專利名稱：作為激酶抑制劑的嘌呤衍生物的制作方法
糖原合成酶激酶-3(GSK-3)為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是首先發(fā)現(xiàn)的能夠使糖原合成酶磷酸化和鈍化的激酶中的一種，所述糖原合成酶為哺乳動物中糖原合成的調(diào)節(jié)酶(見Embi等人，Eur.J.Biochem.，107，519-527(1980))。GSK-3存在兩種同工型GSK-3α和GSK-3β，GSK-3在體外使多種蛋白質(zhì)磷酸化。這些蛋白質(zhì)的多樣性提示GSK-3在控制細(xì)胞代謝、生長和發(fā)育中的作用。
I型糖尿病的特征是胰腺中產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞被破壞而引起了胰島素缺乏。II型糖尿病的特征是有缺陷的胰島素分泌和作用。胰島素與其受體結(jié)合引發(fā)一連串的問題，引起GSK-3的磷酸化作用和抑制，促進胰島素誘導(dǎo)的對糖原和蛋白質(zhì)合成的刺激。GSK-3抑制劑已經(jīng)表現(xiàn)出模擬胰島素的作用(Coghlan等人，Chem.Biol.，7，793-803(2000))，包括降低體內(nèi)血糖水平的能力(Norman，Drug NewsPerspect.，14，242-247(2001))。這些最近的發(fā)現(xiàn)表明GSK-3抑制劑有潛在的治療糖尿病的作用。
阿爾茨海默癥的特征在于微管相關(guān)蛋白質(zhì)Tau以異常高度磷酸化的狀態(tài)存在(Cohen和Frame，Nature ReviewsMolecular CellBiology，2，769-776(2001年10月)<www.nature.com/reviews/mol-cellbio>。體外實驗表明，GSK-3使Tau上的許多高度磷酸化位點磷酸化，防止其與微管結(jié)合，使其可能發(fā)生異常的絲體裝配，這可能是阿爾茨海默癥和其它神經(jīng)學(xué)病癥中觀察到的神經(jīng)元變性的原因。GSK-3抑制劑如胰島素和鋰離子已表現(xiàn)出誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞中Tau的部分去磷酸化作用(Cross等人，J.Neurochem.，77，94-102(2001))。這些發(fā)現(xiàn)啟示GSK-3抑制劑有潛在的治療退化性神經(jīng)學(xué)病癥如阿爾茨海默癥的作用。
WO 98/16528描述了嘌呤衍生物，WO 99/65897描述了嘧啶和吡啶的衍生物，WO 00/38675描述了順丁烯二酰亞胺，WO 01/56567描述了二氨基噻唑衍生物，報導(dǎo)它們都是GSK-3的抑制劑。需要提供另外的GSK-3抑制劑用于治療GSK-3介導(dǎo)的內(nèi)分泌和神經(jīng)學(xué)病癥。本發(fā)明提供GSK-3的抑制劑。
本發(fā)明提供式I化合物 其中R1為氫、鹵素或C1-C4烷基；m為0、1、2、3或4；R為(CH2)n-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-Q1-CH2-或-CH(OH)-CH(OH)-CH2-；Q1為CH(OH)或羰基；n為0、1、2、3或4；W-X-Y為-CH2-CH2-CH2-、-CH(R3’)-N(R2)-CH(R3)-、-N(R4)-C(O)-CH2-、-C(O)-Q2-CH2-、-CH(R3’)-O-CH2-或-CH(R3’)-N(R4)-C(O)-；Q2為-N(R4)-或-CH2-；R2為氫、-(C1-C4亞烷基)-R5、C5-C7環(huán)烷基、四氫吡喃-4-基、吡啶基、嘧啶基、任選地被氨基取代的三唑基、苯并噻唑-2-基、-C(S)-(嗎啉-4-基或C1-C4烷氧基)、-C(NR16)R17、-C(O)R6、-CO2R7、-CO(NR8R9)、-SO2(NR8R9)、-SO2(C1-C4烷基)或氨基酸殘基；R3和R3’獨立地選自氫和C1-C4烷基，條件是R3和R3’中只有一個可以是C1-C4烷基；R4為氫或C1-C4烷基；R5為氫；五鹵代乙基或三鹵代甲基；氰基；羥基；任選地被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷氧基；C3-C6環(huán)烷基；任選地被最多三個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自鹵素和C1-C4烷氧基；吡啶基；在氮原子上任選地被C3-C6環(huán)烷基取代的咪唑基；嗎啉-4-基；吡咯烷-1-基；-CO2H；-CO(C1-C4烷氧基)；-CO(NR8R9)；-NR8R9或-(嗎啉-4-基)羰基；R6為氫、任選地被最多三個鹵素取代基取代的C1-C10烷基、1-氨基-2-甲氧乙-1-基、C3-C6環(huán)烷基、任選地被C1-C4烷基、三氟甲基、羧基或(C1-C4烷氧基)羰基取代的吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、任選地被最多兩個C1-C4烷基取代的嗎啉-4-基、[1，4]氧氮雜_-4-基、氮雜環(huán)丁-4-基、四氫吡喃-4-基、3-甲基-6，7-二氫吡咯并[1，2-a]咪唑-6-基、在4位任選地被苯基或C1-C4烷基取代的哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、在4位任選地被氧或偕二甲基取代的哌啶-1-基、在1位任選地被(C1-C4烷氧基)羰基或C1-C4烷基取代的哌啶-4-基、或-(C1-C4亞烷基)-R10；R7為任選地被鹵素取代的C1-C6烷基、2-甲氧基乙-1-基、-(C1-C2亞烷基)-(嗎啉-4-基或吡咯烷-2-酮-1-基)，或任選地被一個或兩個獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和三氟甲基的取代基取代的苯基；R8為氫或任選地被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；R9為氫或任選地被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；R10為-OCH2CH2OCH3、-NR14R15、C3-C6環(huán)烷基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基、哌啶-1-基、在1-位任選地被C1-C4烷基取代的吡咯烷-2-基或任選地被硝基取代的咪唑基；Ar為苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-7-基、苯并噻吩-4-基、苯并噻吩-7-基、1-(R11)苯并咪唑-4-基、1-(R11)吲哚-4-基、吲哚-7-基、異喹啉-5-基、2，3-二氫苯并呋喃-4-基、2，3-二氫苯并呋喃-7-基、1，3-二氫異苯并呋喃-4-基、1，3-二氫異苯并呋喃-5-基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基(benzo[1，3]dioxol-4-y1)、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯(dioxin)-5-基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基、2’，2’-二氟苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基、或2’，2’-二氟苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基，每個在苯環(huán)上任選地被取代基R12和R13取代；或Ar為選自任選地被一個或兩個獨立地選自鹵素、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芐氧基、氰基和三氟甲基的取代基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基；任選地被氨基取代的咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基；咪唑并[1，2-c]嘧啶-3-基；咪唑并[1，2-a]哌嗪-3-基；咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基；咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基；噻唑并[3，2-b][1，2，4]三唑-6-基；任選地被鹵素或-NR14R15取代的呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基；噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基；吡唑并[2，3-a]吡啶-3-基；吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基；或4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基的基團；R11為氫、C1-C4烷基或-(CH2)p-G；R12為鹵素、羥基、氨基、C1-C4烷氧基、-NHC(O)(C1-C4烷基)或-O-(CH2)p-G；R13為鹵素；p為2、3、4或5；G為羥基或NR14R15；R14和R15獨立地選自氫和C1-C5烷基；R16為氫或氰基；R17為-NR8R9、C1-C4烷基、嗎啉-4-基或哌啶-1-基；或式I化合物的藥學(xué)可接受鹽，前提是當(dāng)n為0，W-X-Y不是-CH(R3’)-N(R2)-C(O)-。
本發(fā)明另外提供抑制哺乳動物GSK-3的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物用有效量的式I化合物給藥。
本發(fā)明還提供治療哺乳動物糖尿病的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物用有效量的式I化合物給藥。
本發(fā)明還提供治療哺乳動物阿爾茨海默癥的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物用有效量的式I化合物給藥。
本發(fā)明另外提供刺激哺乳動物的骨沉積的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物施用有效量的GSK-3抑制劑。
本發(fā)明另外提供刺激哺乳動物的骨沉積的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物用有效量的式I化合物給藥。
本發(fā)明還提供一種藥物制劑，包括式I化合物以及藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發(fā)明還提供式I化合物在制備用于抑制GSK-3的藥物中的用途。另外，本發(fā)明提供了含式I化合物的治療糖尿病的藥物制劑。此外，本發(fā)明提供式I化合物在制備用于治療糖尿病的藥物中的用途。本發(fā)明還提供式I化合物在制備用于治療阿爾茨海默癥的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了含式I化合物的用于刺激哺乳動物的骨沉積的藥物制劑。本發(fā)明另外提供式I化合物在制備用于刺激骨沉積的藥物中的用途。
上式中使用的通用的化學(xué)術(shù)語具有它們常用的含義。例如，術(shù)語“C1-C6烷基”包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、己基。術(shù)語“C1-C4烷氧基”指通過氧原子連接到母體分子的C1-C4烷基，和包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。同樣地，術(shù)語“C1-C4烷硫基”指通過硫原子連接到母體分子的C1-C4烷基，和包括甲硫基、乙硫基、異丁硫基等。術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“(C1-C4亞烷基)-R5”指在任何碳原子上被變量R5取代的直鏈或支鏈亞烷基鏈，和包括如直鏈或支鏈的烷基鏈、芐基、α-甲基苯基。
同樣地，術(shù)語“(C1-C4亞烷基)-R10”指在任何碳原子上被變量R10取代的直鏈或支鏈亞烷基鏈，和包括如直鏈或支鏈的烷基鏈、芐基、α-甲基苯基。
術(shù)語“氨基酸殘基”指選自通過酸羰基連接的以下的氨基酸殘基丙氨?；?、精氨?；?、天冬酰胺酰基、天冬氨?；?、半胱氨?；⒐劝滨０孵；⒐劝滨；⒏拾滨；⒔M氨?；惲涟滨；⒘涟滨；?、賴氨?；?、甲硫氨?；⒈奖滨；⒈交拾滨；⒏滨；?、絲氨?；⑻K氨?；?、色氨?；⒗野滨；屠i氨?；?。
術(shù)語“GSK-3”指GSK-3α和/或GSK-3β。
術(shù)語“糖尿病”指I型和/或II型糖尿病。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解的是，某些式I化合物含至少一個手性中心。本發(fā)明涵蓋了所有的單個對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，以及所述化合物的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物，包括外消旋體。優(yōu)選以單一的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式存在的含至少一個手性中心的式I化合物。單一的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體可從手性試劑開始制備或通過立體選擇性或立體專一性合成技術(shù)制備。作為選擇，單一的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體可通過標(biāo)準(zhǔn)手性柱色譜或結(jié)晶技術(shù)從混合物中分離。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是本發(fā)明的大多數(shù)或所有化合物能夠形成鹽。在所有的情況中，在其名稱中也包括所有化合物的藥學(xué)可接受鹽。本發(fā)明的化合物是胺，因此與任何的多種無機或有機酸反應(yīng)形成藥學(xué)可接受的酸加成鹽。優(yōu)選的藥學(xué)可接受鹽是與鹽酸或甲磺酸形成的那些鹽。
雖然所有的式I化合物可用作GSK-3抑制劑，但優(yōu)選某些化合物。下段描述這些優(yōu)選的類別aa)W-X-Y為CH2-CH2-CH2-；ab)W-X-Y為-CH(R3’)-N(R2)-CH(R3)-；ac)W-X-Y為-CH(R3’)-O-CH2-；ad)R為-(CH2)n-；ae)R為-C(CH3)2-af)m為0、1或2；ag)m為0；ah)n為0、1、2或3；ai)n為1；aj)n為3；ak)R1為H；al)R1為鹵素；am)R1為氯；an)R1為氟；ao)R2為H；ap)R2為-CO2R7；aq)R7為C1-C6烷基；ar)R7為乙基；as)R7為異丙基；at)R7為異丁基；au)R7為叔丁基；av)R7為2-甲氧乙-1-基；aw)R7為(C1-C2亞烷基)嗎啉-4-基；ax)R7為(嗎啉-4-基)甲基；ay)R7為(C1-C2亞烷基)吡咯烷-2-酮-1-基；az)R7為(吡咯烷-2-酮-1-基)甲基；
ba)R2為(C1-C4亞烷基)-R5；bb)R5為氫；bc)R2為甲基；bd)R2為異丙基；be)R5為氰基；bf)R2為氰基甲基；bg)R5為任選地被鹵素取代的苯基；bh)R2為芐基；bi)R2為4-氟芐基；bj)R5為吡啶基；bk)R5為吡啶-3-基；bl)R2為(吡啶-3-基)甲基；bm)R5為C3-C6環(huán)烷基；bn)R5為環(huán)丙基；bo)R2為(環(huán)丙基)甲基；bp)R5為C1-C4烷氧基；bq)R5為甲氧基；br)R2為2-(甲氧基)乙-1-基；bs)R5為嗎啉-4-基；bt)R2為2-(嗎啉-4-基)乙-1-基；bu)R5為1-(環(huán)己基)咪唑-5-基；bv)R2為(1-(環(huán)己基)咪唑-5-基)甲基；bw)R2為-C(O)R6；bx)R6為任選地被最多三個鹵素取代基取代的C1-C10烷基；by)R6為甲基；bz)R6為乙基；ca)R6為丙基；cb)R6為異丙基；cc)R6為3-甲基丁-1-基；cd)R6為二氟甲基；ce)R6為3，3，3-三氟丙-1-基；cf)R6為庚基；
cg)R6為任選地被最多兩個C1-C4烷基取代基取代的嗎啉-4-基；ch)R6為嗎啉-4-基；ci)R6為順式-2，6-二甲基嗎啉-4-基；cj)R6為哌啶-1-基；ck)R6為哌啶-4-酮-1-基；cl)R6為四氫吡喃-4-基；cm)R6為4-苯基哌嗪-1-基；cn)R6為[1，4]氧氮雜_-4-基；co)R6為C3-C6環(huán)烷基；cp)R6為環(huán)丙基；cq)R6為任選地被C1-C4烷基或三氟甲基取代的吡啶基；cr)R6為吡啶-3-基；cs)R6為2-三氟甲基吡啶-4-基；ct)R6為2-甲基吡啶-5-基；cu)R6為(C1-C4亞烷基)-R10；cv)R10為C3-C6環(huán)烷基；cw)R10為環(huán)戊基；cx)R6為(環(huán)戊基)甲基；cy)R10為硫代嗎啉-4-基；cz)R6為(硫代嗎啉-4-基)甲基；da)R2為-C(O)(NR8R9)；db)R8和R9都是氫；dc)R8和R9一個為氫和另一個為甲基；dd)R8和R9都是甲基；de)R8和R9都是乙基；df)R8和R9都是丙基；dg)R8和R9都是異丙基；dh)R8和R9都是丁基；di)R8和R9都是異丁基；dj)R2為C3-C6環(huán)烷基；dk)R2為環(huán)戊基；dl)R2為嘧啶-2-基；
dm)R2為吡啶-2-基；dn)R2為四氫吡喃-4-基；do)R2為-C(S)-(嗎啉-4-基)；dp)R3為H且R3’為C1-C4烷基；dq)R3為C1-C4烷基且R3’為H；dr)R3和R3’都是H；ds)R3為甲基；dt)R3’為甲基；du)Ar為苯并呋喃-4-基；dv)Ar為苯并呋喃-7-基；dw)Ar為2，3-二氫苯并呋喃-4-基；dx)Ar為1-(R11)吲哚-4-基；dy)Ar為1-(R11)苯并咪唑-4-基；dz)Ar為任選地被一個或兩個獨立地選自鹵素，C1-C4烷基，和C1-C4烷氧基的取代基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；ea)Ar為咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；eb)Ar為被鹵素取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；ec)Ar為被氟取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；ed)Ar為8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；ee)Ar為被氯取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；ef)Ar為7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；eg)Ar為8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；eh)Ar為被溴取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；ei)Ar為6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；ej)Ar為被C1-C4烷基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；ek)Ar為被甲基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；el)Ar為2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；em)Ar為6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；en)Ar為7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；eo)Ar為8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；ep)Ar為6，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；eq)Ar為被C1-C4烷氧基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；
er)Ar為被甲氧基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；es)Ar為7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；et)Ar為8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；eu)Ar為咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基；ev)Ar為呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基；ew)Ar為咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基；ex)Ar為6-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基；ey)Ar為吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基；ez)Ar為4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基；fa)R11為氫；fb)R11為(CH2)p-G；fc)p為3；fd)G為羥基；fe)R12為鹵素；ff)R12為氟；fg)R12為羥基；fh)R12為C1-C4烷氧基；fi)R12為甲氧基；fj)R12為-NHC(O)(C1-C4烷基)；fk)R12為-NHC(O)CH3；fl)R13為氟；fm)化合物為游離堿；fn)化合物為鹽；fo)化合物為鹽酸鹽。
可以理解上述類別可組合形成另外的優(yōu)選類別。
式I化合物為GSK-3抑制劑。因此，本發(fā)明還提供抑制哺乳動物GSK-3的方法，包括對需要所述治療的哺乳動物給予GSK-3抑制量的式I化合物。據(jù)信本發(fā)明的化合物可用于治療I型和/或II型糖尿病。此外，據(jù)信本發(fā)明的化合物可用于治療神經(jīng)學(xué)病癥如癡呆，特別是阿爾茨海默型癡呆。也據(jù)信本發(fā)明的化合物可用于治療雙相性精神障礙。
本發(fā)明的另一個實施方案為GSK-3抑制劑在迅速骨沉積中的應(yīng)用。這種刺激迅速骨沉積的能力為治療多種疾病和癥狀提供了新手段，這種方法有利于生長新的骨骼。這些疾病包括骨質(zhì)疏松和骨脆癥(fraility)以及由于牙周病引起的骨損失。表現(xiàn)出這種活性的化合物也可用于促進傷口愈合和骨折修復(fù)。預(yù)計介導(dǎo)骨沉積的GSK-3抑制劑可通過增強人工關(guān)節(jié)與患者骨骼的附著來改善患者在關(guān)節(jié)置換手術(shù)中的結(jié)果。本發(fā)明的化合物優(yōu)選用于誘導(dǎo)迅速骨沉積的應(yīng)用。還優(yōu)選待通過給藥式I化合物治療的哺乳動物優(yōu)選是人。
本發(fā)明的化合物可用多種過程制備，以下方案敘述了其中的一些。應(yīng)理解為，本領(lǐng)域技術(shù)人員若改變以下方案中的個別步驟也可以得到式I化合物。生成式I化合物所需步驟的具體步驟順序取決于欲合成的具體化合物、起始化合物，以及某些取代基的相對易變性。以下方案中未出現(xiàn)某些取代基，是為了清楚地說明，并不意味著以任何方式限制本方案的說明。
如方案I中所示，式I化合物從適當(dāng)取代的氧代乙酸酯和適當(dāng)取代的乙酰胺制備，基本上如Faul等人在J.Org.Chem.，63，6053-6058(1998)中所描述的方法，其中命名為“A”的環(huán)相當(dāng)于式I的成環(huán)的環(huán)。
方案I 在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽?，在適當(dāng)?shù)膲A，優(yōu)選叔丁醇鉀的存在下，使式(i)或(iv)的氧代乙酸酯分別與式(ii)或(iii)的乙酰胺反應(yīng)。縮合反應(yīng)在約0℃到約室溫的溫度下進行，反應(yīng)物攪拌1-24小時。用適當(dāng)?shù)乃崛琨}酸處理反應(yīng)混合物，然后混合物在約環(huán)境溫度下攪拌1-24小時。通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)分離得到的順丁烯二酰亞胺，根據(jù)需要或期望通過結(jié)晶和色譜純化。
所需的式(iv)的氧代乙酸酯從適當(dāng)取代的Ar基團制備，按照方案II中說明的本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進行，其中X為溴或碘。
方案II 在有機堿如2，6-二甲基吡啶或三乙胺的存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄榛蛞颐阎?，適當(dāng)取代的Ar與草酰鹵化物如草酰氯反應(yīng)得到相應(yīng)的Ar-草酰鹵化物。反應(yīng)在0℃到回流溫度下進行1-24小時。冷卻混合物到約-78℃，加入在適當(dāng)溶劑如甲醇中的烷氧化物源，如甲醇鈉。得到的氧代乙酸酯可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)分離，根據(jù)需要或期望通過結(jié)晶或色譜純化。作為選擇，式Ar-X的化合物進行鋰-鹵素交換，然后通過適當(dāng)?shù)牟菟岫榛ゴ銣玟囮庪x子，以形成期望的氧代乙酸酯。作為選擇，該目標(biāo)氧代乙酸酯可首先通過式Ar-X的化合物與鎂反應(yīng)，然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下用草酸二烷基酯淬滅得到的格氏試劑來制備。
如方案III所示，所需的式(ii)的乙酰胺可從式(iv)相應(yīng)的氧代乙酸酯制備。
方案III
在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽蛞颐阎醒醮宜狨?iv)與氨或氫氧化銨反應(yīng)。反應(yīng)在約0℃下進行1-12小時，然后使反應(yīng)混合物升溫到約環(huán)境溫度?？赏ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)使得到的酮酰胺分離，根據(jù)需要或期望通過結(jié)晶或色譜純化。然后該酮酰胺在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽?、二氧雜環(huán)己烷或二甲基甲酰胺中與金屬催化劑如鈀和次磷酸鈉反應(yīng)還原。反應(yīng)在氮氣下在約回流條件下進行1-12小時。通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)使得到的乙酰胺分離，根據(jù)需要或期望通過結(jié)晶或色譜純化。
作為選擇，如方案IV中所示，需要的乙酰胺可從適當(dāng)?shù)腁r-X通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)官能團轉(zhuǎn)換制備(參見，Larock，Comprehensive Organic Transformations，第二版，John Wiley &Sons，New York，1988-1989頁(1999))。
方案IV 式Ar-X的化合物可通過與適當(dāng)?shù)耐榛囋跇?biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)，并用N，N′-二甲基甲酰胺終止反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醛。然后醛通過與原地形成的磷酸化的氰醇反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的乙腈，磷酸化的氰醇由二乙基氰基磷酸酯和氰化鋰在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽蟹磻?yīng)生成。對于這種轉(zhuǎn)化的類似的例子，參見Yoneda等人，Tetrahedron Lett.，30，3681-3684(1989)；Yoneda等人，J.Org.Chem.，56，1827-1832(1991)。乙腈的堿水解形成期望的乙酰胺(ii)。作為選擇，Ar-X可在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽性阝Z催化劑的存在下與2-乙氧基-2-氧代乙基溴化鋅反應(yīng)，形成相應(yīng)的芳基乙酸酯。該酯可在密封管中在適當(dāng)?shù)娜軇┲信c氨直接在高溫下反應(yīng)，形成所需的乙酰胺。作為選擇，芳基乙酸酯經(jīng)歷堿水解形成相應(yīng)的芳基乙酸，該酸在氨源如氫氧化銨或氨氣的存在下經(jīng)歷標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)條件。適當(dāng)?shù)呐悸?lián)試劑包括N，N′-羰基二咪唑(CDI)、N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、1-(3-(1-吡咯烷基)丙基)-3-乙基碳二亞胺(PEPC)。適當(dāng)?shù)娜芜x的用于偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑包括N，N-[二甲基]-4-氨基吡啶(DMAP)。在適當(dāng)?shù)娜軇?，典型地為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷或乙醚中合并的所有試劑，在環(huán)境溫度到大約溶劑的回流溫度下攪拌1到72小時?？赏ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)的提取或結(jié)晶技術(shù)分離期望的產(chǎn)品，根據(jù)需要或期望通過色譜或結(jié)晶純化。
