專利名稱：調節(jié)過氧化物酶體增殖蛋白激活性受體活性的噻唑和噁唑衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可用于治療核激素受體介導疾病的化合物和藥物制劑，特別是調節(jié)PPAR活性的化合物和藥物制劑。
背景技術：
高膽固醇血癥、高脂血癥和糖尿病是公認的引起動脈粥樣硬化和冠心病的危險因素。高膽固醇血癥和高脂血癥以血液膽固醇和脂質水平過高為特征。血液膽固醇匯集通常取決于小腸從飲食中攝取的膽固醇和身體特別是肝臟生物合成的膽固醇。血漿中的大多數(shù)膽固醇被載于含阿樸脂蛋白B的脂蛋白如低密度脂蛋白脂蛋白(LDL)和非常低的低密度脂蛋白(VLDL)。當一個人的LDL和VLDL水平增加時，冠心病的發(fā)病危險也增加。相反，高水平的載于高密度脂蛋白(HDL)上的膽固醇防止冠心病的發(fā)生(Am.J.Med.，1977；62707-714)。
抑制素或許代表最重要類型的降脂藥物。這些化合物抑制HMG-CoA還原酶，該還原酶與細胞膽固醇生物合成中的限制速度的步驟有關。有代表性的抑制素包括atorva抑制素、lova抑制素、prava抑制素和simva抑制素。這些化合物的效力取決于對LDL受體的調節(jié)。其他重要的抗脂血癥藥物包括貝特類(fibrates)如gemfibril和氯貝特、膽酸螯合劑如消膽胺和考來替泊、普羅布考和煙酸類似物。
到目前為止，已經(jīng)開發(fā)了許多口服抗糖尿病藥物。最常用的降血糖(hypoglygemic)藥物是磺酰脲類?；酋ｋ孱愅ǔＳ糜诖碳ひ葝u素。雙胍甲福明通常用于改善胰島素的敏感性和降低肝葡萄糖產(chǎn)生。阿卡波糖用于限制餐后高血糖癥。噻唑烷2，4二酮用于增強胰島素作用而不增加胰島素的分泌。
過氧化物酶體增殖蛋白激活性受體(PPAR)涉及多種生物過程和病癥，包括高膽固醇血癥、高脂血癥和糖尿病。PPAR是包括類固醇、甲狀腺和維生素D在內(nèi)的轉錄因子核受體大類中的成員。他們在控制調節(jié)脂質代謝蛋白的表達中起作用。而且，PPAR被脂肪酸和脂肪酸代謝物所激活。有三種PPAR亞型PPARα、PPARβ(也稱作PPARδ)和PPARγ。每種受體顯示不同模式的組織表達，并且在結構不同化合物激活作用方面也不同。例如，PPARγ在脂肪組織中表達最豐富但在骨骼肌、心臟、肝、小腸、腎臟、血管內(nèi)皮和平滑肌細胞以及巨噬細胞中的表達水平較低。PPAR受體與胰島素敏感性和血癥糖水平的調節(jié)、巨噬細胞的分化、炎性反應和細胞分化有關。因此，PPAR與肥胖、糖尿病、癌癥、增生、動脈粥樣硬化、高脂血癥和高膽固醇血癥相關。
另外，PPARα激動劑降低血漿甘油三酸酯和LDL膽固醇，因此可用于治療高甘油三酸酯血癥、高脂血癥和肥胖。PPARγ與非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)，高血壓、冠狀動脈疾病、高脂血癥和某些惡性疾病的發(fā)展相關。最后，已表明PPARβ的激活能增加HDL的水平。(Leibowitz，WO97/28149，1997年8月)最近報告，PPARβ選擇性激動劑在胰島素耐受的中年獼猴中顯示血清HDL-C隨劑量增加而LDL-C和VLDL-TG隨劑量而減少。(W.R.Oliver等人，PNAS，v.98，pp.5306-5311，2001)仍然認為抗血脂藥物和抗糖尿藥物病具有不一致的效力。限制抗糖尿和抗血脂的治療效果，部分原因是由于不可接受的副作用而使得病人難以順從。這些副作用包括腹瀉和胃腸道不適，并且在抗糖尿病的情況下，出現(xiàn)浮腫、低血糖和肝臟毒性。而且，每種類型的藥物在所有患者中的作用不一。
出于上述原因，需要新的可單獨或組合使用的抗血脂和抗糖尿病藥物。而且，在治療其中HDL增加而LDL降低的高脂血癥中，需要單獨激活PPARβ或者同時激活PPARα和/或PPARγ。
發(fā)明概述本發(fā)明提供能夠調整PPAR活性的化合物。由式I來描述本發(fā)明化合物或其可藥用鹽
其中W為O、S、CR5R6、-(CH2)p-亞環(huán)烷基或-(CH2)p雜亞環(huán)烷基；X0和X1獨立地為O或S；Ar1為未取代的或取代的芳基或雜芳基；R1、R2、R3和R4為氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵代烷基、-O-(CH2)pCF3、鹵素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR7、-(CH2)mNR8R9、-COR7、-CO2H、-CO2R7或-NR8R9；R5和R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基或芳基或連接在一起形成3-7元環(huán)烷基或環(huán)烯基；R7獨立地為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基或芳基；R8和R9各自獨立地為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、-CO烷基、-CO芳基、環(huán)烷基、-CO2烷基、-CO2芳基、-SO2烷基、-SO2芳基或連接在一起形成具有1-3個雜原子的4-7元環(huán)；R10和R11獨立地為氫、鹵素、芳基或雜芳基；m為0-5；n為0-5；和p為0-2；具有下列附帶條件當W為O，n＝1并且R1為氫時，R2和R4不為氫或者R2和R3不為氫；當W為O，n＝1并且R2為氫時，R1和R3不為氫或者R1和R4不為氫；當W為O，n＝1，并且R3為氫時，R1和R4不為氫或者R2和R4不為氫；
并且當W為O，n＝1并且R4為氫時，R1和R3不為氫或者R2和R3不為氫。
在本發(fā)明一個具體實例中提供含有式I化合物和一種或多種可藥用載體、稀釋劑或賦型劑的藥物組合物。
在本發(fā)明一個具體實例中提供治療、預防或控制哺乳動物高膽固醇血癥和高脂血癥的方法。該方法包括給需要治療的哺乳動物治療有效量的本發(fā)明化合物。
在本發(fā)明另一具體實例中提供治療、預防或控制肥胖的方法。
在本發(fā)明另一具體實例中提供治療、預防或控制高血糖癥的方法。
在本發(fā)明另一具體實例中提供治療、預防或控制動脈粥樣硬化的方法。
在本發(fā)明另一具體實例中提供治療、預防或控制高甘油三酸酯血癥的方法。
在本發(fā)明另一具體實例中提供治療、預防或控制高胰島素血癥的方法。
在本發(fā)明另一具體實例中提供治療、預防或控制糖尿病的方法。
就通過本發(fā)明方法可治療、預防或控制的各種疾病而言，給需要治療的哺乳動物服用治療有效量的本發(fā)明化合物。
在本發(fā)明另一具體實例中還提供制備式I化合物的方法。
發(fā)明詳述除非另外說明，使用下列定義烷基、烷氧基、鏈烯基、鏈炔基、等表示直鏈和支鏈基團；但涉及個別基團如″丙基″僅包括直鏈基團，支鏈異構體如″異丙基″將特別提及。
本文所使用的術語″烷基″是指具有1-11個碳原子的直鏈或支鏈烴并且包括，例如，甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、仲-丁基、異丁基、叔-丁基、正-戊基、正-己基等。所述烷基也可以由一個或多個取代基取代，所述取代基選自低級烷氧基、低級硫代烷氧基、-O(CH2)0-2CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O，＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NHC1-C6烷基、-CONR′R″或-N(C1-C6烷基)2，其中R′和R″獨立地為烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基或連接在一起形成4-7元環(huán)。有用的烷基具有1-6個碳原子(C1-C6烷基)。
本文所使用的術語″低級烷基″是指一小組烷基，它們是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烴基并且包括，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正-丁基、仲-丁基、異丁基、叔-丁基、正-戊基、正-己基等。隨意地，本文低級烷基也可以是指″C1-C6烷基″。
本文所使用的術語″鹵代烷基″是指以上定義的低級烷基，至少攜帶一個鹵素取代基、例如氯代甲基、氟代乙基、三氟甲基或1，1，1-三氟乙基等。鹵代烷基也可以包括全氟烷基，其中低級烷基中的所有氫都用氟原子取代。
術語″鏈烯基″是指具有2-12個碳原子的直鏈或支鏈不飽和烴基并且包括，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、1-壬烯基、1-癸烯基、1-十一碳烯基、1-十二碳烯基等。
術語″鏈炔基″是指具有2-12個碳原子和至少具有一個三鍵的直鏈或支鏈烴基并且包括，例如1-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、3-己炔基、3-庚炔基、1-辛炔基、1-壬炔基、1-癸炔基、1-十一碳炔基、1-十二碳炔基等。
本文所使用的術語″亞烷基″是指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴通過除去兩個氫原子得到的二價基團，例如亞甲基、1，2-亞乙基、1，1-亞乙基、1，3-亞丙基、2，2-二甲基亞丙基等。本發(fā)明亞烷基可隨意地被取代。所述亞烷基也可以由一個或多個取代基取代，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、低級硫代烷氧基、-O(CH2)0-2CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH℃1-C6烷基、-CONR′R″、或-N(C1-C6烷基)2，其中R′和R″獨立地為烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基或連接在一起形成4-7元環(huán)。有用的亞烷基具有1-6個碳原子(C1-C6亞烷基)。
本文所使用的術語″亞環(huán)烷基″是指具有3-8個碳原子的環(huán)狀飽和烴通過除去兩個氫原子得到的二價烴。本發(fā)明亞環(huán)烷基可隨意地被取代。所述亞環(huán)烷基也可以用一個和多個取代基取代，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、低級硫代烷氧基、-O(CH2)0-2CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NHC1-C6烷基、-CONR′R″或-N(C1-C6烷基)2，其中R′和R″獨立地為烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基或連接在一起形成4-7元環(huán)。有用的亞環(huán)烷基具有3-6個碳原子(C3-C6烷基)。
術語″鹵素″包括氯、氟、溴和碘。
除非另外說明，本文所使用的術語″雜原子″表示氧、氮或硫(O、N或S)以及亞硫?；蛄蝓?SO或SO2)。
本文所使用的術語″雜亞環(huán)烷基″是指包括一種或多種雜原子如氧、硫或氮的亞環(huán)烷基。
本文所使用的術語″烴鏈″是指具有2-6個碳原子的直鏈烴。所述烴鏈隨意地由一個或多個取代基取代，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、低級硫代烷氧基、-O(CH2)0-2CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-NH2、-NHC1-C6烷基、-CONR′R″或-N(C1-C6烷基)2，其中R′和R″獨立地為烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基或連接在一起形成4-7元環(huán)。
術語″雜環(huán)″是指含有一個或多個(即1-4)選自N、O和S雜原子的飽和或不飽和一元或多元(即二元)環(huán)。可以理解為，雜環(huán)隨意地由取代基取代取代，所述取代基選自-OH、-O(烷基)、SH、S(烷基)、胺、鹵素、酸、酯、酰胺、脒、烷基酮、醛、腈、氟烷基、硝基、砜、亞砜或C1-C6烷基。適宜的單環(huán)雜環(huán)的實例包括但不限制于取代的或未取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丙烯基、嗎啉基、thietanyl、oxetaryl。適宜的單環(huán)而雜環(huán)的實例包括但不限制于1-，2-，4-或5-咪唑基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-異噻唑基、2-，4-或5-噁唑基、3-，4-或5-異噁唑基、1-，3-或5-三唑基、1-，2-或3-四唑基、2-吡嗪基、2-，4-或5-嘧啶基、1-或2-哌嗪基、2-，3-或4-嗎啉基。適宜的二環(huán)雜環(huán)的實例包括但不限制于中氮茚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、1-，2-，3-，5-，6-，7-或8-中氮茚基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-異吲哚基、2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并噻吩基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基、1-，2-，4-，5-，6-或7-苯并咪唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基和1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-異喹啉基。
本文所使用的術語“烴-雜原子鏈”是指其中一個和多個碳原子被雜原子取代的烴鏈。烴-雜原子鏈隨意地由一個和多個取代基取代，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、低級硫代烷氧基、-O(CH2)0-2CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-NH2、-NHC1-C6烷基、-CONR′R″或-N(C1-C6烷基)2，其中R′和R″獨立地為烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基或連接在一起形成4-7元環(huán)。
本文所使用的術語″雜亞烷基″是指在碳鏈中或碳鏈末端包含一種或多種雜原子如氧、硫或氮(具有通過氫或氧完成的化合價)的亞烷基。
本文所使用的術語″低級烷氧基″和″低級硫代烷氧基″是指如上關于″低級烷基″中定義的具有1-6個碳原子的O-烷基或S-烷基。
本文所使用的術語″芳基″是指未取代的或隨意地由1-4個取代基取代的芳香環(huán)，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、低級硫代烷氧基、鹵素、硝基、氰基-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-(CH2)0-2CF3、-NH2、-NHC1-C6烷基、-SO2烷基、-SO2NH2、CONR′R″或-N(C1-C6烷基)2，其中R′和R″獨立地為烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基或連接在一起形成4-7元環(huán)。實例包括但不限制于苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯-3-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基等。
術語″雜芳基″是指含有一種或多種雜原子的芳香環(huán)。雜芳基隨意地由一種或多種芳基中列舉的基團取代。雜芳基的實例包括但不限制于噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、和喹唑啉基等。
術語″環(huán)烯基″是指具有一個或多個碳-碳雙鍵的環(huán)烷基。實例包括環(huán)丁烯、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯、環(huán)丁二烯、環(huán)戊二烯等。
術語″患者″是指所有哺乳動物包括人。患者的實例包括人、牛、狗、貓、山羊、綿羊、豬和兔。
″治療有效量″是給予患者時改善血脂異常癥狀、非胰島素依賴型糖尿病、肥胖、高血糖癥、高膽固醇血癥、高脂血癥、動脈粥樣硬化、高甘油三酸酯血癥或高胰島素血癥的本發(fā)明化合物的量。
術語″可藥用鹽″是指本發(fā)明化合物相對無毒的、無機的或有機的堿或酸加成鹽。這些鹽可在最后分離或提純化合物過程中現(xiàn)場制備或者分別通過將提純的化合物以其游離形式與適宜的有機或無機堿或酸反應并分離由此形成的鹽制備。有代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月硅酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、naphthylate mesylate、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽和十二烷基磺酸鹽等。這些鹽也包括堿金屬和堿土金屬的陽離子，如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等以及無毒的銨、季銨和胺陽離子，包括但不限制于銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。(例如，參見Berge S.M.，et al.，“藥用鹽”J.Pham.Sci.，1977；661-19，引入本文供參考)。游離堿形式可通過將鹽形式與堿接觸產(chǎn)生。盡管游離堿可能在物理性質如溶解度方面與鹽不同，但在本發(fā)明中，鹽相對于其各自的游離堿。
