以是二價的并且可定義為氧代或酮基(由此形成羰基-CO-)或者被定義為兩個分別與單價可變?nèi)〈?Ri-j和β-Ri-k連結(jié)的基團(tuán)。將二價可變基團(tuán)Ri定義為由兩個單價可變?nèi)〈M成時，定義二價可變?nèi)〈囊?guī)則是形成“α-Ri-j:β-Ri-k”或者其某些變體。在這種情況下，α-Ri-j和β-Ri-k與碳原子連結(jié)形成-C(α-Ri-j)(β-Rj-k)-。例如，二價可變基團(tuán)R6、-C(＝R6)-被定義為由兩個單價可變?nèi)〈M成時，兩個單價可變?nèi)〈鶠棣?R6-1:β-R6-2、…α-R6-9:β-R6-10等，而形成-C(α-R6-1)(β-R6-2)-、…C(α-R6-9)(β-R6-10)等。同樣地，對于二價可變?nèi)〈鵕11，-C(＝R11)-來說，兩個單價可變?nèi)〈铅?R11-1:β-R11-2。對于不存在分離α和β定向的環(huán)取代基(如，由于在環(huán)中存在碳碳雙鍵)和與不是環(huán)部分的碳原子結(jié)合的取代基來說，仍使用上述規(guī)則，但刪除對α和β的指定。
二價可變基團(tuán)可被定義為兩個獨立的單價可變?nèi)〈鶗r，可以將兩個獨立的單價可變?nèi)〈x為連結(jié)在一起形成二價可變?nèi)〈＠?，在?C1(Ri)H-C2(Rj)H-(C1和C2分別任意地定義為第一個和第二個碳原子)中，可將Ri和Rj定義為連結(jié)在一起而形成(1)C1和C2之間的雙鍵或(2)二價基團(tuán)如氧雜(-O-)并因此而將該式描述為環(huán)氧化物。當(dāng)Ri和Rj連結(jié)在一起形成更復(fù)雜的基團(tuán)時，如基團(tuán)-X-Y-，那么，該基團(tuán)的定向是使得上式的C1與X結(jié)合而C2與Y結(jié)合。因此，一般來說，“Ri和Ri連結(jié)在一起形成-CH2-CH2-O-CO-…”意指羰基與C2結(jié)合的內(nèi)酯。然而，指定“…Ri和Rj連結(jié)在一起形成-CO-O-CH2-CH2-”時，常規(guī)的意思是指羰基與C1連結(jié)的內(nèi)酯。
可變?nèi)〈刑荚拥暮恳詢煞N方法之一來表示。第一種方法是在可變基團(tuán)的全稱中使用詞頭如“C1-C4”，“1”和“4”均為整數(shù)，代表可變?nèi)〈刑荚拥淖钚『妥畲髷?shù)目。詞頭與可變?nèi)〈g以空格分開。例如“C1-C4烷基”表示1到4個碳原子的烷基(包括其異構(gòu)體形式，除非有相反的表示)。無論什么時候給出單一的詞頭，該詞頭表示被定義可變?nèi)〈麄€碳原子的含量。因此C2-C4烷氧基羰基表示CH3-(CH2)n-O-CO-，其中n為零、1或2。第二種方法中，通過將指定的“Ci-Cj”置于括號內(nèi)并將其緊置于被定義基團(tuán)部分的前面(不間隔空格)來分別表示所定義的該部分的碳原子含量。這樣，(C1-C3)烷基羰基與C2-C4烷基羰基具有相同的意思，因為C1-C3僅僅指烷氧基的碳原子含量。類似地，盡管C2-C6烷氧基烷基和(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基均被定義為含有2-6個碳原子的烷氧基烷基，但兩種定義是有區(qū)別的，因為前者的定義是或者烷氧基或者烷基部分含有4或5個碳原子而后者的定義將這些基團(tuán)之一限制到3個碳原子。
權(quán)利要求書中包含相當(dāng)復(fù)雜的(環(huán)狀)取代基時，在特定取代基命名/指定的段落之后將在括號中作出標(biāo)注，這種標(biāo)注相應(yīng)于一個合成方案中的相同名稱/指定，在該合成方案中會給出特定取代基的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。
II、定義所有的溫度為攝氏度。
TLC是指薄層層析。
THF是指四氫呋喃。
DMF是指二甲基甲酰胺。
DBU是指1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0.]十一碳-7-烯。
DBN是指1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0.]壬-5-烯。
DABCO是指1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷。
DMA是指二甲基乙酰胺。
鹽水是指飽和氯化鈉水溶液。
層析(柱層析和快速層析)是指化合物的純化/分離，以(載體，洗脫劑)表述。將適宜的級分合并而且濃縮得到所需要的化合物。
IR是指紅外光譜、CMR是指13C磁共振光譜，化學(xué)位移值是以相距TMS的ppm(δ)的值來表示的。
NMR是指核(質(zhì)子)磁共振光譜，化學(xué)位移值是以相距四甲基甲硅烷的ppm(δ)的值來表示的。
-φ是指苯基(C6H5)。
D25是指在25℃和鈉D線(589A)下，平面偏振光旋轉(zhuǎn)的角度(比旋光)。
MS是指質(zhì)譜，以m/e、m/z或質(zhì)量/電荷單位表示。[M+H]+是指母體陽離子加氫原子。EI是指電子碰撞。CI是指化學(xué)離子化。FAB是指快速原子轟擊。
HRMS是指高分辨質(zhì)譜。
可藥用是指那些特性和/或物質(zhì)，從藥理學(xué)和毒理學(xué)觀點上看，對病人是適宜的，并且關(guān)于組分、配制、穩(wěn)定性、病人接受性和生物利用度，從物理/化學(xué)觀點上看，對生產(chǎn)藥物的藥劑師是適宜的。