成環(huán)吲哚氧代乙酸酯(i)和成環(huán)吲哚乙酰胺(iii)可類似地從相應(yīng)的式(v)的成環(huán)吲哚制備 其中命名為“A”的環(huán)相當(dāng)于式I中成環(huán)的環(huán)。
用于形成式(ii)或(iv)的所需的芳基中間體為市售的或可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。例如，所需的苯并呋喃可如方案V所述方法制備。
方案V 適當(dāng)取代的酚用溴乙醛縮二甲醇或縮二乙醇和適當(dāng)?shù)膲A如碳酸鉀進行O-烷基化。在適當(dāng)?shù)娜軇┤缏缺街性诨亓鞯臏囟认颅h(huán)合。
所需的吲哚為市售的或可通過本領(lǐng)域公知的方法制備。吲哚的合成在Robinson，The Fischer Indole Synthesis，Wiley，NewYork(1983)；Hamel等人，Journal of Organic Chemistry，59，6372(1994)；和Russell等人，Organic Preparations andProcedures International，17，391(1985)中有所描述。
所需的成環(huán)吲哚可通過多種方法制備，取決于環(huán)系統(tǒng)的具體結(jié)構(gòu)。產(chǎn)生不同成環(huán)吲哚的合成方法在以下方案和以下段落中說明。制備例和實施例進一步說明這些基本路線以及對這些基本路線的改進，以制備某些所需的取代變體。在以下方案中，為清楚表達(dá)，已經(jīng)從結(jié)構(gòu)除去了取代基，但其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
5，6-二氫-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉 在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍谆柞０坊蛩臍溥秽校惯m當(dāng)取代的1，2，3，4-四氫喹啉與溴代丙酮酸乙酯反應(yīng)。反應(yīng)混合物攪拌1-30小時。通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)分離該反應(yīng)的產(chǎn)物，然后在適當(dāng)?shù)墓踩軇┤缢臍溥秽蚨谆柞０分信c適當(dāng)?shù)柠u化鎂，典型地為氯化鎂，和適當(dāng)?shù)拇既缂籽趸掖挤磻?yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道加入操作必須緩慢并且小心進行，然后得到的反應(yīng)混合物在約回流溫度下攪拌1-12小時。通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)分離得到的羧酸酯。然后酯在標(biāo)準(zhǔn)條件下水解和脫羧，形成式(vi)的化合物。
6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚
在適當(dāng)?shù)娜軇┤?，2-二氯乙烷中，使適當(dāng)取代的吲哚-7-甲醛與適當(dāng)取代的氨基酸甲酯和乙酸反應(yīng)。該反應(yīng)在氮氣下在約環(huán)境溫度下在弱還原劑如氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉的存在下進行。反應(yīng)混合物攪拌約24小時，通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)分離得到的氨基酯。通過用適當(dāng)?shù)倪€原劑，典型地為氫化鋁鋰，在適當(dāng)?shù)娜軇?，典型地為四氫呋喃或乙醚中處理，將酯還原成相應(yīng)的醇?，F(xiàn)在使仲胺基團與適當(dāng)?shù)脑噭┓磻?yīng)，以引入適當(dāng)?shù)陌被Ｗo基“Pg”，如甲?；?、乙酰基或優(yōu)選為叔丁氧羰基。引入這些基團的技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。這種化合物在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄榛蛞颐阎械娜芤号c適當(dāng)?shù)脑噭┓磻?yīng)，以使羥基活化，形成離去基團(“Lg”)。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道適當(dāng)?shù)碾x去基團包括鹵化物、氧鎓離子、高氯酸烷基酯、氨合(ammonino)烷基磺酸酯、氟代磺酸烷基酯、九氟丁磺酸酯、2，2，2-三氟乙磺酸酯(tresylate)、三氟甲磺酸酯、磺酸酯，優(yōu)選甲磺酸酯或?qū)妆交撬狨?。引入這些基團的技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的(參見例如March，“Advanced Organic Chemistry，”John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1992 352-362頁)。然后使活化的化合物溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽?、乙醚或N，N-二甲基甲酰胺中，并與強堿如氫化鉀或氫化鈉反應(yīng)。反應(yīng)在氮氣下在約0℃下進行，攪拌30-120分鐘。分離式(vii)的化合物并通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)純化。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道氮保護基可在合成本發(fā)明的化合物中任何方便的時候除去。除去氨基保護基的方法是本領(lǐng)域公知的(參加例如T.W.Greene，“Protective Groups inOrganic Synthesis，”John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1991第7章)。
5，6，7，8-四氫-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚 在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽蚣妆街?，適當(dāng)取代的吲哚-7-甲醛與適當(dāng)?shù)膩喖谆噭┰诩s環(huán)境溫度下反應(yīng)。適當(dāng)?shù)膩喖谆噭┌═ebbe試劑(μ-氯-μ-亞甲基[雙(環(huán)戊二烯基)鈦]二甲基鋁)和適當(dāng)?shù)木S悌希試劑如甲基三苯基溴化鏻，在適當(dāng)?shù)膲A如叔丁醇鉀的存在下。反應(yīng)混合物攪拌1-6小時，然后在標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)下分離生成的乙烯基吲哚。然后使該化合物在標(biāo)準(zhǔn)條件下硼氫化并氧化，形成相應(yīng)的羥基乙基吲哚。然后使醇如前所述活化，并與乙醇胺或適當(dāng)?shù)陌被狨シ磻?yīng)。當(dāng)使用乙醇胺時，得到的醇被活化并如前所述化合物發(fā)生環(huán)化。當(dāng)使用氨基酸酯時，得到的酯首先被還原，然后活化和如前所述化合物發(fā)生環(huán)化，形成式(xiii)的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道氮保護基可在合成本發(fā)明的化合物的任何方便的時候除去。
吡咯并[3，2，1-kl]苯并[b]氮雜環(huán)辛烷
在標(biāo)準(zhǔn)條件下用適當(dāng)?shù)匿宕┦惯m當(dāng)取代的7-乙烯基吲哚烷基化，并且在在室溫下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄橹?，使得到的二烯與雙(三環(huán)己基膦)苯亞甲基釕(IV)二氯化物(格魯布斯催化劑)反應(yīng)。約24小時后，通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)分離環(huán)化烯烴。然后在標(biāo)準(zhǔn)氫化條件下使雙鍵還原，形成式(ix)的化合物。二氮雜全氫環(huán)壬烷并(diazaperhydroonino)[8，9，1-hi]吲哚 在適當(dāng)?shù)乃崛绱姿岷瓦m當(dāng)?shù)倪€原劑如氰基硼氫化鈉和三乙酰氧基硼氫化鈉的存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤?，2-二氯乙烷中用烯丙基胺使適當(dāng)取代的吲哚-7-甲醛還原氨化?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?4小時，分離得到的胺并通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)純化。然后如前所述將胺保護，并用烯丙基溴在標(biāo)準(zhǔn)條件下使吲哚氮烷基化。然后，如前所述，使二烯環(huán)化以形成環(huán)狀的烯烴?？稍跇?biāo)準(zhǔn)氫化條件下使雙鍵還原形成式(x)的化合物。雙鍵也可被氧化以引入二醇官能團。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以知道可通過本領(lǐng)域公知的方法改進前段中討論的通用合成方案，以形成制備本發(fā)明的化合物所需的其余的成環(huán)吲哚。
本發(fā)明的多個化合物不僅是GSK-3抑制劑，而且還可用作制備本發(fā)明的另外的化合物的中間體。例如，仲胺可?；?、烷基化或在標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)條件下用羧酸或氨基酸偶聯(lián)。此外，酯基團也可在標(biāo)準(zhǔn)條件下還原成相應(yīng)的醇或轉(zhuǎn)化為酰胺。醇可以被活化并被多種親核試劑置換，形成本發(fā)明的其它化合物。這種離去基團包括但不限于鹵化物、氧鎓離子、高氯酸烷基酯、氨合烷基磺酸酯、氟代磺酸烷基酯、九氟丁磺酸酯、2，2，2-三氟乙磺酸酯、三氟甲磺酸酯、和磺酸酯，優(yōu)選甲磺酸酯或?qū)妆交撬狨?。引入這些基團的技術(shù)也是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，參見例如，March，Advanced Organic Chemistry，第五版，John Wiley and Sons，New York，445-449頁(2001)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還知道式I化合物的所有取代基不都能夠經(jīng)受合成化合物所使用的某些反應(yīng)條件。這些基團可根據(jù)需要或期望，在合成的方便的時候引入或被保護，然后脫保護。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道保護基可在合成本發(fā)明的化合物的任何方便的時候除去。引入和除去氮和氧保護基的方法是本領(lǐng)域熟知的，參見例如，Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley andSons，New York，第7章(1999)。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，在許多情況中，引入基團的順序不是關(guān)鍵的。形成式I化合物所需步驟的具體順序取決于要合成的具體化合物、起始化合物，以及被取代的基團的相對易變性。
制備例15-氟-1，2，3，4-四氫喹啉5-氟喹啉向0℃的5-氨基喹啉(50g，347mmol)的48％ HBF4(200mL)懸浮液中分批加入亞硝酸鈉。攪拌1小時，然后傾入到1∶1的乙醚/乙酸乙酯(500mL)中。過濾得到的懸浮液并干燥固體。把這些固體(82.5g，338mmol)分批加入到回流的二甲苯(1L)中，攪拌2小時，然后冷卻。傾出二甲苯，使殘余物溶解于1N鹽酸(600mL)中。用碳酸鈉中和，用乙酸乙酯萃取(10×500mL)，用硫酸鈉干燥萃取物，過濾并減壓濃縮。使殘余物經(jīng)過硅膠色譜法，用含10-20％乙醚的己烷洗脫。合并含產(chǎn)物的洗脫部分，并減壓濃縮，得到期望的化合物(28.1g，55％)。
MS(EI，m/z)C9H6FN(M+1)148.0還原在40℃在60psi氫氣壓下?lián)u動甲醇中的5-氟喹啉(28.1g)和5％鈀/碳(5.6g)混合物過夜。通過硅藻土(Celite)過濾并減壓濃縮。使殘余物經(jīng)過硅膠色譜法，用含5-10％乙酸乙酯的己烷洗脫。合并含產(chǎn)物的洗脫部分并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(22.5g，78％)。
MS(EI，m/z)C9H10FN(M+1)152.0制備例26-氟-1，2，3，4-四氫喹啉從6-氨基喹啉開始，基本上按照制備例1所述方法制備標(biāo)題化合物。
MS(EI，m/z)C9H10FN(M+1)152.0。
制備例35-氯-1，2，3，4-四氫喹啉在室溫下在氫氣氛圍下?lián)u動乙酸中的5-氯喹啉(10.0g)和氧化鈀(50mg)的混和物4小時?；旌衔镉靡颐严♂?，并通過硅藻土過濾。減壓下除去揮發(fā)物，殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯(3×300mL)之間分配。有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物通過硅膠純化，合并含產(chǎn)物的洗脫部分并減壓濃縮，得到7.0g(69％)的期望的化合物。
制備例4 5，6-二氫-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉3-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-氧代丙酸乙酯在30分鐘的時間內(nèi)把丙酮酸溴代乙酯(40mL，0.29mol)滴加到1，2，3，4-四氫喹啉(75.5mL，0.59mol)的四氫呋喃(300mL)溶液中。攪拌24小時，過濾反應(yīng)混合物，用四氫呋喃(100mL)沖洗濾餅，并減壓濃縮濾液，得到期望的化合物，為紅色油狀物(79.7g)。
5，6-二氫-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-甲酸乙酯向2-甲氧基乙醇(400mL)中加入氯化鎂(27.7g，0.29mol)并加熱混和物至回流。在1小時的時間內(nèi)向MgCl2混合物中緩慢加入3-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-氧代丙酸乙酯(0.29摩爾)在2-甲氧基乙醇(100mL)和四氫呋喃(40mL)中的溶液。加入完畢后，立即在回流溫度下攪拌混合物5小時，然后減壓濃縮。用2N鹽酸(500mL)處理濃縮的粗混和物，并用二氯甲烷(3×400mL)萃取。合并有機層，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。使殘余物經(jīng)過硅膠色譜法，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫。合并含產(chǎn)物的洗脫部分，并減壓濃縮，得到期望的化合物，為橙色固體(31.6g，48％)。
MS(IS，m/z)C14H15NO2(M++1)＝230.
5，6-二氫-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-甲酸把5N的氫氧化鈉水溶液(60mL，0.3mol)加入到5，6-二氫-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-甲酸乙酯(31g，0.14mol)在乙醇(200mL)和水(70mL)中的溶液中，得到的混和物回流攪拌3小時。冷卻反應(yīng)混合物到20-24℃，用水(2L)稀釋，并依次用二氯甲烷(2×200mL)和乙醚(1×200mL)洗。通過硅藻土過濾水層并用濃鹽酸(25mL)處理濾液，以沉淀出產(chǎn)物。過濾固體，用水(200mL)洗，減壓干燥，得<p>表1式I化合物對金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，SAUR9213)的MIC
<p>制備例9 9-甲基-6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚5-甲基-1H-吲哚-7-甲醛在甲苯(200mL)中溶解5-甲基-2-硝基苯甲醛(7.84g，47.52mmol)、1-丁醇(10.55g，142.6mmol)和4-甲苯磺酸一水合物(0.5g，2.6mmol)。在持續(xù)除水條件(迪安-斯達(dá)克分水器)下加熱反應(yīng)混合物至回流。繼續(xù)加熱反應(yīng)混合物3小時。加入水并用乙酸乙酯萃取水層。合并有機層并用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，并通過急驟色譜法(1％v/v三乙胺緩沖的硅膠，5％的乙酸乙酯/己烷)純化，得到二丁基縮醛衍生物，為無色油狀物(14g，99％)。
在氮氣下使2-二丁氧基甲基-4-甲基-1-硝基苯(13.957g，47.373mmol)溶解于無水四氫呋喃(474mL)中，冷卻溶液到-40℃。在-40℃攪拌下加入乙烯基溴化鎂(190mL，190mmol，1.0M的四氫呋喃溶液)。攪拌反應(yīng)混合物40分鐘并加入飽和氯化銨水溶液。用乙酸乙酯萃取水層。合并有機層，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。把殘余物溶解在四氫呋喃(160mL)中，并冷卻到0℃。加入0.5摩爾的鹽酸水溶液(20mL)并在0℃攪拌混合物1小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取水層。合并有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮并通過急驟色譜法(硅膠，5％乙酸乙酯/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ10.10(s，1H)，10.06(s，1H)，7.72(s，1H)，7.40(s，1H)，7.28(m，1H)，6.54(m，1H)，2.50(s，3H)。
N-[2-羥基乙-1-基](5-甲基-1H-吲哚-7-基)甲胺把5-甲基-1H-吲哚-7-甲醛(4.036g，25.384mmol)溶解于無水甲醇(200mL)中，加入2-氨基乙醇(3.1g，50.767mmol)和10％鈀/碳(0.4g)。在氮氣下攪拌混合物1小時，然后在1大氣壓的氫氣下攪拌3小時。過濾，減壓濃縮，并通過急驟色譜法(硅膠，90/9/1，二氯甲烷/甲醇/氨)純化，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
MS(ES，m/z)＝203(M-1)N-[叔丁氧羰基]N-[2-羥基乙-1-基](5-甲基-1H-吲哚-7-基)甲胺把N-[2-羥基乙-1-基](5-甲基-1H-吲哚-7-基)甲胺(3.0g，14.706mmol)溶解于四氫呋喃(120mL)中，冷卻溶液到0℃。加入碳酸鉀水溶液(30mL，29.41mmol，0.98M溶液)和二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(3.53g，16.18mmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌4小時，加入水，并用乙酸乙酯萃取水層，合并有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮并通過急驟色譜法(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(4.12g，92％)。
MS(ES，m/z)(M-1)＝303。
N-[叔丁氧羰基]N-[2-(甲磺酰氧)乙-1-基](5-甲基-1H-吲哚-7-基)甲胺在氮氣下把N-[叔丁氧羰基]N-[2-羥基乙-1-基](5-甲基-1H-吲哚-7-基)甲胺(1.15g，3.78mmol)溶解于四氫呋喃(22mL)中并冷卻到0℃。加入三乙胺(1.91g，18.88mmol)和甲磺酸酐(0.72g，4.15mmol)。在0℃攪拌反應(yīng)混合物2小時。向反應(yīng)混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取水層。合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮，得到期望的化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.93(s，1H)，7.40(s，1H)，7.19(t，1H)，6.86(s，1H)，6.45(t，1H)，4.67(s，2H)，4.13(t，2H)，3.53(t，2H)，2.72(s，3H)，2.44(s，3H，CH3Ar)，1.51(s，9H，3CH3)。
關(guān)環(huán)在氮氣下把N-[叔丁氧羰基]N-[2-(甲磺酰氧基)乙-1-基](5-甲基-1H-吲哚-7-基)甲胺(1.22g，3.19mmol)溶解于無水二甲基甲酰胺(32mL)中，并冷卻到0℃。加入氫化鈉(0.15g，3.83mmol，60％，分散在油中)并在0℃攪拌反應(yīng)混合物1小時。加入水并用乙酸乙酯萃取水層。合并有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮并通過急驟色譜法(硅膠，10％乙酸乙酯/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ7.31(m，1H)，7.01(m，1H)，6.90和6.80(2單峰，1H)，6.45(d，1H)，4.85和4.78(2單峰，2H)，4.22(m，2H)，3.93(m，2H)，2.43和2.41(2單峰，3H，CH3Ar)，1.45和1.44(2單峰，9H，3CH3)。
制備例10 6-(叔丁氧羰基)-5-甲基-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚從吲哚-7-甲醛和DL-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(0.72g，5.16mmol)開始，基本上按照制備例9所述方法制備標(biāo)題化合物。
MS(ES，m/z)(M+1)＝287.0。
制備例11 6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚從吲哚-7-甲醛和乙醇胺開始，基本上按照制備例9所述方法制備標(biāo)題化合物。
MS(IS，m/z)C16H20N2O2(M++1)＝273制備例129-氟-6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚從5-氟吲哚-7-甲醛和乙醇胺開始，基本上按照制備例9所述制備標(biāo)題化合物。
MS(ES，m/z)291(M+1)。
制備例138-氟-6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚從6-氟吲哚-7-甲醛和乙醇胺開始，基本上按照制備例9所述制備標(biāo)題化合物。
制備例14 6-(叔丁氧羰基)-5，6，7，8-四氫-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚7-乙烯基吲哚向甲基三苯基溴化鏻(5.05g，14.1mmol)的四氫呋喃(80mL)溶液中加入叔丁醇鉀(1M的四氫呋喃溶液，14.1mL，14.1mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物45分鐘。加入7-甲?；胚?1.00g，6.89mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液并攪拌1.5小時。用乙酸乙酯(250mL)稀釋反應(yīng)混合物，依次用8∶1的水和1N鹽酸的混合物(2×100mL)和飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮濾液。殘余物經(jīng)過硅膠。合并含產(chǎn)物的洗脫部分并減壓濃縮，得到期望的化合物為棕色油狀物。
MS(IS，m/z)C10H9N(M++1)＝144硼氫化/氧化把1M的硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物的四氫呋喃溶液(9.95mL，9.95mmol)加入到0℃的7-乙烯基吲哚(0.95g，6.6mmol)的無水四氫呋喃(60mL)溶液中，并且在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。加入1N氫氧化鈉(25mL)和30％過氧化氫(35mL)，并在回流溫度下攪拌混合物1小時。冷卻反應(yīng)混合物到室溫，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，依次用水(50mL)和飽和氯化鈉水溶液(2×50mL)洗，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜法，用含50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。合并含產(chǎn)物的洗脫部分，減壓濃縮，得到期望的化合物為黃色油狀物(0.60g，56％)。
MS(IS，m/z)C10H11NO(M++1)＝162。
醇活化在30分鐘的時間內(nèi)把甲磺酰氯(0.29mL，3.68mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液滴加到7-(2-羥基乙-1-基)吲哚(0.54g，3.34mmol)和三乙胺(2.3mL，16.7mmol)的二氯甲烷溶液(45mL)中。在室溫下另外攪拌混合物2小時。用二氯甲烷(50mL)稀釋反應(yīng)混合物，依次用水(30mL)和飽和氯化鈉水溶液(2×30mL))洗，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。
親核取代把乙醇胺(5mL，82mmol)加入到7-(2-(甲磺酰氧基)乙-1-基)吲哚(0.79g，3.3mmol)的乙醇(50mL)溶液中，并攪拌反應(yīng)混合物回流過夜。用乙酸乙酯(150mL)稀釋，依次用水(3×50mL)和飽和氯化鈉水溶液(2×50mL)洗，硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮，得到7-(2-(N-[2-羥基乙-1-基]氨基)乙-1-基)吲哚，為淡褐色固體(0.57g，85％)。
MS(IS，m/z)C12H16N2O(M++1)＝205成環(huán)從7-(2-(N-[2-羥基乙-1-基]氨基)乙-1-基)吲哚開始，基本上按照制備例9中所述制備標(biāo)題化合物。
MS(IS，m/z)C17H22N2O2(M++1)＝287
制備例15 7-(叔丁氧羰基)-[1，6]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]吲哚從7-(2-(N-[3-羥基丙-1-基]氨基)乙-1-基)吲哚開始，基本上按照制備例9所述制備標(biāo)題化合物。
MS(ES)m/z＝301.2(M++1)制備例16 6-(叔丁氧羰基)-[1，7]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]吲哚從7-(3-(N-[2-羥基乙-1-基]氨基)丙-1-基)吲哚開始，基本上按照制備例9所述制備標(biāo)題化合物。
制備例17 4，5，6，7-四氫氮雜_并[3，2，1-hi]吲哚
3，4-二氫-2H-萘-1-酮肟把鹽酸羥胺(71.0g，1.03mol)加入到α-四氫萘酮(100.0g，0.68mol)的300mL甲醇溶液中，得到的溶液攪拌回流2小時?；旌衔锢鋮s到20-24℃并減壓濃縮。用1L的水稀釋殘余物并用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗有機層，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物從異丙醇結(jié)晶，得到期望的化合物，為灰白色固體(70.0g，63％)。
MS(FIA，m/z)C10H11NO(M++1)＝162.4。
1，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-2-酮向帶有機械攪拌器的1L的3頸圓底燒瓶中加入純的多磷酸(100g)并在氮氣下攪拌下將酸加熱到125℃。小心加入3，4-二氫-2H-萘-1-酮肟(15.0g，93mmol)以控制放熱，保持溫度在175℃以下。加熱10分鐘之后，冷卻混合物到20-24℃并用冰和水終止反應(yīng)。過濾水懸浮液并用水洗濾餅直到濾液呈中性。濾餅在真空下干燥，得到期望的化合物，為灰白色固體(12.8g，85％)。
MS(ES，m/z) C10H11NO(M++1)＝161.92，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜_把80mL的氫化鋁鋰(1M的四氫呋喃溶液)加入到1，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-2-酮(12.9g，80.0mmol)的720mL四氫呋喃溶液中，回流溫度下攪拌反應(yīng)混合物3小時并冷卻到0℃。通過依次加入3mL的水、3mL的15％氫氧化鈉和9mL的水終止反應(yīng)。通過硅藻土過濾得到的懸浮液并用乙酸乙酯沖洗濾餅。減壓濃縮濾液，得到期望的化合物，為橙色固體(10.0g，85％)。
MS(FIA，m/z)C10H13N(M++1)＝148.2。
2-氧代-3-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-基)丙酸乙酯把2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜_少量分批加入到0℃的60％的氫化鈉(3.0g，0.12mol)的300mL二甲基甲酰胺懸浮液中。加完胺后，立即除去冰浴并在20-24℃攪拌反應(yīng)40分鐘。加入溴代丙酮酸乙酯(22.6mL，0.16mol)并在20-24℃攪拌得到的混合物6小時。另加入5mL溴代丙酮酸乙酯并攪拌混合物1小時。通過加入50mL水終止反應(yīng)，然后用1.5L的二氯甲烷稀釋。分離各層，依次用水(2×500mL)和飽和氯化鈉水溶液(500mL)洗有機層，硫酸鈉干燥，過濾，在60℃減壓濃縮。把殘余物溶解于乙酸乙酯(500mL)中，依次用水(3×100mL)和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜法，用5-10％EtOAc/己烷洗脫，得到期望的化合物，為灰白色固體(7.0g，40％)。