符合″貼″表示連接點。
本發(fā)明提供能夠調整PPAR活性的化合物。由式I來描述本發(fā)明化合物或其可藥用鹽 其中W為O、S、CR5R6、-(CH2)p-亞環(huán)烷基或-(CH2)p雜亞環(huán)烷基；X0和X1獨立地為O或S；Ar1為未取代的或取代的芳基或雜芳基；R1、R2、R3和R4為氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵代烷基、-O-(CH2)pCF3、鹵素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR7、-(CH2)mNR8R9、-COR7、-CO2H、-CO2R7或-NR8R9；R5和R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基或芳基或連接在一起形成3-7元環(huán)烷基或環(huán)烯基；R7獨立地為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基或芳基；R8和R9各自獨立地為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、-CO烷基、-CO芳基、環(huán)烷基、-CO2烷基、-CO2芳基、-SO2烷基、-SO2芳基或連接在一起形成具有1-3個雜原子的4-7元環(huán)；R10和R11獨立地為氫、鹵素、芳基或雜芳基；m為0-5；n為0-5；并且p為0-2；具有下列附帶條件當W為O，n＝1并且R1為氫時，R2和R4不為氫或者R2和R3不為氫；當W為O，n＝1并且R2為氫時，R1和R3不為氫或者R1和R4不為氫；當W為O，n＝1，并且R3為氫時，R1和R4不為氫或者R2和R4不為氫；并且當W為O，n＝1并且R4為氫時，R1和R3不為氫或者R2和R3不為氫。
式I化合物的實例包括那些其中W為O，Ar1為取代的芳基，并且n為1的化合物。例如，其中W為O，Ar1為取代的芳基并且n為1的式I化合物包括那些其中Ar1為4-三氟甲基苯基的化合物。
式I化合物的其他實例包括那些其中R1、R2、R3和R4獨立地為氫、低級烷基、低級烷氧基、-(CH2)mNR8R9或-(CH2)mOR7；其中R7為烷基，R8和R9獨立地為氫、烷基或-CO烷基。例如，所述化合物包括那些其中R1、R2、R3和R4為下表1所顯示組合的化合物，前提條件是當W為O時，R1、R2、R3和R4各自不為氫。
表1
式I化合物的其他實例也包括那些化合物其中R2為氫；R1、R3和R4獨立地為低級烷基、低級烷氧基、鹵代烷基、-O-(CH2)pCF3、鹵素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR7、-(CH2)mNR8R9、-COR7、-CO2H、-CO2R7或-NR8R9；R7為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基或芳基；并且R8和R9獨立地為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、-CO烷基、-CO芳基、環(huán)烷基、-CO2烷基、-CO2芳基、-SO2烷基、-SO2芳基或連接在一起形成具有1-3個雜原子的4-7元環(huán)。
式I化合物其他實例也包括那些其中R2和R3都為氫化合物。例如，其中R2和R3為氫的式I化合物的實例包括那些化合物，其中R2和R3為氫并且R1和R4為低級烷基，如甲基、乙基、異丙基、正-丙基、叔-丁基、正-丁基和異丁基，或低級烷氧基如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基和異丁氧基。其中R2和R3為氫的式I化合物更具體的實例包括那些其中R2和R3為氫，R1為低級烷基并且R4為低級烷氧基的化合物。
式I化合物的其他實例包括那些其中R10和R11獨立地為氟、苯基或吡咯基的化合物。
式I化合物的其他實例包括那些化合物，其中W為CR5R6、-(CH2)p-亞環(huán)烷基或-(CH2)p雜亞環(huán)烷基，R5和R6連接在一起形成3-7元環(huán)烷基或環(huán)烯基環(huán)，并且p為0-2。例如，其中W為CR5R6、-(CH2)p-亞環(huán)烷基或-(CH2)p-雜亞環(huán)烷基的式I化合物包括那些化合物，其中W為 或 其中W為CR5R6、-(CH2)p-亞環(huán)烷基或-(CH2)p-雜亞環(huán)烷基的式I化合物的其他實例包括那些其中X0和X1為S的化合物。
其中W為CR5R6、-(CH2)p-亞環(huán)烷基或-(CH2)p-雜亞環(huán)烷基式I化合物的其他實例包括那些其中Ar1為4-三氟甲基苯基的化合物。
其中W為CR5R6、-(CH2)p-亞環(huán)烷基或-(CH2)p-雜亞環(huán)烷基的式I化合物的其他實例包括那些化合物，其中R1、R2、R3和R4獨立地為氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、-CF3、-(CH2)mOR7或-(CH2)mNR8R9；R7為氫或烷基；和R8和R9獨立地為氫、烷基或-CO烷基。所述化合物包括那些化合物，其中R1、R2、R3和R4獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基、正-丙基、叔-丁基、正-丁基或異丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正-丙氧基、叔-丁氧基、正-丁氧基、異丁氧基、-(CH2)-OCH3或-NH-COCH3。
式I化合物的實例包括{2，5-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；{5-乙基-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；{5-異丙基-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；{2，6-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；{2-甲氧基-5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；{3，5-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；{3-甲氧基-5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；{2-異丙基-5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；{2，6-二異丙基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；2-甲基-2-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-丙酸；2-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-環(huán)丙羧酸；1-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-環(huán)丙羧酸；1-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-環(huán)戊羧酸；4-甲基-4-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-戊酸；3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸；2-{3-甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-2-甲基-丙酸；3-甲基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-丁酸；3-{2，4-二甲氧基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-丙酸；3-{2，5-二甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-丙酸；{2，4-二甲氧基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]}-乙酸；3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸；3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；2-[5-(乙酰氨基)-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲硫基)苯氧基]乙酸；2-[5-氟-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)-苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲硫基)苯氧基]乙酸；2-[5-甲氧基-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯硫基]乙酸；2，2-二氟-2-[5-甲氧基-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯硫基]乙酸；1-[{3-甲氧基-4-[4-甲基-2(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲基硫烷基]芐基}吡咯烷-2-羧酸；({2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-苯基-乙酸；{5-氯-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；2-[5-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲硫基)苯氧基]乙酸；(4-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}環(huán)己基)-乙酸；和它們的可藥用鹽。
本發(fā)明某些化合物具有一個或多個手性中心并且每個中心都可以存在R或S構型。本發(fā)明包括所有非對映異構體、對映異構體和差向異構體形式及其適宜的混合物。如果需要，立體異構體可通過本領域已知的方法，例如，通過手性色譜層析柱分離立體異構體的方法獲得。而且，本發(fā)明化合物可以以幾何異構體的形式存在。本發(fā)明包括所有順式、反式、順、反、entgegen(E)和zusammen(Z)異構體及其適宜的化合物。
在一些情況下，化合物可以以互變異構體的形式存在。所有互變異構體不含在式I化合物中并且由本發(fā)明提供。
另外，本發(fā)明化合物可以以非溶劑化物以及與可藥用溶劑如水、乙醇等的溶劑化物形式存在。一般來說，在本發(fā)明中，認為溶劑化物形式等同于非溶劑化物形式。
本發(fā)明包括式I化合物的所有可藥用、無毒的酯。所述酯包括C1-C6烷基酯，其中烷基為直鏈或支鏈。適宜的酯包括C5-C7環(huán)烷基酯以及芳基烷基酯，如包括但不限制于芐基酯。C1-C4烷基酯是優(yōu)選的。本發(fā)明化合物的酯可按照常規(guī)方法制備。
本發(fā)明化合物適用于給患者服用來治療、控制或預防非胰島素依賴型糖尿病、高膽固醇血癥、高脂血癥、肥胖、高血糖癥、高脂血癥、動脈粥樣硬化、高甘油三酸酯血癥和高胰島素血癥。因此，所述化合物可單獨或作為包含其他組分如本領域公知的賦形劑、稀釋劑和載體的組合物中的一部分給予患者。所述組合物可以通過口服、直腸、非腸道(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和皮下)、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、膀胱內(nèi)、局部(粉劑、軟膏劑或滴劑)或通過口腔或鼻噴霧形式用于人和/或動物。
適用于非腸道注射的組合物可包含生理上適宜的滅絕水或非水溶液、分散體、懸浮液或乳劑和用于再配制成滅菌注射溶液或分散體的滅菌粉劑。適宜的水性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或媒介物的實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其適宜的混合物、植物油(如橄欖油)、可注射的有機酯如油酸乙酯。例如，可通過使用包衣劑如卵磷脂，通過保持需要的分散體粒度和通過使用表面活性劑來保持適宜的流動性。
這些組合物也可以包含助劑如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。微生物的防腐作用可通過各種抗菌藥和抗真菌藥，例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等來保證。也可以包括等滲劑，例如糖、氯化鈉等?？赏ㄟ^使用延遲吸收劑，例如單硬脂酸鋁和明膠來延長注射藥物的吸收口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在所述固體劑型中，將活性化合物與至少一種常規(guī)使用的惰性賦形劑(或載體)如檸檬酸鈉或磷酸二鈣或(a)填充劑或添加物，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、和硅酸；(b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)濕潤劑，例如甘油；(d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯粉、藻酸、某些硅酸鹽的復合物和碳酸鈉；(e)溶液阻滯劑，例如石蠟；(f)促吸收劑，例如季胺化合物；(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土；和(i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或其混合物混合。
類似的固體組合物也可以作為填充劑，通過使用賦形劑如乳糖以及高分子量聚乙二醇等用于軟和硬填充明膠膠囊中。
固體劑型如片劑、糖衣丸、膠囊劑、烷基和顆粒劑可用包衣劑和殼體，如腸衣和其他本領域公知的包衣劑制備。它們可包含不透明劑，并且也可以是在腸道的某個部位以延遲的方式釋放活性化合物或化合物的組合物。可使用的包埋組合物的實例是聚合物和蠟。如果適宜，活性化合物也可以是還有一種或多種上述賦形劑的微囊形式。
口服給藥的液體劑型包括可藥用乳劑、溶液劑、懸浮液、糖漿劑和酏劑。除活性化合物外，液體劑型中包含本領域通常使用的惰性稀釋劑，如水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氫化呋喃甲醇、聚乙二醇和脫水山犁糖醇的脂肪酸酯或這些物質的混合物等。
除所述惰性稀釋劑外，組合物也可以包含助劑如潤濕劑、乳化劑和助懸劑、甜味劑、調味劑和芳香劑。
懸浮液除活性化合物外可包含懸浮劑，例如乙氧基異硬脂醇、聚氧乙烯山犁糖醇和脫水山犁糖醇酯、微晶纖維素、aluminum metahydroxide、膨潤土、瓊脂和西黃蓍膠或這些物質的混合物等。
直腸給藥的組合物優(yōu)選地為栓劑，可通過將本發(fā)明化合物與適宜的無刺激性賦形劑和載體如可可油、聚乙二醇或在常溫下為固體，在體溫下為液體，因此可在直腸或陰道內(nèi)熔化并釋放活性組分的栓劑蠟混合來制備。
本發(fā)明局部給藥的劑型包括軟膏劑、粉劑、噴霧劑和吸入劑。要求在無菌條件下，將活性組分與生理上適宜的載體和任何防腐劑、緩沖劑和推進劑混合。預期眼科制劑、眼藥膏、粉劑和溶液劑包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物可以以每天大約0.1-大約2,000mg范圍的劑量給予患者。體重大約為70公斤的正常成年人，可取的劑量范圍為每天每公斤體重大約0.01-大約10mg。然而，具體使用的劑量可以改變。例如，劑量可依賴于許多因素包括患者的需求、所治療疾病的嚴重性和所使用化合物的藥理活性。特定患者最佳劑量的測定是本領域技術人員公知的。
本發(fā)明化合物的制備本發(fā)明包含的化合物可通過有機合成技術人員熟知的許多方法合成?？砂凑障挛暮蛯嵤├忻枋龅姆椒ê秃铣苫瘜W工作者通常使用的方法以及合成化學領域技術人員通常已知的那些方法的組合和變更來合成本文公開的化合物。本發(fā)明化合物合成途徑不限制于下文描述的方法中。本領域技術人員能夠利用下文描述的方案合成本發(fā)明要求保護的化合物。各個化合物可能需要調整合成條件以便適應各種不同官能團?？赡苄枰母鞣N保護基通常是本領域技術人員已知的。如果需要，可在硅膠柱上完成提純，用適宜的有機溶劑系統(tǒng)洗脫。也可以使用反相HPLC或重結晶。
式I化合物 可通過在溶劑中，在堿如碳酸銫存在下，與下式的芳基鹵化物反應制備 其中W、Y、n、R1、R2、R3、R4、X0、X1和Ar1與上述上式I的定義相同；R12為低級烷基；并且X為鹵素。
然后，通過本領域已知的酯轉化為酸的各種方法，如通過水解將所得到的酯轉化為式I化合物。有用的芳基鹵化物例如，包括5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑。
式I化合物可利用方案1中描述合成途徑制備，其中W為或S并且或X0為S。參考方案1，將通式A化合物用溴和硫氰酸鈉的混合物硫氰化，得到通式B化合物。然后將通式B化合物用鹵代酯C烷基化，得到通式D化合物。有用的鹵代酯C為相應的溴酯。然后，通過在甲醇中用二硫蘇糖醇還原D制備通式E化合物。然后將通式E化合物用鹵化物1B烷基化形成化合物F。例如，適宜的鹵化物1B包括5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑。然后，將通式F化合物在THF中用LiOH皂化得到最終化合物G。W、Y、R1、R2、R3和R4與上述式I的定義相同；X為鹵素。當X0為S時，化合物G與上述式I中描述的化合物相應。