當(dāng)使用溶劑對時，所使用溶劑的比率為體積/體積(v/v)比。
當(dāng)使用固體在溶劑中的溶解度時，固體與溶劑的比率為重量/體積(wt/v)比。
NNNNNN-NN-N是指化學(xué)摘要(CAS，Columbus，Ohio)登記號，其中“N”為0-9的整數(shù)，但刪除在6-位數(shù)字部分中第一位的0。按照CAS標(biāo)準(zhǔn)，登記號指定特定的化學(xué)化合物，條件是已知該化合物存在并以某種方式定性。從大約1967年到現(xiàn)在所公開的化合物都已公開地登記并且該登記號是在CAS關(guān)于該登記化合物的數(shù)據(jù)庫中找到參考文獻(xiàn)的關(guān)鍵。該CAS數(shù)據(jù)庫可公開地從幾家數(shù)據(jù)庫出售者如STN International，System Development C0rporation(SDC)OrbitSearch SerVice，Lockheed Dialog，Bibliographic RetrieVal System，Questrel等處公開地獲得。在實施例中包含了已經(jīng)登記的一些化合物的CAS登記號。
“psig”是指“計示壓力”，相對于壓力(以psi表示)減去1大氣壓(14.7psi)。
不必進(jìn)一步詳細(xì)說明，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員可利用上述說明書實現(xiàn)本發(fā)明全部范圍。下列實施例描述了怎樣制備各種化合物和/或?qū)崿F(xiàn)本發(fā)明各種方法，并僅用于說明而不以任何方式限定上述公開。本領(lǐng)域技術(shù)人員將很快發(fā)現(xiàn)對本方法的適當(dāng)改變，包括對反應(yīng)物、對反應(yīng)條件和技術(shù)的改變。
具體實施例方式
實施例1 (R)-〔N-3-〔3-氟-4-〔N-1-(4-芐氧羰基)哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇(III)將N-芐氧羰基-3-氟-4-(N-芐氧羰基哌嗪基)苯胺(II，藥物化學(xué)雜志39(3)，673(1996)，100g 98.4％純的物質(zhì)，0.2133摩爾)在DMAC(300ml)中的混合物冷卻至0℃。在分液瓶中，將叔戊醇(75ml，60.37g，0.685摩爾，3.23eq)和庚烷(75ml)的混合物冷卻至-10℃并用正丁基鋰的庚烷液(290ml，203g的14.4％wt/v溶液，含29.2g或0.456摩爾＝2/15eq的正丁基鋰)處理，同時保持溫度低于10℃。然后，將叔戊醇鋰混合物加到N-芐氧羰基-3-氟-4-(N-芐氧羰基哌嗪基)苯胺(II)中，同時保持溫度低于10℃。
加入純S-(+)-3-氯-1，2-丙二醇(I，CAS#60827-45-4，22ml，29.1g，0.263摩爾，1.24eq)，用少量庚烷清洗。然后將反應(yīng)混合物在20-25 ℃下攪拌并通過TLC監(jiān)測(甲醇/二氯甲烷；5/95)直至反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物加到乙酸(40ml，42.0g，0.699摩爾，3.29eq)在甲醇(700ml)和水(700ml)的混合物中。將所得到的淤漿在20-25℃下攪拌30分鐘，冷卻至0℃，在0℃下攪拌30分鐘，并過濾。將濾餅用甲醇/水(50/50)洗滌并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物，TLC(二氯甲烷/甲醇，95/5)Rf＝0.43。
實施例2 (R)-〔N-3-〔3-氟-4-〔N-1-(4-芐氧羰基)哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇(III)將叔戊醇(0.967g，10.97mmol，2.571eq)冷卻至-10℃。在攪拌下加入丁基鋰(4.3ml，2.5M的己烷液，10.8mmol，2.5eq)同時保持溫度低于5℃。
將N-芐氧羰基-3-氟-4-(N-芐氧羰基哌嗪基)苯胺(II，1.9780g，4.267mmol，1.000eq)和二甲基乙酰胺(6.2ml)混合，攪拌并冷卻至-25℃得到稀淤漿。將叔戊醇混合物加到N-芐氧羰基-3-氟-4-((4-芐氧基羰基)-1-哌嗪基)苯胺(II)的混合物中同時保持溫度低于-20℃。將得到的混合物升溫至0℃并加入S-(+)-3-氯-1，2-丙二醇(I，0.5672g，5.131摩爾，1.20eq)。將得到的混合物升溫至21℃并攪拌7.5小時。將反應(yīng)混合物在20-22℃下加到甲醇(28ml)和冰醋酸(0.73ml，12.75mmol)的混合物中。然后將得到的淤漿冷卻至-30℃并通過真空過濾收集該產(chǎn)物并用-30℃甲醇洗滌。將該固體在氮氣流下干燥，得到標(biāo)題化合物，TLC(洗脫劑氯仿/甲醇，90/10)，Rf＝0.67；CMR(CDCl3)43.91，46.39，50.58，62.60，67.29，72.89，107.21，107.56，113.85，119.36，127.92，128.09，128.52，133.51，133.65，136.05，136.17，136.57，153.91，154.80，155.25和157.17δ；NMR(CDCl3)7.43，7.31-7.37，7.09，6.88，5.15，4.67-4.90，3.89-3.99，3.67-3.74，3.66，3.25和2.98δ；MS(CI，m/e)＝430(100％，P+1).