MS(FID，m/z)C15H19NO3(M+)＝261.13。
4，5，6，7-四氫氮雜_并[3，2，1-hi]吲哚-1-甲酸乙酯把氯化鎂(2.55g，26.8mmol)加入到30mL的2-甲氧基乙醇中，并加熱混合物到回流。在1小時的時間內(nèi)加入2-氧代-3-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-基)丙酸乙酯(7.0g，26.8mmol)的2-甲氧基乙醇(20mL)的溶液?；亓鳒囟认聰嚢璧玫降幕旌衔?小時，冷卻到20-24℃，并減壓濃縮，用400mL的二氯甲烷稀釋殘余物并依次用2N鹽酸(100mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)和飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗，硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜法，用20％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。合并含產(chǎn)物的洗脫部分并減壓濃縮，得到期望的化合物，為黃色油狀物(3.1g，48％)。
MS(FIA，m/z)C15H17NO2(M++1)＝244.4。
4，5，6，7-四氫氮雜_并[3，2，1-hi]吲哚-1-甲酸把粉末狀的氫氧化鈉(0.71g，17.8mmol)加入到4，5，6，7-四氫氮雜_[3，2，1-hi]吲哚-1-甲酸乙酯(2.0g，8.22mmol)的乙醇(13mL)和水(9mL)的溶液中，回流溫度下攪拌得到的混合物4小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用水(100mL)稀釋，并用二氯甲烷(2×50mL)洗。分離各層，通過硅藻土過濾水層并用濃鹽酸酸化濾液。過濾懸浮液，用水洗回收的固體，并減壓干燥，得到期望的化合物，為白色固體(1.59g，90％)。
MS(FIA，m/z)C13H13NO2(M++1)＝216.3
脫羧把亞鉻酸銅(0.55g，1.77mmol)加入到4，5，6，7-四氫氮雜_并[3，2，1-hi]吲哚-1-甲酸(1.4g，6.5mmol)在7.5mL喹啉中的溶液中。得到的混合物在185℃攪拌4小時，然后反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用二氯甲烷(100mL)稀釋，并通過硅藻土過濾。依次用2N鹽酸(2×25mL)和2N氫氧化鈉水溶液(25mL)洗濾液。減壓濃縮有機相，然后使殘余物經(jīng)過硅膠色譜法，用5％EtOAc/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為橙色固體(0.85g，76％)。
MS(EI，m/z)C12H13N(M+)＝171.4制備例18 吡咯并[3，2，1-k1]苯并[b]氮雜環(huán)辛烷7-乙烯基-1H-吲哚把三丁基(乙烯基)錫(9.8mL，33.7mmol)、三苯基膦(0.4g，1.53mmol)、二苯基二氯化鈀(II)(1.07g，1.53mmol)和氯化鋰(4.0g，94.4mmol)加入到7-溴代-1H-吲哚(6.0g，30.6mmol)的二甲基甲酰胺(150mL)溶液中，并在100℃加熱得到的混合物過夜。反應(yīng)混合物冷卻到20-24℃并傾入到150mL的水和150mL的乙酸乙酯的混合物中，用另外的乙酸乙酯(3×100mL)洗水層，合并有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜法，用5-10％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。合并含產(chǎn)物的洗脫部分并減壓濃縮，得到期望的化合物，為澄清的油狀物(3.5g，80％)。
MS(FIA，m/z)C10H9N(M++1)＝144.21-(戊-4-烯-1-基)-7-乙烯基-1H-吲哚把氫化鈉(60％，礦物油分散液)(3.5g，87.3mmol)加入到0℃的7-乙烯基吲哚(5.0g，34.9mmol)的二甲基甲酰胺(140mL)溶液中。得到的混合物升溫到20-24℃并另外攪拌30分鐘。滴加5-溴代-1-戊烯(20mL，175mmol)并攪拌3小時。把反應(yīng)混合物傾入到150mL的水和150mL的乙酸乙酯的混合物中。用乙酸乙酯(3×100mL)洗水層。合并有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜法，用5-10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。合并含產(chǎn)物的洗脫部分并減壓濃縮，得到期望的化合物，為澄清的油狀物(5.39g，73％)。
MS(ES，m/z)C15H17N(M++1)＝212關(guān)環(huán)把1.4g的雙(三環(huán)己基膦)苯亞甲基二氯化釕(IV)(格魯布斯催化劑)加入到1-(戊-4-烯-1-基)-7-乙烯基-1H-吲哚(4.4g，20.8mmol)的無水二氯甲烷(3.0L)溶液中，得到的混合物在20-24℃攪拌24小時。另加入1.0g格魯布斯催化劑并攪拌4小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物并使殘余物經(jīng)過硅膠色譜法，用含2-5％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。合并含產(chǎn)物的洗脫部分并減壓濃縮，得到8，9-脫氫吡咯并[3，2，1-k1]苯并[b]氮雜環(huán)辛烷，為棕色油狀物(3.0g，79％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.41-7.39(dd，1H，J＝7.81，0.98Hz)，7.22-7.21(d，1H，J＝3.42Hz)，6.94-6.9(d，1H，J＝7.57Hz)，6.81-6.8(d，1H，J＝2.93Hz)，6.79(s，1H)，6.36-6.35(d，1H，J＝2.93Hz)，5.69-5.62(m，1H)，4.45-4.3(bs，2H)，2.19-2.14(m，2H)，1.75-1.55(bs，2H)。
還原在氧化鉑(100mg)的存在下在氣球壓力下使8，9-脫氫吡咯并[3，2，1-k1]苯并[b]氮雜環(huán)辛烷(0.66g，3.6mmol)的乙醇(130mL)溶液氫化三小時。混合物通過硅藻土過濾，用二氯甲烷洗固體并減壓濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物(0.65g，97％)。
MS(ES，m/z)C13H15N(M++1)＝186制備例19
8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]吲哚N-烯丙基N-[(1H-吲哚-7-基)甲基]胺在20-24℃下把烯丙基胺(2.50mL，33.1mmol)、乙酸(3.4mL)、三乙酰氧基硼氫化鈉(5.85g，27.6mmol)加入到吲哚-7-甲醛(4.00g，27.6mmol)的1，2-二氯乙烷(120mL)溶液中，得到的混合物在20-24℃下攪拌5小時。另加入1.5g(7.1mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉，得到的混合物攪拌過夜。用二氯甲烷(300mL)稀釋混合物，用碳酸氫鈉水溶液(100mL)小心地洗，并分液。依次用水(100mL)和飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗有機層，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜法，用含10-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。合并含產(chǎn)物的洗脫部分并減壓濃縮，得到期望的化合物，為淺黃色油狀物(4.21g，82％)。
N-[叔丁氧羰基]N-烯丙基N-[(1H-吲哚-7-基)甲基]胺在0℃下把二碳酸二叔丁基酯(4.93g，22.6mmol)的無水四氫呋喃(20mL)溶液加入到0℃的N-烯丙基N-[(1H-吲哚-7-基)甲基]胺(4.21g，22.6mmol)的無水四氫呋喃(100mL)溶液中，混合物攪拌兩小時，同時升溫到20-24℃。用乙酸乙酯(500mL)稀釋反應(yīng)混合物。分相，并依次用水(2×150mL)和飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗有機層，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到期望的化合物，為淺黃色油狀物(6.5g，100％)。
MS(ES，m/z)C17H22N2O2(M++1)＝287.2N-[叔丁氧羰基]N-烯丙基N-[(1-烯丙基-1H-吲哚-7-基)甲基]胺把氫化鈉(60％，礦物油分散液，1.75g，43.7mmol)緩慢地加入到0℃的N-[叔丁氧羰基]N-烯丙基N-[(1H-吲哚-7-基)甲基]胺(6.6g，23mmol)的無水二甲基甲酰胺溶液中。混合物升溫到20-24℃，攪拌30分鐘，加入烯丙基溴(4.0mL，46mmol)，并在20-24℃攪拌混合物過夜。用乙酸乙酯(450mL)稀釋反應(yīng)混合物，依次用水(2×100mL)和飽和氯化鈉水溶液(150mL)洗，硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜法，用含10％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。合并含產(chǎn)物的洗脫部分并減壓濃縮，得到期望的化合物，為淺棕色油狀物(6.8g，91％)。
MS(ES，m/z)C20H26N2O2(M++Na)＝349.2關(guān)環(huán)從N-[叔丁氧羰基]N-烯丙基N-[(1-烯丙基-1H-吲哚-7-基)甲基]胺開始，基本上按照制備例17中的描述進行關(guān)環(huán)。
MS(ES，m/z)C18H22N2O2(M++Na)＝321.2還原從前述制備的烯烴開始，基本上按照制備例18中的描述還原雙鍵，得到標(biāo)題化合物。
MS(ES，m/z)C18H25N2O2(M+)＝301.2制備例207-溴呋喃并[3，2-c]吡啶7-溴-5H-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮在0℃下在1小時的時間內(nèi)把N-溴代琥珀酰亞胺(63.16g，354.9mmol)在無水乙腈(480mL)中的溶液加入到5H-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮(36.9g，273mmol)的無水乙腈(740mL)的懸浮液中。升溫到室溫，加入無水甲醇(1.5L)并在在室溫下攪拌18小時。用水(20ml)和飽和碳酸氫鈉(20mL)終止反應(yīng)，濃縮到1.3升的體積并傾入到水(1.3L)中。通過過濾收集沉淀并干燥(真空烘箱40-60℃，2天)，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
ESMS(m/z)＝213.9，215.9(M++1)。
4，7-二溴呋喃并[3，2-c]吡啶使7-溴-5H-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮(16.16g，75.5mmol)、二氯乙烷(160mL)和三溴氧化磷(100g，348.8mmol)混和，并加熱回流約2小時。冷卻到室溫并傾入到冰水(1L)中。用5N NaOH調(diào)節(jié)pH到8，用二氯甲烷萃取，用鹽水洗，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過急驟色譜法純化，用己烷乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
HRMS274.8581(M+)。
還原使4，7-二溴呋喃并[3，2-c]吡啶(14.5g，52.3mmol)、無水二甲基甲酰胺(250mL)、甲酸鈉(10.67g，156.9mmol)、四(三苯膦)鈀(O)(3.021g，2.61mmol)在氮氣下混和。在100℃加熱3到24小時，冷卻到室溫，通過硅藻土過濾并濃縮(高真空0.7mmHg，40℃)。用乙酸乙酯(500mL)稀釋，用水和鹽水洗，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過急驟色譜法純化，用己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS(m/z)＝197.9，199.9(M++1)。
制備例215-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶把2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(3.64g，18.48mmol)加入到6-溴吡啶-2-胺(1.0g，5.77mmol)的正丁醇(40ml)的溶液中。反應(yīng)回流過夜，冷卻。過濾反應(yīng)混合物得到5-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶氫溴酸鹽，為白色固體。
ESMS(m/z)＝198.9(M++1)。
把飽和碳酸氫鈉(300ml)加入到5-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶氫溴酸鹽(13.0g，46.96mmol)的乙酸乙酯懸浮液中。分離有機層并用飽和碳酸氫鈉洗，硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
制備例225-溴代異喹啉在0℃下把亞硝酸鈉(9.6g，139mmol)的水(50mL)溶液小心地加入到5-氨基異喹啉(20g，139mmol)的氫溴酸(48％，100mL)溶液中。在75℃將混合物轉(zhuǎn)移到含有CuBr(25g，174mmol)的氫溴酸(48％，200mL)溶液的容器中。加入完成之后，混合物在75℃攪拌一小時，冷卻到室溫并攪拌過夜。將混合物放在冰浴中，向反應(yīng)混合物中加入冰，然后加入氫氧化鈉水溶液(20％，250mL)。過濾漿狀物并用乙醚提取。合并固體，將提取液在氯仿中超聲一小時。通過硅藻土CeliteTM短柱過濾懸浮液并減壓濃縮濾液。殘余物經(jīng)過硅膠色譜法，用氯仿洗脫。
MS(ES)m/z＝208.0(M+(79Br)+1)，210.0(M+(81Br)+1)制備例23(5，6-二氫-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)氧代乙酸甲酯在0℃下把草酰氯(1.05mL，12.08mmol)滴加到5，6-二氫-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉(1.67g，10.6mmol)的150mL無水乙醚溶液中，得到的溶液在0℃攪拌40分鐘?；旌衔锢鋮s到-78℃并緩慢加入甲醇鈉(42mL，21mmol，0.5M的甲醇溶液)。加入完成之后，立即除去干冰浴并使其用2小時的時間內(nèi)升溫到20-24℃。用乙酸乙酯(200mL)稀釋混合物，用水(100mL)洗并分離各層。用飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗有機層，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中，通過2英寸的粗硅膠短柱過濾并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(2.16g，84％)。
MS(EI，m/z)C14H13NO3(M+-59)＝184。
基本上按照制備例22中的描述制備制備例24-35的化合物。

制備例38(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)氧代乙酸乙酯把鎂屑(0.25g，9.95mmol)加入到5-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶(1.5g，7.65mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中。加熱反應(yīng)到60℃并加入溴乙烷(1.2ml，11.1mmol)。另外回流0.5小時，冷卻并在-15℃下通過套管滴加到草酸二乙酯(5ml)的四氫呋喃(5ml)溶液中，在-15℃攪拌0.5小時和室溫下攪拌0.5小時。通過加入pH7緩沖液終止反應(yīng)，萃取進入乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉洗，硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。急驟色譜法純化，用乙酸乙酯∶己烷∶甲醇梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，為淺棕色油狀物。
基本上按照制備例38中的描述制備制備例39-47的化合物。
制備例48(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)氧代乙酸甲酯把草酰氯(2.13g，1.46ml，16.8mmol)加入到咪唑并[1，2-a]吡啶(1.0g，8.47mmol)的甲苯(75ml)溶液中。混合物加熱回流15小時。冷卻反應(yīng)物，并緩和地加入甲醇。減壓下濃縮得到的混合物并在熱乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液中分配。用飽和氯化鈉水溶液洗有機相，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。在乙酸乙酯中研磨，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(0.75gm)。
ESMSm/z＝204.9(M++1)
基本上按照制備例48中的描述制備制備例49-54的化合物。
制備例55(1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙-1-基]-1H-吲哚-4-基)氧代乙酸甲酯在-78℃下把叔丁基鋰(88.1ml，149.8mmol，1.7M的己烷溶液)加入到4-溴-1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基]-1H-吲哚(22.0g，59.92mmol)的無水四氫呋喃(100ml)溶液中。反應(yīng)立即在-78℃攪拌20分鐘。在-40℃下混合物通過干冰冷卻的套管轉(zhuǎn)移到草酸二甲酯(24.8g，209.72mmol)的四氫呋喃(400ml)溶液中。加入完成后，反應(yīng)在-78℃攪拌15分鐘并緩慢升溫到室溫。用飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)并萃取到乙酸乙酯中，合并有機層，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。急驟色譜法純化，用乙酸乙酯∶己烷梯度洗脫(在90分鐘內(nèi)，100％己烷到15％乙酸乙酯∶己烷)，得到標(biāo)題化合物，為淺棕色油狀物。
ESMSm/z＝376.2(M++1)基本上按照制備例55中的描述制備制備例56-58的化合物。
制備例591-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙-1-基]-1H-吲哚-4-甲醛在-78℃下把叔丁基鋰(27.07ml，46.03mmol，1.7M的戊烷溶液)加入到4-溴-1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙-1-基]-1H-吲哚(6.76g，18.41mmol)的無水四氫呋喃(100ml)溶液中。反應(yīng)在-78℃攪拌30分鐘，用N，N-二甲基甲酰胺(4.7ml，64.45mmol)終止反應(yīng)，升溫到0℃，用pH為7的緩沖液終止反應(yīng)，并萃取到乙酸乙酯中。合并有機層，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。通過急驟色譜法純化，用乙酸乙酯∶己烷梯度洗脫(在45分鐘內(nèi)，100％己烷到50％的乙酸乙酯∶己烷)，得到標(biāo)題化合物，為澄清的油狀物。
ESMS(m/z)＝318.2(M++1)基本上按照制備例59中的描述制備制備例60-63的化合物。
制備例64苯并[b]噻吩-7-甲醛在氮氣下把7-溴噻吩(5.0g，23.5mmol)溶解于無水四氫呋喃(15mL)中并加入金屬鎂屑(712mg，29.3mmol)。攪拌并使反應(yīng)升溫到50℃，以引發(fā)格氏試劑形成。放熱反應(yīng)平息之后，回流30分鐘。用四氫呋喃(15ml)稀釋溶液，并冷卻到25℃。在-78℃下在氮氣下通過套管把格氏試劑滴加到攪拌的N，N-二甲基甲酰胺(10.2g，139mmol)的四氫呋喃(25mL)溶液中。反應(yīng)在0℃攪拌1小時并用飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)。用乙醚稀釋，用蒸餾水和飽和氯化鈉水溶液洗。無水硫酸鎂干燥有機相，過濾并減壓濃縮。在二氧化硅上急驟色譜分離，使用從純的己烷到含50％乙酸乙酯的己烷溶液進行梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
HRMS162.0138
基本上按照制備例64中的描述制備制備例65-71的化合物。
制備例72苯并[b]噻吩-7-乙腈在氮氣下把苯并[b]噻吩-7-甲醛(2.34g，14.4mmol)和氰化鋰-四氫呋喃絡(luò)合物(LiCN *1.5四氫呋喃，204mg，1.44mmol)加入到四氫呋喃(40mL)中。向攪拌的反應(yīng)混合物滴加純的氰基磷酸二乙酯(2.8mL，18.4mmol)。氮氣下室溫攪拌60小時。加入2-甲基-2-丙醇(1.4mL，14.6mmol)。在氮氣下在25℃下通過套管把反應(yīng)混合物加入到攪拌的0.1摩爾的碘化釤(II)的四氫呋喃(360mL，36.0mmol)的溶液中。如果得到的反應(yīng)混合物不是深藍(lán)色，另加入碘化釤(II)溶液，直到保持深藍(lán)色。在25℃攪拌反應(yīng)1小時。減壓濃縮，用乙酸乙酯-乙醚(1∶1)稀釋，用0.1M鹽酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。無水硫酸鎂干燥有機相，過濾并減壓濃縮。在二氧化硅上急驟色譜分離，使用從純的己烷到含25％的乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
HRMS173.0289(M+)基本上按照制備例72中的描述制備制備例73-85的化合物。
制備例86(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)乙腈呋喃并[3，2-c]吡啶-7-腈使7-溴呋喃并[3，2-c]吡啶(4.673g，23.5mmol)、氰化銅(4.21g，47.1mmol)、碘化銅(8.96g，47.1mmol)、無水二甲基甲酰胺(100mL)合并并在130℃反應(yīng)30小時。冷卻到室溫，用乙醚稀釋并用15％氫氧化銨水溶液洗。用乙醚萃取合并的水層，用15％氫氧化銨水溶液和鹽水洗合并的有機層，硫酸鎂干燥并濃縮。使用急驟色譜法純化，用己烷乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
ESMS(m/z)＝145.1(M++1)呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酸把呋喃并[3，2-c]吡啶-7-腈(1.5g，10.4mmol)和28-30％的氫氧化銨水溶液(50mL)加入到高壓反應(yīng)器中。在150℃加熱18小時，冷卻到室溫，并冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
ESMS(m/z)＝164.0(M++1)。
(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)甲醇把硼烷(1.0M的四氫呋喃溶液，0.61mL，0.61mmol)加入到呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酸(0.100g，0.61mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液中并攪拌1小時。另加入硼烷(0.61mL)并攪拌30分鐘，另加入硼烷(0.61ml)，用1N HCl(10mL)終止反應(yīng)并攪拌15分鐘。加入氫氧化銨水溶液(28-30％，3mL)，用乙醚萃取，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
ESMS(m/z)＝150.1(M++1)醇轉(zhuǎn)化為腈使(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)甲醇(0.40g，2.68mmol)、1N HCl(1.0M的乙醚溶液，3mL)合并。冷卻到0℃并加入亞硫酰氯(5ml)，加熱回流2小時，冷卻到室溫并濃縮，得到白色固體7-(氯甲基)呋喃并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽。將其溶解于乙醇(4.4mL)和水(1.7mL)，并在40分鐘的時間內(nèi)滴加到氰化鈉(0.656g，13.4mmol)的乙醇(5.4mL)和水(1ml)回流溶液中。加熱回流40分鐘，冷卻到室溫，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用鹽水洗，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過急驟色譜法純化，用己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物。
ESMS(m/z)＝159.0(M++1)
制備例87(2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)乙腈(2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)甲醇把2，3-二羥基苯甲醛(25g，181mmol)和1，2-二溴乙烷(34g，181mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(500mL)中。加入碳酸銫(118g，362mmol)，攪拌并在氮氣下回流2小時。冷卻反應(yīng)到20℃，用絕對乙醇(250mL)稀釋并加入硼氫化鈉(6.8g，181mmol)，在20℃攪拌1小時并高真空濃縮以除去乙醇和二甲基甲酰胺。用乙醚稀釋殘余物并用蒸餾水、0.25摩爾的氫氧化鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。無水硫酸鎂干燥有機相，過濾并減壓濃縮。用二氧化硅進行急驟色譜法純化，用從75％己烷，25％乙酸乙酯到25％己烷，75％乙酸乙酯梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
HRMS166.0621(M)鹵化/置換從(2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)甲醇(1.8g，10.8mmol)開始，基本上按照制備例75中的描述制備標(biāo)題化合物。
HRMS175.0624(M+)制備例88(5-羥基苯并呋喃-7-基)乙腈7-溴-5-(四氫吡喃-2-基氧)苯并呋喃使7-溴-5-羥基苯并呋喃(5.0g，0.0235mol)與對甲苯磺酸吡啶鎓鹽(0.59g，0.1當(dāng)量)合并，并在氮氣下溶解于60mL二氯甲烷中。通過注射器加入3，4-二氫-2H-吡喃(3.2mL，1.5當(dāng)量)并在20℃攪拌過夜。用二氯甲烷稀釋，然后用1N的氫氧化鈉萃取并用鹽水洗。硫酸鈉干燥，過濾并然后濃縮，得到標(biāo)題化合物，為棕色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.70(m，6H)，3.57(m，1H)，3.86(m，1H)，5.31(t，J＝3.17Hz，1H)，6.69(d，J＝2.20Hz，1H)，7.19(m，2H)，7.58(d，J＝2.20Hz，1H)。乙腈在氮氣下使5-(四氫吡喃-2-基氧)苯并呋喃-7-甲醛(3.75g，0.015mol)與氰化鋰-四氫呋喃(1∶1.5的絡(luò)合物，0.215g，0.1當(dāng)量)的四氫呋喃(80mL)溶液合并。加入氰基磷酸二乙酯(3.0mL，1.3當(dāng)量)并在20℃攪拌2天。加入叔丁醇(1.6mL，1.1當(dāng)量)，然后加入SmI2的四氫呋喃溶液(0.1M溶液，約400mL)。溶液真空濃縮，然后再溶解于乙酸乙酯∶乙醚(約3∶1，100mL)的溶液中。加入飽和氯化銨水溶液并攪拌20分鐘，直到氰化氫完全放出。過濾以除去不溶性物質(zhì)，然后再用1N鹽酸萃取。硫酸鈉干燥，然后過濾并濃縮。通過短柱(4∶1的己烷∶乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.70(m，6H)，3.54(m，1H)，3.88(m，1H)，3.91(s，2H)，5.34(t，J＝3.17Hz，1H)，6.67(d，J＝2.20Hz，1H)，7.01(d，J＝1.95Hz，1H)，7.20(d，J＝2.44Hz，1H)，7.55(d，J＝2.20Hz，1H)。
脫保護把[5-(四氫吡喃-2-基氧)苯并呋喃-7-基]-乙腈(3.89g，0.015mol)溶解于甲醇(100mL)中并加入對甲苯磺酸一水合物(0.288g，0.1當(dāng)量)。20分鐘后用乙酸乙酯萃取水層，然后鹽水洗。真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
HRMS計算173.0465，發(fā)現(xiàn)173.0477。
制備例89(4-羥基苯并呋喃-7-基)乙腈從4-(四氫吡喃-2-基氧)苯并呋喃-7-甲醛開始，基本上按照制備例87中的描述制備標(biāo)題化合物。
