專利名稱：喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯并[g]喹啉衍生物、它們的制備、它們作為藥物的用途以及包含它們的藥物組合物。
本發(fā)明涉及選自式Ia化合物的化合物， 其中A和Q各自為H或一起形成另外的鍵，并且其中3位上的不對(duì)稱中心可以是外消旋的，或者可以是光學(xué)活性形式，并且其中R為式Ib或Ic， 并且其中R1為烷基，所述化合物可以是游離堿或酸加成鹽形式。
在一個(gè)優(yōu)選的方面，A和Q各自為H。在另一個(gè)優(yōu)選的方面，A和Q一起形成另外的鍵。
式Ia中3位上的取代基CH2-R優(yōu)選為3R構(gòu)型，條件是A和Q各自為H。
R1優(yōu)選選自含1至4個(gè)碳原子的烷基。因此，在此所用的烷基特別是C1-C4-烷基，例如正丁基、仲丁基、叔丁基、正丙基、異丙基，或者特別是甲基或乙基。
在一個(gè)更優(yōu)選的方面，R1為C1-烷基，例如甲基。
更具體而言，本發(fā)明涉及選自式I化合物和式II化合物的化合物， 其中式I中的取代基CH2-S-咪唑?yàn)?R構(gòu)型，所述化合物可以是游離堿或酸加成鹽形式。
本發(fā)明的一個(gè)甚至更優(yōu)選的方面是以上所定義的式I化合物。還非常優(yōu)選的是以上所定義的式II化合物。
可以用已知的方法由游離堿制備酸加成鹽，反之亦然。
用于本發(fā)明的適宜的酸加成鹽包括例如鹽酸鹽。
式Ia、I和II的化合物及其生理學(xué)可接受的酸加成鹽在下文中稱為本發(fā)明的化合物，它們?cè)趧?dòng)物試驗(yàn)中表現(xiàn)出有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，因此可用作藥物。
現(xiàn)有技術(shù)與最接近的現(xiàn)有技術(shù)、例如EP 912’553相比，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出有利的藥理學(xué)性質(zhì)。
本發(fā)明的詳細(xì)描述具體而言，本發(fā)明的化合物在10至100μM的濃度下使家兔的眼內(nèi)壓(IOP)降低。將約2.5kg的雄性家兔固定在籠中，保持其頭部可自由活動(dòng)。將含有供試化合物的溶液應(yīng)用于右眼，并將安慰劑溶液應(yīng)用于左眼(各2滴，即約40μl)。首先用含有鹽酸奧布卡因(0.4％)和熒光素(0.05％)的溶液將眼麻醉，在施用后的各種時(shí)間間隔(10、20、30、60、90、120、180和240分鐘)測(cè)定眼壓，在此使用了Goldberg的壓平眼壓計(jì)。
令人驚奇的是，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出強(qiáng)的降IOP功效、極佳的可耐受性和長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間，因此特別可用于治療青光眼和近視。在一個(gè)優(yōu)選的方面，其涉及治療青光眼。
對(duì)于上述適應(yīng)癥，適宜的劑量當(dāng)然將根據(jù)例如所用的化合物、宿主、施用方式以及所治療病癥的嚴(yán)重程度而改變。但是，通常顯示在動(dòng)物中可獲得滿意結(jié)果的日劑量為約0.1至約10mg/kg動(dòng)物體重。在較大的哺乳動(dòng)物例如人中，適用的日劑量為約5至約200mg、優(yōu)選約10至約100mg所述化合物，所述劑量可以以每天不超過4次的分劑量或以緩釋形式方便地施用。
本發(fā)明的化合物可以以游離形式或以可藥用鹽形式施用。所述的鹽可以以常規(guī)方法制備，并且表現(xiàn)出與游離化合物相同等級(jí)的活性。
因此，本發(fā)明提供了用作藥物、例如在治療青光眼和近視中用作藥物的本發(fā)明的化合物。