實施例3 (R)-〔N-3-(3-氟-4-(4-嗎啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇(III)將四氫呋喃(3.0ml)和叔戊醇(0.66ml，6.03mmol，2.00eq)混合。在攪拌下加入丁基鋰(1.8ml，2.5M的己烷液，4.55mmol，1.5eq)同時保持溫度低于2.5℃。
將N-芐氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺(II，藥物化學(xué)雜志，39(3)，673(1996))，0.9942g，3.009mmol，1.000eq)和四氫呋喃(3.5ml)混合，攪拌并冷卻。然后，將叔戊醇鋰混合物加到氨基甲酸酯(II)的混合物中，同時保持溫度低于8℃并用四氫呋喃(1ml)洗滌。
將四氫呋喃(3.2ml)和S-(+)-3-氯-1，2-丙二醇(I，0.299ml，3.58摩爾，1.19eq)混合。將混合物冷卻至-16℃并加入叔丁醇鉀(3.2ml，1.0M的四氫呋喃液， 3.2mmol，1.07eq)同時保持溫度低于-10℃。將得到的淤漿在-14-0℃下攪拌1小時，然后加到鋰的陰離子混合物中同時保持兩混合物在0℃，用THF(2ml)洗滌。將得到的淤漿在20-23℃下攪拌2小時，然后冷卻至6℃并加入檸檬酸一水合物(0.4459g，2.122mmol，0.705eq)在水(10ml)中的混合物。將得到的液相分離并將下面的水相用乙酸乙酯(12ml)洗滌。將有機(jī)層合并并將溶劑減壓除掉至凈重9.73g。加入庚烷(10ml)和水(5ml)并將溶劑減壓除掉至總體積5ml。通過真空過濾收集沉淀的產(chǎn)物并用水(7ml)洗滌。將固體在氮氣流下干燥，得到標(biāo)題化合物，TIC(氯仿/甲醇，95/5)，Rf＝0.23；CMR(CDCl3)46.42，51.01，62.58，73.07，107.29，107.64，113.94，118.80，118.85，128.28，128.61，133.15，133.29，136.26，136.38，153.82，154.92和157.08δ；NMR(CDCl3)7.42，7.32-7.37，7.10，4.67-4.75，3.90-4.00，3.86，3.70-3.73，3.44和3.03δ；MS(EI，m/e)＝296.
或者，可將粗品用二氯甲烷提取。將溶劑減壓除去。將固體再溶解在熱乙酸乙酯中，加入庚烷，將混合物冷卻并回收標(biāo)題化合物。
實施例4 (R)-〔N-3-(3-氟-4-〔N-1-(4-芐氧羰基)哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇(III)將叔戊醇(75ml，60.3g，0.68m)和庚烷(75ml)攪拌并冷卻至-10℃。將該混合物用正丁基鋰的庚烷液(1.6M，0.46m，290ml)處理30分鐘，同時保持溫度＜10℃。30分鐘后，將叔戊醇鋰的混合物在0℃下加到該N-芐氧羰基-3-氟-4-(N-芐氧羰基哌嗪基)苯胺(II，100g，0.22m)和二甲基乙酰胺(300ml)的混合物中，同時保持溫度＜10℃。將該混合物攪拌30分鐘，然后用S-(+)-3-氯-1，2-丙二醇(I，22ml，0.26m)處理。停止冷卻，并將混合物升溫至20-25℃。將反應(yīng)物通過TLC監(jiān)測并判斷大約8小時后反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)混合物傾入甲醇(700ml)、水(700ml)和乙酸(40ml)的混合物中并在20-25℃下攪拌30分鐘，然后攪拌30分鐘同時冷卻至0℃。將混合物過濾，用甲醇的水溶液(50/50)洗滌并在45℃下減壓干燥，得到標(biāo)題化合物，TLC(硅膠，甲醇/二氯甲烷，5/95)，Rf＝0.5。(90.3％產(chǎn)率)。
實施例5 (R)-〔N-3-〔3-氟-4-(N-1-(4-芐氧羰基)哌嗪基〕-苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇的3-硝基苯磺酸酯(VI)將(R)-〔N-3-〔3-氟-4-(N-1-(4-芐氧羰基)哌嗪基〕-苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇(III，實施例1，43g，0.1m)和二氯甲烷(500ml)的混合物用三乙胺(32ml，0.23m)處理并冷卻至-5℃。用1小時的時間向該混合物中加入3-硝基苯磺酰氯(CAS#121-51-7，32g，0.14ml)在二氯甲烷(60ml)中的混合物，同時保持溫度＜10℃。將反應(yīng)物通過TLC監(jiān)測并判斷在45分鐘后反應(yīng)結(jié)束。將混合物用二氯甲烷(500ml)稀釋，然后用水(2×600ml)洗滌。將有機(jī)相用鹽酸(1N，400ml)洗滌并濃縮至粘稠的殘渣。將該殘渣用甲醇(200ml)稀釋并攪拌1.5小時。將固體過濾，用甲醇洗滌并在40℃下減壓干燥過夜，得到標(biāo)題化合物，TLC(硅膠；甲醇/二氯甲烷，5/95)Rf＝0.75。
實施例6 (S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(N-1-(4-芐氧羰基)哌嗪基〕-苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺(VII)將(R)-〔N-3-〔3-氟-4-(N-1-(4-芐氧羰基)哌嗪基〕-苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇的3-硝基苯磺酸酯(VI，實施例5，50g，0.081ml)，異丙醇(250ml)，乙腈(400ml)和氫氧化銨水溶液(29％wt的氨，500ml)的淤漿在40℃下攪拌3.5小時。將該混合物用氨水溶液(100ml)處理并攪拌20小時。將反應(yīng)物通過TLC監(jiān)測并判斷在此時反應(yīng)結(jié)束。將該混合物在加熱下減壓濃縮并懸浮在二氯甲烷/水(1250ml/750ml)中。將兩相分離并將有機(jī)相濃縮得到殘渣。
將殘渣溶解在二氯甲烷(2L)中并用三乙胺(20ml，0.14m)處理。將該混合物在20-25℃下，用乙酸酐(10ml，0.11m)處理10分鐘。通過TLC監(jiān)測乙?；⑴袛?5分鐘后反應(yīng)結(jié)束。將有機(jī)混合物用水(2×400ml)洗滌，然后濃縮為固體。將固體在乙醇(400ml)中重結(jié)晶，過濾并減壓干燥得到標(biāo)題化合物，TLC(硅膠；甲醇/二氯甲烷，5/95)Rf＝0.6。
實施例7 (S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1-哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺鹽酸鹽(中間體)在22-42℃下，在42-50psi氫氣壓下，將(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(N-1-(4-芐氧羰基)哌嗪基〕-苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺(VII，實施例6，35kg，74.5摩爾)，碳載鈀(5％，10kg，50％水)，甲醇(550L)和四氫呋喃(250L)的混合物攪拌。31小時后，TLC分析表明反應(yīng)結(jié)束并用氮氣置換氫氣環(huán)境。通過過濾沉淀催化劑并將濾液真空濃縮至100L。向該冷卻至2℃的混合物中加入甲醇(50L)，然后在-2-6℃下加入甲醇(100L)和乙酰氯(6.04kg，77摩爾)。將得到的混合物攪拌90分鐘，然后真空濃縮至60L，用丙酮(100L)稀釋并再濃縮至100L。將得到的淤漿用丙酮(200L)稀釋并在16℃下攪拌15小時。在濾器上收集固體，用丙酮(50L)洗滌并在0-25℃下減壓干燥得到所需要的產(chǎn)物。將其在53℃下溶解在甲醇(56L)中，用丙酮(150L)稀釋，在48℃下攪拌30分鐘，然后冷卻至15℃并攪拌18小時。在濾器上收集固體，用丙酮(50L)洗滌并在20-25℃下減壓干燥，得到標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)7.56-7.45，7.31，7.12-6.86，4.79，4.09-4.0，3.81，3.62，3.40-3.11和2.01δ.