ESMSm/z＝172.0(M-1)制備例90苯并[b]噻吩-7-乙酰胺把苯并[b]噻吩-7-乙腈(1.9g，11.0mmol)加入到2-甲基-2-丙醇(20mL)中。在氮氣下加熱回流，并加入氫氧化鉀小球(7.4g，132mmol)。在氮氣下攪拌回流30分鐘。傾出溶液以除去過量的氫氧化鉀，并用乙酸乙酯稀釋。用飽和氯化鈉水溶液-飽和碳酸氫鈉水溶液的1∶1混合物洗。有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。用冷乙醚沖洗并真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
HRMS192.0483(M++H)基本上按照制備例90中的描述制備制備例91-106的化合物。

制備例107(5，6-二氫-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)乙酰胺(5，6-二氫-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)氧代乙酰胺在0℃把濃氫氧化銨(2mL)加入到(5，6-二氫-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)氧代乙酸甲酯(0.50g，2.06mmol)的10mL四氫呋喃溶液中。除去冷卻浴并攪拌混合物3小時。用20mL水稀釋反應(yīng)并過濾懸浮液。用10mL水洗濾餅，然后用10mL乙醚洗，減壓干燥，得到期望的化合物，為淺黃色固體(0.403g，86％)。
MS(IS，m/z)C13H12N2O2(M++1)＝229還原向(5，6-二氫-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)氧代乙酰胺(0.30g，1.31mmol)的二氧雜環(huán)己烷(6mL)和水(2mL)的溶液中加入10％鈀/碳(0.060g)，然后小心加入NaH2PO2·H2O(0.60g，5.67mmol)并在氮氣下回流反應(yīng)。3小時后加入0.60g的NaH2PO2·H2O并回流6小時。混合物冷卻，通過硅藻土過濾，并用乙酸乙酯(100mL)洗。減壓濃縮濾液并用水(20mL)處理殘余物。過濾得到的懸浮液并在減壓下干燥回收的固體，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.27g，96％)。
MS(IS，m/z)C13H14N2O1(M++1)＝215制備例1082-(6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)乙酰胺從(2-(6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)氧代乙酸甲酯(5.0g，13.95mmol)開始，基本上按照制備例107中的描述制備標(biāo)題化合物。
MS(ES，m/z)C18H23N3O3330.3(M++1)，328.4(M+-1)制備例1092-(苯并呋喃-4-基)乙酰胺在氮氣下把1，1’-羰基二咪唑(2.3g，14.2mmol)加入到2-(苯并呋喃-4-基)乙酸(2.5g，14.2mmol)的無水四氫呋喃(12mL)溶液中并在20℃攪拌4小時。溶液中通入無水氨氣，用無水四氫呋喃(10mL)稀釋并在20℃攪拌18小時。減壓濃縮，用硫酸氫鈉水溶液、蒸餾水洗固體并真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
ESMSm/z＝176.1(M++1)制備例1102-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酰胺把(E)-氧丁烯酸乙酯(14.3g，111.66mmol)加入到2-氨基吡啶(10.0g，106.4mmol)的乙腈(270ml)溶液中。反應(yīng)在80℃加熱6小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物。通過急驟色譜法純化得到的油狀物，用100％的己烷到95％乙酸乙酯∶甲醇梯度洗脫，得到咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-乙酸乙酯(10.95g，50.0％)，為棕色固體。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.3(m，1H)，7.53(m，1H)，7.46(s，1H)，6.9(m，1H)，6.42(m，1H)，4.1(q，J＝7Hz，2H)，1.15(t，J＝7Hz，3H)在0℃下將氨氣通入(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯(10.0g，48.96mmol)的甲醇(30ml)溶液。在100℃加熱封管中的反應(yīng)混合物2小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物。在乙酸乙酯中研磨，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
ESMSm/z＝176.1(M++1)可基本上按照制備例110中的描述制備制備例111-114的化合物。
制備例1152-(咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)乙酰胺從2-(咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)乙酸甲酯開始，基本上按照制備例110中的描述制備標(biāo)題化合物。
HRMSm/z＝373.1756(M++1)制備例1162-(噻唑并[3，2-b][1，2，4]三唑-6-基)乙酰胺3-氧代-4-(([1，2，4]三唑-3-基)硫烷基)丁酸甲酯把叔丁醇鉀(11.4g，101.8mmol)的30ml N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液滴加到[1，2，4]三唑-3-硫醇(10.3gm，101.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中。滴加4-氯乙酰乙酸甲酯(15.3gm，101.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液并攪拌3小時。減壓濃縮，用乙酸乙酯(500ml)稀釋，過濾并減壓濃縮，殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化，得到期望的化合物(18.3gm，83％)，為黃色油狀物。
HRMSm/z＝216.0443(M++1)成環(huán)/形成酰胺在120℃加熱3-氧代-4-(([1，2，4]三唑-3-基)硫烷基)丁酸甲酯(16.4g，76.2mmol)和85％多磷酸(140g)的混合物30分鐘。傾入到攪拌的蒸餾水(1.4L)和乙酸乙酯(600ml)的混合物中。分離各層。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗有機相，然后用飽和氯化鈉水溶液洗。硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化，得到黃色油狀物。把油狀物溶解于7M的氨的甲醇溶液。72小時后，冷卻混合物到-10℃。過濾得到的懸浮液。用含20％甲醇的乙醚洗固體，然后減壓干燥，得到1.25g的期望的化合物，為白色固體。
HRMSm/z＝183.0351(M++1)從2-(咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)乙酸甲酯開始，基本上按照制備例110中的描述制備標(biāo)題化合物。
HRMSm/z＝373.1756(M++1)制備例1175-氧代-6-丙基-5，6-二氫-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚(1H-吲哚-7-基甲基)丙胺把丙胺(3.66g，62.07mmol)加入到吲哚-7-甲醛(3.0g，20.68mmol)和乙酸(2.65ml，41.3mmol)的甲苯(100ml)溶液中。加熱回流，用迪安-斯達(dá)克裝置不斷地除水。減壓濃縮反應(yīng)，并再溶解于甲醇中。緩慢加入硼氫化鈉(0.39g，10.34mmol)。在室溫下攪拌1小時，濃縮并在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。減壓濃縮有機層。化合物不經(jīng)純化用于下一步。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.9(bs，1H)，7.4(d，J＝8Hz，1H)，7.28(d，J＝1.5Hz，1H)，7.0(d，J＝7Hz，1H)，6.1(dd，J＝8.06，＜1Hz，1H)，6.4(d，J＝1.5Hz，1H)，3.95(s，1H)，2.5(t，H＝7Hz，2H)，1.45(m，2H)，0.8(t，J＝7Hz，3H)。
成環(huán)把氯乙酰氯(1.7ml，21.71mmol)和二異丙基乙胺(10.38ml，62.04mmol)加入到(1H-吲哚-7-基甲基)丙胺(3.89g，20.68mmol)的二氯甲烷溶液中。攪拌2小時，用飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)，并萃取到乙酸乙酯中。用飽和氯化鈉水溶液洗有機相，硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮，得到N-(1H-吲哚-7-基)甲基-N-丙基-2-氯乙酰胺(5.47gm，20.68mMol)。
把5.47gm(20.68mMol)N-(1H-吲哚-7-基)甲基N-丙基2-氯乙酰胺加入到氫化鈉(10gm，60％的礦物油懸浮液)的二甲基甲酰胺(350mL)懸浮液中并在室溫下攪拌反應(yīng)。待起始物質(zhì)耗盡后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘余物溶解于乙酸乙酯中，依次用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗。經(jīng)過硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(3.15gm，69％)。
ESMS229.1(M++1).
制備例1184-溴-1-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙-1-基]-1H-吲哚把氫化鈉(4.89g，122.4mmol，60％，礦物油分散液)加入到4-溴-1H-吲哚(12g，61.2mmol)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液中。反應(yīng)冷卻到0℃，并加入(2-溴-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷(17.04g，67.32mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌1小時，用飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)并萃取到乙酸乙酯中。合并有機層并用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥。減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48(d，J＝8，1H)，7.4(d，J＝3Hz，1H)，7.22(d，J＝8Hz，1H)，7.05(dd，J＝8，1Hz，1H)，6.4(d，J＝3Hz，1H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，3.49(t，J＝7Hz，2H)，1.9(五重峰，2H)，0.82(s，9H)，0.0(s，6H)。
基本上按照制備例118中的描述制備制備例119-122的化合物。
墨滴速度和墨滴體積不是如人們所期望的隨著溫度的升高而單調(diào)增加。簡單的解釋如下由于溫度升高，粘度的下降較表面張力的下降快。由于粘度下降，墨水移出噴嘴的運動較容易。然而，圍繞葉片的墨水的運動(從位于葉片前面的高壓區(qū)到位于葉片后面的低壓區(qū))變化加劇。g，5.89mmol)開始，基本上按照制備例23中的描述制備標(biāo)題化合物(1.1gm，56％)。
ESMS(M++1)337.1制備例1242-(4-(乙酰氨基)苯并呋喃-7-基)乙酰胺2-(2，2-二甲氧基乙氧基)-1-甲基-4-硝基苯把溴乙醛縮二甲醇(30.3g，179mmol)加入到2-甲基-5-硝基苯酚(25g，163mmol)和碳酸鉀(50g，362mmol)的二甲基甲酰胺(200mL)溶液中。在氮氣下攪拌回流2.5小時。冷卻到20℃并加入氫氧化鈉水溶液(200mL，1M)。用己烷-乙醚(1∶1)稀釋混合物，用0.2M氫氧化鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥有機相，過濾并減壓濃縮。產(chǎn)物從己烷重結(jié)晶得到期望的化合物，為棕黃色固體30.6gm(77％)。
7-甲基-4-硝基苯并呋喃把Amberlyst_ 15離子交換樹脂(36g)加入到氯苯(700mL)中。加熱混合物到回流并共沸脫水，以干燥樹脂。把2-(2，2-二甲氧基乙氧基)-1-甲基-4-硝基苯(34.8g，144mmol)溶解于氯苯(125mL)中并在15分鐘的時間內(nèi)在氮氣下滴加到攪拌回流的反應(yīng)混合物中。繼續(xù)回流1.5小時。冷卻到室溫，過濾除去樹脂并減壓濃縮。殘余物溶解于己烷-乙醚(1∶1)的混合物中，用0.5M氫氧化鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥有機相，過濾并減壓濃縮。在二氧化硅上進行急驟色譜法純化，用己烷-乙酸乙酯(9∶1)洗脫并從己烷-甲苯(1∶1)中重結(jié)晶，得到期望的化合物，為黃色固體(9.7g，42％)。
N，N-[二甲基](2-(4-硝基苯并呋喃-7-基)乙烯基)胺把7-甲基-4-硝基苯并呋喃(3.5g，19.7mmol)加入到叔丁氧基雙(二甲氨基)甲烷(10.3g，59.1mmol)中。在氮氣下回流40分鐘。減壓濃縮。溶解于二甲苯(50mL)中，減壓濃縮并真空干燥，得到期望的化合物，為深紅褐色固體(4.9g，100％)。
HRMS233.0928(M+H)
(4-硝基苯并呋喃-7-基)乙腈把N，N-[二甲基](2-(4-硝基苯并呋喃-7-基)乙烯基)胺(4.8g，20.6mmol)和羥胺-O-磺酸(4.6g，40.6mmol)加入到二甲基甲酰胺(45mL)中并在室溫下攪拌混合物15分鐘。在氮氣下在100℃加熱1小時。冷卻到室溫，用乙醚稀釋，用水、飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥有機相，過濾并減壓濃縮。使用二氧化硅通過急驟色譜法純化，用85％己烷、15％乙酸乙酯洗脫，得到期望的化合物，為淺棕色固體(2.9g，64％)。
ESMSm/z＝200.9(M-1)N-[7-(氰基甲基)苯并呋喃-4-基]乙酰胺把(4-硝基苯并呋喃-7-基)乙腈(600mg，2.96mmol)、乙酸酐(600mg，5.88mmol)、5％鈀/碳(300mg)加入到四氫呋喃(25mL)中，在1個大氣壓的氫氣下攪拌45分鐘。用乙酸乙酯稀釋，通過Celite_的墊片過濾，減壓濃縮并使用二氧化硅通過急驟色譜法純化，用75％乙酸乙酯、25％己烷洗脫，得到期望的化合物，為灰白色固體(0.43gm，67％)。
HRMS215.0816(M+H)腈的水解把N-[7-(氰基甲基)苯并呋喃-4-基]乙酰胺(300mg，1.40mmol)溶解于2-甲基-2-丙醇(15mL)中。在氮氣下加熱回流并加入氫氧化鉀小球(1.50g，26.7mmol)。在氮氣下攪拌回流30分鐘。傾出溶液以除去過量的氫氧化鉀，并用乙酸乙酯稀釋。用飽和氯化鈉水溶液-飽和碳酸氫鈉水溶液(3∶1)洗，無水硫酸鎂干燥有機相，過濾并減壓濃縮。用冷的乙酸乙酯、冷的甲醇沖洗固體并真空干燥，得到標(biāo)題化合物為棕黃色固體(160mg，49％)。
HRMS255.0733(M+H)制備例1252-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)乙酰胺7-溴噻吩并[3，2-b]吡啶加熱三溴氧化磷(145.00g，0.50moles)到60℃，形成熔融物。攪拌下加入噻吩并[3，2-b]-7-吡啶醇(14.73g，97.43mmol)并加熱到100℃持續(xù)2小時。將反應(yīng)內(nèi)容物傾入冰(1.0kg)上。用冰和水稀釋此漿狀物至約3L。用氯仿(4×500mL)萃取水溶液。用2N氫氧化鈉調(diào)節(jié)水溶液為堿性(pH10-11)并用氯仿(3×400mL)再萃取。用硫酸鎂處理有機層，過濾并濃縮。粗品固體再溶解在二氯甲烷(100mL)中，溶液裝載在二氧化硅(300g)上。用2L的30％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫。濃縮洗脫液，得到期望的化合物，為結(jié)晶固體(18.68g，89.5％)。
2-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基-丙二酸二乙酯在0℃冷卻下向含氫化鈉(17.45g，0.44mole)的燒瓶中加入無水二氧雜環(huán)己烷(500ml)。用一小時的時間內(nèi)滴加丙二酸二乙酯(69.88g，0.44mole)。達(dá)到環(huán)境溫度后，加入溴化亞銅(I)(62.59g，0.44mole)。加入7-溴噻吩并[3，2-b]吡啶(18.68g，87.26mmol)的二氧雜環(huán)己烷(50mL)溶液。加熱反應(yīng)回流18小時。濃縮反應(yīng)溶液到～175mL。把濃縮物傾入濃氫氧化銨(2.5L)中。用乙酸乙酯(6×300mL)萃取水相。用2N氫氧化鈉徹底地洗有機層，直到藍(lán)色消除。用硫酸鎂處理有機層，過濾并濃縮。在二氧化硅上用1∶1∶3的乙醚-乙酸乙酯-己烷溶液洗脫進行純化，得到期望的化合物(14.6g，57％)。
(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)乙酸乙酯把2-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)丙二酸二乙酯(12.90g，44.0mmol)溶解于二甲基亞砜(295mL)中。加入水(0.79mL)和氯化鋰(3.73g，87.9)。加熱溶液到110℃持續(xù)3小時。用飽和鹽水(3L)終止反應(yīng)并用乙酸乙酯(3×1L)萃取。用飽和鹽水(1L)再洗有機層。用硫酸鎂處理有機層，過濾并濃縮。使用25％乙酸乙酯/己烷洗脫，將殘余物在二氧化硅上純化，得到期望的化合物(5.25g，54％)。
2-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)乙酰胺在高壓燒瓶中，使(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)乙酸(3.02g，13.65mmol)溶解于絕對乙醇(100mL)中。向溶液中加入氯化銨(1.09g，20.38mmol)。冷卻溶液到-78℃。將壓縮氨氣(10psi，15分鐘)通入溶液中。密閉燒瓶并緩慢升溫到環(huán)境溫度。在室溫下攪拌反應(yīng)4天。反應(yīng)容器冷卻到-78℃。打開燒瓶并使其慢慢地回到環(huán)境壓力。過濾內(nèi)容物并用水(10mL)洗，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.46g)。濃縮濾液并在乙醚中研磨殘余物。過濾并用水(5mL)洗，另得到純產(chǎn)物(0.46g)。
制備例126 6-(叔丁氧羰基)-7-甲基-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚N-[叔丁氧羰基]-N-[2-羥基乙-1-基]7-(1-氨基乙-1-基)吲哚把7-甲酰基吲哚(2.5g，17.2mmol)、2-氨基乙醇(1.31g，21.4mmol)和冰乙酸(1.29g，21.4mmol)溶解于甲苯(250mL)中。使用迪安-斯達(dá)克分水器回流30分鐘以除去水。從反應(yīng)混合物中蒸除一些甲苯(200mL)，并冷卻反應(yīng)到0℃。在氮氣下向在0℃攪拌的反應(yīng)中滴加1.5摩爾的甲基鋰-溴化鋰絡(luò)合物的乙醚(57mL，85.5mmol)溶液。反應(yīng)在0℃攪拌15分鐘并通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液(125mL)終止反應(yīng)。加入二碳酸二叔丁酯(7.52g，34.4mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液并在20℃攪拌18小時。加入氨水(29％，15mL)，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)，依次用蒸餾水和飽和氯化鈉水溶液洗有機層。無水硫酸鎂干燥有機層，過濾，減壓濃縮并在二氧化硅急驟色譜法純化，使用乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到2.5g(47％)的期望的化合物，為無色油狀物。
HRMSm/z＝327.1677(M+Na)
成環(huán)在氮氣下把N-[叔丁氧羰基]-N-[2-羥乙基-1-基]7-(1-氨基乙-1-基)吲哚(2.5g，8.21mmol)加入到三乙胺(2.5g，24.7mmol)和無水二甲基甲酰胺(40mL)的溶液中并冷卻到0℃。滴加甲磺酸酐(1.80g，10.3mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液并在0℃攪拌30分鐘。用冷的(0℃)無水二甲基甲酰胺(200mL)和己烷(50mL)稀釋反應(yīng)混合物。在氮氣下向攪拌的反應(yīng)混合物中加入氫化鈉的60％的礦物油分散液(1.97g，49.2mmol)并使反應(yīng)緩慢升溫到20℃。在20℃下攪拌18小時。通過加入50％的乙酸水溶液(20mL)終止反應(yīng)過量的氫化鈉并減壓濃縮。用乙醚-乙酸乙酯(1∶1)稀釋殘余物，用蒸餾水、0.5摩爾碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。無水硫酸鎂干燥有機相，過濾并減壓濃縮。在二氧化硅上急驟色譜法純化，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到2.2g(94％)的標(biāo)題化合物，為白色固體。
HRMSm/z＝309.1579(M+Na)制備例1276-(叔丁氧羰基)-7-甲基-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)氧代乙酸甲酯從6-(叔丁氧羰基)-7-甲基-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚開始，基本上按照制備例23中的描述制備標(biāo)題化合物。
HRMSm/z＝373.1749(M+H)外消旋體在ChiralPak_ AD 4.6×250mm上進行手性柱色譜分離，用甲醇以1.0ml/min的流速洗脫。
第一洗脫異構(gòu)體(5.1分鐘)為(+)-6-(叔丁氧羰基)-7-甲基-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)氧代乙酸甲酯。589(DMSO，c＝10mg/ml)＝+98°HRMSm/z＝373.1766(M+H)第二洗脫異構(gòu)體(7.2分鐘)為(-)-6-(叔丁氧羰基)-7-甲基-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)氧代乙酸甲酯。589(DMSO，c＝10mg/ml)＝-94.9°
HRMSm/z＝373.1756(M+H)制備例1281-碘-2-氧代-2-(嗎啉-4-基)乙烷把1-氯-2-氧代-2-(嗎啉-4-基)乙烷(7.0g，42.8mmol)和碘化鈉(8.0g，53.4mmol)溶解于2-丁酮(150mL)中并在氮氣下回流三小時。用乙酸乙酯(200mL)稀釋，過濾，減壓濃縮并在二氧化硅上進行急驟色譜法純化，用純的乙酸乙酯洗脫，得到9.4g(86％)的標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
HRMSm/z＝255.9837(M+H)制備例1292-(2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)乙酰胺(2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)甲醇把2，3-二羥基苯甲醛(25g，181mmol)和1，2-二溴乙烷(34g，181mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(500mL)中，加入碳酸銫(118g，362mmol)，在氮氣下攪拌回流2小時。反應(yīng)冷卻到20℃，用絕對乙醇(250mL)稀釋并加入硼氫化鈉(6.8g，181mmol)，在20℃攪拌1小時并真空濃縮以除去乙醇和二甲基甲酰胺。用乙醚稀釋殘余物并用蒸餾水、0.25摩爾氫氧化鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗。無水硫酸鎂干燥有機相，過濾并減壓濃縮。在二氧化硅上進行急驟色譜法純化，用75％己烷-25％乙酸乙酯到25％己烷-75％乙酸乙酯梯度洗脫，得到8.1g(27％)的期望的化合物，為白色固體。
HRMSm/z＝166.0621(M)(2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-氯甲烷把(2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)甲醇(1.8g，10.8mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中。在氮氣下向攪拌的反應(yīng)混合物中滴加入純的亞硫酰氯(2mL，27.4mmol)攪拌反應(yīng)15分鐘并減壓濃縮，得到2.0g(100％)的期望的化合物，為黃色油狀物。
HRMSm/z＝184.0290(M)
(2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)乙腈把(2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-氯甲烷(1.9g，10.2mmol)和氰化鈉(655mgs，13.3mmol)溶解于二甲基亞砜(20mL)中。在氮氣下在65℃攪拌18小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)，用0.1摩爾碳酸鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。無水硫酸鎂干燥有機相，過濾并減壓濃縮。在二氧化硅上進行急驟色譜法純化，用從純己烷到50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫，得到1.23g(68％)的期望的化合物，為白色固體。
HRMSm/z＝175.0624(M)腈的水解從(2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)乙腈(1.1g，6.2mmol)開始，基本上按照制備例79中的描述制備850mg(70％)的標(biāo)題化合物。
HRMSm/z＝194.0810(M+H)制備例1305-氟-1H-吲哚-7-甲醛(5-氟-2-硝基苯基)甲醇把5-氟-2-硝基苯甲酸(15g，81.08mmol)溶解于無水四氫呋喃(200mL)中并在20℃攪拌下滴加1摩爾硼烷的四氫呋喃(243ml，243mmol)溶液。混合物在20℃攪拌72小時然后加入甲醇(200ml)。減壓濃縮，殘余物進行急驟色譜法純化(硅膠，10-30％乙酸乙酯/己烷)，得到13.92g(100％)的標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ8.14(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.06(ddd，1H)，4.98(s，3H)，2.04(s，1H)5-氟-2-硝基苯甲醛把(5-氟-2-硝基苯基)甲醇(13.92g，81.08mmol)溶解于二氯甲烷(284mL)中。加入4_分子篩(73g)和重鉻酸吡啶鎓鹽(36.58g，97.3mmol)。混合物在20℃攪拌6小時。通過短硅膠柱過濾粗反應(yīng)混合物。減壓除去溶劑，并通過急驟色譜(硅膠，10-20％乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到9.43g(69％)的標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ10.44(d，1H)，8.22(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.41(ddd，1H)2-二丁氧基甲基-4-氟-1-硝基苯把5-氟-2-硝基苯甲醛(9.43g，55.81mmol)、1-丁醇(12.41g，167.4mmol)和4-甲苯磺酸一水合物(0.9g，4.7mmol)溶解于甲苯(84mL)中。反應(yīng)混合物加熱回流，并通過迪安-斯達(dá)克裝置除水。反應(yīng)混合物繼續(xù)加熱3小時。加入水并用乙酸乙酯萃取水層。合并有機層并用無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮并通過急驟柱色譜(1％v/v三乙胺緩沖的硅膠，5％乙酸乙酯/己烷)純化，得到15.8g(95％)的標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.90(dd，1H)，7.53(dd，1H)，7.12(ddd，1H)，6.04(s，1H)，3.64(t，1H)，3.62(t，1H)，3.54(t，1H)，3.52(t，1H)，1.59(m，4H)，1.38(s，4H)，0.92(t，6H)。
成環(huán)/脫保護在氮氣下把2-二丁氧基甲基-4-氟-1-硝基苯(15.8g，52.84mmol)溶解于四氫呋喃(528mL)中并使溶液冷卻到-40℃的溫度。攪拌下加入1摩爾的乙烯基溴化鎂的四氫呋喃(211mL，211mmol)溶液并保持-40℃的溫度下。反應(yīng)混合物在-40℃的溫度下攪拌40分鐘，然后加入飽和氯化銨水溶液。用乙酸乙酯萃取水層。合并有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。使殘余物溶解于四氫呋喃(160mL)中并冷卻到0℃。加入0.5N的鹽酸水溶液(20mL)并在0℃攪拌混合物1小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)并用乙酸乙酯萃取水層。合并有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮并通過急驟柱色譜(硅膠，5％乙酸乙酯/己烷)純化，得到4.76g(55％)的標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ10.07(s，2H)，7.62(dd，1H)，7.40(m，1H)，6.60(t，1H)制備例131