方案1 或者，當X0為S時，式I化合物可利用方案2中描述合成途徑制備。參考方案2，將通式H化合物脫芐基，然后與2-氯-N，N-二甲基-硫代乙酰胺反應形成化合物J。步驟1有用的方法是在碳活化的鈀存在下與氫氣反應。然后將化合物J加熱并皂化形成化合物E。將通式E化合物用鹵化物1B烷基化形成化合物F。例如，適宜的鹵化物1B包括5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑。將通式F化合物在THF中用LiOH皂化，得到最終化合物G。W、Y、R1、R2、R3和R4與上述式I的定義相同；X為鹵素。當X0為S時，化合物G與上述式I中描述的化合物相應。
方案2 最后，式I化合物可利用方案3中描述合成途徑制備。參考方案3，將通式K化合物轉化為酯L。盡管可以使用任何相匹配的酯化方法，但有用的方法包括將化合物K在酸如鹽酸存在下與醇反應。然后將酯L與氯磺酸反應形成化合物M。將化合物M還原形成化合物E。將通式E化合物用鹵化物1B烷基化形成化合物F。例如，適宜的鹵化物1B包括5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑。然后，將通式F化合物在THF中用LiOH皂化得到最終化合物G。W、Y、R1、R2、R3和R4與上述式I的定義相同；X為鹵素。當X0為S時，化合物G與上述式I中描述的化合物相應，方案3
下列非限定性描述也證明了式I化合物合成方法。
實施例1合成{2，5-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物1) 制備[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇(化合物1A)
將4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸乙酯(3.0g，9.5mmol)在25mL THF中的溶液在0℃下通過滴加氫化鋰鋁(0.4g，10.5mmol)進行處理。4小時后，將反應混合物小心地用水淬滅，然后加入10mL 6N NaOH。然后小心地用EtOAc提取反應混合物，酸化并真空濃縮。在CHCl3/己烷中重結晶，得到標題化合物(2.2g，85％)。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ8.03(d，2H，J＝8.3Hz)，7.78(d，2H，J＝8.3Hz)，5.66(s(br)，1H)，4.62(s，2H)，2.31(s，3H)。
制備5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(化合物1B) 將甲基磺酰氯(1.0mL，12.9mmol)在0℃下加到攪拌下的[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇(2.2g，8.1mmol)和三乙胺(2.2mL，16.1mmol)的THF(25mL)溶液中。3小時后，將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用1×飽和NaHCO3、1×鹽水洗滌，干燥(NaSO4)并真空除去溶劑得到2.0g(84％)純度足夠接下來使用的標題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ8.06(d，2H，J＝8.3Hz)，7.80(d，2H，J＝8.3Hz)，5.08(s，2H)，2.40(s，3H)。
制備2，5-二甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物1C) 以類似于化合物3A的方法制備標題化合物。
400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ10.0(s，1H)，7.35(s，1H)，6.73(s，1H)，2.3(s，3H)，2.04(s，3H)；MS m/z 180(m+1)。
制備(2，5-二甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物1D) 以制備化合物3B類似的方法，由化合物1C制備標題化合物。
400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.07(s，1H)，6.50(s，1H)，4.56(s，2H)，3.76(s，3H)，3.07(s，1H)，2.26(s，3H)，2.17(s，3H)；MS m/z 252(m+1)。
制備(4-巰基-2，5-二甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物1E) 以制備化合物3C類似的方法，由化合物1D制備標題化合物。
400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.07(s，1H)，6.50(s，1H)，4.56(s，2H)，3.76(s，3H)，3.07(s，1H)，2.26(s，3H)，2.17(s，3H)；MS m/z 227(M+1)。
制備{2，5-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物1F) 將化合物1E(207mg，0.92mmol)溶解在5ml無水乙腈中。加入化合物1B(294mg，1mmol)，然后加入碳酸銫(600mg，1.84mmol)。反應物在室溫下攪拌2小時，過濾并濃縮。通過閃式柱色譜層析純化得到標題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(d，2H，J＝8Hz)，7.76(d，2H，J＝8.4Hz)，7.15(s，1H)，6.72(s，1H)，4.76(s，2H)，4.22(s，2H)，2.17(s，3H)，3.63(s，3H)，2.17(s，3H)，2.09(s，3H)，2.05(s，3H)。MS m/z 482(M+1)。
制備{2，5-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物1)將溶解在5ml THF和1ml水中的化合物1F(360mg，0.75mmol)用氫氧化鋰一水合物(95mg，2.25mmol)處理；在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用2N HCl酸化至大約pH 3。然后將反應物提取到乙酸乙酯(2×20ml)中。有機提取物用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，輕輕倒出并濃縮。標題化合物在氯仿/己烷中重結晶。
mp173-176℃；IR(薄膜)cm-12928，1732，1328，1113；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.97(s(br)，1H)、8.00(d，2H，J＝8Hz)，7.76(d，2H，J＝8.4Hz)，7.15(s，1H)，6.69(s，1H)，4.63(s，2H)，4.22(s，2H)，2.17(s，3H)，2.09(s，3H)，6.00(s，2H)，2.04(s，3H)；MS m/z 468(M+1)。分析計算C22H20F3NO3S2C，56.52；H，4.31；N，3.00；實測值C，56.55；H，4.31；N，2.94.
實施例2合成[5-乙基-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基1-苯氧基}-乙酸(化合物2) 制備5-乙基-2-甲基-苯酚(化合物2A) 將1-(5-乙基-2-甲基-苯基)-乙基酮和1-(2-乙基-5-甲基-苯基)-乙基酮3∶1的混合物(J.Chem.Soc.，152，1123)(3.6g，22mmol)、間-氯過苯甲酸(8.4g，29mmol)和對甲苯磺酸(0.5g，2.6mmol)在100mL二氯甲烷中加熱回流20小時。將反應物冷卻并用KI(aq.)(2×75mL)、NaHSO3(2×75mL)洗滌、干燥(Na2SO4)并真空濃縮。所得到的殘渣溶解在Et2O中并用飽和NaHCO3(1×75mL)洗滌、干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到3.2g純度足夠接下來使用的粗品。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.11(d，2H，J＝7.8Hz)，6.96(d，2H，J＝7.8Hz)，6.83(s，1H)，6.80(s，1H)，2.51(q，2H，J 7.6Hz)，2.37(q，2H，J＝7.6Hz)，2.23(s，6H)、2.01(s，6H)、1.10(t，3H，J＝7.6Hz)，1.08(t，3H，J＝7.6Hz)。然后將粗品溶解在MeOH(75mL)中，加入K2CO3(2.5g，18mmol)并攪拌15分鐘。然后，將反應混合物過濾，收集濾液并真空濃縮。將殘渣溶解在Et2O中并用2M HCL(1×50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑得到程度足夠接下來使用的標題化合物及其regioisomer的3∶1混合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ6.87(d，1H，J＝7.3Hz(標題化合物))，6.85(d，1H，J＝7.3Hz)，6.54(s，1H，(標題化合物))，6.46(d，2H，J＝7.3Hz)，2.44(m，4H)，2.37，2.00(s，6H)，1.06(m，6H)。
制備5-乙基-2-甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物2B) 以化合物3A中描述的類似的方法由2A制備2B，通過閃式柱色譜層析(梯度洗脫100％己烷-20％EtOAc/己烷)純化，然后在CHCl3/己烷中重結晶后，得到0.8g(29％)標題化合物單一的regioisomer。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.36(s，1H)，6.77(s，1H)，2.67(q，2H，J＝7.4Hz)，2.05(s，3H)，1.13(t，3H，J＝7.4Hz)；MS m/z 194(M+1)。
制備(5-乙基-2-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物2C)
以化合物3B中描述的類似的方法由2B制備2C，得到1.1g(95％)純度足夠接下來使用的標題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.46(s，1H)，6.90(s，1H)，4.87(s，2H)，3.65(s，3H)，2.72(q，2H，J＝7.5Hz)，2.13(s，3H)，1.14(t，3H，J＝7.5Hz)。
制備(5-乙基-4-巰基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物2D) 以化合物3C中描述的類似的方法由2C制備2D，通過閃式柱色譜層析純化(梯度洗脫100％己烷-30％EtOAc/己烷)后，得到0.3g(32％)標題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.09(s，1H)，6.72(s，1H)，4.81(s，2H)，3.64(s，3H)，2.55(q，2H，J＝7.5Hz)，2.05(s，3H)，0.99(t，3H，J＝7.5Hz)；MS m/z241(M+1)。
制備{5-乙基-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物2E) 以化合物1F中描述的類似的方法，將化合物2D與5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑偶聯(lián)，通過閃式柱色譜層析純化(梯度洗脫100％己烷-30％EtOAc/己烷)后，得到標題化合物(0.24g，59％)黃色固體。IR(薄膜)cm-11749，1326；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.19(s，1H)，6.68(s，1H)，4.77(s，2H)，4.24(s，2H)，3.36(s，3H)，2.54(q，2H，J＝7.7Hz)，2.09(s，3H)，2.06(s，3H)，0.97(t，3H，J＝7.6Hz)；MS m/z 496(M+1)；分析計算C24H24F3N1O3S2C，58.17；H，4.88；N，2.83；實測值C，58.19；H，4.80；N，2.76。
制備{5-乙基-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物2)以化合物1中描述的類似的方法，將化合物2E皂化，在CHCl3/己烷中重結晶后，得到標題化合物(0.12g，96％)的淡黃色固體。mp 169-171℃；IR(薄膜)cm-11736，1325；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.98(d，2H，J＝8.0Hz)，7.76(d，2H，J＝8.0Hz)，7.17(s，1H)，6.66(s，1H)，4.65(s，2H)，4.23s，2H)，2.54(q，2H，J＝7.6Hz)，2.09(s，3H)，2.05(s，3H)，0.97(t，3H，J＝7.6Hz)；MS m/z 482(M+1)；分析計算C24H24F3N1O3S20.5H2O C，56.31；H，4.73；N，2.86；實測值C，56.53；H，4.69；N，2.68。
實施例3合成{5-異丙基-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物3) 制備5-異丙基-2-甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物3A) 5-異丙基-2-甲基-苯酚(10g，67mmol)、硫氰酸鈉(15.6g，214mmol)和溴化鈉(6.8g，66mmol)的MeOH(40mL)溶液通過在0℃快速攪拌下，在30分鐘內(nèi)滴加溴的MeOH(40mL)溶液進行處理。溴甲烷后，將反應混合物在50℃下加熱45分鐘。冷卻反應混合物并真空濃縮至大約20mL。所得到的殘渣溶解在EtOAc并過濾。收集濾液并用Na2SO4(1×50mL)、鹽水干燥(1×50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，并真空除去溶劑。通過閃式柱色譜層析純化(梯度洗脫5％EtOAc/己烷-35％EtOAc/己烷-55％EtOAc/己烷)得到標題化合物(7.9g，57％)的黃色油狀物。mp 72-75℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ10.0(s，1H)，7.37(s，1H)，6.81(s，1H)，3.31(m，1H)，2.04(s，3H)，1.14(d，6H，J＝6.8Hz)；MS m/z 208(M+1)。
制備(5-異丙基-2-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物3B) 將5-異丙基-2-甲基-4-氰硫基-苯酚(3.0g，14mmol)、溴乙酸甲酯(0.90g，15.4mmol)和碳酸銫(6.8g，21mmol)的乙腈(50mL)溶液在60℃下加熱3小時。然后將PS-Trisamine凈化樹脂加到溫熱的溶液中并再加熱30分鐘。冷卻反應混合物并過濾。收集濾液，用100mL乙醚稀釋，用鹽水(2×50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑。得到3.8g(94％)程度足夠接下來使用的標題化合物的橙色固體。mp 67-69℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.46(s，1H)，6.88(s，1H)，4.91(s，2H)3.65(s，3H)，3.31(m，1H)，2.135(s，3H)，1.16(d，6H，J＝6.8Hz)；MS m/z 279(M+1)。
制備(5-異丙基-4-巰基-2-甲基-苯氧基)-乙酸(化合物3C) 將(5-異丙基-2-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(3g，10.7mmol)、二硫蘇糖醇(2.1g，13.9mmol)和KH2PO4(5mL 0.02M溶液)的MeOH(40mL)溶液加熱回流1小時后，薄層色譜層析(33％EtOAc/己烷)表明反應結束。冷卻反應物并真空濃縮至大約10mL。所得到的殘渣用100mL乙醚稀釋，用鹽水(2×50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑。通過閃式柱色譜層析純化(梯度洗脫5％EtOAc/己烷-25％EtOAc/己烷-55％EtOAc/己烷)得到標題化合物(2.0g，72％)的黃色油狀物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.10(s，1H)，6.64(s，1H)，4.75(s，2H)3.63(s，3H)，3.02(七重峰，1H，J＝6.8Hz)，2.05(s，3H)，1.08(d，6H，J＝6.8Hz)；MS m/z 255(M+1)。