此外，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明的化合物以及至少一種可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。所述組合物可以以常規(guī)方法配制。單位劑量形式含有例如約0.25至約50mg本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的化合物可以以任何常規(guī)途徑施用，例如可以例如以注射用溶液劑或混懸劑形式經(jīng)胃腸外施用，或者例如以片劑或膠囊劑形式經(jīng)腸、優(yōu)選口服施用。
更優(yōu)選地，它們以約0.002至0.02％的眼用溶液形式局部應(yīng)用于眼。
眼用賦形劑是這樣的物質(zhì)使得所述化合物可以與眼表面保持接觸足夠長(zhǎng)的時(shí)間以使化合物滲透入眼的角膜和內(nèi)部區(qū)域。
可藥用的眼用賦形劑可以是例如軟膏、植物油或包囊材料。
根據(jù)前述內(nèi)容，本發(fā)明還提供了在治療青光眼和近視中用作藥物的本發(fā)明的化合物。
此外，本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物在制備用于治療青光眼和近視的藥物中的用途。
還有另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于在需要所述治療的個(gè)體中治療青光眼和近視的方法，其包括向所述個(gè)體施用治療有效量的本發(fā)明的化合物。
實(shí)施例1[3R，4aR，10aR]-1-甲基-3β-羥甲基-6-甲氧基-1，2，3，4，4aα，5，10，10aβ-八氫苯并[g]喹啉在氬氣、室溫下，在1小時(shí)內(nèi)向5.78g(20mM)[3R，4aR，10aR]-1-甲基-3β-甲氧基羰基-6-甲氧基-1，2，3，4，4aα，5，10，10aβ-八氫苯并[g]喹啉于100ml甲苯中的溶液中滴加12ml SDBA(二氫-雙-(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉)的溶液(70％，在甲苯中，42mM)。然后， 向用冰冷卻的反應(yīng)混合物中滴加10mlNaOH(30％)。將沉淀出來的結(jié)晶濾出、用水和甲苯洗滌并干燥。得到的標(biāo)題化合物m.p.為148℃；[α]20D＝-120°(c＝0.425，在乙醇中)。
實(shí)施例2[3R，4aR，10aR]-1-甲基-3β-甲磺?；趸谆?6-甲氧基-1，2，3，4，4aα，5，10，10aβ-八氫苯并[g]喹啉在室溫下，將12ml(153mM)甲磺酰氯滴加至20g(76.5mM)實(shí)施例1下所獲得的化合物于150ml吡啶中的溶液中。用冰冷卻將溫度保持在45℃以下。在室溫下攪拌2小時(shí)后，在0℃下用飽和KHCO3將溶液調(diào)至pH 7-8，并用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥后，過濾并蒸發(fā)濃縮，獲得標(biāo)題化合物，為米黃色結(jié)晶，將其直接用于下一步驟。
實(shí)施例3將2g(5.9mmol)實(shí)施例2中所獲得的甲磺酸酯和1g(8.8mM)1-甲基-2-巰基-咪唑于30ml二甲基甲酰胺中的溶液與2ml 10N NaOH混合，并在60℃下攪拌3小時(shí)。將得到的混懸液通過在真空下蒸發(fā)進(jìn)行濃縮，然后用乙酸乙酯/異丙醇(9∶1)萃取。用Na2SO4干燥后，過濾，并在真空下除去溶劑，獲得式I化合物的甲基醚，然后將其直接用于下一步驟。
實(shí)施例4＝＞式I化合物在-50℃下，向1.76g(5mmol)實(shí)施例1中所獲得的化合物于10ml二氨甲烷中的溶液中，緩慢滴加25ml三溴化硼(1摩爾濃度，在二氯甲烷中)。將混懸液在室溫下攪拌3小時(shí)、用氨水中和并用乙酸乙酯/異丙醇(9∶1)萃取。將萃取物用硫酸鈉干燥、過濾并在真空下除去溶劑。加入于甲醇中的過量的鹽酸，直至達(dá)到pH＝1。然后逐漸除去溶劑，直至發(fā)生結(jié)晶。將鹽酸鹽用甲醇/乙醇(1∶1)進(jìn)行重結(jié)晶，m.p.272-274℃。αD20＝-38°(c＝0.375，在乙醇/水中)。C19H25N3OS(2HCl)，MW＝416.4。