2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酰胺在室溫下和60p.s.i.下，在氯化氫飽和的200mL乙醇中將2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酰胺(0.64gm)和0.158gm氧化鉑的混合物氫化2小時。過濾反應(yīng)混合物并減壓濃縮濾液，得到0.58gm的2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯。將得到的酯置于封管中40mL含2M氨的甲醇溶液中，溶液在100℃加熱2小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫并減壓濃縮到約5mL體積。用乙酸乙酯稀釋并過濾得到的固體，得到標(biāo)題化合物。
MS(ES)m/z＝180.1(M++1)制備例1322-(吡唑并[2，3-a]吡啶-3-基)乙酰胺從2-(吡唑并[2，3-a]吡啶-3-基)乙腈開始，基本上按照制備例90中的描述制備標(biāo)題化合物。
制備例1332-(4-氯呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)乙酰胺7-(羥基甲基)呋喃并[3，2-c]吡喃-4-酮在-78℃下在30分鐘的時間內(nèi)把二異丙基氨基鋰(0.454mole)的四氫呋喃(100mL)溶液加入到3-呋喃甲酸(23.36g，0.208mole)的溶液中，在-78℃攪拌1小時。在30分鐘的時間內(nèi)向得到的雙陰離子中加入1，3-雙三異丙基硅烷氧基丙烷-2-酮的四氫呋喃(250mL)溶液，在-78℃攪拌1小時，并使得反應(yīng)升溫到室溫，過夜。用飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)，傾入乙酸乙酯(1L)中，加入1N HCL(1L)，分離兩層。用1N HCl、水和鹽水洗有機層，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮為油狀物。使粗品油狀物溶解在50％四氫呋喃和50％ 3N HCl(1L)中并加熱回流過夜。蒸餾出四氫呋喃，減壓濃縮，加入乙腈并減壓蒸除以共沸蒸除剩余的水。使得到的粗品油狀物溶解于乙腈(250mL)，把溶液加入到含催化量對甲苯磺酸的甲苯溶液中，并在安裝有迪安-斯塔達(dá)克分水器下回流30分鐘。加入甲苯代替乙腈并通過蒸餾和共沸除去水(500mL)。溶液加熱回流，直到不再有水被除去。熱溶液傾入錐形瓶中并冷卻。在乙酸乙酯和甲醇中研磨剩余的棕色殘余物，并與甲苯溶液合并并濃縮。用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗，硫酸鎂干燥并濃縮，得到灰白色固體。通過急驟色譜法純化，用己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到13.27g(42％)的標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS(ES)m/e＝167.0(M++1).
(4-氧代-4，5-二氫呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)乙酸甲酯使7-(羥甲基)呋喃并[3，2-c]吡喃-4-酮(8.28g，49.8mmol)、乙酸銨(76.8g，996mmol)、冰乙酸合并，并加熱回流3.5小時。冷卻到室溫，傾入乙酸乙酯中，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到4.42g(42％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSOd6)δ11.5(s，1H)，7.91(d，J＝2Hz)，7.41(s，1H)，6.94(d，J＝1.6Hz，1H)，5.06(s，2H)，2.00(s，3H).
(4-氧代-4，5-二氫呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)乙腈使(4-氧代-4，5-二氫呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)乙酸甲酯(4.42g，21.3mmol)、氰化鈉(5.22g，106mmol)、二甲基亞砜(44mL)合并，并在80℃加熱1小時。冷卻到室溫，傾入乙酸乙酯中，依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮，得到期望的化合物(3.63g，63％)。
MS(ES)m/z＝173.1(M--1)氯化把三氯氧化磷(150mL)加入到(4-氧代-4，5-二氫呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)乙腈(2.363g，13.5mmol)中并加熱回流。減壓濃縮，殘余物溶解在叔丁醇(35mL)中，并加熱回流。加入KOH(85％)小球并加熱回流15分鐘。反應(yīng)冷卻并傾入乙酸乙酯中。用水和飽和氯化鈉水溶液洗有機溶液，硫酸鈉干燥并過濾。殘余物經(jīng)過急驟色譜法純化，用乙酸乙酯∶甲醇洗脫，得到標(biāo)題化合物(858mg，31％)，為灰白色固體。
MS(ES)m/e＝210.9(M+).
制備例1342-(4-二甲氨基呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)乙酰胺使2-(4-氯呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)乙酰胺(850mg，4.21mmol)、二甲基甲酰胺(5mL)和乙醇胺(0.76mL，12.63mmol)合并。反應(yīng)在130℃加熱過夜。另加入乙醇胺(0.25ml)并在130℃加熱過夜。冷卻到室溫，濃縮并用乙酸乙酯稀釋。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗并濃縮。經(jīng)過急驟色譜法純化，用乙酸乙酯∶甲醇洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(400mg，43％)。
MS(ES)m/e＝220.1(M++1)制備例1352-(7-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酰胺把100mL氫氧化銨加入到含有12.5gm(90.21mMol)的2-氯-3-氰基吡啶的封管中。密封該管并在120℃加熱懸浮液6小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫并在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水相，然后用70∶30的乙酸乙酯∶正丁醇(2×100mL)萃取。合并有機相并減壓濃縮，得到2-氨基-3-氰基吡啶。
MS(ES)m/e＝120(M++1)使2-氨基-3-氰基吡啶如制備例110中的描述反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
MS(ES)m/e＝230(M++1)制備例136 (5，6-(2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷基)-8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)氧代乙酸甲酯氧化把四氧化鋨(9mg，0.035mmol)的丁醇(1.5mL)溶液加入到制備例18中制備的烯烴在9∶1的四氫呋喃∶水的溶液中。混合物在室溫下攪拌1小時。用NaHSO3終止反應(yīng)，用乙酸乙酯稀釋并過濾。依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗有機層，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。經(jīng)過硅膠色譜法純化，用3∶1-0∶1的己烷∶乙酸乙酯梯度洗脫，得到期望的二醇。
二醇的保護把二醇(0.22g，0.66mmol)和對甲苯磺酸(25mg)溶解于5mL丙酮中并在室溫下攪拌混合物1小時。減壓濃縮并使殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化，用含0-33％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫，得到保護的二醇(150mg，61％)。
形成氧代乙酸酯從保護的二醇開始，基本上按照制備例23中的描述制備標(biāo)題化合物，為黃色固體(60mg)。
MS(ES)m/z＝459(M++H)制備例1373-(8-叔丁氧羰基-[1，5]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯把叔丁醇鉀(2.19ml，2.19mmol，1M的四氫呋喃溶液)加入到2-(苯并呋喃-7-基)乙酰胺(0.13g，0.73mmol)和(8-叔丁氧羰基-[1，5]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)氧代乙酸甲酯(0.283g，0.73mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)懸浮液中。反應(yīng)攪拌2小時，用1N HCl終止反應(yīng)并萃取到乙酸乙酯中。依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗有機萃取液，硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。在二氧化硅上進行急驟色譜法純化，用純的己烷到100％乙酸乙酯梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，為橙色固體(0.19g，51％)。
MS(ES)m/z＝512.1(M++1)
基本上按照制備例137中的描述制備制備例138-150的化合物。
制備例1516-甲基-8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶把氯乙醛(2.51g，32.08mmol)加入到2-氨基-3-溴-5-甲基吡啶(2.0g，10.69mmol)的乙腈(200ml)溶液中。反應(yīng)回流4小時，然后冷卻。過濾反應(yīng)混合物并使白色固體在飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)和乙酸乙酯之間分配。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物為棕黃色固體。
MS(ES)m/z＝211.0(M++1)制備例1526，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶使6-甲基-8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(1.0g，4.76mmol)、四甲基錫(2.0g，11.2mmol)、四(三苯膦)鈀(0.28g，0.024mmol)在120℃下在300瓦特的微波下處理10分鐘。反應(yīng)混合物經(jīng)過硅膠急驟色譜法純化，定量得到標(biāo)題化合物，為棕黃色油狀物。
制備例153R-6-(叔丁氧羰基)-5-甲基-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚N-[(1H-吲哚-7-基)甲基]-R-2-氨基丙烷-1-醇把D-氨基丙醇(D-alaninol)(2.9ml，37.39mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(8.7g，41.09mmol)、乙酸(0.8ml，13.7mmol)加入到1H-吲哚-7-甲醛(2.0g，13.7mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一天。然后在60℃攪拌一天。用飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)，用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.87g，31％)，為黃色油狀物。
MS(ES)m/z＝205(M++1)N-[叔丁氧羰基]-N-[(1H-吲哚-7-基)甲基]-R-2-氨基丙烷-1-醇在氮氣下使N-[(1H-吲哚-7-基)甲基]-R-2-氨基丙烷-1-醇(0.500g，2.45mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.640g，2.94mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液回流1.5小時。冷卻到室溫并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.680g，96％)，為澄清的油狀物。
MS(ES)m/z＝305.0(M+1)N-[叔丁氧羰基]-N-[(1H-吲哚-7-基)甲基]-R-2-氨基-1-甲磺酰氧基丙烷在0℃和在氮氣下，用1小時把甲磺酰氯(0.237g，0.16ml，2.07mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加到N-[叔丁氧羰基]-N-[(1H-吲哚-7-基)甲基]-R-2-氨基丙烷-1-醇(0.600g，2.07mmol)和三乙胺(1.44ml，1.045g，10.33mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。反應(yīng)混合物用冰水稀釋并用二氯甲烷萃取。用濃氯化鈉水溶液洗有機相，硫酸鎂干燥并減壓濃縮得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.20(s，br，1H)，7.61(m，1H)，7.22(m，1H)，7.04(m，2H)，6.53(d，J＝2.44Hz，1H)，4.91(m，1H)，4.59(m，1H)，4.24(m，1H)，4.12(m，1H)，3.90(m，1H)，3.45(m，2H)，2.31(s，3H)。
閉環(huán)在0℃和在氮氣下，把氫化鈉(0.124g，3.11mmol，60％的油懸浮物)加入到N-[叔丁氧羰基]-N-[(1H-吲哚-7-基)甲基]-R-2-氨基-1-甲磺酰氧基丙烷的二甲基甲酰胺溶液中。反應(yīng)攪拌1小時，然后在乙酸乙酯和飽和氯化銨之間分配。用飽和氯化鈉水溶液洗有機相，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化，用1∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.367g，66％)，為白色固體。
MS(ES)m/z＝287.0(M+1)制備例1546-(叔丁氧羰基)-4-甲基-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚(吲哚-7-基)甲胺把鹽酸羥銨(2.87g，41.37mmol)和乙酸銨(4.78g，62.06mmol)加入到吲哚-7-甲醛(3.0g，20.68mmol)的乙醇∶水(3∶1)(120ml)的溶液中。在室溫下攪拌2小時，分批加入氫氧化銨(25ml，0.72mmol)和鋅(11.0g，8.1mmol)。反應(yīng)混合物過濾，用乙酸乙酯稀釋，并用水洗。用1N HCl萃取有機層。通過加入1N NaOH使水層變?yōu)閴A性并用乙酸乙酯萃取。用水洗有機層，然后用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到期望的化合物(2.69g，89％)，為白色固體。
MS(ES)m/z＝147(M++1)N-[(吲哚-7-基)甲基]-2-溴代丙酰胺在0℃下把2-溴代丙酰氯加入到(吲哚-7-基)甲胺和三乙胺(0.49g，47.6mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中。在室溫下攪拌1小時并用飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取，減壓濃縮并使殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化，得到期望的化合物(0.62g，46％)，為黃色固體。
MS(ES)m/z＝281.0(M++1)4-甲基-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-3-酮把氫化鈉(0.03g，1.59mmol，60％的礦物油懸浮物)加入到N-[(吲哚-7-基)甲基]-2-溴代丙酰胺(0.6g，2.12mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中。在室溫下攪拌1小時，用飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取，減壓濃縮并使殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到期望的化合物(0.3g，94％)。
MS(ES)m/z＝201.1(M++1)還原在0℃下把4-甲基-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-3-酮(1.0g，4.99mmol)加入到氫化鋁鋰(0.194g，4.99mmol)的四氫呋喃(100ml)懸浮液中并攪拌1小時。劇烈攪拌下順序地加入水、氫氧化鈉水溶液、水。加入二碳酸二叔丁酯(1.30g，5.99mmol)并在室溫下攪拌，得到標(biāo)題化合物(0.62g，44％)，為白色固體。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.4(m，2H)，6.85(m，2H)，6.5(d，1H)，5.1-3.6(m，5H)，1.4-1.2(m，12H).
制備例1556-(2，4-二甲氧基芐基)-4，4-二甲基-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚N-[(吲哚-7-基)甲基]-2，4-二甲氧基芐胺把2，4-二甲氧基芐胺(27.64g，165.3mmol)加入到吲哚-7-甲醛(20.0g，137.7mmol)和乙酸(8.26ml，137.7mmol)的甲苯(250ml)溶液中?；亓鞑⑹褂玫隙?斯達(dá)克分水器一邊收集水，一邊補入新的無水甲苯。減壓濃縮，殘余物溶解于甲醇中并分批加入硼氫化鈉。用乙酸乙酯稀釋并依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到期望的化合物，為棕色油狀物。
N-[2，4-二甲氧基芐基]-N-[吲哚-7-基甲基]-2-溴丙酰胺把2-溴代丙酰氯(3.25g，18.96mmol)加入到N-[(吲哚-7-基)甲基]-2，4-二甲氧基芐胺(5.0g，17.24mmol)和三乙胺(3.49g，64.48mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液中。室溫下攪拌1小時并用飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取，減壓濃縮，殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到期望的化合物(4.72g，63％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.2和10.7(bs，1H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.5-6.5(m，8H)，5.2-4.0(m，6H)，3.7(d，3H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，1.8-1.5(m，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
6-(2，4-二甲氧基芐基)-4-甲基-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-3-酮把氫化鈉(0.08g，3.47mmol，60％的礦物油懸浮物)加入到N-[2，4-二甲氧基芐基]-N-[吲哚-7-基甲基]-2-溴丙酰胺(1.0g，2.32mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。室溫下攪拌1小時，用飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，減壓濃縮并使殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化，得到期望的化合物(0.74g，91％)。
MS(ES)m/z＝350.7(M++1)
6-(2，4-二甲氧基芐基)-4，4-二甲基-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-3-酮在-15℃下把正丁基鋰(15.9ml，1.6M的己烷溶液)加入到二異丙胺(2.74，27.16mmol)的四氫呋喃(200ml)溶液中并攪拌30分鐘。冷卻到-78℃并加入6-(2，4-二甲氧基芐基)-4-甲基-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-3-酮(5.95g，16.97mmol)。攪拌30分鐘，用碘甲烷(6.5g，23.1mmol)終止反應(yīng)并緩慢升溫到室溫。用飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化得到期望的化合物(0.844g，75％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.51(d，1H)，7.48(dd，1H)，6.95-6.82(m，3H)，6.5-6.35(m，3H)，4.85(bs，2H)，4.55(bs，2H)，3.65(s，3H)，3.64(s，3H)，1.83(s，6H)。
還原把硼烷(1M的四氫呋喃溶液，過量)加入到6-(2，4-二甲氧基芐基)-4，4-二甲基-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-3-酮的四氫呋喃(60ml)溶液中。回流30小時并用乙酸乙酯稀釋。用飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.49(d，1H)，7.35(d，1H)，7.29(d，1H)，7.0(dd，1H)，6.9(d，1H)，6.9(d，1H)，6.57(d，1H)，6.48-6.44(m，2H)。
制備例1562-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酰胺的可選擇合成方法4，4-二甲氧基丁-2-烯酸乙酯把二甲氧基乙醛(97g，0.635mol，60％的水溶液)和膦酸乙酸三乙酯(142g，0.633mmol)溶解在7∶1的四氫呋喃∶水中。加入碳酸鉀(100g，0.723mole)并在室溫下攪拌4小時。把反應(yīng)液傾入乙酸乙酯(500ml)中并用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。減壓濃縮，得到期望的化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.6(dd，1H)，6.1(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.13(q，2H)，1.2(t，3H)。
2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯把4，4-二甲氧基丁-2-烯酸乙酯(2.0g，11.48mmol)和對甲苯磺酸(催化量)加入到4∶1的乙腈∶水中。回流1小時并加入2-氨基吡啶(1.08g，11.48mmol)?；亓?小時，用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，隨后用飽和氯化鈉水溶液洗。減壓濃縮得到期望的化合物，為棕色油狀物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.3(m，1H)，7.53(m，1H)，7.46(s，1H)，6.9(m，1H)，6.42(m，1H)，4.1(q，J＝7Hz，2H)，1.15(t，J＝7Hz，3H)形成酰胺在0℃將氨氣通入2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯(10.0g，48.96mmol)的甲醇(30ml)溶液。在100℃加熱封管中的反應(yīng)混合物2小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物。向殘余物中加入乙酸乙酯，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
ESMSm/z＝176.1(M++1)從適當(dāng)取代的氨基吡啶、氨基嘧啶、氨基吡嗪或氨基噠嗪開始，可基本上按照制備例156中的描述制備制備例157到171的化合物。
制備例1726-氟吲哚-7-甲醛2，3-二氫-6-氟吲哚把氰基硼氫化鈉(5.57g，88.78mmol)加入到6-氟-吲哚(10g，73.99mmol)的乙酸(100ml)溶液中。在室溫下攪拌30分鐘。把反應(yīng)混合物傾入5N氫氧化鈉中并用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌合并的有機相，然后用飽和氯化鈉水溶液洗。減壓濃縮并使殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化，得到期望的化合物，為無色油狀物(7.69g，76％)。
MS(ES)m/z＝138.1(M++1)1-(叔丁氧羰基)-2，3-二氫-6-氟吲哚把二碳酸二叔丁酯(12.35g，56.62mmol)加入到2，3-二氫-6-氟吲哚(7.67g，56.06mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液中，并室溫攪拌過夜。減壓濃縮，得到期望的化合物，為白色固體(13.2g，55.6mmol)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.4(bs，1H)，7.15(dd，1H)，6.7(m，1H)，3.92(t，2H)，3.0(t，2H)，1.45(s，9H)。
2，3-二氫-6-氟吲哚-7-甲醛在-78℃下把叔丁基鋰(21.13ml，35.93mmol，1.7M的庚烷溶液)加入到1-(叔丁氧羰基)-2，3-二氫-6-氟吲哚(3.28g，13.82mmol)的無水四氫呋喃(100ml)溶液中。攪拌20分鐘，用過量的二甲基甲酰胺終止反應(yīng)并在-78℃攪拌1小時。升溫到室溫，加入飽和氯化銨水溶液，并用乙酸乙酯萃取。減壓濃縮合并的有機相，并使殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化，得到期望的化合物，為淡黃色固體(0.91g，42％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.1(s，1H)，7.1(dd，1H)，6.15(m，1H)，3.75(t，2H)，2.98(t，2H)(dd，1H)，6.7(m，1H)，3.92(t，2H)，3.0(t，2H)，1.45(s，9H)。
氧化把二氧化錳(IV)(3.0克)加入到2，3-二氫-6-氟吲哚-7-甲醛(350mg，2.11mmol)的二氯甲烷溶液中并回流2小時。冷卻到室溫并通過硅藻土過濾。減壓濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(240mg，68％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.7(s，1H)，7.1(dd，1H)，6.55(d，1H)，6.15(m，1H)，5.75(s，1H)。
制備例1733-(6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯把吡啶鹽酸鹽(1g，8.36)加入到含有3-(6-(2，4-二甲氧基芐基)-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯(0.25g，0.445mmol)的試管中。在150℃加熱1小時。傾入到水中，加入固體碳酸氫鈉并萃取到乙酸乙酯中。減壓濃縮并使殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.143g，0.347mmol)。
制備例1742-氨基-3-氟吡啶三氟乙酸鹽3-氟吡啶-2-甲酸鋰在-78℃下和在氮氣下，把正丁基鋰(1.6M的正己烷溶液，200mL)加入到乙醚(1.5L)和1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(34.26g，305mmol)的混合物中。用30分鐘滴加3-氟吡啶(29.6g，305mmol)的乙醚(150mL)溶液。使反應(yīng)升溫到-70到-68℃并攪拌45分鐘。向混合物中通入干燥二氧化碳?xì)怏w約1小時，然后升溫到室溫。過濾懸浮液，用乙醚洗固體并在40℃減壓干燥過夜，得到期望的化合物(43.3g)，為白色固體。
N-[叔丁氧羰基]-2-氨基-3-氟吡啶使3-氟吡啶-2-甲酸鋰(1g，6.88mmol)、二苯磷?；B氮化物(3.72mL，17.5mmol)、2-甲基-2-丙醇(3.72mL)合并。加熱回流3小時。冷卻并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化，得到期望的化合物(0.714g)，為白色固體。
脫保護攪拌N-[叔丁氧羰基]-2-氨基-3-氟吡啶(0.714g)和三氟乙酸(7mL)的混合物30分鐘。減壓濃縮并在40℃減壓干燥，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.80-7.75(m，2H)，6.78-6.73(m，1H).