制備{5-異丙基-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物3D) 以化合物1F中描述的類似的方法，將3C和5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(化合物1B)偶聯(lián)，通過閃式柱色譜層析純化(梯度洗脫10％EtOAc/己烷-35％EtOAc/己烷)后，得到標題化合物(0.66g，82％)的黃色固體。IR(薄膜)cm-12960，1763，1324；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.97(d，2H，J＝8.1Hz)，7.76(d，2H，J＝8.1Hz)，7.23(s，IH)，6.64(s，1H)，4.80(s，2H)，4.21(s，2H)，3.61(s，3H)，3.31(m，1H)，2.06(s，3H)，2.03(s，3H)，1.08(d，6H，J＝6.8Hz)；MS m/z 510(M+1)；分析計算C25H26F3N1O3S2C，58.92；H，5.14；N，2.75；實測值C，58.50；H，5.39；N，2.66。
制備{5-異丙基-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物3)以化合物1中所描述的相同的方法皂化3D，在CHCl3/己烷中重結晶后，得到標題化合物(0.24g，71％)的白色固體。mp 132-134℃；IR(薄膜)cm-11744，1325；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.97(d，2H，J＝8.3Hz)，7.76(d，2H，J＝8.3Hz)，7.22(s，IH)，6.64(s，1H)，4.67(s，2H)，4.20(s，2H)，3.31(m，1H)，2.06(s，3H)，2.03(s，3H)，0.93(d，6H，J＝6.8Hz)；MS m/z 496(M+1)；分析計算C24H24F3N1O3S20.1H2O C，57.96；H，4.90；N，2.82；實測值C，57.62；H，4.82；N，2.68。
實施例4合成{2，6-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基1)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物4) 制備2，6-二甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物4A) 以化合物3A中描述的類似的方法，由2，6-二甲基苯酚制備化合物4A。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，7.22(s，2H)，2.13(s，6H)。
制備(2，6-二甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物4B) 以化合物3B中描述的類似的方法，由化合物4A制備化合物4B，得到2.5g(46％)純度足夠接下來使用的標題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.11(s，2H)，4.41(s，2H)，3.63(s，3H)，2.14(s，6H)。
制備(4-巰基-2，6-二甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物4C) 以化合物3C中描述的類似的方法，由化合物4B制備化合物4C，閃式柱色譜層析純化(梯度洗脫100％己烷to 30％EtOAc/己烷)后，得到1.8g(82％)標題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ6.90(s，2H)，5.51(s，1H)，4.39(s，2H)，3.66(s，3H)，2.10(s，6H)；MS m/z 225(M-1)。
制備{2，6-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物4D) 以化合物1F中描述的類似的方法，將化合物4C與5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑偶聯(lián)，閃式柱色譜層析純化(梯度洗脫10％EtOAc/己烷-35％EtOAc/己烷)，得到標題化合物(0.61g，57％)的黃色固體。mp104-105℃；IR(薄膜)cm-11754，1325；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.99(d，2H，J＝8.3Hz)，7.76(d，2H，J＝8.3Hz)，7.02(s，2H)，4.41(s，2H)，4.37(s，2H)，3.65(s，3H)，2.23(s，3H)，2.10(s，6H)；MS m/z 482(M+1)；分析計算C23H22F3N1O3S2C，57.37；H，4.60；N，2.91；實測值C，57.43；H，4.55；N，2.94。
制備{2，6-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物4)以化合物1中描述的相同的方法皂化化合物4D，在CHCl3/己烷中重結晶后，得到標題化合物(0.29g，86％)的淡黃色固體固體。mp 157-158℃；IR(薄膜)cm-11738，1326；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.99(d，2H，J＝8.3Hz)，7.76(d，2H，J＝8.3Hz)，7.02(s，2H)，4.36(s，2H)，4.29(s，2H)，2.22(s，3H)，2.12(s，6H)；MS m/z 468(M+1)；分析計算C22H20F3N1O3S20.2H2O C，56.09； H，4.36；N，2.97；實測值C，55.79；H，4.22；N，2.94。
實施例5合成{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物5)
制備5-甲氧基-2-甲基-苯酚(化合物5A) 將2-羥基-4-甲氧基-苯甲醛(3g，19.7mmol)、甲酸銨(6.2g，99mmol)和鈀/碳(900mg@10％)加到26ml冰乙酸中并在110℃下加熱1h。冷卻反應物，過濾并用水(100ml)稀釋。粗品用氯仿(3×50ml)提取、用水、鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。濃縮所得到的溶液，不必進一步純化即可用于下一步中。MS m/z 139(M+1)。
制備5-甲氧基-2-甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物5B) 以實例3A中類似的方法，由化合物5A制備化合物5B。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，7.25(s，1H)，6.54(s，1H)，3.77(s，3H)，2.0(s，3H)。MS m/z 196(M+1)。
制備(5-甲氧基-2-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物5C)
以化合物3B中類似的方法，由化合物5B制備化合物5C。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.33(s，1H)，6.72(s，1H)，4.93(s，2H)，3.84(s，3H)，3.66(s，3H)，2.09(s，3H)；MS m/z 268(M+1)。
制備(5-甲氧基-2-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物5D) 以化合物3C中類似的方法，由化合物5C制備化合物5D。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.02(s，1H)，6.54(s，1H)，4.79(s，2H)，4.41(s，1H)，3.72(s，3H)，3.64(s，3H)，2.02(s，3H)；MS m/z 243(M+1)。
制備{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物5E) 以化合物3B中類似的方法，由化合物5D制備化合物5E。400MHz1H化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.98(d，2H，J＝8.4Hz)，7.76(d，2H，J＝8.4Hz)，7.02(s，1H)、6.54(s，1H)、4.84(s，2H)，4.20(s，2H)，3.72(s，3H)，3.64(s，3H)，2.16(s，3H)，1.98(s，3H)。1H NMR(DMSO-d6)δMS m/z498(M+1)。
制備{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物5)以化合物1類似的方法，由化合物5E制備化合物5。mp 211-213℃；IR(薄膜)cm-12936，1719，1328，1111；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.96(s(br))，1H)，7.98(d，2H，J＝8.4Hz)，7.76(d，2H，J＝8.4Hz)，7.02(d，1H，J＝0.4Hz)，6.53(s，1H)，4.71(s，2H)，4.20(s，2H)，3.73(s，3H)，2.16(s，3H)，1.98(s，3H)；MS m/z 484(M+1)。分析計算C22H20F3NO4S2C，54.65；H，4.17；N，2.90；實測值C，54.68；H，4.15；N，2.84。
實施例6合成{2-甲氧基-5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物6) 制備2-甲氧基-5-甲基-苯酚(化合物6A) 以化合物5A類似的方法，由3-羥基-4-甲氧基-苯甲醛制備標題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ8.73(s，1H)，6.71(d，1H，J＝8.1Hz)，6.53(s，1H)，6.48(d，1H，d J＝8.1Hz)，3.65(s，3H)，2.10(s，3H)；MS m/z 139(M+1)。
制備2-甲氧基-5-甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物6B) 以化合物3A類似的方法，由化合物6A制備標題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ9.7(s(br)，1H)，7.15(s，1H)，6.78(1H)，3.73(s，3H)，2.3(s，3H)；MS m/z 196(M+1)。
制備(2-甲氧基-5-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物6C) 以化合物3B類似的方法，由化合物6B制備標題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.22(1H)，6.97(s，1H)，4.81(s，2H)，3.75(s，3H)，3.65(s，3H)，2.34(s，3H)；MS m/z 268(M+1)。
制備(4-巰基-2-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物6D) 以化合物3C類似的方法，由化合物6C制備標題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ6.96(s，1H)，6.71(s，1H)，4.88(s，1H)，4.65(s，2H)，3.67(s，3H)，3.63(s，3H)，2.08(s，3H)；MS m/z 243(M+1)。
制備{2-甲氧基-5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物6E) 以化合物1F類似的方法，由化合物6D制備標題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.99(d，2H，J＝8.4Hz)，7.76(d，2H，J＝8.4Hz)，6.86(s，1H)，6.75(s，1H)，4.70(s，2H)，4.27(s，2H)，3.63(s，3H)，3.60(s，3H)，2.15(s，3H)，2.06(s，3H)；MS m/z 498(M+1)。
制備{2-甲氧基-5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物6)
以化合物1類似的方法，由化合物6E制備標題化合物。mp165-167℃；IR(薄膜)cm-12904，1747，1504，1326；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.91(s(br)，1H)，7.99(d，2H，J＝8.4Hz)，7.76(d，2H，J＝8.4Hz)，6.85(s，1H)，6.72(s，1H)，4.59(s，2H)，4.27(s，2H)，3.60(s，3H)，2.15(s，3H)，2.06(s，3H)；MS m/z 484(M+1)。分析計算C22H20F3NO4S2C，54.65；H，4.17；N，2.90；實測值C，54.21；H，4.03；N，2.79.
實施例7制備{3，5-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物7) 制備3，5-二甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物7A) 以化合物3A中描述的類似的方法，由3，5-二甲基苯酚制備7A。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ9.61(s，1H)、6.64(s，2H)，2.04(s，6H)。
制備(3，5-二甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物7B) 以化合物3B中描述的類似的方法，由化合物7A制備化合物7B，得到2.0g(95％)純度足夠接下來使用的標題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ6.63(s，2H)，4.72(s，2H)，3.62(s，3H)，2.08(s，6H)。
制備(4-巰基-3，5-二甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物7C) 以化合物3C中描述的類似的方法，由化合物7B制備化合物7C，通過閃式柱色譜層析純化(梯度洗脫100％己烷-30％EtOAc/己烷)后，得到0.38g(21％)標題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ6.66(s，2H)，4.68(s，2H)，4.20(s，1H)，3.63(s，3H)，2.23(s，6H)。
制備{3，5-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物7D) 以化合物1F中描述的類似的方法，將化合物7C與5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑偶聯(lián)，通過閃式柱色譜層析純化(梯度洗脫10％EtOAc/己烷-35％EtOAc/己烷)后，得到標題化合物(0.62g，79％)的黃色固體。mp 113℃；IR(薄膜)cm-1；1739，1325400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.99(d，2H，J＝8.3Hz)，7.76(d，2H，J＝8.3Hz)，6.69(s，2H)，4.73(s，2H)，4.04(s，2H)，3.63(s，3H)，2.25(s，3H)，1.94(s，3H)；MS m/z 482(M+1)；分析計算C23H22F3N1O3S2C，57.37；H，4.60；N，2.91；實測值C，57.22；H，4.55；N，2.78。
制備{3，5-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物7)以化合物1F中描述的相同的方法皂化化合物7D，在CHC13/己烷中重結晶后，得到標題化合物(0.22g，76％)的淡黃色固體固體。mp 184-185℃；IR(薄膜)cm-11746，1320；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.99(d，2H，J＝8.3Hz)，7.76(d，2H，J＝8.3Hz)，6.67(s，2H)，4.61(s，2H)，4.04(s，2H)，2.25(s，6H)、1.94(s，3H)；MS m/z 468(M+1)；分析計算C22H20F3N1O3S2C，56.52；H，4.31；N，3.00；實測值C，56.19；H，4.23；N，2.91。
實施例8合成{3-甲氧基-5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物8) 制備3-甲氧基-5-甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物8A) 以化合物3A中描述的類似的方法，由3-甲氧基-5-甲基-苯酚制備化合物8A，在CHC13/己烷中重結晶后，得到1.9g(13％)標題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，6.39(s，2H)，3.79(s，3H)，2.35(s，3H)；MS m/z 196(M+1)。
制備(3-甲氧基-5-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物8B) 以化合物3B中描述的類似的方法，由化合物8A制備化合物8B，得到2.2g(87％)純度足夠接下來使用的標題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ6.60(s，2H)，4.84(s，2H)，3.85(s，3H)，3.66(s，3H)，2.40(s，3H)；MS m/z268(M+1)。