實施例8 (S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-〔4-(羥基乙?；?1-哌嗪基〕-苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺3/2水合物(VIII)在攪拌下，用35分鐘的時間，向(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1-哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺鹽酸鹽(實施例7，16.2kg，43.5摩爾)、四氫呋喃(205kg)和三乙胺(10.1kg，100摩爾)的混合物中加入乙酰氧基乙酰氯(6.5kg，47.8摩爾)的四氫呋喃(11.1kg)液，同時保持溫度在22-23℃。40分鐘后，TLC和HPLC分析表明已經(jīng)形成乙酰氧基乙酰胺中間體，將該混合物減壓濃縮指30L，用甲醇(100L)稀釋并濃縮至30L。向該殘余液中加入甲醇(25L)和碳酸鉀的水溶液(5.6kg在56L水中)。將得到的混合物在22-25℃下攪拌20小時，此時TLC和HPLC分析表明反應(yīng)結(jié)束。將pH用鹽酸(4N，14.3L)調(diào)至7-7.5。將該混合物在22-25℃下攪拌18小時，然后在2-5℃下攪拌3小時。在濾器上收集固體，用水(68L)洗滌并在20-25℃和循環(huán)氮氣下干燥，得到所需要的產(chǎn)物。在60-70℃下，將粗品溶解在水(225L)中，通過0.6微米的濾器過濾，用水(55L)稀釋并在15℃下攪拌17小時。在濾器上收集固體，在15℃下用水洗滌并在45℃和循環(huán)氮氣下干燥至水含量為0.33％。在60-65℃下，將這些固體溶解在乙酸乙酯(143L)、甲醇(65L)和水(1.95L)的溶液中。將該溶液冷卻至15-25℃并攪拌16小時以便于結(jié)晶。在濾器上收集固體，用乙酸乙酯(75L)洗滌并在45℃氮氣下干燥，得到所需要的產(chǎn)物。將該產(chǎn)物在60-70℃下，從水(147L，然后133L)中重結(jié)晶兩次，每次通過0.6微米的濾器過濾并用水(40L和30L)洗清。在30℃和循環(huán)氮氣下，將固體在濾器上干燥，通過一磨解聚后，得到標(biāo)題化合物的3/2水合物(6.45％水)，TLC(硅膠；甲醇/二氯甲烷，5/95)Rf＝0.45；[α]D＝-20°(c＝1.0，乙醇)。
實施例9 (R)-〔N-3-〔3-氟-4-(N-1-(4-芐氧羰基)哌嗪基〕-苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇的3-硝基苯磺酸酯(VI)在0℃下，用6分鐘的時間，向(R)-〔N-3-〔3-氟-4-(N-1-(4-芐氧羰基)哌嗪基〕-苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇(III，實施例1，5.086g，11.86mmol)在二氯甲烷(50ml)和三乙胺(2.0ml，14.38mmol)的淤漿中滴加3-硝基苯磺酰氯(V)的二氯甲烷溶液(0.356M，33.4ml，11.89mmol)。攪拌3.25小時后，另外加入3.4ml(1.21mmol)0.356M 3-硝基苯磺酰氯(V)。攪拌1.75小時后，加入鹽酸(1N，50ml)。將兩相分離并將水相用二氯甲烷提取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。將濃縮物在熱的二氯甲烷/甲醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，mp＝155-157℃；NMR(CDCl3，400MHz)8.72，8.51，8.23，7.81，7.35，7.01，6.91，5.17，4.85，4.44，4.39，4.09，3.85，3.68和3.01δ；CMR(CDCl3，100 MHz)44.26，46.81，50.91，67.64，69.54，69.91，107.85，114.32，119.85，123.55，128.30，128.47，128.91，129.15，131.51，133.71，136.99.137.70，148.71，153.62，155.57和155.88δ；IR(無機(jī)油膜)1744，1703，1528，1520，1367，1347和1192cm-1；MS(EI，M/Z)614，411，107，91，79，65和56；[α]D＝-78°(c＝0.9812，CHCl3)；TLC(乙酸乙酯/己烷，3/1)Rf＝0.43。
實施例10 (R)-〔N-3-〔3-氟-4-(N-1-(4-芐氧羰基)哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇的3-硝基苯磺酸酯(VI)按照實施例5(3-硝基苯磺酸酯，(VI))的一般方法和進(jìn)行非關(guān)鍵性改變，將(R)-〔N-3-〔3-氟-4-(N-1-(4-芐氧羰基)哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇(III，實施例1，1.106g，2.578mmol)用三乙胺(0.54ml，3.882mmol)和商品級2-硝基苯磺酰氯(V，679mg，3.064mmol)處理，得到標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3，400MHz)8.15，7.82，7.37，7.06，6.94，5.17，4,89，4.59，4.50，4.10，3.98，3.69和3.03δ；IR(無機(jī)油膜)1757，1697，1517，1445，1423，1376，1237和1188cm-1；MS(EI，M/Z；相對豐度)614(18.3，M+)，91(100)，69(23.8)和56(52.9)；0.31.