制備例1751-甲基-3-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)羰基)咪唑-1-鎓碘化物3-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)羰基)咪唑把N-[叔丁氧羰基]哌嗪(1.14g，6.15mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液加入到N，N’-羰基二咪唑(1.0g，6.15mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中并室溫攪拌48小時。減壓濃縮并使殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，得到期望的化合物(1.35g，78％)，為白色固體。
HRMSm/z＝281.1606(M++1)烷基化把碘甲烷(1.2ml，18.5mmol)加入到3-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)羰基)咪唑(1.3g，4.6mmol)的乙腈(25ml)溶液中并在室溫攪拌72小時。減壓濃縮，用己烷沖洗殘余物，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(1.84g，93％)，為白色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.53(s，1H)，7.99(dd，1H)，7.84(dd，1H)，3.89(s，3H)，3.48(m，4H)，3.45(m，4H)，1.40(s，9H)。
制備例1767-甲基-6-氧雜-4，5-二氫-3-氮雜苯并[cd]薁 1-(吲哚-7-基)乙烷-1-醇在-78℃下把7-甲?；胚?1.0g，6.89mmol)的無水四氫呋喃(15ml)溶液滴加到1.4M甲基鋰的乙醚(12.2ml，17.1mmol)溶液中。15分鐘后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)，用1∶1的乙酸乙酯∶乙醚稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，然后用飽和氯化鈉水溶液洗硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到期望的化合物(1.05g，94％)，為白色固體。
MS(ES)m/z＝160.4(M+-1)7-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙-1-基)吲哚把叔丁基二甲基甲硅烷基氯(16.4g，108mmol)的無水四氫呋喃(100ml)溶液加入到1-(吲哚-7-基)乙烷-1-醇(10.7g，66.4mmol)和咪唑(11.8g，173mmol)的無水四氫呋喃(100ml)溶液中。在20℃攪拌小時。用己烷(400ml)稀釋。用0.25M碳酸氫鈉水溶液洗，然后用飽和氯化鈉水溶液洗。硫酸鎂干燥并減壓濃縮。使殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化，用含10-25％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到期望的化合物(16g，87％)，為無色油狀物。
HRMSm/z＝275.1701(M+)1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙-1-基)-7-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙-1-基)吲哚把氫化鈉(2.75g，24mmol，35％，礦物油分散液)加入到1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙-1-基)吲哚(5.5g，20mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中并在20℃攪拌15分鐘。加入(2-溴乙氧基)叔丁基二甲基硅烷并在20℃攪拌4小時。用己烷稀釋。用0.25M的碳酸氫鈉水溶液洗，然后用飽和氯化鈉水溶液洗。硫酸鎂干燥并減壓濃縮。使殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化，用含30％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到期望的化合物(8.0g，89％)，為無色油狀物。
MS(ES)m/z＝433.36(M+)成環(huán)在15℃下把四氫呋喃(100ml)和1M鹽酸(100ml)的混合物加入到攪拌的1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙-1-基)-7-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙-1-基)吲哚(8.0g，17.9mmol)的四氫呋喃(150ml)溶液中。在20℃攪拌3小時。加入37％氨水和固體氯化鈉。分離各層并用乙酸乙酯萃取水層。合并所有有機相，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。使殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化，用含10-50％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到期望的化合物(0.65g，19％)，為油狀物。
HRMSm/z＝188.1078(M++H)制備例1772-氨基-5-甲氧基吡啶把2-氨基-5-溴吡啶(5.0g，29mmol)加入到新制備的甲醇鈉(1.3g，58mmol)的甲醇(50mL)溶液中，然后加入銅粉末(1.8g，2.9mmol)。加熱并在160℃封管中攪拌混合物3天。冷卻，通過硅藻土過濾并減壓濃縮。殘余物溶解于二氯甲烷中，然后用水和飽和氯化鈉水溶液洗。硫酸鎂干燥，減壓濃縮，并使殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯；3∶1到0∶1洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.5g)。
MS(ES)m/z＝125(M++H)。
制備例1782-(6-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酰胺2-(6-乙烯基咪唑并吡啶[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯在可重新封閉的封管中加入2-(6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯(2.0g，7.0mmol)、乙烯基三丁基錫(3.3g，11mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(0.25mg)的甲苯溶液，在此混合物中通入氮氣3分鐘。加熱并在110℃攪拌16小時。冷卻并減壓濃縮。使殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1到0∶1) 洗脫，得到期望的化合物(0.90g，55％)。
MS(ES)m/z＝231(M++H)。
2-(6-乙基咪唑并吡啶[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯使2-(6-乙烯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.89g，3.9mmol)和5％鈀/活性碳(80mg)的乙酸乙酯(50mL)溶液在環(huán)境溫度下和1個大氣壓的壓力下氫化16小時。過濾并減壓濃縮濾液，得到0.80g的期望的化合物。
MS(ES)m/z＝233(M++H)。
形成酰胺在封管中在95℃加熱2-(6-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.8g)的含7.0N氨的甲醇溶液16小時。冷卻并減壓濃縮。殘余物從甲醇和乙醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.25g，35％)。
MS(ES)m/z＝204(M++H)。
制備例1792-氨基-5-異丙基吡啶N-[芐基]-2-氨基-5-異丙基吡啶把2-氯-5-異丙基吡啶(5g，0.032mol)、芐胺(6.8g，0.064mol)、聯(lián)苯-2-基-二環(huán)己基膦(0.46g，1.3mmol)、Pd(OAc)2(0.14g，0.64mmol)、叔丁醇鈉(4.3g，0.045mol)溶解于60mL甲苯中。脫氧三次。在100℃加熱18小時。冷卻并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化，用1∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到5.5g的期望的化合物。
脫芐基在室溫下攪拌N-[芐基]-2-氨基-5-異丙基吡啶(5g，0.022mol)和95％硫酸18小時。傾入到冰中，用15％氫氧化鈉水溶液調(diào)成堿性并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。減壓濃縮合并的有機相，得到2.5g的標(biāo)題化合物。
制備例1805，6-二氫吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-6-酮1，2，5，6-四氫吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-6-酮在0℃劇烈攪拌下，在5分鐘的時間內(nèi)把三氟甲磺酸酐(10.5mL，63mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液滴加到N，N-二甲基丙烯酰胺(6.4mL，63mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。在5分鐘的時間內(nèi)滴加二氫吲哚(5.6mL，50mmol)的二氯乙烷(30mL)溶液。除去冷卻浴并加熱回流3.5小時。冷卻到室溫。用乙醚(600mL)稀釋。用碳酸鉀水溶液(400mL)、稀碳酸氫鈉水溶液(2×300mL)和飽和氯化鈉水溶液(300mL)洗。硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過色譜法純化(預(yù)填充硅膠)，用19∶1的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，得到期望的化合物(2.65g，31％)。
氧化把DDQ(5.9g，26.0mmol)加入到1，2，5，6-四氫吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-6-酮(1.8g，10.4mmol)的二氧雜環(huán)己烷(40mL)溶液中，并在室溫攪拌3小時。反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(200mL)和帶有冰的1N氫氧化鈉(100mL)之間分配。用水(100mL)和飽和氯化鈉水溶液洗有機相。硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物(460mg，25.8％)為淺黃色固體。
制備例1816-甲基-4，5-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-7-酮和7-甲基-4，5-二氫-7H-[1，4]二氮雜_并[3，2，1-hi]吲哚-6-酮1，2，4，5-四氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-7-酮和1，2，4，5-四氫-7H-[1，4]二氮雜_并[3，2，1-hi]吲哚-6-酮把1，2，5，6-四氫吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-6-酮(15.49g，89.43mmol)加入到67-70℃的多磷酸(512g)中并劇烈攪拌。以20分鐘間隔加入三份疊氮化鈉(2.43g(37.4mmol)、2.42g(37.2mmol)和2.42g(37.2mmol))并加熱到90℃攪拌3.5小時。傾入到冰(511.6g)中。冷卻下在40分鐘的時間內(nèi)加入50％的氫氧化鈉水溶液(500mL)。用氯仿(3×500mL)萃取。用水(500mL)和飽和氯化鈉水溶液(500mL)洗合并的有機相。硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過色譜法純化(預(yù)填充硅膠)，用98∶2-97∶3-96∶4的氯仿/甲醇梯度洗脫，得到1，2，4，5-四氫-7H-[1，4]二氮雜_并[3，2，1-hi]吲哚-6-酮(2.95g，18％)和1，2，4，5-四氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-7-酮(11.51g，68％)，為米黃色固體。
6-甲基-1，2，4，5-四氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-7-酮把氫化鈉(0.78g，1.9mmol，60％，礦物油分散液)加入到1，2，4，5-四氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-7-酮(3.05g，1.62mmol)的無水二甲基甲酰胺(77mL)溶液中。在室溫下攪拌30分鐘，然后加入碘甲烷(2.0mL，3.2mmol)，室溫攪拌134分鐘。在乙酸乙酯(1L)和水(500mL)之間分配。用飽和氯化鈉水溶液洗有機相，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過色譜法純化(預(yù)填充硅膠)，用1∶0-9∶1的乙酸乙酯/甲醇梯度洗脫，得到期望的化合物(2.42g，74％)，為灰白色固體。
氧化在11℃下把DDQ(2.29g，1.01mmol)加入到6-甲基-1，2，4，5-四氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-7-酮(2.04g，1.01mmol)的二氧雜環(huán)己烷(19mL)溶液中。室溫攪拌3小時51分鐘。在乙酸乙酯(1000mL)和帶有冰的2N氫氧化鈉水溶液(500mL)之間分配。用水(500mL)和飽和氯化鈉水溶液(500mL)洗有機相。硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化(預(yù)填充硅膠)，用乙酸乙酯洗脫，得到6-甲基-4，5-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-7-酮(1.67g，84.7％)，為灰白色固體。
從1，2，4，5-四氫-7H-[1，4]二氮雜_并[3，2，1-hi]吲哚-6-酮開始，可基本上按照以上所述方法制備7-甲基-4，5-二氫-7 H-[1，4]二氮雜_并[3，2，1-hi]吲哚-6-酮。
制備例182-183的化合物可基本上按照制備例181中的描述制備。
實施例1-63的化合物可基本上按照制備例137中的描述制備。

(表2)實施例2
Nb2O5換算(表3)實施例3
產(chǎn)業(yè)上的可利用性根據(jù)本發(fā)明，由作為鈮原材料的原礦石等純度低的化合物，能夠容易地精制鈮化合物(工業(yè)品)。又，通過使用進行前處理的98％左右的鈮化合物工業(yè)品，亦能夠容易地精制高達(dá)99.9％(3N)水平以上純度的鈮化合物。并且，對成為廢料的鈮化合物進行再利用時也可適用。
通過使用本發(fā)明所得到的在晶析步驟后所獲得的鈮化合物結(jié)晶或鈮化合物，當(dāng)然成為各種高純度鈮化合物的中間原料。通過使用以這些方法所得到的高純度鈮化合物，能夠制得高品質(zhì)的電子材料和光學(xué)材料等各領(lǐng)域的高機能材料。
實施例643-([1，5]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯二鹽酸鹽把乙硫醇(1.0g，31.2mmol)加入到含有3-(8-叔丁氧羰基-[1，5]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯(0.95g，1.86mmol)的燒瓶中。向燒瓶中加入4N HCl的二氧雜環(huán)己烷(10ml，40mmol)溶液并攪拌12小時。過濾得到的固體并用適當(dāng)?shù)娜軇┫?適當(dāng)?shù)娜軇┌ㄒ宜嵋阴?、乙醚和二氧雜環(huán)己烷)。固體在45℃真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為亮橙色固體(0.83g，92％)。
MS(ES)m/z＝412.2(M++1)可通過把鹽溶解于甲醇中，使溶液通過Varian_ BondElut SCX柱，用2摩爾氨的甲醇溶液洗脫并減壓濃縮，使鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為游離堿。
實施例65-146的化合物可基本上按照實施例64的描述制備。
*1H-NMR(DMSO-d6)δ11.05(bs，1H)，7.93(s，1H)，7.5(d，J＝8Hz，1H)，7.1-7.18(m，2H)，7.04(d，J＝7Hz，1H)，6.8(d，J＝7Hz，1H)，6.3(dd，J＝7，＜1Hz，1H)，6.0(m，2H)，4.5(t，J＝1Hz，1H)，4.27(m，2H)，4.17(t，J＝7Hz，2H)，4.05(m，2H)，3.25(m，2H)，3.18(m，2H)，1.78(m，2H)除了未加入乙硫醇之外，基本上按照實施例64的描述制備實施例147-152的化合物
實施例1533-(5，6-二氫-1H-吡咯并[3，2，1-ij]喹唑啉-1-基)-4-(異喹啉-5-基)-2，5-二氧代-2，5-二氫-1H-吲哚把三氟乙酸(250μL)加入到3-(5-(叔丁氧羰基)-5，6-二氫-1H-吡咯并[3，2，1-ij]喹唑啉-1-基)-4-(異喹啉-5-基)-2，5-二氧代-2，5-二氫-1H-吲哚(0.400g，0.830mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時。用300mL二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物并用飽和碳酸氫鈉溶液(200mL)小心終止反應(yīng)。分離各層并依次用水(1×75mL)和飽和氯化鈉水溶液(1×75mL)洗有機相。無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物。
MS(ES)m/z＝383.1(M++1)
基本上按照實施例153中的描述制備實施例154的化合物。
實施例1553-(5，6-二羥基-[1，5]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯從(5，6-(2，2-二甲基-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烷基)-8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)氧代乙酸甲酯和2-(苯并呋喃-7-基)乙酰胺開始，基本上按照制備例120中的描述制備3-(5，6-(2，2-二甲基[1，3]二氧雜環(huán)戊烷基)-8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯。如實施例117中的描述，用三氟乙酸處理該物質(zhì)，得到標(biāo)題化合物。
MS(ES)m/z＝444(M++H)實施例1563-(6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(吲哚-7-基)-2，5-二氧代吡咯把氯化鋁(0.014g，0.1mmol)加入到含有3-(6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(吲哚-7-基)-2，5-二氧代吡咯(0.05，0.1mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液的燒瓶中。用飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)，萃取到乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉水溶液洗合并的有機層，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。色譜法純化，用從純的乙酸乙酯到10％甲醇∶乙酸乙酯梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，為橙色固體(10mg，26％)。
MS(ES)m/z＝383.0(M++1)實施例157
3-(6-甲基-5，6，7，8-四氫-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]-吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯把3-(5，6，7，8-四氫-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯(140mg，0.35mmol)、多聚甲醛(264mg，8.8mmol)、乙酸鉀(104mg，1.0mmol)、氰基硼氫化鈉(220mg，3.5mmol)、冰乙酸(1.5mL)加入到2-甲氧基乙醇(13.5mL)中。攪拌并在氮氣下緩慢加熱回流。30分鐘之后，用1∶1的乙醚∶乙酸乙酯稀釋。依次用0.5摩爾的碳酸氫鈉水溶液和蒸餾水洗，并使有機相通過Varian_ BondElut SCX柱。用絕對甲醇沖洗柱。用含2M氨的甲醇洗脫。減壓濃縮，過濾，用甲醇沖洗固體并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物，為橙色固體(115mg，79％)。
HRMS412.1663(M+H)。
基本上按照實施例157中的描述制備實施例158-237的化合物。
制備例123(6-甲磺?；?5，6-二氫-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)氧代乙酸甲酯6-甲磺?；?5，6-二氫-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚在0℃下把三乙胺(3.19g，31.56mmol)加入到2-[(1H-吲哚-7-基甲基)氨基]-乙烷-1-醇(2.0g，10.52mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液中。緩慢加入1.75mL(22.09mMol)甲磺酰氯，并使得反應(yīng)升溫到室溫。用飽和碳酸氫鈉終止反應(yīng)并萃取到乙酸乙酯中。合并有機層，依次用飽和氯化銨水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。把氫化鈉(0.8416g，21.04mmol，60％的礦物油懸浮物)加入到得到的油狀物的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中。用飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)，濃縮到約10ml并萃取到乙酸乙酯中。合并有機層，依次用飽和氯化銨水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。通過急驟色譜法純化，用乙酸乙酯∶己烷梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
形成氧代乙酸從6-甲磺?；?5，6-二氫[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚(1.47<p>
實施例2373-(5-甲基-5，6-二氫-1H-吡咯并[3，2，1-ij]喹唑啉-1-基)-4-(異喹啉-5-基)-2，5-二氧代吡咯把3-(5，6-二氫-1H-吡咯并[3，2，1-ij]喹唑啉-1-基)-4-(異喹啉-5-基)-2，5-二氧代吡咯(0.300g，0.7853mmol)的無水二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液加入到福爾馬林(37％的水溶液，0.750ml)的2ml冰乙酸溶液中，并在65℃攪拌2小時。傾入到冰水中并用5.0N氫氧化鈉中和。用200mL乙酸乙酯萃取，依次用水(1×75mL)、飽和氯化鈉水溶液(1×75mL)洗，無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物溶解于150ml 2.0M氨的甲醇溶液中并室溫攪拌2小時，濃縮并通過柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物，為橙色固體。
MS(ES)m/z＝395.2(M++1)實施例2383-(6-甲?；?6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯把3-(6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯(312mg，0.74mmol)和甲酸鈉(130mg，1.91mmol)加入到甲酰胺(12mL)中并在氮氣下在140℃攪拌30分鐘。用乙酸乙酯∶乙醚(1∶1)稀釋，依次用0.25M鹽酸水溶液、0.5M碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物從甲醇中重結(jié)晶并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物，為橙色固體(285mg，93％)。
HRMS412.1324(M+1)實施例2393-(6-(苯氧羰基)-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯使0.17g(0.44mMol)3-(6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯的含0.12mL(0.88mMol)三乙胺的5mL甲醇溶液冷卻。加入0.10gm(0.66mMol)氯甲酸苯酯。室溫攪拌3小時。用水終止反應(yīng)并萃取到乙酸乙酯中。有機相經(jīng)過急驟硅膠色譜法純化，用含50％到0％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫。合并含期望的產(chǎn)物的級分并減壓濃縮，得到0.096g標(biāo)題化合物。
MS(ES)m/z＝504.2(M++1)基本上按照實施例239中的描述制備實施例240-447的化合物。
MS(IS，m/z)C12H11NO2(M++1)＝202。
脫羧把亞鉻酸銅(1.5g，4.8mmol)加入到5，6-二氫-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-甲酸(3.7g，18.4mmol)在20mL喹啉中的溶液中。得到的混合物在185℃攪拌4小時，然后冷卻到20-24℃，用二氯甲烷(100mL)稀釋，并通過硅藻土過濾。依次用2N鹽酸(2×50mL)和2N氫氧化鈉水溶液(25mL)洗濾液。減壓濃縮殘余的有機相，然后使殘余物經(jīng)過硅膠色譜法，用5％ EtOAc/己烷洗脫。合并含產(chǎn)物的洗脫部分并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淡棕黃色固體(1.67g，58％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.31-7.29(d，1H，J＝7.8Hz)，7.28-7.27(d，1H，J＝2.93Hz)，6.9-6.86(t，1H，J＝7.6Hz)，6.82-6.8(dd，1H，J＝6.8，1.0Hz)，6.33-6.32(d，1H，J＝2.93Hz)，4.15-4.12(t，2H，J＝5.6Hz)，2.92-2.89(t，2H，J＝6.1Hz)，2.15-2.08(m，2H)。
基本上按照制備例4所述制備例5-8的化合物。

實施例4483-(6-甘氨酰-[1，7]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯三氟乙酸鹽使3-([1，7]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯(90mg，0.22mmol)、N-[叔丁氧羰基]甘氨酸(40mg，0.22mmol)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(10mg)、三乙胺(0.091ml，0.66mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(63mg，0.33mmol)在二氯甲烷(5ml)中合并并在室溫下攪拌過夜。把反應(yīng)混合物直接裝載到10克SCXTMVarian柱上，依次用甲醇和2.0M氨的甲醇溶液洗。合并級分并減壓濃縮。殘余物用二氯甲烷(5ml)打漿，加入三氟乙酸(1ml)并攪拌1小時。減壓濃縮，用乙醚處理殘余物并過濾懸浮液。得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。
HRMS469.1891。
基本上按照實施例448的描述制備實施例449-482的化合物。

實施例483R-3-(6-((1-甲基吡咯烷-1-基)羰基)-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯使3-(6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯二鹽酸鹽(175mg，0.38mmol)、N-[甲基]-L-脯氨酸(242mg，1.92mmol)、1-羥基苯并三唑(259mg，1.92mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(496mg，3.84mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(386mg，1.92mmol)在二甲基甲酰胺(7ml)中合并，并室溫攪拌3小時。反應(yīng)混合物傾入到飽和碳酸氫鈉水溶液(110ml)中并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。用硫酸鎂干燥有機萃取液并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化，用含2-15％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS(ES)m/z＝495(M++1)基本上按照實施例483中的描述制備實施例484-493的化合物。