制備(4-巰基-3-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物8C) 以化合物3C中描述的類似的方法，由化合物8B制備化合物8C，通過閃式柱色譜層析純化(梯度洗脫5％EtOAc/己烷-50％EtOAc/己烷)后，得到標題化合物(0.82g，45％)的白色固體。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ6.46(s，1H)，6.42(s，1H)，4.71(s，2H)，4.24(s，1H)，3.76(s，3H)，3.64(s，3H)，2.16(s，3H)；MS m/z 243(M+1)。
制備{3-甲氧基-5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物8D) 以化合物1F中描述的類似的方法，將化合物8C與5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑偶聯(lián)，通過閃式柱色譜層析純化(梯度洗脫5％EtOAc/己烷-50％EtOAc/己烷)后，得到標題化合物(0.71g，69％)的黃色固體。IR(薄層)cm-11766，1325；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.97(d，2H，J＝8.1Hz)，7.75(d，2H，J＝8.1Hz)，6.42(s，1H)，6.37(s，1H)，4.75(s，2H)，4.09(s，2H)，3.74(s，3H)，3.63(s，3H)，2.12(s，3H)，2.01(s，3H)；MS m/z 498(M+1)。分析計算C23H22F3N1O4S2C，55.52；H，4.46；N，2.82；實測值C，55.30；H，4.44；N，2.73。
制備{3-甲氧基-5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物8)以化合物1F中描述的類似的方法皂化化合物8D，在CHCl3/己烷中重結晶后得到標題化合物(0.14g，49％)的淡黃色固體。mp 164-165℃；IR(薄層)cm-11726，1323；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.97(d，2H，J＝8.1Hz)，7.75(d，2H，J＝8.1Hz)，6.41(s，1H)，6.35(s，1H)，4.62(s，2H)，4.08(s，2H)，3.73(s，3H)，2.12(s，3H)，2.01(s，3H)；MS m/z 484(M+1)。分析計算C22H20F3N1O4S2C，54.65；H，4.17；N，2.90；實測值C，54.12；H，4.06；N，2.69。
實施例9合成{2-異丙基-5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物9) 制備2-異丙基-5-甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物9A) 以化合物3A類似的方法制備標題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ8.9(s(br)，1H)，7.37(s，1H)，6.86(s，1H)，3.23(m，1H)，2.38(s，3H)，1.12(d，6H，J＝7.1Hz)；MS m/z 208(M+1)。
制備(2-異丙基-5-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物9B)
以化合物3B類似的方法，由化合物9A制備標題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.41(s，1H)，6.86(s，1H)，4.86(s，2H)，3.65(s，3H)，3.20(m，1H)，2.38(s，3H)，1.1(d，6H，J＝7.2Hz)；MS m/z 280(M+1)。
制備(2-異丙基-4-巰基-5-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物9C) 以化合物3C類似的方法，由化合物9B制備標題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.37(s，1H)，6.86(s，1H)，5.0(s，1H)，4.85(s，2H)，3.68(s，3H)，3.23(m，1H)，2.28(s，3H)，1.12(d，6H，J＝6.8Hz)；MS m/z 255(M+1)。
制備{2-異丙基-5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物9D) 以實施例1F類似的方法，由化合物9C制備標題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.98(d，2H，J＝8Hz)，7.76(d，2H，J＝8Hz)，6.94(s，1H)，6.74(s，1H)，4.76(s，2H)，4.17(s，2H)，3.63(s，3H)，3.1(m，1H)，2.24(s，3H)，1.93(s，3H)，.96(d，6H，J＝7.2Hz)；MS m/z 510(M+1)。
制備{2-異丙基-5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物9)以化合物1類似的的方法，由化合物9D制備標題化合物。mp168-171℃；IR(薄膜)cm-12956，2583，1749，1326；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.94(s(br)，1H)，8.00(d，2H，J＝8.4Hz)，7.78(d，2H，J＝8.4Hz)，6.95(s，1H)，6.74(s，1H)，4.66(s，2H)，4.18(s，2H)，3.11(m，1H)，2.27(s，3H)，1.95(s，3H)，0.98(d，6H，J＝7.2Hz)；MS m/z 496(M+1)。分析計算C24H24F3NO3S2C，58.17；H，4.88；N，2.83；實測值C，57.73；H，4.62；N，2.75。
實施例10合成{2，6-二異丙基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5yl甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物10) 制備2，6-異丙基-4-氰硫基-苯酚(化合物10A)
以化合物3A類似的方法制備標題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ8.8(s，1H)，7.22(s，2H)，3.25(m，2H)，1.1(d，12H，J＝7.2Hz)；MS m/z 236(M+1)。
制備(2，6-二異丙基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物10B)
以化合物3B類似的方法，由化合物10A制備標題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.37(s，2H)，4.44(s，2H)，3.68(s，3H)，3.23(m，2H)，1.12(d，12H，J＝6.8Hz)；MS m/z 308(M+1)。
制備(2，6-二異丙基-4-巰基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物10C) 以化合物3C類似的方法，由化合物10B制備標題化合物。400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ7.37(s，2H)，4.88(s，1H)4.49(s，2H)，3.7(s，3H)，3.23(m，2H)、1.12(d，12H，J＝6.8Hz)；MS m/z 283(M+1)。
制備{2，6-二異丙基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物10D) 以化合物1F類似的方法，由化合物10C制備標題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.97(d，2H，J＝8.4Hz)，7.76(d，2H，8.4Hz)，7.00(s，2H)，4.3(m，4H)，3.66(s，3H)，3.13(m，2H)，2.04(3H)，1.01(d，12H，J＝7.2Hz)；MS m/z 538(M+1)。
制備{2，6-二異丙基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物10)以化合物1類似的方法，由化合物10D制備標題化合物。mp 161-163℃；IR(薄膜)cm-12966，1739，1438，1323；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.93(s(br)，1H)，7.8(d，2H，J＝8Hz)，7.76(d，2H，J＝8Hz)，7.00(s，2H)，4.32(s，2H)，4.2(s，2H)，3.12(m，2H)，2.03(s，3H)，1.01(d，12H，J＝7.2Hz)；MS m/z 524(M+1)。分析計算C26H28F3NO3S2C，59.64；H，5.39；N，2.67；實測值C，58.82；H，5.54；N，2.48.
實施例11合成2-甲基-2-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基]-丙酸(化合物11) 制備2-(4-芐氧基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(11A) 1).將(4-芐氧基-苯基)-乙酸(10g，41mmol)溶解在MeOH(100mL)中并用H2SO4(5mL)處理。將反應混合物回流過夜。將MeOH蒸發(fā)掉，殘渣用水和乙醚稀釋。分離兩層，水層用乙醚(2×30mL)提取。合并的有機物MgSO4干燥并濃縮得到產(chǎn)物(10.24g，97％)的白色結晶。
MS257(M+1)+2).向NaH(2.34g，58.5mmol)的THF(150mL)懸浮液中加入上述酯(5.0g，19.8mmol)的THF(50mL)溶液，然后滴加甲基碘甲烷(6.65g，47mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。加入水(100mL)并分離水層。水層用乙醚(2×50mL)提取。合并的有機相用MgSO4干燥并蒸發(fā)得到所需要產(chǎn)物11A(4.37g，79％)的黃色固體。
MS258(M+1)+制備2-(4-二甲基硫代氨基甲酰氧基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(化合物11B)
1).將化合物11A(2.08g，7.31mmol)溶解在MeOH(50mL)中并通過20％Pd/C催化進行氫化處理。17h后，過濾反應混合物并蒸發(fā)濾液得到所需要產(chǎn)物的白色固體(1.85g，100％)。
2).將上述得到的苯酚化合物(1.0g，5.15mmol)溶解在二噁烷(10mL)中，然后加入Et3N(1.04g，10.3mmol)、DMAP(63mg，0.52mmol)和二甲基硫代氨基甲酰氯(0.76g，6.18mmol)。將反應混合物回流過夜。冷卻至室溫后，反應混合物用EtOAc(100mL)和H2O(100mL)稀釋。分離兩層，水層用EtOAc(2×50mL)提取。合并的有機相用MgSO4干燥并濃縮得到所需要產(chǎn)物11B的棕色油狀物(1.61g，100％)。
MS282(M+1)+制備2-(4-巰基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(化合物11C) 1).化合物11B(1.61g，5.15mmol)在十四碳烷(20mL)中加熱回流過夜。冷卻至室溫后，潷析掉溶劑，殘渣用己烷洗滌。將殘渣溶解在EtOAc(100mL)中并用H2O洗滌，用MgSO4干燥并濃縮得到產(chǎn)物的棕褐色固體(0.15g)。從第一次潷析出十四碳烷中收集到更多的結晶(0.39g)。反應的總收率為34％(0.54g)。
MS282(M+1)+2).上述產(chǎn)物(0.54g，1.92mmol)立即溶解在MeOH(5mL)中并用NaOMe(0.114g，2.11mmol)處理。將反應混合物加熱回流過夜，MS表明出現(xiàn)所需要的產(chǎn)物11C。將反應物冷卻至室溫并不必純化即可用于下一步中。
MS209(M+1)+制備2-甲基-2-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-丙酸(化合物11)1).向上述混合物中加入氯化物1B(0.25g，0.86mmol)的MeOH(10mL)溶液，所得到的溶液加熱回流過夜。然后通過旋轉蒸發(fā)除去溶劑，殘渣溶解在EtOAc(50mL)中并用H2O洗滌。溶劑用MgSO4干燥并濃縮得到粗品油狀物。通過硅膠色譜層析純化，用EtOAc/己烷洗脫得到純品(0.22g，24％)的黃色油中午。
MS466(M+1)+2).將上述甲酯(0.22g，0.4mmol)溶解在THF(10mL)中并用LiOH.H2O(0.1g，2mmol)處理?；亓鬟^夜后，將反應混合物冷卻至室溫并用HCl(1N)水溶液中和。除去溶劑，過濾出固體并用EtOAc洗滌。濾液用MgSO4干燥并蒸發(fā)得到所需要產(chǎn)物11的黃色固體(0.17g，96％)。
MS452(M+1)+，CHN計算值C 58.52，H 4.46；N 3.10；實測值C 58.65，H 4.33；N 3.04。
實施例12合成2-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-環(huán)丙羧酸(化合物12) 制備2-苯基-環(huán)丙羧酸甲酯(12A) 將2-苯基-環(huán)丙羧酸(5g，30.86mmol)溶解在MeOH(100mL)中并用H2SO4(2mL)處理。將反應混合物回流過夜。蒸發(fā)MeOH，殘渣用水和乙醚稀釋。分離兩層，水層用乙醚(2×30mL)提取。合并的有機相用MgSO4干燥并濃縮得到產(chǎn)物12A(5.3g，97％)的白色結晶。
MS177(M+1)+
制備2-(4-氯磺?；?苯基)-環(huán)丙羧酸甲酯(化合物12B) 將氯磺酸(10mL)冷卻至0℃。然后在30分鐘內(nèi)加入化合物12A(2.0g，11.36mmol)。將混合物在室溫下攪拌3h并傾入冰(100g)中。用乙醚(2×100mL)提取該混濁的溶液。提取物用硫酸鎂干燥并濃縮得到褐色油狀物，該油狀物通過短硅膠墊后得到所需要的產(chǎn)物12B(2.96g，95％)的白色濾餅。
NMR(1H，CDCl3)δ7.95(2H，m)，7.29(2H，m)，3.74(3H，s，2.68(1H，m)，2.03(1H，m)，1.78(1H，m)，1.41(1H，m)。
制備2-(4-巰基-苯基)-環(huán)丙羧酸甲酯(化合物12C) 將上述產(chǎn)物12B與錫粉(4.4g，37.7mmol)一起在MeOH(10mL)和4MHCl/二噁烷(10mL)中回流。3h后，將反應混合物與CH2Cl2(100mL)一起傾入冰中。分離兩相，水層用CH2Cl2(2×50mL)提取。合并的有機層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)得到硫醇化合物12C的黃色油狀物(1.06g，70％)。
MS207(M-1)+制備2-[4-(4-甲基-2-對甲苯基-噻唑-5-基硫烷基)-苯基]-環(huán)丙羧酸甲酯(化合物12D) 將化合物12C(1.06g，5.09mmol)與氯化物1B(1.3g，4.4mmol)和CS2CO3(3.3g，1.07mmol)一起溶解在乙腈(80mL)中。反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入乙醚(50mL)和H2O并繼續(xù)再攪拌5min。分離兩層，水層用乙醚(2×100mL)提取。合并的有機物用MgSO4干燥并濃縮至油狀物。粗品通過柱色譜層析純化，用EtOAc和己烷洗脫得到所需要的產(chǎn)物12D的深黃色油狀物(1.1g，47％)。
MS464(M+1)+制備1-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-環(huán)丙羧酸(化合物12)向上述甲基酯，化合物12D(0.38g，0.82mmol)的MeOH(7mL)和THF(7mL)溶液中加入LiOH.H2O(69mg，1.64mmol)?；亓鬟^夜后，將溶液冷卻至室溫并通過旋轉蒸發(fā)除去溶劑。殘渣溶解在水中并用1N HCl中和。用EtOAc(3×50mL)提取該混濁的溶液，提取物用MgSO4干燥并濃縮.粗品通過色譜層析純化得到黃色固體，進一步用乙醚洗滌得到所需要產(chǎn)物的淡黃色結晶(116mg，31％)。
MS450(M+1)+。
實施例13合成1-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-環(huán)丙羧酸(化合物13) 制備1-苯基-環(huán)丙羧酸甲酯(化合物13A) 按照實施例12A的方法，通過用化合物1-苯基-環(huán)丙羧酸代替2-苯基-環(huán)丙羧酸制備化合物13A。制備化合物13A的收率是定量的。MS177(M+1)+。
制備1-(4-氯磺?；?苯基)-環(huán)丙羧酸甲酯(化合物13B) 類似于化合物12B制備化合物13B。57％收率。MS239(M-Cl)+。
制備1-(4-巰基-苯基)-環(huán)丙羧酸甲酯(化合物13C) 類似于化合物12C制備化合物13C。
制備1-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基)-環(huán)丙羧酸甲酯(化合物13D) 類似于化合物12D，利用粗品化合物13C來制備化合物13D。2步收率為12％。15D的MSr464(M+1)+。
制備1-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-環(huán)丙羧酸(化合物13)類似于化合物12制備化合物13。制備化合物13的收率為54％。MS450(M+1)+。