TLC(乙酸乙酯/己烷，3/1)Rf＝0.31。
實施例11 (R)-〔N-3-〔3-氟-4-(N-1-(4-芐氧羰基)哌嗪基〕-苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇的2，4-二硝基苯磺酸酯(VI)按照實施例5(3-硝基苯磺酸酯)的一般方法和進(jìn)行非關(guān)鍵性改變，將(R)-〔N-3-〔3-氟-4-(N-1-(4-芐氧羰基)哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇(III，實施例1，1.094g，2.550mmol)用三乙胺(0.55ml，3.950mmol)和商品級2，4-二硝基苯磺酰氯(833mg，3.124mmol)處理，得到標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3，400MHz)8.59，8.38，7.35，7.02，5.17，4.88，4.74，4.58，4.10，3.98，3.71，和3.05δ；IR(無機(jī)油膜) 1756，1697，1554，1541，1517，1351，1237和1189cm-1；MS(FAB，M/Z，相對豐度)660，(21.3，[M+H]+)，659(24.2，M+)，102(76.5)和91(100)；TLC(乙酸乙酯/己烷，3/1)Rf＝0.41。
實施例12 (R)-[N-3-[3-氟-4-(N-1-(4-芐氧羰基)哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇的4-氯苯磺酸酯(VI)在-12℃下，向(R)-[N-3-[3-氟-4-(N-1-(4-芐氧羰基)哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇(III，實施例1，3.450g，8.034mmol)在二氯甲烷(40ml)和三乙胺(2.55ml，18.3mmol)的淤漿中一次加入4-氯苯磺酰氯(V，Aldrich Chemical Co.-商品級，2.298g，10.88mmol)的固體。將該混合物在0℃浴中攪拌2.5小時，然后用水(2×35ml)和1N鹽酸(35ml)洗滌。將有機(jī)提取物濃縮至20ml總體積并加入甲醇(50ml)。通過真空過濾收集沉淀，用甲醇洗滌，干燥并再溶解在二氯甲烷(55ml)中。將該混合物濃縮至32g重的淤漿并加入甲醇(11ml)。通過真空過濾收集沉淀，用甲醇洗滌并干燥。然后將固體溶解在二氯甲烷(58ml)中并進(jìn)行柱層析(硅膠柱，93g，40-603μ；用乙酸乙酯/環(huán)己烷混合物25/75；35/65；45/55；55/45各450ml洗脫；收集最后50％洗脫劑)。將收集到的洗脫劑濃縮至200ml并加入200ml庚烷。通過真空過濾收集沉淀并干燥得到標(biāo)題化合物；TLC(硅膠；甲醇/氯仿5/95)Rf＝0.53；MS(FAB，M/Z)＝604.7(100％，[P+H]+)；NMR(DMSO-d6，300MHz)7.93，6.7，7.75，7.48-7.32，7.12-7.03，5.12，4.934.92，4.40，4.09，3.69，3.57和2.96δ；CMR(DMSO-d6，75MHz)43.51，45.84，50.22，66.33，69.75，70.75，106.63，114.08，119.83，127.59，127.87，128.43，129.62，130.00，133.31，133.63，135.52，136.84，139.63，153.54，154.40和154.62δ.
實施例13 (R)-〔N-3-〔3-氟-4-(N-1-(4-芐氧羰基)哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇的2，5-二氯苯磺酸酯(VI)在-8℃下，向(R)-〔N-3-〔3-氟-4-(N-1-(4-芐氧羰基)哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇(III，實施例1，3.439g，8.008mmol)在二氯甲烷(40ml)和三乙胺(2.55ml，18.3mmol)的淤漿中一次加入2，5-二氯苯磺酰氯(V， Aldrich Chemical Co.-商品級，2.675g，10.90mmol)的固體。將該混合物在0℃浴中攪拌2.5小時，然后用水(2×35ml)和1N鹽酸(35ml)洗滌。將有機(jī)提取物濃縮至12.0g，將其進(jìn)行柱層析(硅膠柱，108g，40-63μ；用乙酸乙酯/環(huán)己烷混合物10/90；20/80；30/70；40/60和60/40各450ml洗脫；收集最后20％洗脫劑)。將收集到的洗脫劑濃縮并加入300ml甲醇。通過真空過濾收集沉淀，用甲醇洗滌并干燥得到標(biāo)題化合物，TLC(硅膠；甲醇/氯仿5/95)Rf＝0.66；MS(FAB，M/Z)＝638.6(100％，[P+H]+)；NMR(CDCl3，300MHz)8.04，7.57-7.32，7.06，6.91，5.16，4.89-4.47，4.42，4.08，3.93，3.67和3.01δ；CMR(CDCl3，75MHz)43.93，45.51，50.56，67.26，69.16，69.46，107.55，113.98，119.41，127.92，128.10，128.54，131.21，131.46，132.97，133.44，133.50，134.68，135.15，136.45，136.61，153.36，155.22和155.53δ.