3-(6-((哌嗪-1-基)羰基)-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯把1-甲基-3-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)羰基)咪唑-1-鎓碘化物(0.925g，0.218mmol)加入到3-(6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯二鹽酸鹽(0.50g，1.09mmol)和三乙胺(0.66g，6.58mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中。在20℃攪拌6小時。加入2M氨的甲醇(50ml)溶液并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，得到橙色固體。使固體溶解于乙酸乙酯(20ml)中并加入乙硫醇(0.5ml)，然后加入4M鹽酸的1，4-二氧雜環(huán)己烷(20ml)溶液。在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮并使殘余物經(jīng)過反相制備高壓液相色譜法(Kromasil KR100-10C18-250P2)純化，用含5-65％乙腈的0.03％鹽酸洗脫，得到標(biāo)題化合物，為橙色固體。
HRMSm/z＝496.2097(M++H)基本上按照實施例496中的描述制備實施例497-501的化合物。
實施例5023-(6-(氨基磺?；?-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯把3-(6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯鹽酸鹽(300mg，0.714mmol)和硫酰胺(1.0g，10.4mmol)加入到吡啶(20mL)中。在氮氣下回流并攪拌20分鐘，減壓濃縮。殘余物用乙酸乙酯稀釋，依次地用0.25M鹽酸和飽和氯化鈉水溶液洗。無水硫酸鎂干燥有機相，過濾并減壓濃縮。殘余物從乙酸乙酯中沉淀，得到標(biāo)題化合物，為橙色固體(125mg，37％)。
MS(ES)m/z＝463.1(M+1)。
基本上按照實施例502中的描述制備實施例503-506的化合物。
實施例5073-(6-((1-甲基咪唑-4-基)磺酰基)-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯使3-(6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯二鹽酸鹽(300mg，0.714mmol)、三乙胺(263mg，2.63mmol)和(1-甲基咪唑-4-基)磺酰氯在甲醇(15mL)中合并。在封閉的管形瓶中在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物過濾，用甲醇洗回收的固體并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(242mg，70％)，為橙色固體。
MS(ES)m/z＝528(M+1)。
實施例5083-(6-(N，N-[二甲基]氨基)磺?；?-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯把二甲基氨基磺酰氯(0.181g，1.26mmol)加入到3-(6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯二鹽酸鹽(0.577g，1.26mmol)和三乙胺(0.8ml)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)和二氯甲烷(10ml)中。在20℃攪拌18小時。減壓濃縮并使殘余物經(jīng)過反相制備高壓液相色譜法(Kromasil KR100-10C18-250P2)純化，用含5-70％乙腈的0.03％鹽酸洗脫，然后在Varian_ BondElutTMSCX柱上色譜法純化，用2M氨的甲醇溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物(370mg，59％)，為橙色固體。
HRMSm/z＝491.1502(M++H)實施例5093-(6-(N-[甲基]氨基羰基)-5，6，7，8-四氫-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯鹽酸鹽把1，3-二甲基脲(3g)加入到3-(5，6，7，8-四氫-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯二鹽酸鹽(50mg，0.1mmol)中并在140℃加熱20分鐘。除去加熱并用水(10mL)和1N HCl(2mL)稀釋。殘余物經(jīng)過反相高壓色譜法純化并冷凍干燥含產(chǎn)物的組分，得到標(biāo)題化合物，為橙色固體(31mg，63％)。
MS(ES)m/z＝455.48(M++1)
基本上按照實施例509中的描述制備實施例510-520的化合物。
實施例5213-(6-(2-(甲氧基)乙氧羰基)-5，6，7，8-四氫-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯攪拌3-(5，6，7，8-四氫-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯(150mg，0.38mmol)和三乙胺(250mg，2.4mmol)的絕對甲醇(20mL)溶液。緩慢滴加氯甲酸-2-溴乙酯(141mg，0.75mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液，然后在20℃攪拌1小時。加入嗎啉(2mL，22.9mmol)，在氮氣下回流2小時并減壓濃縮。通過反相制備高壓色譜法純化產(chǎn)物，然后通過在Varian_BondElutTMSCX柱上色譜法純化，用氨的甲醇溶液洗脫，得到115mg(55％)的標(biāo)題化合物，為橙色固體。
HRMSm/z＝555.2245(M+H)實施例5223-(6-(2-(嗎啉-4-基)乙?；?-5，6，7，8-四氫-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯鹽酸鹽把溴乙酰氯(0.185gm，1.17mMol)的四氫呋喃(10mL)溶液緩慢地加入到3-(5，6，7，8-四氫-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯(0.15gm，0.38mMol)和三乙胺(0.23gm，2.27mMol)的絕對甲醇(25mL)溶液中。得到的混合物在室溫下攪拌1小時，然后加入嗎啉(2mL，22.9mMol)。加熱回流2小時，減壓濃縮并經(jīng)過Varian_ BondElutTMSCX色譜法純化，用氨的甲醇溶液洗脫。把期望的產(chǎn)物溶解于1M鹽酸中，并經(jīng)過制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為橙色固體(0.13gm，61％)。
HRMS525.2113(M+H)基本上按照實施例522中的描述制備以下實施例的化合物。
實施例5243-(8-(氰基甲基)-[1，5]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯把溴代乙腈(0.1g，0.96mmol)加入到3-([1，5]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯二鹽酸鹽(0.2g，0.48mol)的甲醇(15mL)和三乙胺(0.49g，4.8mmol)溶液中。在60℃攪拌過夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應(yīng)混合物，萃取到乙酸乙酯中并減壓濃縮。通過反相制備色譜法純化，用乙腈和水洗脫，并冷凍干燥純的組分，得到標(biāo)題化合物，為紅色固體(0.050g，23％)。
MS(ES)m/z＝451.2(M++1)基本上按照實施例524中的描述制備實施例525-541的化合物。
實施例5423-(6-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯使3-(6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯二鹽酸鹽(300mg，0.714mmol)、三氟乙酸2，2，3，3，3-五氟丙基酯(462mg，1.64mmol)、N，N-二異丙基乙胺(508mg，3.94mmol)合并。在封閉的管形瓶中在85℃加熱16小時。用二氯甲烷稀釋并用水洗。用二氯甲烷洗萃取的水層。合并有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化，用含0-10％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(96mg，28％)，為橙色固體。
MS(ES)m/z＝516(M+1)。
實施例5433-([1，5]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-羥基苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯鹽酸鹽使吡啶鹽酸鹽(5.4g，46.7mmol)與3-(8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-甲氧基苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯(325mg，0.60mmol)混和。加熱并在氮氣下在190-200℃攪拌40分鐘。冷卻到25℃，溶解于蒸餾水中，使用3摩爾的碳酸鈉調(diào)節(jié)pH＝7.0。用乙酸乙酯萃取混合物。合并有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。在反相制備高效色譜柱上純化，用含0.01％鹽酸的乙腈洗脫，得到標(biāo)題化合物，為橙色固體(185mg，66％)。
HRMS428.1610(M+H)基本上按照實施例543中的描述制備實施例544-548的化合物。
實施例5493-(5，6-二氫-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-(3-(二乙基氨基)丙氧基)苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯3-(5，6-二氫-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-(3-(溴)丙氧基)苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯使3-(5，6-二氫-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-1-基)-4-(4-(3-(羥基)丙氧基)苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯(0.1g，0.232mmol)溶解于10mL二氯甲烷中。加入四溴化碳(0.077g)和三苯膦(0.061g)。攪拌10分鐘并另加入等量的兩種試劑。攪拌10分鐘，然后用二氯甲烷稀釋并用水洗，然后用飽和氯化鈉水溶液洗。硫酸鎂干燥，然后過濾并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到期望的化合物(0.116g)。
MS(ES)m/z＝506.2(M+1)氨化使3-(5，6-二氫-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-1-基)-4-(4-(3-(溴)苯氧基)苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯(0.058g，0.118mmol)溶解于1.5mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中并加入二乙胺(2M的四氫呋喃溶液，0.3mL)，在60℃加熱16小時。在乙酸乙酯和水之間分配，并濃縮有機層。殘余物溶解于盡可能少量的甲醇中并裝載到SCXTMVarian柱(用5％乙酸甲醇溶液預(yù)處理)上。用甲醇和乙酸乙酯洗柱，并用2M氨的甲醇溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS(ES)498.2(M+1)基本上按照實施例549中的描述制備以下實施例的化合物。
實施例5513-(6-(2-(嗎啉-4-基)乙?；?-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯鹽酸鹽把溴乙酰氯(0.084g，0.54mmol)加入到3-(6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯鹽酸鹽(0.15g，0.36mmol)和三乙胺(0.18g，1.78mmol)在甲醇(15ml)中的混合物中。攪拌3小時，加入嗎啉(1ml)并加熱到50℃1小時。用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，然后用飽和氯化鈉水溶液洗。減壓濃縮并使殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化。向反應(yīng)混合物中加入2M HCl的乙醚溶液并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(100mg，51％)。
MS(ES)m/z＝545.2(M--1)實施例552 [1-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-6-基]-[嗎啉-4-基]亞甲基氰胺把氰基碳亞胺酸二苯酯(diphenyl cyanocarbonimidate)(0.26g，1.09mmol)加入到3-(6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)吡咯-2，5-二酮二鹽酸鹽和三乙胺(0.28g，2.79mmol)的異丙醇(20ml)溶液中?；亓?0分鐘，形成[1-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)吡咯-2，5-二氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-6-基]-[苯氧基]亞甲基氰胺。加入嗎啉(0.142g，1.64mmol)并回流6小時。冷卻到室溫并用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗合并的有機相并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過反相制備色譜法純化，得到標(biāo)題化合物，為橙色固體。
MS(ES)m/z＝528.1(M++1)。
基本上按照實施例552中的描述制備以下實施例的化合物。
實施例554
1-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-3，4-二氫-1H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-6-甲脒(carboxamidine)鹽酸鹽{叔丁氧羰基亞氨基-[7-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代吡咯-3-基)-6，7-二氫-1H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯把(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(0.25g，0.81mmol)加入到3-(6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-6-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯(0.26g，0.67mmol)的干燥二甲基甲酰胺(6.7mL)溶液中并在室溫下攪拌3天。在乙酸乙酯(500mL)和水(250mL)之間分配。用飽和氯化鈉水溶液(250mL)洗有機相，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過制備高效液相色譜法純化(預(yù)填充二氧化硅)，用9∶1 CH2Cl2/MeOH洗脫，得到期望的化合物，為濃稠的紅色油狀物。
脫保護把5.86％ HCl/1，4-二氧雜環(huán)己烷(50mL)加入到{叔丁氧羰基亞氨基-[7-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代吡咯-3-基)-6，7-二氫-1H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基]甲基}氨基甲酰叔丁基酯(0.26g，0.42mmol)的1，4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)溶液中，并在室溫攪拌過夜。減壓濃縮。加入乙醚并減壓濃縮。加入乙醚(25mL)并攪拌1小時。過濾漿狀物并用乙醚(25mL)洗濾餅，得到標(biāo)題化合物(0.16g，73％)為橙紅色固體。
HRMSm/z＝426.1712(M++1)。
實施例555 3-(6-(1-亞氨基乙-1-基)-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-6-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯鹽酸鹽把乙酰亞胺甲酯(methyl acetimidate)鹽酸鹽(0.072g，0.66mol)和碳酸鉀(0.18g，1.3mmol)加入到冰浴中冷卻的3-(6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-6-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯(0.25g，0.66mmol)的無水二甲基甲酰胺(6.6mL)溶液中。在0℃攪拌25分鐘，然后在室溫攪拌3天。加入乙酰亞胺甲酯鹽酸鹽(0.072g，0.66mmol)和碳酸鉀(0.18g，1.3mmol)。在50℃加熱過夜。冷卻到室溫并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過色譜(Varian Mega Bond Elut SCX柱)純化，用MeOH-2M NH3/MeOH梯度洗脫。經(jīng)過反相HPLC和制成鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物(0.042g，14％)。
HRMSm/z＝425.1722(M++1).
實施例556
N-[甲基]-1-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-3，4-二氫-1H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-6-甲脒二鹽酸鹽把氫化鈉(137.7mg，3.44mmol，60％的礦物油懸浮物)加入到1，3-雙-(叔丁氧羰基)-2-假硫脲(thiopseudourea)(1.0g，3.44mmoll)的二甲基甲酰胺溶液中并攪拌1小時。加入碘甲烷(0.235mL，3.78mmol)并在環(huán)境溫度攪拌18小時。傾入到冰中并在乙酸乙酯(200mL)和飽和氯化鈉水溶液(100mL)之間分配。硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯(8∶2)洗脫，得到1.0g的黃色油狀物。把3-(6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-6-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯(300mg，0.78mmol)加入到黃色油狀物(238mg，0.78mmol)的二甲基甲酰胺(8.0mL)溶液中并在環(huán)境溫度攪拌4天。加熱到100℃持續(xù)2小時，冷卻，并在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之間分配。硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脫，得到130mg(26％)的BOC-保護的中間體，為淺橙色固體。把無水4M HCl/1，4-二氧雜環(huán)己烷(20mL)加入到BOC-保護的中間體(120mg，0.187mmol)的1，4-二氧雜環(huán)己烷(20mL)溶液中并在環(huán)境溫度攪拌18小時。加入乙醚(50mL)并過濾，得到標(biāo)題化合物(95mg，99％)，為橙色固體。
MS(ES)m/z＝513.8(M++1)。
實施例5573-(6-(5-氨基-1，2，4-三唑-3-基)-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)吡咯-2，5-二酮把水合肼加入到[1-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-<p>
MS(ES)m/z＝462.2(M++1)。
基本上按照實施例560中的描述制備實施例561-563的化合物。
實施例5643-(7-甲基-6-氧雜-4，5-二氫-3-氮雜苯并[cd]薁-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯的拆分使外消旋的3-(7-甲基-6-氧雜-4，5-二氫-3-氮雜苯并[cd]薁-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯在ChiralPak_AD，8cm×30cm柱上經(jīng)過手性色譜法純化，用3A乙醇以350ml/min的流速洗脫。
第一洗脫異構(gòu)體為(+)-3-(7-甲基-6-氧雜-4，5-二氫-3-氮雜苯并[cd]薁-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯[α]589(DMSO，c＝10mg/ml)＝+34.8°HRMSm/z＝399.1466(M+H)第二洗脫異構(gòu)體為(-)-3-(7-甲基-6-氧雜-4，5-二氫-3-氮雜苯并[cd]薁-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯[α]589(DMSO，c＝10mg/ml)＝-28.1°HRMSm/z＝399.1437(M+H)實施例565(+)-和(-)-3-(5-羥基-[1，5]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯5-羥基-8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]吲哚在-78℃使5，6-脫氫-8-(叔丁氧羰基)[1，5]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]吲哚(5.7g，19mmol)溶解于四氫呋喃(100mL)中。加入BH3·THF(1.0M，200mL)。攪拌并使混合物升溫到室溫。15小時后，通過在0℃滴加水終止反應(yīng)。加入過氧化氫(2.2mL，30％)和0.1N氫氧化鈉水溶液(2.2mL)。攪拌16小時。用乙酸乙酯(100mL)稀釋。用亞硫酸氫鈉洗有機層，并在硅膠上繼續(xù)急驟色譜法純化(己烷/EtOAc；3∶1到0∶1)，得到期望的化合物(3.5g)，為固體。
5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]吲哚在環(huán)境溫度下攪拌5-羥基-8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]吲哚(3.5g，11mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.3g，22mmol)、咪唑(1.9g，28mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液2小時。用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水洗，硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，得到期望的化合物(4.9g)。
2-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)氧代乙酸甲酯從5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]吲哚開始，基本上按照制備例22中的描述制備期望的化合物(1.3g)。
MS(ES)m/z＝518(M++H)。
3-(2-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯和3-(2-(5-(羥基)-8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯從2-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)氧代乙酸甲酯和2-(苯并呋喃-7-基)乙酰胺開始，基本上按照制備例120中的描述制備期望的化合物3-(2-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯(180mg)MS(ES)m/z＝642(M++H)；和3-(2-(5-(羥基)-8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]-吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯(280mg)MS(ES)m/z＝528(M++H)。
脫保護在環(huán)境溫度下攪拌3-(2-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯(180mg，0.28mmol)和三氟乙酸(3mL)的二氯甲烷(3mL)溶液1小時。減壓濃縮并使殘余物經(jīng)過手性色譜法純化(Chiralpak AD柱，用60％乙醇/40％正庚烷/0.2％二甲基乙胺)洗脫，得到標(biāo)題化合物異構(gòu)體。
MS(ES)m/z＝428(M++H)。
實施例5663-(5-氧代-[1，5]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯把Dess-Martin全碘烷(periodinane)(110mg，0.25mmol)加入到3-(2-(5-(羥基)-8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]-吲哚-1-基-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯(90mg，0.2mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，并在環(huán)境溫度下攪拌2小時。用0.1N氫氧化鈉洗。硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化，用己烷/EtOAc 1∶1到0∶1洗脫，得到3-(2-(5-氧代-8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮雜全氫環(huán)壬烷并[8，9，1-hi]-吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯(70mg，80％)。用三氟乙酸(2mL)的二氯甲烷(2mL)溶液在環(huán)境溫度下處理1小時，得到標(biāo)題化合物。
MS(ES)m/z＝426(M++H)。
實施例5673-(6-((甲氧基)硫代羰基)-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯在環(huán)境溫度下攪拌3-(6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯(0.2g，0.44mmol)、1，1-硫代羰基二咪唑(95mg，0.48mmol)、三乙胺(0.2mL)的甲醇(10mL)溶液2小時。用乙酸乙酯稀釋并用水洗。硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化，用己烷/EtOAc；1∶1到0∶1洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS(ES)m/z＝458(M++H)。
實施例5683-(6-((嗎啉-4-基)硫代羰基)-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯在環(huán)境溫度下攪拌1，1-硫代羰基二咪唑(100mg，0.50mmol)與嗎啉(50mg，0.56mmol)的四氫呋喃溶液10分鐘。加入3-(6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯(0.10g，0.22mmol)和三乙胺的甲醇(10mL)溶液。加熱并在80℃攪拌4小時。冷卻，用二氯甲烷稀釋并用水洗。硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化，用己烷/EtOAc；1∶1到0∶1洗脫，得到標(biāo)題化合物(40mg)。
MS(ES)m/z＝513(M++H)。
實施例5693-(6-(吡啶-4-基)-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯把4-氯吡啶鹽酸鹽(0.036g，0.24mmol)和三乙胺(0.049g，0.48mmol)加入到3-(6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯鹽酸鹽(0.05g，0.12mmol)的2mL二甲基甲酰胺溶液中。在100℃加熱60小時。冷卻到室溫，用水(30mL)稀釋并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并有機相，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化，用含5％甲醇和2N氨的二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(10mg)。
MS(ES)m/z＝461(M++H)。
實施例5703-(7-氧代-6-甲基-6，7-二氫-6H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯鹽酸鹽基本上按照實施例1中的描述制備標(biāo)題化合物。
HRMSm/z＝412.1421(M++1)實施例5713-(6-(3-(環(huán)戊基)丙酰-1-基)-6，7-二氫-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯鹽酸鹽從3-(6，7-二氫-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯鹽酸鹽開始，基本上按照實施例239中的描述制備標(biāo)題化合物。
MS(ES)m/z＝494.1(M++1)實施例572