實施例14合成1-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-環(huán)戊羧酸(化合物14) 制備1-苯基-環(huán)戊羧酸甲酯(化合物14A) 按照實施例12A的方法，通過用1-苯基-環(huán)戊羧酸代替2-苯基-環(huán)丙羧酸制備化合物14A。制備化合物14A的收率是定量的。MS205(M+1)+。
制備1-(4-氯磺?；?苯基)-環(huán)戊羧酸甲酯(化合物14B) 類似化合物12B制備化合物14B。50％收率。MS267(M-Cl)+制備1-(4-巰基-苯基)-環(huán)戊羧酸甲酯(化合物14C) 類似化合物12C制備化合物14C。
制備1-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-環(huán)戊羧酸甲酯(化合物14D)
類似化合物12D，利用粗品化合物14C制備化合物14D。2步驟的收率為31％。14D的MS492(M+1)+制備1-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-環(huán)戊羧酸(化合物14)類似化合物12制備化合物14，收率80％。MS478(M+1)+。
實施例15合成4-甲基-4-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-戊酸(化合物15) 制備4-甲基-4-苯基-戊酸甲酯(化合物15A) 通過在Pd/C(10％)催化下氫化相應的丁烯酸酯制備化合物15A，收率為93％。MS221(M+1)+。
制備4-(4-氯磺酰基-苯基)-4-甲基-戊酸乙酯(化合物15B)
類似化合物12B制備化合物15B，收率為85％。MS283(M-Cl)+。
制備4-(4-巰基-苯基)-4-甲基-戊酸乙酯(化合物15C) 類似化合物12C制備化合物15C。
制備4-甲基-4-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-戊酸乙酯(化合物15D) 類似化合物12D，利用粗品化合物15C制備化合物15D。2步的收率為21％。17D的MS508(M+1)+。
制備4-甲基-4-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-戊酸(化合物15)類似化合物12制備化合物15。制備化合物15的收率為38％。MS480(M+1)+。
實施例16合成3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基1-苯氧基}-丙酸(化合物16)
制備3-苯氧基-丙酸甲酯(化合物16A) 化合物16A是通過商業(yè)渠道由Aldrich of Milwaukee，Wisconsin獲得的。
制備3-(4-氯磺酰基-苯氧基)-丙酸甲酯(化合物16B) 類似化合物12B制備化合物16B。收率為69％。
制備3-(4-巰基-苯氧基)-丙酸甲酯(化合物16C) 類似化合物12C制備化合物16C。
制備3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸甲酯(化合物16D)
類似化合物12D利用粗品化合物16C制備化合物16D。制備化合物16D的收率為49％。MS211(M-1)+。
合成3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸(化合物16)通過用濃HBr處理所述酯制備化合物16，收率為17％。MS454(M+1)+。
實施例17合成2-{3-甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-2-甲基-丙酸(化合物17) 制備2-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(化合物17A) 類似化合物11A制備17A。MS209(M+1)+。
制備2-(4-氯磺?；?3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(化合物17B) 類似化合物12B制備17B。收率為39％。MS271(M-Cl)+。
制備2-(4-巰基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(化合物17C)
類似化合物12C制備17C。以未純化油狀物形式使用。MS239(M-1)+。
制備2-{3-甲氧基-4-[甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-丙酸甲酯(化合物17D) 類似化合物12D制備化合物17D。閃式柱純化后收率為12％。MS496(M+1)+。
制備2-{3-甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-2-甲基-丙酸(化合物17)類似化合物12制備化合物17。制備化合物17的收率為50％。MS482(M+1)+。
實施例18合成3-甲基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-丁酸(化合物18) 制備3-甲基-3-苯基-丁酸甲酯(化合物18A)
類似化合物11A制備18A。收率為96％。MS179(M+1)+。
制備2-甲基-2-苯基-丙-1-醇(化合物18B) 類似化合物1A制備18B。收率定量。MS133(M-H2O)+。
制備3-甲基-3-苯基-丁腈(化合物18C) 在0℃攪拌下，向溶解在CH2Cl2和三乙胺中的化合物18B的溶液中加入甲基磺酰氯?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?hr。然后用CH2Cl2稀釋并用1×sat.NH4Cl、1×鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑，得到2.68g(88％)甲基磺化化合物。
將上面得到的甲基磺化中間體溶解在DMSO中并加入氰化鈉。混合物100℃下加熱過夜。冷卻至室溫后，反應混合物用水稀釋并用乙醚分層。分離兩層，水層用乙醚提取。合并的有機層MgSO4干燥并濃縮得到粗品的油狀物。通過硅膠色譜層析純化，用10％EtOAc/己烷洗脫，得到所需要化合物18C的澄清的油狀物(0.26g，26％)。
MS160(M+1)+。
制備4-(2-氰基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰氯(化合物18D)
類似化合物12B制備18D。收率71％MS222(M-Cl)+。
制備3-(4-巰基-苯基)-3-甲基-丁腈(化合物18E) 類似化合物12C制備18E。收率92％。MS252(M+1)+。
制備3-甲基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-丁腈(化合物18F) 類似化合物12D制備化合物18F。閃式柱色譜層析后收率為20％。MS447(M+1)+。
制備3-甲基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-丁酸(化合物18)向在攪拌下的化合物18F的2-甲氧基乙醇溶液中加入30％NaOH溶液。將混合物加熱回流過夜。真空除去溶劑得到粗品的暗色油狀物。通過硅膠色譜層析純化，用15％EtOAc/己烷洗脫得到所需要化合物18的黃色固體(0.014g，8％)。MS466(M+1)+。
實施例19合成3-{2，4-二甲氧基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-丙酸(化合物19) 制備3-(2，4-二甲氧基-苯基)-丙酸乙酯(化合物19A) 將2，4-二甲氧基苯甲醛的THF溶液加到0℃攪拌下的氰化鈉和三乙基膦酰乙酸鹽(酯)(phosphonoacetate)的THF溶液中。15min后，加入水，混合物在室溫下攪拌2hr。分離兩次，水層用乙醚提取。合并的有機層用MgSO4干燥并蒸發(fā)得到定量收率的黃色油狀物。MS237(M+1)+。
然后，通過在Pd/C(10％)催化下氫化不飽和油狀物制備化合物19A，收率88％。MS239(M+1)+。
制備3-(5-氯磺酰基-2，4-二甲氧基-苯基)-丙酸乙酯(化合物19B) 類似化合物12B制備19B。收率52％。MS301(M-Cl)+。
制備3-(5-巰基-2，4-二甲氧基-苯基)-丙酸乙酯(化合物19C) 類似化合物12C制備19C。以非純化油狀物形式使用。MS271(M+1)+。
制備3-{2，4-二甲氧基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-丙酸乙酯(化合物19D) 類似化合物12D制備化合物19D。閃式柱色譜層析后收率為45％。MS526(M+1)+。
制備3-{2，4-二甲氧基-5[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-丙酸(化合物19)類似化合物12制備化合物19。制備化合物的收率為54％。MS498(M+1)+。
實施例20合成3-{2，5-二甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-丙酸(化合物20) 制備3-(2，5-二甲氧基-苯基)-丙酸乙酯(化合物20A) 類似化合物19A制備20A。收率94％。MS239(M+1)+。
制備3-(4-氯磺酰基-2，5-二甲氧基-苯基)-丙酸乙酯(化合物20B)
類似化合物12B制備20B。收率88％。MS301(M-Cl)+。
制備3-(4-巰基-2，5-二甲氧基-苯基)-丙酸乙酯(化合物20C) 類似化合物12C制備20C。以非純化油狀物形式使用。MS271(M+1)+。
制備3-[2，5-二甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基]-丙酸乙酯(化合物20D) 類似化合物12D制備化合物20D。閃式柱色譜層析后收率為26％。MS526(M+1)+。
制備3-[2，5-二甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-丙酸(化合物20)類似化合物12制備化合物20。制備化合物20的收率為98％。MS498(M+1)+。
實施例21合成{2，4-二甲氧基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]}-乙酸(化合物21)
制備(2，4-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(化合物21A) 類似化合物12A制備21A。定量收率。MS211(M+1)+。
制備(5-氯磺?；?2，4-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(化合物21B) 類似化合物12B制備21B。收率為83％。MS307(M+1)+。
制備(5-巰基-2，4-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(化合物21C) 類似化合物12C制備21C。以非純化油狀物形式使用。MS243(M+1)+。
制備{2，4-二甲氧基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-乙酸甲酯(化合物21D)
類似化合物12D制備化合物21D。閃式柱色譜層析后收率為25％。MS498(M+1)+。
制備{2，4-二甲氧基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-乙酸(化合物21)類似化合物12制備化合物21。制備化合物21的收率為82％。MS484(M+1)+。
實施例22合成3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(化合物22) 制備3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(化合物22A) 按照實施例1F的方法，利用3-(4-羥基-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯制備化合物22A。MS501(M+1)+。
制備3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(化合物22)按照實施例1的方法，利用化合物22A制備化合物22。MS487(M+1)+。
實施例23合成3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸(化合物23) 制備3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸甲酯(化合物23A) 按照實施例1F方法，利用3-(4-羥基-苯基)-2-苯基丙酸甲酯制備化合物23A。MS512(M+1)+。
制備3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸(化合物23)按照實施例1F方法，利用化合物23A制備化合物23。MS498(M+1)+。
實施例24合成3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(化合物24)
制備3-(4-二甲基氨基甲?；蛲榛?苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(化合物24A) 將3-(4-羥基-苯基)-2-苯基丙酸甲酯、Et3N、4-二甲基氨基-吡啶和二甲基硫代氨基甲酰氯在二噁烷中回流16h。除去大部分溶劑后，混合物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機層，用水洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)得到4-二甲基硫代氨基甲酰氧基-苯基-丙酸甲酯，不必進一步純化即可在下一步中使用。
將4-二甲基硫代氨基甲酰氧基-苯基-丙酸甲酯的THF溶液滴加到回流的十四碳烷溶液中，再回流3小時。冷卻至室溫后輕輕倒出溶劑，所得到的油狀物用己烷洗滌幾次。通過閃式柱色譜層析純化后得到化合物24A。MS333(M+1)+。
制備3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸(化合物24)將化合物24A在MeOH和NaOH中的溶液回流5h。然后加入5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑，混合物再回流1小時。除去溶劑，粗品通過閃式柱色譜層析純化，得到化合物24。
MS503(M+1)+。
實施例25合成2-[5-(乙酰氨基)-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲硫基)苯氧基]乙酸(化合物25) 制備(2-氨基-4-羥基-5-甲基苯基)硫代腈(化合物25A) 在30分鐘內(nèi)，向5-氨基-2-甲基苯酚、硫氰酸鈉和溴化鈉的無水甲醇混合物中滴加溴的甲醇溶液并在0℃下攪拌1h。加入飽和碳酸氫鈉調至pH 7，粗品用乙酸乙酯提取。合并的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮并通過正相色譜層析純化得到標題產(chǎn)物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，7.10(s，1H)，6.30(s，1H)，5.59(s，2H)，1.98(s，3H)。
制備2-(3-氨基-4-硫氰基-6-甲基苯氧基)乙酸甲酯(化合物25B)以實施例3B類似的方法，在乙腈中用實施例25A的產(chǎn)物溴乙酸甲酯和碳酸銫制備標題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.20(s，1H)，6.28(s，1H)，5.71(s，2H)，4.77(s，2H)，3.71(s，3H)，2.04(s，3H)。
制備2-[5-(乙酰氨基)-4-硫氰基-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(化合物25C) 將實施例25B的產(chǎn)物和乙酸酐的混合物在吡啶中在室溫下攪拌過夜，然后加入乙酸乙酯，用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮得到25C。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.55(s，1H)，6.81(s，1H)，4.90(s，2H)，3.70(s，3H)，2.23(s，3H)，2.07(s，3H)。
制備甲基2-[5-(乙酰氨基)-2-甲基-4-硫烷基苯氧基]乙酸甲酯(化合物25D) 將實施例25C的產(chǎn)物、二硫蘇糖醇和0.2M鉀在甲醇中的混合物回流1h。冷卻后，加入乙酸乙酯，用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮并通過正相色譜層析純化得到標題產(chǎn)物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，7.25(s，1H)，7.20(s，1H)，4.81(s，2H)，3.71(s，3H)，2.12(s，3H)，1.95(s，3H)。
制備甲基2-[5-(乙酰氨基)-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲硫基)苯氧基]乙酸甲酯(化合物25E) 以實施例1F類似的方法，由實施例25D的產(chǎn)物、5-(氯甲基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑和碳酸銫在無水乙腈中制備標題化合物。400MHz1H NMR(CDCl3)δ8.25(s，1H)，7.92(m，3H)，7.68(d，2H)，4.70(s，2H)，4.00(s，2H)，3.81(s，3H)，2.20(s，3H)，2.12(s，3H)，2.02(s，3H)。MSm/z 524.83(M+1)。