實施例14 (R)-〔N-3-〔3-氟-4-(N-1-(4-芐氧羰基)哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇的4-硝基苯磺酸酯(VI)在0℃下，向(R)-〔N-3-〔3-氟-4-(N-1-(4-芐氧羰基)哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇(III，實施例1，3.437g，8.003mmol)和4-硝基苯磺酰氯(V，75％純的工業(yè)材料，Aldrich Chemical Co.-商品級，3.077g，10.41mmol)在二氯甲烷(32ml)的淤漿中加入三乙胺(2.23ml，16.0mmol)。將該混合物在0℃浴中攪拌1小時，然后加入水(1ml)并將該混合物在20-25℃下攪拌30分鐘。加入二氯甲烷(75ml)并將該混合物用鹽酸(5％，50ml)洗滌，然后用碳酸氫鈉(5％，50ml)洗滌并用硫酸鎂干燥。將有機(jī)提取物濃縮并將濃縮物溶解在沸騰的乙酸乙酯/環(huán)己烷(1/1，10ml)中并進(jìn)行柱層析(硅膠柱，4cmX6”，40-60μ；用乙酸乙酯/環(huán)己烷混合物20/80；30/70；40/60；50/50；60/40和70/30各400ml洗脫；收集最后大約45％洗脫劑)。將適宜的級分合并并濃縮至固體，將其溶解在70ml二氯甲烷和50ml乙酸乙酯中。將該混合物濃縮至50ml兩次并在每次濃縮后加入50ml環(huán)己烷。通過真空過濾收集沉淀，用環(huán)己烷洗滌并干燥得到標(biāo)題化合物；TLC(硅膠；乙酸乙酯/環(huán)己烷60/40)Rf＝0.37；NMR(CDCl3，300MHz)8.36，8.07，7.38-7.29，7.03，6.89，5.15，4.86-4.80，4.39，4.07，3.80，3.67和3.00δ；CMR(CDCl3，75MHz)43.85，46.34，50.45，67.20，69.17，69.57，107.64，113.88，119.34，124.63，127.85，128.05，128.49，129.26，132.67，136.48，136.57，140.75，150.95，153.29，155.14和155.40δ.
實施例15 (S)-〔N-3-〔3-氟-4-(N-1-(4-芐氧羰基)哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲胺(VII)在氮氣和40℃下，將(R)-〔N-3-〔3-氟-4-(N-1-(4-芐氧羰基)哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇的3-硝基苯磺酸酯(VI，實施例5，1.0099g，1.643mmol)，異丙醇(5.6ml)，乙腈(9.0ml)，苯甲醛(0.50ml，4.92mmol)和氨水溶液(29.8wt％9.5ml，148.6mmol)混合。將該混合物在40℃下攪拌21.5小時，然后減壓濃縮。加入甲苯(13.3ml)和乙醇(6.0ml)并將該混合物在70℃浴中溫?zé)?。然后，?.5小時的時間加入檸檬酸一水合物(2.433g，11.58mmol)并在64℃下將兩相分離。在64℃下，將有機(jī)相用水(2.5ml)洗滌。在64℃下，將合并的水層用甲苯(10ml)洗滌。然后將甲苯(10ml)加到該水溶液中并將該混合物冷卻至0℃。通過真空過濾收集沉淀，用0℃的甲苯(10ml)和0℃的水(10ml)洗滌并干燥為固體。將部分該固體混合在水(10ml)和二氯甲烷(10ml)中并在-4--2℃下用氫氧化鈉水溶液(50％，0.3915g，4.90mmol)將pH從2.78調(diào)至13.92。將該混合物溫?zé)嶂?0-25℃并在攪拌下聲處理0.5小時。加入二氯甲烷(55ml)、飽和氯化鈉水溶液(5ml)和水(35ml)并將兩相分離。將水相用二氯甲烷(25ml)洗滌兩次并將合并的有機(jī)相在硫酸鈉中干燥，過濾并減壓濃縮。加入甲苯(5ml)，然后緩慢加入庚烷(25ml)。通過真空過濾收集沉淀，用庚烷(20ml)洗滌并干燥得到標(biāo)題化合物；TLC(硅膠；甲醇/氯仿10/90)Rf＝0.32；MS(EI)，M/Z(相對強(qiáng)度)＝428(28％，M+)，252(15％)，92(32％)，91(100％)；NMR(CDCl3，300MHz)7.46，7.38-7.27，7.12，6.90，5.16，4.69-4.60，3.98，3.80，3.67，3.09，3.00-2.92和1.30δ；CMR(CDCl3，75MHz)43.94，44.89，47.60，50.63，67.23，73.84，107.29，113.72，119.37，127.92，128.07，128.52，133.79，136.05，136.64，154.57，155.19和155.61δ.
實施例16 (R)-〔N-3-〔3-氟-4-嗎啉基苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇的4-硝基苯磺酸酯(VI)在0℃下，向(R)-〔N-3-〔3-氟-4-嗎啉基苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇(III，實施例3，43.0g，145mmol)和三乙胺(36g，355mmol)在二氯甲烷(450ml)的淤漿中加入4-硝基苯磺酰氯(V，32g，145mmol)在二氯甲烷(55ml)中的混合物。將該混合物在0℃浴中攪拌30分鐘，然后用鹽酸(10％，200ml)終止反應(yīng)。將有機(jī)相分離，并將水相再用二氯甲烷(200ml)提取。將合并的有機(jī)相濃縮并進(jìn)行柱層析(硅膠，4cm X 6”，40-63μ；甲醇/二氯甲烷1-2/98-99，大約8L)。將適宜的級分合并并濃縮得到標(biāo)題化合物，Rf＝0.2；NMR(CDCl3，300MHz)8.73，8.54，8.23，7.82，7.33，7.04，6.91，4.86，4.42，4.12，3.86，和3.05δ；CMR(CDCl3，75MHz，部分46.42，50.89，66.87，69.09，69.45，107.45，113.95，118.84，123.14，128.73，131.08，133.28和137.27δ.
實施例17 (S)-〔N-3-〔3-氟-4-嗎啉基苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲胺水楊醛亞胺將(R)-〔N-3-〔3-氟-4-(4-嗎啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇的3-硝基苯磺酸酯(VI，實施例16，20.608g，42.803mmol)，異丙醇(149ml)，乙腈(245ml)，水楊醛(13.7ml，129mmol)和氨水溶液(30％，257ml，4.02mol)的混合物加熱至40℃并在39-42℃下攪拌24小時。然后將該混合物冷卻至-22℃并通過真空過濾收集沉淀，用水(10ml)洗滌并干燥得到標(biāo)題化合物，TLC(硅膠；甲醇/氯仿5/95)Rf＝0.79；EIMS(m/z，相對強(qiáng)度)＝399(M+，51)234(11)，196(11)，149(22)，135(100)，134(47)；NMR(300MHz，CDCl3)8.44，7.41，7.33-6.87，4.96-4.88，4.12，3.94-3.84和3.04δ；CMR(CDCl3，75MHz)48.21，50.99，61.94，66.95，71.30，107.68，114.12，117.02，118.43，118.82，119.01，131.93，133.04，136.51，154.24，155.47，160.78和168.87δ.