實(shí)施例5在0℃下，向4g(15.4mM)1，2，4aS-反式-5，10，10a-六氫-6-甲氧基-1-甲基-3-羥甲基-苯并[g]喹啉(參見登記號(hào)201869-32-1，Chem.Abstr.)于40ml甲苯中的溶液中，緩慢滴加1.3ml(17.9mM)亞硫酰氯。將混懸液在室溫下攪拌12小時(shí)。形成的氯化物自動(dòng)結(jié)晶。過濾并用甲苯洗滌后，將產(chǎn)物直接用于下一步驟。
實(shí)施例6在-70℃下，向4g(17.6mM)實(shí)施例5中所獲得的氯化物于100ml二氯甲烷中的溶液中，緩慢加入50.5ml 1摩爾濃度的三溴化硼的二氯甲烷溶液。將混懸液在室溫下攪拌3小時(shí)、用NaHCO3中和并用乙酸乙酯/異丙醇(9∶1)萃取。用Na2SO4干燥后，過濾并蒸發(fā)濃縮，將相應(yīng)的6-羥基-苯并[g]喹啉衍生物直接用于下一步驟。
實(shí)施例7＝＞(式II化合物)將930mg(3.5mM)實(shí)施例6的6-羥基-苯并[g]喹啉衍生物和705mg(4.2mM)噻唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇于30ml二甲基甲酰胺中的溶液與10NNaOH混合，并在室溫下攪拌1小時(shí)。將得到的混懸液通過在真空下蒸發(fā)進(jìn)行濃縮，然后用乙酸乙酯/異丙醇(9∶1)萃取。用Na2SO4干燥后，過濾，并在真空下除去溶劑，將得到的殘余物在硅膠上用比例為40∶55∶5的二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇進(jìn)行色譜分離。然后，通過加入于乙醇中的HCl、然后蒸發(fā)，將純化后的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。用甲醇/乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到鹽酸鹽形式的式II化合物，m.p.為240℃(分解)，αD20＝-101°(c＝0.405，在乙醇/水中)。C21H21N3OS2(HCl)，MW＝432.01。
權(quán)利要求
1.游離堿或酸加成鹽形式的式Ia化合物， 其中A和Q各自為H或一起形成另外的鍵，并且其中3位上的不對(duì)稱中心可以是外消旋的，或者可以是光學(xué)活性形式，并且其中R為式Ib或Ic， 并且其中R1為烷基。
2.權(quán)利要求1的游離堿或酸加成鹽形式的化合物，其中所述的化合物選自式I化合物和式II化合物， 其中式I中的取代基CH2-S-咪唑?yàn)橐陨鲜絀中所示的3R構(gòu)型。
3.權(quán)利要求1的游離堿或可藥用的酸加成鹽形式的化合物，其用于治療青光眼和近視。
4.權(quán)利要求1的游離堿或可藥用的酸加成鹽形式的化合物在制備用于治療青光眼和近視的藥物中的用途。
5.用于在需要所述治療的個(gè)體中治療青光眼和近視的方法，其包括向所述個(gè)體施用治療有效量的權(quán)利要求1的游離堿或可藥用的酸加成鹽形式的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的苯并[g]喹啉衍生物、它們的制備、它們作為藥物用于治療青光眼和近視的用途。
文檔編號(hào)C07D401/06GK1639148SQ03805360
公開日2005年7月13日 申請(qǐng)日期2003年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月7日
發(fā)明者P·古爾, E·龐博維拉爾 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司