制備2-[5-(乙酰氨基)-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲硫基)苯氧基]乙酸(化合物25)
以實施例1類似的方法，由實施例25E的產(chǎn)物和氫氧化鋰一水合物在四氫呋喃/水混合物(10∶1)中制備標題化合物。MS m/z 510.75(M+1)。
實施例26合成2-[5-氟-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基[(1，3-噻唑-5-基)}甲硫基)苯氧基]乙酸(化合物26) 制備5-氟-2-甲基苯酚(化合物26A) 將5-氟-2-甲基苯胺在濃硫酸和水中的混合物加熱直至得到澄清的溶液，然后冷卻至0℃，在15分鐘內(nèi)滴加氰化鈉的水溶液，然后傾入沸騰的飽和硫酸銅溶液中并加熱15分鐘，冷卻，用乙酸乙酯提取，用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并濃縮得到高純度的26A。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.05(t，1H)，6.56(m，2H)，4.92(s，1H)，2.19(s，3H)。
制備(2-氟-4-羥基-5-甲基苯基)硫代腈(化合物26B) 以實施例3A類似的方法，由實施例26A的產(chǎn)物、硫氰酸鈉、溴化鈉和溴在無水甲醇中制備標題化合物。400MHz1H NNR(CDCl3)δ7.35(d，1H)，6.67(d，1H)，5.41(s，1H)、2.22(s，3H)。
制備2-(4-硫氰基-5-氟-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(化合物26C) 以實施例3B類似的方法，由實施例26B的產(chǎn)物、溴乙酸甲酯和碳酸銫在無水乙腈中制備標題化合物。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.40(d，1H)，6.55(d，1H)，4.68(s，2H)，3.85(s，3H)，2.26(s，3H)。
制備2-(5-氟-2-甲基-4-硫烷基苯氧基)乙酸甲酯(化合物26D) 以實施例3C類似的方法，由實施例26C的產(chǎn)物、二硫蘇糖醇和0.2M磷酸二氫鉀在無水甲醇中制備標題化合物制備。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.21(d，1H)，6.88(d，1H)5.10(s，IH)、4.84(s，2H)，3.69(s，3H)，2.10(s，3H)。
制備2-[5-氟-2-甲基-4-({4-甲基-2[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲硫基)苯氧基]乙酸甲酯(化合物26E) 以實施例1F類似的方法，由實施例26D的產(chǎn)物、5-(氯甲基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑和碳酸銫在15ml無水乙腈中制備標題化合物。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.98(d，2H)，7.65(d，2H)，7.12(d，1H)，6.47(d，1H)，4.63(s，2H)，4.12(s，2H)，3.81(s，3H)，2.25(s，3H)，2.13(s，3H)。
制備2-[5-氟-2-甲基-4-({4-甲基-2[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲硫基)苯氧基]乙酸(化合物26)以實施例1類似的方法，由實施例26E的產(chǎn)物和氫氧化鋰一水合物在四氫呋喃/水混合物(10∶1)中制備標題化合物。MS m/z 471.72(M+1)。
實施例27合成2-[5-甲氧基-2-甲基-4-({4-甲基-2[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯硫基乙酸(化合物27) 制備(4-羥基-5-甲氧基-2-甲基苯基)硫代腈(化合物27A) 以實施例6B類似的方法，由2-甲氧基-5-甲基苯酚、硫氰酸鈉、溴化鈉和溴在甲醇中制備化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，7.20(s，1H)，6.82(s，1H)，3.79(s，3H)，2.32(s，3H)。
制備[5-甲氧基-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯基]硫代腈(化合物27B)
以實施例1F類似的方法，由實施例27A的產(chǎn)物、5-(氯甲基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑和碳酸銫在無水乙腈中制備標題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ8.14(d，2H)，7.85(d，2H)，7.29(s，1H)，7.25(s，1H)，5.40(s，2H)，3.80(s，3H)，2.50(s，3H)，2.47(s，3H)。
制備2-[5-甲氧基-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯硫基]乙酸甲酯(化合物27C) 將實施例27B的產(chǎn)物和硫化鈉在無水甲醇中回流2h，然后冷卻并減壓濃縮。殘渣溶解在無水乙腈中，加入溴乙酸甲酯和碳酸銫。反應混合物在60℃下加熱2h，然后冷卻并通過Celite_過濾，濃縮，通過正相色譜層析純化。400MHz1H NMR(CDCl3)δ8.04(d，2H)，7.70(d，2H)，7.08(s，1H)，6.82(s，1H)，5.23(s，2H)，3.88(s，3H)，3.70(s，3H)，3.52(s，2H)，2.50(s，3H)，2.39(s，3H)。MS m/z 498(M+1)。
制備2-[5-甲氧基-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯硫基]乙酸(化合物27)以實施例1類似的方法，由實施例27C的產(chǎn)物和氫氧化鋰一水合物在四氫呋喃/水混合物(10∶1)中制備標題化合物。MS m/z 483.87(M+1)。
實施例28合成2，2-二氟-2-[5-甲氧基-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)甲氧基)苯硫基]乙酸(化合物28) 制備5-甲氧基-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯二硫化物(化合物28A) 以實施例3C類似的方法，由化合物27B和0.2M磷酸二氫鉀在甲醇中制備標題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ68.13(d，4H)、7.88(d，4H)、7.10(s，2H)，6.98(s，2H)，5.38(s，4H)、3.70(s，6H)、2.50(s，6H)、2.25(s，6H)。
制備2，2-二氟-2-[5-甲氧基-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯硫基]乙酸乙酯(化合物28B) 將實施例28A的產(chǎn)物、三苯基膦、HCl在水和二噁烷中的混合物在60℃下加熱12h，然后冷卻至室溫并真空濃縮。殘渣溶解在無水乙腈中，加入2-溴-2，2-二氟乙酸乙酯和碳酸銫。反應混合物在室溫下攪拌2h，然后通過Celite_過濾。濾液濃縮并通過正相色譜層析純化得到標題產(chǎn)物。400MHz1HNMR(CDCl3)δ8.03(d，2H)、7.68(d，2H)、7.15(s，1H)，6.90(s，1H)，5.29(s，2H)、4.25(q，2H)、3.88(s，3H)、2.55(s，3H)、2.44(s，3H)、1.29(t，3H)。
制備2，2-二氟-2-[5-甲氧基-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯硫基]乙酸(化合物28)將實施例28B的產(chǎn)物溶解在甲醇和水的混合物中，然后用氫氧化鈉處理。在70℃下攪拌1h后，反應混合物冷卻至室溫并用1n HCl酸化至pH 3。通過過濾收集白色沉淀物，相繼用水和己烷洗滌并真空干燥得到標題產(chǎn)物。MS m/z 520(M+1)。
實施例29合成1-[{3-甲氧基-4-[4-甲基-2(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲基硫烷基]芐基}吡咯烷-2-羧酸(化合物29) 制備二甲基硫代氨基甲酸O-(4-甲?；?2-甲氧基苯基)酯(化合物29A) 在氮環(huán)境下，向香草醛的二噁烷溶液中加入二甲基硫代碳酰氯、三乙胺和DMAP。所得到的混合物溫熱至回流并回流16h，然后用水稀釋并用EtOAc提取。合并的提取物用水和鹽水洗滌，有機相用硫酸鈉干燥，然后濃縮。殘渣通過在MeOH和水中重結晶純化得到29A的白色固體.(mp 126-127℃)。分析計算C13H15NO2計算值C，55.21％；H，5.48％；N，5.85％；實測值C，55.17％；H，5.42％；N，5.92％.
制備4-巰基-3-甲氧基苯甲醛(化合物29B)
將化合物29A在氮環(huán)境下加熱至230-240℃1h，然后冷卻至室溫。殘渣溶解在甲醇中，放置在氮環(huán)境下，加入50％氫氧化鈉水溶液。所得到的混合物回流16h，冷卻至室溫，2N HCl酸化至并用EtOAc提取。合并的提取物用飽和無水碳酸氫鈉和鹽水洗滌。有機相用硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘渣通過閃式色譜層析純化(硅膠，10％EtOAc/己烷)得到29B的黃色油狀物。
NMR(400Mhz，CDCl3)δ3.96(s，3H)，4.16(s，1H)、7.32-7.40(m，3H)，9.87(s，1H)。MS(m+1)169。
制備3-甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲基硫烷基]苯甲醛(化合物29C) 在氮環(huán)境下，向29B的乙腈溶液中加入氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑，然后加入碳酸銫。所得到的混合物攪拌16h，用水稀釋。通過過濾收集沉淀物，干燥，溶解在乙醚中并過濾。濾液真空濃縮，殘渣通過閃式色譜層析純化(硅膠，20％EtOAc/己烷)得到29C的黃色固體。NMR(400Mhz，CDCl3)δ2.55(s，3H)，3.92(s，3H)，4.74(s，2H)，7.46-7.50(m，1H)，7.68-7.72(m，3H)，8.08-8.11(m，2H)，8.20-8.23(m，1H)，9.89(s，1H)。MS(m+1)424。
制備1-{3-甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲基硫烷基]芐基}吡咯-2-羧酸甲酯(化合物29D)
在氮環(huán)境下，向29C的THF和N，N′-二甲基亞乙基乙脲溶液中加入DL-鹽酸甲脯氨酸。所得到的混合物攪拌至澄清，然后滴加冰乙酸并在30分鐘內(nèi)分次加入三乙酰氧基硼氫化鈉。反應混合物攪拌16h，用水淬滅并用EtOAc提取。合并的提取物用鹽水洗滌。有機相用硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘渣通過閃式色譜層析純化(硅膠，20％EtOAc/己烷)得到29D的黃色固體。NMR(400Mhz，CDC13)δ2.03-2.20(m，2H)，2.22-2.40(m，2H)2.51(s，3H)，2.62-2.80(m，1H)3.38-3.45(m，1H)3.79(s，3H)，4.02-4.18(m，2H)4.80(s，2H)，6.68-6.71(m，1/2H)，6.88-6.91(m，1/2H)，7.18(d，J＝7Hz，1/2H)，7.43(d，J＝7Hz，1/2H)7.63-7.69(m，3H)，8.00(d，J＝4，2H)。MS(m+1)537。
制備1-[{3-甲氧基-4-[4-甲基-2(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲基硫烷基]芐基)吡咯-2-羧酸(化合物29)向29D的甲醇溶液中加入氫氧化鋰一水合物。所得到的混合物溫熱至回流并回流16h，然后用1N HCl水溶液中和并用水稀釋。收集沉淀物，晾干，然后在EtOAc中研制，得到29的白色固體。MS(m+1)523。
實施例30合成({2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-苯基-乙酸(化合物30)
制備4-氰硫基-2-甲基-苯酚(化合物30A) 以化合物3A類似的方法制備標題化合物。
400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ10.1(s，1H)，7.36(s，1H)，7.30(d，1H，J＝8.1Hz)，6.77(d，1H，J＝8.1Hz)，2.08(s，3H)。
制備(4-氰硫基-2-甲基-苯氧基)-苯基-乙酸乙酯(化合物30B) 以化合物3B類似的方法，通過將化合物30A與溴-苯基-乙酸乙酯反應制備標題化合物。MS(m+1)328。
制備(4-巰基-2-甲基-苯氧基)-苯基-乙酸乙酯(化合物30C) 以化合物3C類似的方法制備標題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.51(d，2H，J＝8.5Hz)，7.35(m，3H)，7.07(s，1H)、6.99(d，1H，J＝10.5Hz)，6.76(d，1H，J＝10.5Hz)，5.90(s，1H)，5.03(s，1H)，4.04(m，2H)，2.15(s，3H)，1.04(t，3H，J＝7.3Hz)。
制備{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-苯基-乙酸乙酯(化合物30D)
以化合物IF類似的方法，利用化合物30C和1B制備標題化合物。MS(m+1)558。
制備({2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-苯基-乙酸(化合物30)以化合物1F中描述的相同的方法皂化30D，在CHCl3/己烷中重結晶后得到標題化合物的固體。m/z＝530(M+1)。
實施例31合成{5-氯-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物31) 制備5-氯-2-甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物31A) 以化合物3A類似的方法，由5-氯-2-甲基-苯酚制備標題化合物。MS m/z199(M+)。
制備(5-氯-2-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物31B)
以化合物3B類似的方法，由化合物31A制備標題化合物。MS m/z245(M-CN)。
制備(5-氯-4-巰基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物31C) 以化合物3C類似的方法，由化合物31B制備標題化合物。MS m/z245(M-1)。
制備{5-氯-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物31D) 以化合物1F中所描述的類似的方法，將31C和5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(化合物1B)偶聯(lián)，通過閃式柱色譜層析純化(梯度洗脫5％EtOAc/己烷-35％EtOAc/己烷)后，得到標題化合物的黃色固體。MS m/z502(M+1)。
制備{5-氯-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物31)以化合物1F中所描述的相同的方法皂化31D，在CHCl3/己烷中重結晶后，得到標題化合物的固體。MS m/z 488(M+1)。
實施例32合成2-[5-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲硫基)苯氧基]乙酸(化合物32) 制備5-(羥基甲基)-2-甲基苯酚(化合物32A) 在0℃氮環(huán)境下，向3-羥基-4-甲基苯甲酸的THF溶液中緩慢地加入硼烷/THF復合物(1.0M溶液)。加完后，讓混合物溫熱至室溫，然后在70℃下加熱2h，再冷卻至室溫，緩慢地加入1N HCl(150ml)并在室溫下攪拌。真空濃縮反應混合物，然后加入乙酸乙酯，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮得到高純度的32A。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，6.98(d，1H)，6.77(s，1H)，6.62(d，1H)，5.03(t，1H)，4.39(d，2H)，2.08(s，3H)。
制備5-(甲氧基甲基)-2-甲基苯酚(化合物32B) 在室溫攪拌下，向32A的甲醇溶液中緩慢地加入濃硫酸?；旌衔锘亓鬟^夜。冷卻后，用2N氫氧化鈉調至pH 3-4并濃縮，然后加入乙酸乙酯，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮得到高程度的32B。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ9.23(brs，1H)，7.00(d，1H)，6.76(s，1H)，6.62(d，1H)，4.29(s，2H)，3.23(s，3H)，2.10(s，3H)。