3-(6-(2-(嗎啉-4-基)乙?；?-6，7-二氫-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯從3-(6，7-二氫-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯鹽酸鹽開始，基本上按照實施例522中的描述制備標(biāo)題化合物。
MS(ES)m/z＝511(M++1)實施例5733-(6-(2-(硫代嗎啉-4-基)乙?；?-6，7-二氫-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯從3-(6，7-二氫-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯鹽酸鹽開始，基本上按照實施例522中的描述制備標(biāo)題化合物。
MS(ES)m/z＝527(M++1)實施例5743-(6-((2，3，4，5-四氫噻唑-4-基)羰基)-6，7-二氫-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯二鹽酸鹽從3-(6，7-二氫-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯鹽酸鹽開始，基本上按照實施例64中的描述制備標(biāo)題化合物。
MS(ES)m/z＝499(M++1)實施例5753-(6-(3，3，3-三氟丙-1-基)-6，7-二氫-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯從3-(6，7-二氫-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯鹽酸鹽開始，基本上按照實施例157中的描述制備標(biāo)題化合物。
MS(ES)m/z＝480(M++1)
實施例5763-(6-(3，3，3-三氟丙-1-基)-6，7-二氫-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯從3-(6，7-二氫-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯鹽酸鹽開始，基本上按照實施例157中的描述制備標(biāo)題化合物。
MS(ES)m/z＝494(M++1)實施例5773-(6-((1-甲基咪唑-5-基)甲基)-6，7-二氫-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯從3-(6，7-二氫-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯鹽酸鹽開始，基本上按照實施例157中的描述制備標(biāo)題化合物。
MS(ES)m/z＝478(M++1)實施例5783-(6-(2-(哌啶-1-基)乙-1-基)-6，7-二氫-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯從3-(6，7-二氫-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯鹽酸鹽開始，基本上按照實施例524中的描述制備標(biāo)題化合物。
MS(ES)m/z＝495(M++1)實施例5793-(6-(((2-(哌啶-1-基)乙-1-基)氧)羰基)-6，7-二氫-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯從3-(6，7-二氫-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯鹽酸鹽開始，基本上按照實施例494中的描述制備標(biāo)題化合物。
MS(ES)m/z＝539(M++1)
激酶抑制試驗根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法(FIOL，Carol J.等人，A SecondaryPhosphorylation of CREB341at Ser129is Required for thecAMP-Mediated Control of Gene ExpressionA Role for GlycogenSynthase Kinase-3 in the Control of Gene Expression，J.Biol.Chem.，269，32187-32193(1994))測定本發(fā)明化合物抑制GSK-3β酶活性的能力。方法簡述在包括50mM的MOPS(4-嗎啉丙烷磺酸)pH7.0、50μM的phosphoCREB肽、50μM的ATP、0.5μCi的ATP[γ-33P]、12.5mM的MgCl2、0.03％的Triton-X、4％的DMSO和1nM重組人GSK-3β的反應(yīng)混合物中測定GSK-3β對以下反應(yīng)的催化作用KRREILSRRP(pS)YR+AT33P→KRREIL(33pS)RRP(pS)YR[被測定的]+ADP通過加入酶開始反應(yīng)。最終的反應(yīng)體積是100μL。反應(yīng)在室溫下進行60分鐘，并通過加入75μL的10％磷酸終止。為捕獲反應(yīng)中形成的KRREIL(33pS)RRP(pS)YR和除去未反應(yīng)的AT33P，把已終止反應(yīng)的160μL的混合物轉(zhuǎn)移到預(yù)先潤濕的(0.75％磷酸)磷酸纖維素微量過濾板[Millipore Cat.#MAPH NOB 50]，在板上培養(yǎng)90分鐘之后，使用Titertek Map Extractor使終止反應(yīng)的混合物通過過濾器。用220μL的0.75％磷酸沖洗含收集的KRREIL(33pS)RRP(pS)YR的過濾器，吸干濾板以從下排水系統(tǒng)除去液滴。從過濾器中除去下排水系統(tǒng)并把過濾器放入透明的板襯里(Wallac，Inc.)中。向每個孔中加入100μL的Microscint 20(Packard)。
至少靜置六小時之后(優(yōu)選靜置過夜)，用Trilux閃爍計數(shù)器(Wallac，Inc.)對板進行計數(shù)。通過向反應(yīng)混合物中加入不同濃度的化合物，并將產(chǎn)生的信號與未加入化合物的反應(yīng)混合物中產(chǎn)生的信號進行比較，以測定化合物抑制GSK-3β的能力。
從所述試驗得到對GSK-3β酶活性產(chǎn)生50％抑制作用(IC50)的受試化合物的摩爾濃度。這些測試中的數(shù)值越低，則受試化合物的活性越高。示例性的化合物表現(xiàn)出IC50≤0.2μM。
在本發(fā)明中，優(yōu)選顯示出50％有效濃度(IC50)約200nM或更低的抑制劑。進而，還優(yōu)選顯示出50％有效濃度為50nM或更低的抑制劑。更優(yōu)選顯示出50％有效濃度約20nM或更低的抑制劑。最優(yōu)選50％有效濃度為10nM或更低的抑制劑。在本發(fā)明的實踐中，還優(yōu)選達(dá)到血漿暴露值＞1000ng*hr/mL的GSK-3抑制劑。另外，那些顯示出低IC50值，如低于10nm，和血漿暴露值＜1000ng*hr/mL的GSK-3抑制劑代表本發(fā)明更加優(yōu)選的實施方式。
糖原合成試驗糖原合成試驗測定細(xì)胞中有或無胰島素存在時糖原產(chǎn)生的增加。此測試按照標(biāo)準(zhǔn)方法進行(Berger，J.和Hayes，N.S.，Anal.Biochem.，261，159-163(1998))。方法簡述將3T3-L1脂肪細(xì)胞置于96孔板上，25,000細(xì)胞/孔，使其分化。將此板以無血清方式放置過夜。除去無血清的培養(yǎng)基后立即開始測定。用100μl/孔的Krebs-Ringer-Hepes緩沖液(KRBH)沖洗該板。除去KRBH，并在試驗板上加50μl的化合物(終濃度量的兩倍)。接下來，以0.1μCi/孔在試驗板上加50μl的14C標(biāo)記的葡萄糖。然后將板在37℃培養(yǎng)2小時。
用PBS洗板，100μL/孔，并用1N NaOH(75μl/孔)溶解細(xì)胞。在70℃下加熱板20分鐘。從試驗板取部份(50μl)上清液轉(zhuǎn)移到含120μl/孔的冰冷乙醇的Millipore FC濾板上。板在4℃下放置2小時以利于形成沉淀。經(jīng)真空歧管從濾板除去乙醇，并用冰冷的70％乙醇，以100uL/孔洗板。使板干燥過夜，并向濾板上以75μl/孔加入Microscint-20。然后將用Packard Topcount進行計數(shù)。在此試驗中測試實施例121的化合物，其在沒有胰島素的情況下，以0.1μM的濃度使糖原合成增加3.7倍，在0.1μM的濃度和胰島素存在的情況下使糖原合成增加6.4倍。
葡萄糖降低分析葡萄糖降低試驗是體內(nèi)試驗，測定受試化合物相對于胰島素對血糖和甘油三酯的影響(ELDAR-FINKLEMAN，H.等人，Expression andCharacterization of Glycogen Synthase Kinase-3 Mutants andTheir Effect on Glycogen Synthase Activity in Intact Cells，Proc.Nat.Acad.Sci，93，10228-10233(1996))。方法簡述六周齡的ZDF大鼠(Charles River，Inc.)單獨圈養(yǎng)，并自由進食和進水。大鼠經(jīng)口灌胃給藥每日一次，化合物制成含1％羧甲基纖維素/0.25％吐溫80(CMC-Tween)的懸浮液。媒介對照組只給CMC-Tween。研究的持續(xù)時間根據(jù)使用的方法而不同，短期用藥研究進行一天，劑量增加的研究持續(xù)七天。進行七日研究時還進行一周一次體重和食物消耗量的測定。為測定血糖和甘油三酯，通過剪尾方法收集600μl的血樣(用于采血的剪尾方法如下用鋒利的刀片剪斷1-2mm的尾部。收集血液之后，在傷口位置形成痂。除去痂并輕輕地按摩尾部以進行其它的隨后采血)。用Hitachi 912代謝分析器進行葡萄糖和甘油三酯的測定，用Trinder方法使用試劑盒進行。在研究末期，切除特定的組織(例如心臟、胰腺、脂肪組織和肝臟)以評價這些藥物對它們代謝作用的影響。本試驗只測試了實施例121的化合物，其在10mg/kg的劑量下使葡萄糖降低56％。
腦組織的離體試驗?zāi)X組織的離體試驗根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法(Wang等人，Ahal.Biochem.，220，397-402(1994))評價受試化合物在大腦皮質(zhì)組織中的GSK-3β激酶活性。
對2-3月齡PDAPP或CD-1小鼠口服給藥，測定化合物的離體GSK-3β激酶活性。20mg/kg，每24小時給藥之后繼之以另外的三小時給藥，剖解大腦皮質(zhì)組織并在新制備的細(xì)胞溶解緩沖液(10mM的K2HPO4pH7.2、1mM的EDTA、5mM的EGTA、10mM的MgCl2、50mM的β-甘油磷酸酯、1mM的Na3VO4、2mM的DTT、1μM的Microcystin、COMPLETE蛋白酶抑制劑片，沒有洗滌劑)中勻漿。在冰上放置三十分鐘后，皮層勻漿樣品在4℃下離心(100,000G)30分鐘(Ahmed，N.N.等人，Oncogene，8，1957(1983))。使用BCA方法(Pierce)測定勻漿的總蛋白質(zhì)濃度。然后檢測用媒介和用化合物處理的小鼠的細(xì)胞胞質(zhì)勻漿中的GSK-3β活性。在含20mM的MOPS pH 7.4、25mM的β-磷酸甘油酯、5mM的EGTA、1mM的NA3VO4、1mM的DTT、15mM的MgCl2、100μM的冷ATP、200μM的CREB肽、10μL的細(xì)胞胞質(zhì)腦皮層勻漿、和5μCi的γ-33P-ATP的50μl的總體積中發(fā)生激酶反應(yīng)。使用Costar圓形-96聚丙烯板在30℃下培養(yǎng)反應(yīng)物三十分鐘。然后通過加入10％H3PO4終止反應(yīng)，并轉(zhuǎn)移到Millipore MAPH-NOB 96-孔磷酸纖維素板。將反應(yīng)物在室溫下培養(yǎng)1.5小時，過濾并用320μl的0.75％H3PO4洗，過濾并使用真空歧管用相同濃度的160μl的H3PO4洗。然后把濾板放入載體板中，向每個孔中加入100μl的Microscint 20。用密封帶將板密封，并在室溫下培養(yǎng)過夜。第二天，用Top Count(Packard)讀取濾板的33P。最后，將CPM標(biāo)準(zhǔn)化為CPM/μg總蛋白。在本試驗中測試了實施例121的化合物，其在20mg/kg的劑量下抑制30％的激酶活性。
β-連環(huán)蛋白保護試驗β-連環(huán)蛋白試驗是基礎(chǔ)β-連環(huán)蛋白上的折疊誘導(dǎo)，按照標(biāo)準(zhǔn)方法(Hedgepeth，C.M.，Dev.Biol.，185，82-91(1997)；Chen，G.等人，J.Neurochem.，72，1327-1330(1999)；Hong，M.等人，J.Biol.Chem.，272，25326-25332(1997))進行。
將人家族性阿爾茨海默癥(FAD)presenilin-1 AG04160C原淋巴細(xì)胞系(Coriell Cell Repository，Camden，NJ)懸浮培養(yǎng)物，置于補充有10％胎牛血清和1％青霉素-鏈霉素的RPMI 1640(有L-谷氨酰胺)中，保持在37℃和5％ CO2的環(huán)境中。將AG04160C FAD原淋巴細(xì)胞以10ml的總體積，在T-25cm2燒瓶中以2.5到5.0×105細(xì)胞/毫升接種。生長16-18小時之后，用0.1μM、1.0μM、和10μM濃度的化合物處理細(xì)胞，然后再培養(yǎng)24小時。在24小時的培養(yǎng)結(jié)束后收獲細(xì)胞，用PBS洗，并用新制備的溶解緩沖液(10mM的K2HPO4pH 7.2、1mM的EDTA、5mM的EGTA、10mM的MgCl2、50mM的β-甘油磷酸酯、1mM的Na3VO4、2mM的DTT、1μM的微囊藻毒素(microcystin)、1mM的PMSF、10μg/ml的亮抑蛋白酶肽、1μg/ml的抑胃酶肽、1μg/ml的抑蛋白酶肽、1％的Triton X-100)中溶解。在冰上放置三十分鐘之后，細(xì)胞在4℃下離心(14,000rpm)30分鐘，得到的上清液用作全細(xì)胞溶胞產(chǎn)物。使用BCA方法(Pierce)測定全細(xì)胞溶胞產(chǎn)物樣品中的總蛋白質(zhì)濃度。接下來，把15μg的樣品加載到10％的Bis-Tris NuPage凝膠上并轉(zhuǎn)移到純硝基纖維素膜上，然后使用β-連環(huán)蛋白特異性抗體(Transduction Labs)進行β-連環(huán)蛋白免疫印跡分析。然后定量β-連環(huán)蛋白積聚/穩(wěn)定性，繼之以蛋白質(zhì)帶的密度測定法分析(KodakDigital Science)。最終得出基礎(chǔ)β-連環(huán)蛋白上的折疊誘導(dǎo)的結(jié)果。在本試驗中測試了實施例121的化合物，其在0.1μM的濃度下可引起β-連環(huán)蛋白9.8折疊誘導(dǎo)。
骨沉積將藥物載體(1％的羧甲基纖維素鈉、0.25％的聚山梨酸酯80、和0.05％的Dow Corning Antifoam 1510-US的純凈水溶液)或含受試化合物的載體經(jīng)口給雌性Fischer 344大鼠灌胃4天，每個劑量組三只大鼠。對大鼠進行尸檢，在顯微鏡下檢驗福爾馬林固定的、石蠟包埋的骨骼部分，以評價成骨細(xì)胞的增殖和類骨質(zhì)的沉積。
用基本類似于前述的方法測試了下表中的化合物，觀察到成骨細(xì)胞沿髓質(zhì)小梁表面和皮層骨膜的過度生長和增殖，并伴隨有類骨質(zhì)的產(chǎn)生。
“+”＝觀察到成骨細(xì)胞的過度生長和增生“-”＝在此劑量下沒有觀察到成骨細(xì)胞的過度生長和增生，也沒有類骨質(zhì)的產(chǎn)生。
“未測試”＝未測定化合物的此劑量用基本類似于前述的方法測試了實施例365的化合物，在每個劑量水平為0、3、10、和30mg/kg時對四只大鼠測試21天。在每天給實施例365的化合物的21天后，取椎骨和股骨供骨骼礦物密度(BMD)、骨骼礦物含量(BMC)和截面積供分析。這些分析的結(jié)果表明相對于對照組，BMD和BMC有顯著的增加(p＜0.05)，而椎骨和股骨截面積沒有顯著的變化。早期發(fā)生成骨細(xì)胞增生，隨后到第21天出現(xiàn)新骨沉積，但在此研究中，給予30mg/kg的實施例365的化合物的大鼠沒有出現(xiàn)成骨細(xì)胞增生和小梁的過度生長。
這些數(shù)據(jù)表明短期使用GSK-3抑制劑可刺激新骨和功能性骨的沉積。
卵巢切除大鼠試驗將六月齡未曾配種的Sprague-Dawley大鼠在22℃下保持12小時照明、12小時黑暗的周期循環(huán)下，不限制進食和水(食物為TD89222，具有0.5％鈣和0.4％磷酸鹽，Teklad，Madison，WI)。進行切除大鼠雙側(cè)卵巢或不切除卵巢的對照實驗手術(shù)，使它們骨損失1個月。當(dāng)大鼠7月齡時，選擇假切除卵巢和切除卵巢的(Ovx)7只動物作為對照組，給予口服藥物載體對照品(1％的羧甲基纖維素/0.25％的吐溫80)，第二組的7只Ovx動物口服有受試化合物的藥物載體。每日給藥一次，共2個月。2個月末時，用二氧化碳使大鼠無痛致死，除去左側(cè)股骨和椎骨，清除掉軟組織并保存在50％的乙醇/鹽水中。用前述通QCT方法測定骨骼(Sato M.，Comparative x-ray densitometry of bonesfrom ovariectomized rats.，Bone 17157S-162S(1995)；SatoM.、Kim J.、Short L.L.、Slemenda C.W、Bryant H.U.，Longitudinaland cross-sectional analysis of raloxifene effects on tibiaefrom ovariectomized aged rats.，J Pharmacol Exp Ther 2721252-1259(1995))。
卵巢切除術(shù)使脊椎骨骼礦物密度(BMD)降低了18％和使股骨中軸BMD降低了5.1％。以3mg/kg口服實施例252的化合物時，脊椎BMD和股骨的中軸BMD增加，恢復(fù)到未切除卵巢的對照水平(與Ovx對照相比P＜0.05)。因此，實施例252的化合物對于修復(fù)小梁和皮層質(zhì)骨位置的骨損失是有效的。
優(yōu)選本發(fā)明化合物為口服給藥。然而，口服給藥不是唯一的途徑或唯一優(yōu)選的途徑。例如，對于對口服給藥易忘的或易怒的患者而言，很希望透皮給藥，為方便起見或為避免與口服給藥有關(guān)的潛在的并發(fā)癥，可優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥途徑。在具體情況中，式I的化合物也可由經(jīng)皮、肌肉內(nèi)、陰道內(nèi)或直腸內(nèi)的途徑給藥。任何不同方式的給藥途徑取決于藥物的物理性質(zhì)，以及患者和護理人員的方便和其它有關(guān)情況(Remington′s Pharmaceutical Sciences，第十八版，MackPublishing Co.(1990))。
藥物組合物以熟知的制藥技術(shù)制備。載體或賦形劑可以是能用作活性成分的媒介或介質(zhì)的固體、半固體或液體材料。適當(dāng)?shù)妮d體或賦形劑在本領(lǐng)域中是熟知的。藥學(xué)組合物可適用于口服、吸入、非腸道或局部使用，并可以以片劑、膠囊、氣霧劑、吸入劑、栓劑、溶液、懸浮劑等形式給予患者用藥。
本發(fā)明的化合物可口服給藥，如使用無活性的稀釋劑，或膠囊形式，或壓成片劑的形式。作為口服治療給藥，化合物可與賦形劑組合，并以片劑、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮劑、糖漿、糯米紙囊劑、咀嚼膠等形式使用。這些制劑應(yīng)包含至少4％的本發(fā)明的化合物作為活性成分，但可根據(jù)具體劑型不同含量有所不同，可方便地為單位劑量的4％到約70％重量。組合物中的化合物的量應(yīng)能夠使患者得到適宜的劑量。本發(fā)明優(yōu)選的制劑組分和制備方法可由本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員確定。
片劑、丸劑、膠囊、錠劑等也可包含一種或多種以下助劑粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、微晶纖維素、或明膠；賦形劑或稀釋劑如淀粉、乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣；崩解劑如croscarmellose、crospovidone、淀粉羥基乙酸鈉、玉米淀粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石或氫化植物油；助流劑如膠態(tài)二氧化硅；潤濕劑如十二烷基硫酸鈉和聚山梨酸酯80；和甜味劑如蔗糖、天冬甜素或糖精；或可加入調(diào)味劑如薄荷、水楊酸甲酯或橙味調(diào)味劑。當(dāng)劑量單位形式是膠囊時，除上述類型材料之外，其可包含液體載體如聚乙二醇或脂肪油。其它的劑量單位形式可包含改進劑量單位的物理形狀的其它不同的材料，例如，作為包衣。因此，片劑或丸劑可用糖、羥丙基甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、或其它包衣劑包衣。除本發(fā)明的化合物之外，糖漿劑可包含蔗糖作為甜味劑，和某些防腐劑、染料和著色劑和調(diào)味劑。在這些不同組合物的制備中使用的材料應(yīng)是藥學(xué)純的和在使用的量下為無毒的。
式I的化合物通常在較寬的劑量范圍內(nèi)有效。例如，每天的劑量通常為約0.0001到約30mg/kg體重。在有些情況下，低于上述范圍下限的劑量水平有可能足夠生效，而在其它情況下可能使用更大的量而不引起任何有害的副作用，因此上述劑量范圍不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。可以理解，實際給予的化合物的量由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況決定，包括待治療的疾病情況，選擇的給藥途徑，實際給予的化合物，每個患者的年齡、體重和反應(yīng)，和患者癥狀的嚴(yán)重程度。
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中R1為氫、鹵素或C1-C4烷基；m為0、1、2、3或4；R為-(CH2)n-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-Q1-CH2-或-CH(OH)-CH(OH)-CH2-；Q1為CH(OH)或羰基；n為0、1、2、3或4；W-X-Y為-CH2-CH2-CH2-、-CH(R3’)-N(R2)-CH(R3)-、-N(R4)-C(O)-CH2-、-C(O)-Q2-CH2-、-CH(R3’)-O-CH2-或-CH(R3’)-N(R4)-C(O)-；Q2為-N(R4)-或-CH2-；R2為氫、-(C1-C4亞烷基)-R5、C5-C7環(huán)烷基、四氫吡喃-4-基、吡啶基、嘧啶基、任選地被氨基取代的三唑基、苯并噻唑-2-基、-C(S)-(嗎啉-4-基或C1-C4烷氧基)、-C(NR16)R17、-C(O)R6、-CO2R7、-CO(NR8R9)、-SO2(NR8R9)、-SO2(C1-C4烷基)或氨基酸殘基；R3和R3’獨立地選自氫和C1-C4烷基，條件是R3和R3’只有一個可以是C1-C4烷基；R4為氫或C1-C4烷基；R5為氫；五鹵代乙基或三鹵代甲基；氰基；羥基；任選地被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷氧基；C3-C6環(huán)烷基；任選地被最多三個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自鹵素和C1-C4烷氧基；吡啶基；在氮原子上任選地被C3-C6環(huán)烷基取代的咪唑基；嗎啉-4-基；吡咯烷-1-基；-CO2H；-CO(C1-C4烷氧基)；-CO(NR8R9)；-NR8R9或-(嗎啉-4-基)羰基；R6為氫、任選地被最多三個鹵素取代基取代的C1-C10烷基、1-氨基-2-甲氧乙-1-基、C3-C6環(huán)烷基、任選地被C1-C4烷基、三氟甲基、羧基或(C1-C4烷氧基)羰基取代的吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、任選地被最多兩個C1-C4烷基取代的嗎啉-4-基、[1，4]氧氮雜_-4-基、氮雜環(huán)丁-4-基、四氫吡喃-4-基、3-甲基-6，7-二氫吡咯并[1，2-a]咪唑-6-基、在4位任選地被苯基或C1-C4烷基取代的哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、在4位任選地被氧代或偕二甲基取代的哌啶-1-基、在1位任選地被(C1-C4烷氧基)羰基或C1-C4烷基取代的哌啶-4-基、或-(C1-C4亞烷基)-R10；R7為任選地被鹵素取代的C1-C6烷基、2-甲氧基乙-1-基、-(C1-C2亞烷基)-(嗎啉-4-基或吡咯烷-2-酮-1-基)或任選地被一個或兩個獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和三氟甲基的取代基取代的苯基；R8為氫或任選地被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；R9為氫或任選地被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；R10為-OCH2CH2OCH3、-NR14R15、C3-C6環(huán)烷基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基、哌啶-1-基、在1-位任選地被C1-C4烷基取代的吡咯烷-2-基或任選地被硝基取代的咪唑基；Ar為苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-7-基、苯并噻吩-4-基、苯并噻吩-7-基、1-(R11)苯并咪唑-4-基，1-(R11)吲哚-4-基、吲哚-7-基、異喹啉-5-基、2，3-二氫苯并呋喃-4-基、2，3-二氫苯并呋喃-7-基、1，3-二氫異苯并呋喃-4-基、1，3-二氫異苯并呋喃-5-基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基、2’，2’-二氟苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基、或2’，2’-二氟苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基，每個任選地在苯環(huán)上被取代基R12和R13取代；或Ar為選自任選地被一個或兩個獨立地選自鹵素、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芐氧基、氰基和三氟甲基的取代基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基；任選地被氨基取代的咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基；咪唑并[1，2-c]嘧啶-3-基；咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基；咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基；咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基；噻唑并[3，2-b][1，2，4]三唑-6-基；任選地被鹵素或-NR14R15取代的呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基；噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基；吡唑并[2，3-a]吡啶-3-基；吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基；或4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基的基團；R11為氫、C1-C4烷基或-(CH2)P-G；R12為鹵素、羥基、氨基、C1-C4烷氧基、-NHC(O)(C1-C4烷基)或-O-(CH2)p-G；R13為鹵素；p為2、3、4或5；G為羥基或NR14R15；R14和R15獨立地選自氫和C1-C5烷基；R16為氫或氰基；R17為-NR8R9、C1-C4烷基、嗎啉-4-基或哌啶-1-基；或式I化合物的藥學(xué)可接受鹽，前提是當(dāng)n為0，W-X-Y不是-CH(R3’)-N(R2)-C(O)-。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為在苯環(huán)上任選被取代基R12和R13取代的苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-7-基或2，3-二氫苯并呋喃-7-基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基，其任選地被一個或兩個獨立地選自鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的基團取代。
4.權(quán)利要求1、2或3中任一項的化合物，其中W-X-Y為-CH(R3’)-N(R2)-CH(R3)-。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R2為-C(O)R6。
6.一種藥物制劑，包括權(quán)利要求1-5中任一項的化合物與藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的組合。
7.一種治療哺乳動物糖尿病的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物給予有效量的權(quán)利要求1-5中任一項的化合物。
8.一種治療哺乳動物阿爾茨海默癥的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物給予有效量的權(quán)利要求1-5中任一項的化合物。
9.一種抑制哺乳動物GSK-3的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物給予GSK-3抑制量的權(quán)利要求1-5中任一項的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I的激酶抑制劑。
文檔編號C07D471/06GK1639165SQ03805292
公開日2005年7月13日 申請日期2003年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月5日
發(fā)明者J·R·克萊頓, C·G·迪芬巴赫, T·A·恩格勒, K·W·福爾內(nèi)斯, J·R·亨利, S·馬爾霍特拉, A·L·馬夸特, J·A·麥克利恩, D·門德爾, T·P·博克霍爾德, 李紅, J·K·里爾, B·R·貝里奇, C·E·呂格, J·M·沙利文 申請人:伊萊利利公司