實施例18 (S)-N-〔〔3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺(VIII)將(S)-〔N-3-〔3-氟-4-嗎啉基苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲胺水楊醛亞胺(實施例17，1.0068g，2.521mmol)混合在水(10ml)和37％鹽酸水溶液(0.417ml，5.04mmol)中并在20-25℃下攪拌15小時。加入甲苯(10ml)并將兩相分離；然后將有機(jī)相用鹽酸(1M，5ml)洗滌并將合并的水相用甲苯(10ml)洗滌。將甲苯洗滌液用鹽酸(1M，5ml)反提取。然后將合并水相用氫氧化鈉水溶液(50％，1.83g，22.9mmol)調(diào)至pH13.0。向得到的該淤漿中加入二氯甲烷(10ml)和氯化鈉(1g)并將兩相分離。將水相用二氯甲烷(10ml)洗滌。向合并的有機(jī)相中加入乙酸酐(0.472ml，5.00mmol)，同時保持溫度在24-27℃。將該混合物攪拌40分鐘，然后加入水(5ml)。將兩相分離并將水相用二氯甲烷(5ml)洗滌。將合并的有機(jī)相濃縮并加入乙酸乙酯(25ml)。將該混合物升溫至70℃，然后將得到的混合物緩慢地冷卻至-25℃。通過真空過濾收集沉淀，用-25℃的乙酸乙酯(5ml)洗滌并干燥得到標(biāo)題化合物， HPLC主要組分(99.93面積％，在254nm檢測)的保留時間＝0.97分鐘，柱＝Zorbax RX-C8，250×4.6mm，流動相＝650ml乙腈、1.85ml三乙胺、1.30ml乙酸和足夠量的水加至1000ml；流動速度＝3ml/分鐘。
實施例19 (R)-〔N-3-〔3-氟-4-〔N-1-(4-芐氧羰基)哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇(III)將N-芐氧羰基-3-氟-4-(N-芐氧羰基哌嗪基)苯胺(II，2.014g，4.345mmol)和THF(10ml)的混合物冷卻至-20℃。在分液瓶中，在-33℃下，將叔戊醇(0.71ml，6.48mmol)在THF(10ml)中的溶液用正丁基鋰的庚烷液(13.65wt％，2.53g，5.38mmol)處理，同時保持混合物的溫度低于-20℃。然后，將得到的叔戊醇鋰溶液加到N-芐氧羰基-3-氟-4-(N-芐氧羰基哌嗪基)苯胺的混合物中，同時保持溫度低于-20℃并用THF(4ml)洗滌。在-28℃下，向該得到的混合物中加入S-縮水甘油(IV，0.3360g，4.536mmol)。然后，將混合物在-20℃下攪拌1.5小時，在-16℃下攪拌17小時，在-11℃下攪拌4小時，在-1℃下攪拌2小時。HPLC分析表明主要組分的保留時間與標(biāo)題化合物一致(90.4面積％，在254nm檢測；保留時間＝1.30分鐘，柱＝Zorbax RX-C8，250×4.6mm，；流動相＝650ml乙腈、1.85ml三乙胺、1.30ml乙酸和足夠量的水加至1000ml；流動速度＝3ml/分鐘)。TLC(硅膠；甲醇/氯仿10/90)Rf＝0.60。
實施例20 (R)-〔N-3-〔3-氟-4-嗎啉基苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇的4-硝基苯磺酸酯(VI)按照實施例16的一般方法和進(jìn)行非關(guān)鍵性改變，但從4-硝基苯磺酰氯開始，得到標(biāo)題化合物。
實施例21 (R)-〔N-3-〔3-氟-4-嗎啉基苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇的2-硝基苯磺酸酯(VI)按照實施例16的一般方法和進(jìn)行非關(guān)鍵性改變，但從2-硝基苯磺酰氯開始，得到標(biāo)題化合物。
實施例22 (R)-〔N-3-〔3-氟-4-嗎啉基苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇的2，4-二硝基苯磺酸酯(VI)按照實施例16的一般方法和進(jìn)行非關(guān)鍵性改變，但從2，4-二硝基苯磺酰氯開始，得到標(biāo)題化合物。
實施例23 (R)-〔N-3-〔3-氟-4-嗎啉基苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇的4-氯苯磺酸酯(VI)按照實施例16的一般方法和進(jìn)行非關(guān)鍵性改變，但從4-氯苯磺酰氯開始，得到標(biāo)題化合物。
實施例24 (R)-〔N-3-〔3-氟-4-嗎啉基苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇的2，5-二氯苯磺酸酯(VI)按照實施例16的一般方法和進(jìn)行非關(guān)鍵性改變，但從2，5-二氯苯磺酰氯開始，得到標(biāo)題化合物。
合成方案AM1-CH2-CH(OH)-CH2-OH (I)+R1-NH-CO-O-M2(IIA)或R1-NH-CO-CF3(IIB)
合成方案BC*H2-C*H-CH2-OH (IV)其中標(biāo)有*的碳原子與同一個氧原子(-O-)鍵合形成三元環(huán)或環(huán)氧化物+R1-NH-CO-O-M2(ILA)或R1-NH-CO-CF3(IIB)
合成方案C +M3-SO2-C6Hn3(NO2)n1Cln2(Va)O[-SO2-C6Hn3(NO2)n1Cln2]2(Vb)O(SO2-F)2(Vc)O(SO2-CF3)2(Vd) (VIa或b)
合成方案D
權(quán)利要求
1.制備式(VII)的5-氨基甲基取代的噁唑烷酮胺的方法 其中R1為 其中X1為-H或-F；其中X2為-H或-F；其中Q1為 Q1和X2一起為 其中Z1為a)-CH2-，b)-CH(R4)-CH2-，c)-C(O)-，或d)-CH2CH2CH2-；其中Z2為a)-O2S-，b)-O-，c)-N(R7)-，d)-OS-，或e)-S-；其中Z3為a)-O2S-，b)-O-，c)-OS-，或d)-S-；其中A1為a)H-或b)CH3；其中A2為a)H-，b)HO-，c)CH3-，d)CH3O-，e)R2O-CH2-C(O)-NH-，f)R3O-C(O)-NH-，g)(C1-C2)烷基-O-C(O)-，h)HO-CH2-，i)CH3O-NH-，j)(C1-C3)烷基-O2C-k)CH3-C(O)-，l)CH3-C(O)-CH2-， A1和A2一起為 其中R2為a)H-，b)CH3-，c)苯基-CH2-，或d)CH3C(O)-；其中R3為a)(C1-C3)烷基-，或b)苯基；其中R4為a)H-，或b)HO-；其中R6為a)CH3-C(O)-，b)H-C(O)-，c)Cl2CH-C(O)-，d)HOCH2-C(O)-e)CH3SO2-， g)F2CHC(O)-， i)H3C-C(O)-O-CH2-C(O)-，j)H-C(O)-O-CH2-C(O)-， l)HC≡CH-CH2O-CH2-C(O)-或m)苯基-CH2-O-CH2-C(O)-；其中R7為a)R2O-C(R10)(R11)-C(O)-，b)R3O-C(O)-，c)R8-C(O)-，d) f)H3C-C(O)-(CH2)2-C(O)-，g)R9-SO2-， i)HO-CH2-C(O)-，j)R16-(CH2)2-，k)R13-C(O)-O-CH2-C(O)-，l)(CH3)2N-CH2-C(O)-NH-，m)NC-CH2-或n)F2-CH-CH2-；其中R8為a)H-，b)(C1-C4)烷基，c)芳基-(CH2)p，d)ClH2C-，e)Cl2HC-，f)FH2C-，g)F2HC-或h)(C3-C6)環(huán)烷基；其中R9為a)-CH3，b)-CH2Cl，c)-CH2CH＝CH2，d)芳基或e)-CH2CN；其中R10為H-或CH3-；其中R11為H-或CH3-；其中R12為a)H-，b)CH3O-CH2O-CH2-或c)HOCH2-；其中R13為a)CH3-，b)HOCH2-，c)(CH3)2N-苯基-，或d)(CH3)2N-CH2-；其中R14為a)HO-，b)CH3O-，c)H2N-，d)CH3O-C(O)-O-，e)CH3-C(O)-O-CH2-C(O)-O-，f)苯基-CH2-O-CH2-C(O)-O-，g)HO-(CH2)2-O-，h)CH3O-CH2-O-(CH2)2-O-，或i)CH3O-CH2-O-；其中R15為a)H-或b)Cl；其中R16為a)HO-，b)CH3O-，或c)F；其中m為0或1；其中n為1-3；其中p為0或1；其中芳基為由0或1個下列基團(tuán)取代的苯基a)-F，b)-Cl，c)-OCH3，d)-OH，e)-NH2，f)-(C1-C4)烷基，g)-O-C(O)-OCH3，或h)-NO2該方法包括(1)、將式(III)5-羥基甲基取代的噁唑烷酮醇 其中R1如上定義，與磺?；噭┙佑|，所述磺?；噭┻x自式(Va-Vd)化合物M3-SO2-C6Hn3(NO2)n1Cln2(Va)O[-SO2-C6Hn3(NO2)n1Cln2]2(Vb)O(SO2-F)2(Vc)O(SO2-CF3)2(Vd)其中n1為0、1或2；其中n2為0-4，條件是如果n1為0，那么n2為2、3或4，如果n1為1，那么n2為0或1，如果n1為2，那么n2為0；其中n3為5-(n1+n2)；其中M3為Cl-或Br-，產(chǎn)生相應(yīng)的式(VIa-VId)噁唑烷酮磺酸酯 和(2)在低于308kPa，將噁唑烷酮磺酸酯(VIa-VId)與氨接觸。
2.權(quán)利要求1的方法，其中磺?；鶊F(tuán)選自2-硝基苯磺?；?-硝基苯磺?；?，4-硝基苯磺?；?，4-二硝基苯磺?；?，5-二氯苯磺?；?。
3.權(quán)利要求1的方法，其中在0-239kPa下進(jìn)行步驟(2)。
4.權(quán)利要求3的方法，其中在0-136kPa下進(jìn)行步驟(2)。
5.權(quán)利要求1-4任一項的方法，其中在60℃或更低的溫度下進(jìn)行步驟(2)。
6.權(quán)利要求1-4任一項的方法，其中步驟(2)是在水楊醛存在下進(jìn)行的。
7.權(quán)利要求1-4任一項的方法，其中M3為Cl。
8.權(quán)利要求1-4任一項的方法，其中在水存在下進(jìn)行步驟(1)。
9.權(quán)利要求1-4任一項的方法，其中R1為由一個F和一個取代的氨基取代的苯基。
10.如權(quán)利要求1中所定義的式VIA或VIb噁唑烷酮磺酸酯。
全文摘要
本發(fā)明包括用二羥基化合物(I)或縮水甘油(IV)作為起始物質(zhì)，從氨基甲酸酯(ILA)或三氟乙酰胺(IIB)生產(chǎn)5－羥基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)和將羥基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氨基化合物5－氨基甲基取代的噁唑烷酮胺(VII)的方法，所述噁唑烷酮胺?；笮纬稍谏虡I(yè)上有用的抗菌劑5－酰氨基甲基取代的噁唑烷酮(VIII)。
文檔編號C07D413/04GK1496983SQ0315947
公開日2004年5月19日 申請日期1997年3月28日 優(yōu)先權(quán)日1996年4月11日
發(fā)明者B·A·佩爾曼, W·R·佩拉特, M·R·巴巴切恩, P·R·曼尼內(nèi), D·S·托普斯, D·J·霍瑟, T·J·弗雷克, B A 佩爾曼, 佩拉特, 巴巴切恩, 弗雷克, 托普斯, 曼尼內(nèi), 霍瑟 申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司