制備5-甲氧基甲基-2-甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物32C) 在0℃下，向實施例32B產(chǎn)物、硫氰酸鈉和溴化鈉的甲醇溶液中滴加溴的甲醇溶液。溴加完后，將反應混合物在室溫下攪拌1h，然后真空濃縮。殘渣溶解在乙酸乙酯中，用飽和飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮并利用正相色譜層析純化，得到標題產(chǎn)物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ10.18(brs，1H)，7.46(s，1H)，6.99(s，1H)，4.48(s，2H)，3.32(s，3H)，2.17(s，3H)。
制備(5-甲氧基甲基-2-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物32D) 將實施例32C產(chǎn)物、溴乙酸甲酯和碳酸銫在無水乙腈中的混合物在60℃下加熱2h。冷卻后，反應混合物通過Celite_過濾；濾液用乙醚稀釋，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮得到32D。
400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.58(s，1H)，7.06(s，1H)，4.96(s，2H)，4.50(s，2H)，3.74(s，3H)，3.32(s，3H)，2.22(s，3H)。
制備2-[5-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-硫烷基苯氧基]乙酸甲酯(化合物32E)
將實施例32D產(chǎn)物、二硫蘇糖醇和0.2M磷酸二氫鉀的甲醇溶液在氮環(huán)境下回流1h，然后冷卻并真空濃縮。所得到的殘渣溶解在乙醚中并用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮并通過正相色譜層析純化得到標題產(chǎn)物。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.17(s，IH)、6.75(s，IH)、4.63(s，2H)，4.44(s，2H)，3.80(s，3H)，3.45(s，IH)、3.40(s，3H)，2.22(s，3H)。
制備2-[5-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲硫基)苯氧基]乙酸甲酯(化合物32F) 將化合物32E溶解在無水乙腈中，然后加入5-(氯甲基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑并加入碳酸銫。混合物在室溫下攪拌2h，然后通過Celite_過濾，濃縮并通過正相色譜層析純化得到標題產(chǎn)物。400MHz1HNMR(CDCl3)δ7.98(d，2H)，7.65(d，2H)，7.21(s，1H)，6.80(s，1H)，4.69(s，2H)，4.48(s，2H)，4.11(s，2H)，3.80(s，3H)，3.37(s，3H)，2.22(s，3H)，2.19(s，3H)。
制備2-[5-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲硫基)苯氧基]乙酸(化合物32)以實施例1類似的方法，由實施例32F的產(chǎn)物和氫氧化鋰一水合物在THF和水中制備標題化合物。MS m/z 498(M+1)。
實施例33合成(4-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-環(huán)己基)-乙酸(化合物33) 制備[4-(4-氯磺?；?苯基)-環(huán)己基]-乙酸乙酯(化合物33A) 如下制備化合物33A。將氯磺酸冷卻至0℃。然后在30分鐘內(nèi)加入(4-苯基-環(huán)己基)-乙酸乙酯?；旌衔飻嚢柙谑覝叵聰嚢?h并傾入冰中(100g)。混濁的用乙醚(2×50mL)提取。提取物用硫酸鎂干燥并濃縮得到褐色油狀物，通過短硅膠墊后得到所需要的產(chǎn)物。MS 345(M+1)+。
制備[4-(4-巰基-苯基)-環(huán)己基]-乙酸甲酯(化合物33B) 將化合物33A與錫粉在MeOH和4M HCl/二噁烷中回流。3h后，反應混合物傾入含冰和CH2Cl2中分離兩相，水層用CH2Cl2提取。并的有機層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)得到粗品硫醇。將乙酯全部轉化為甲酯。MS263(M-1)+。
制備(4-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-環(huán)己基)-乙酸甲酯(化合物33C) 將化合物33B(上述粗品混合物)與氯化物5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑和CS2CO3一起溶解在乙腈中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。進入乙醚和水并繼續(xù)再攪拌5min。分離兩次，水層用乙醚提取。合并的有機相用MgSO4干燥并濃縮至油狀物。粗品通過柱色譜層析純化，用EtOAc和己烷洗脫得到所需要的產(chǎn)物。MS 520(M+1)+。
制備(4-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-環(huán)己基)-乙酸(化合物33)向33C的MeOH和THF溶液中加入LiOH.H2O。回流過夜后，將溶液冷卻至室溫并除去溶劑。殘渣溶解在水中并用1N HCl中和?；鞚岬挠肊tOAc提取，提取物用MgSO4干燥并濃縮。粗品通過色譜層析純化得到所需要的產(chǎn)物。MS 506(M+1)+。
生物學測定在本領域技術人員常用的標準測定方法中已證明本發(fā)明化合物具有PPAR調節(jié)活性。因此，所述化合物及其包含所述化合物的制劑可用于治療、預防或控制高膽固醇血癥和高脂血癥。
A.選擇性測定1.試驗A.利用HepG2肝細胞瘤細胞系的瞬時轉染測定用編碼hPPARα、hPPARβ或mPPARγ嵌合受體的表達質粒和一種報道基因瞬時轉染HepG2細胞，該報道基因含有控制熒光素酶報道基因的激活序列(UAS)上游的病毒E1B啟動子的酵母上游。另外，利用質粒pRSVβ-gal控制轉染功效。HepG2細胞在補充有10％FBS和1μM非-必需氨基酸的DMEM中生長。第一天，將細胞分到100mm的培養(yǎng)皿中，每個培養(yǎng)皿中分到2.5×106個細胞，在37℃/5％CO2下培養(yǎng)過夜。第二天，用編碼嵌合受體，即熒光素酶報道基因的質粒DNA和β-gal瞬時轉染上述細胞。在每個100mm培養(yǎng)皿中，將15μg熒光素酶報道基因(PG5E1b)DNA、15μg Gal4-PPAR嵌合受體DNA、和1.5μg β-gal質粒DNA與1.4ml在試管中的opti-MEM混合。將28μl脂質轉染胺-2000試劑加到1.4ml在試管中的opti-MEM中并在室溫下培養(yǎng)5min。將稀釋的脂質轉染胺-2000試劑與DNA混合物合并，并在室溫下培養(yǎng)20min。將新鮮的培養(yǎng)基加到各100mm的細胞培養(yǎng)皿中后，將2.8ml脂質轉染胺2000-DNA混合物滴加到含有14ml培養(yǎng)基的100mm培養(yǎng)皿中并在37℃下培養(yǎng)過夜。第三天，將100mm培養(yǎng)皿中的細胞用胰蛋白酶消化并平板接種到96孔平板中。每孔150μl培養(yǎng)基中平板接種2.5×104個細胞并加入50μl用培養(yǎng)基稀釋的化合物。所加入的試驗化合物在50μM-50pM范圍。加入化合物后，將平板在37℃下培養(yǎng)24小時。隨后，細胞立即用100μl PBS洗滌，細胞溶解并按照生產(chǎn)商的推薦，在EG & GBethold MicroLumat LB96P發(fā)光計上，利用Tropix_的雙光熒光素酶試劑盒測定熒光素酶和β-gal活性，利用GraphPad PrismTM程序獲得EC50值。令人驚奇的是，本發(fā)明化合物抑制PPARα和PPARβ的活性。因此，本發(fā)明化合物應該具有重大意義的治療高膽固醇血癥和高脂血癥的應用。本發(fā)明化合物的HepG2-hβEC50(″EC50-β″)數(shù)據(jù)以及Hep G2-hαEC50(″EC50-α″)數(shù)據(jù)顯示于下表2中。
表2
B.在hApoA1轉基因鼠中，PPAR-β化合物對脂質和人脫輔基白蛋白A1濃度的影響人apoA1轉基因鼠購自Jackson實驗室。在控制室溫的房間內(nèi)，允許所有動物隨意吃食(Ralston-Purina)和飲水，并從早6點光照開始，進行12h-光照，12h-黑暗循環(huán)。在該研究的治療期，每天在早6-9點，通過管飼法給予指定化合物在1.5％羧甲基纖維素加0.2％吐溫-20(CMC-Tween)載體中的懸浮液。對照動物只給予載體。載體的體積為體重的0.25％。每周在所指示的研究日的早晨，在麻醉狀態(tài)下獲得尾血。在試驗結束時，采集組織樣本(肝、腸、脂肪和肌肉)研究試驗化合物對影響脂質代謝基因的作用。本發(fā)明各試驗化合物顯著增加HDL值，大大超過對照動物組觀察到的數(shù)值。而且，這些化合物導致低于對照組觀察到的甘油三酯濃度。在研究結束時(第16天)，本發(fā)明化合物顯示HDL增加61-123mg/dL，相比之下，對照組增加44mg/dL。類似地，本發(fā)明化合物顯示HDL與(LDL+VLDL)之比的平均值增加。在研究開始時，該比值為14-18.3。在研究結束時，發(fā)現(xiàn)該比值從11.9增至83.9。(對照組從15.5將至11.9)。
制劑本發(fā)明化合物可單獨或與一種或多種治療劑一起施用。例如，這些治療劑包括治療、預防或控制高膽固醇血癥、高脂血癥、肥胖、高血糖癥、高膽固醇血癥、高脂血癥、動脈粥樣硬化、高甘油三酸酯血癥和高胰島素血癥的其他藥物。
因此，所述化合物適合配制成方便給予哺乳動物來預防和治療所述疾病的制劑。
下列實施例進一步說明本發(fā)明提供有代表性的制劑。
制劑1
將上述組分混合并溶解在鹽水中供患者IV給藥。
制劑2
上述組分混合均勻并壓成適用于患者口服給藥的片劑。
制劑3
將上述組分合并并研磨得到適用于填充到給患者用的硬明膠膠囊中的原料。
制劑4
將上述組分通過熔化合并，然后倒入總重量為2.5g的模子中。
盡管說明和描述了本發(fā)明具體實例，但這些具體實例并不意味著說明和描述了本發(fā)明所有可能的形式。本說明書中所使用的語言是說明性語言而非限制性的，并且可以進行不違背本發(fā)明構思和范圍的各種改變。
權利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽 其中W為O、S、CR5R6、-(CH2)p-亞環(huán)烷基或-(CH2)p雜亞環(huán)烷基；X0和X1獨立地為O或S；Ar1為未取代的或取代的芳基或雜芳基；R1、R2、R3和R4獨立地為烷基、低級烷氧基、鹵代烷基、-O-(CH2)pCF3、鹵素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR7、-(CH2)mNR8R9、-COR7、-CO2H、-CO2R7或-NR8R9；R5和R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基或芳基或連接在一起形成3-7元環(huán)烷基或環(huán)烯基；R7獨立地為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基或芳基；R8和R9各自獨立地為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、-CO烷基、-CO芳基、環(huán)烷基、-CO2烷基、-CO2芳基、-SO2烷基、-SO2芳基或連接在一起形成具有1-3個雜原子的4-7元環(huán)；R10和R11獨立地為氫、鹵素、芳基或雜芳基；m為0-5；n為0-5；并且p為0-2；具有下列附帶條件當W為O，n＝1并且R1為氫時，R2和R4不為氫或者R2和R3不為氫；當W為O，n＝1并且R2為氫時，R1和R3不為氫或者R1和R4不為氫；當W為O，n＝1，并且R3為氫時，R1和R4不為氫或者R2和R4不為氫；并且當W為O，n＝1并且R4為氫時，R1和R3不為氫或者R2和R3不為氫。
2.權利要求1的化合物，其中W為O，Ar1為4-三氟甲基苯基，以及n為1。
3.權利要求1的化合物，其中W為O；X0和X1為S；Ar1為4-三氟甲基苯基；R1、R2、R3和R4為氫、低級烷基、低級烷氧基、-(CH2)mNR8R9或-(CH2)mOR7；R7為烷基；R8和R9獨立地為氫、烷基或-CO烷基；R10和R11為氫；M為0-5；和n為1。
4.權利要求1的化合物，其中W為CR5R6、-(CH2)p亞環(huán)烷基或-(CH2)p雜亞環(huán)烷基；X0和X1獨立地為O或S；Ar1為未取代的或取代的芳基或雜芳基；R1、R2、R3和R4為氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵代烷基、-O-(CH2)pCF3、鹵素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR7、-(CH2)mNR8R9、-COR7、-CO2H、-CO2R7或-NR8R9；R5和R6連接在一起形成3-7元環(huán)烷基或環(huán)烯基；R7獨立地為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基或芳基；R8和R9獨立地為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、-CO烷基、-CO芳基、環(huán)烷基、-CO2烷基、-CO2芳基、-SO2烷基、-SO2芳基或連接在一起形成具有1-3個雜原子的4-7元環(huán)；m為0-5；n為0-5；和p為0-2。
5.權利要求4的化合物，其中W為CR5R6、亞環(huán)烷基或-(CH2)-雜亞環(huán)烷基；X0和X1為S；Ar1為4-三氟甲基苯基；R1、R2、R3和R4為氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、-CF3、-(CH2)mOR7或-(CH2)mNR8R9；R5和R6連接在一起形成3-7元環(huán)烷基；R7為氫或烷基；R8和R9獨立地為氫、烷基或-CO烷基；m為0-5；和n為0。
6.權利要求4的化合物，其中W為 或 X0和X1為S；Ar1為4-三氟甲基苯基；R1、R2、R3和R4為氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、-CF3、-(CH2)mOR7或-(CH2)mNR8R9；R7獨立地為氫或低級烷基；R8和R9各自獨立地為氫或低級烷基；M為0-5；和N為0。
7.權利要求1或4的化合物，其中R2和R3為氫；并且R1和R4為低級烷基或低級烷氧基.
8.權利要求1或4的化合物，其中R2和R3為氫；R1為烷基；并且R4為烷氧基。
9.權利要求1或4的化合物，其中R2和R3為氫；R1為甲基、乙基、異丙基、正-丙基，叔-丁基、正-丁基或異丁基；并且R4為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正-丙氧基、叔-丁氧基、正-丁氧基或異丁氧基。
10.化合物選自{2，5-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；{5-乙基-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；{5-異丙基-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；{2，6-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；{2-甲氧基-5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；{3，5-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；{3-甲氧基-5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；{2-異丙基-5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；{2，6-二異丙基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；2-甲基-2-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-丙酸；2-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-環(huán)丙羧酸；1-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-環(huán)丙羧酸；1-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-環(huán)戊羧酸；4-甲基-4-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-戊酸；3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸；2-{3-甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-2-甲基-丙酸；3-甲基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-丁酸；3-{2，4-二甲氧基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-丙酸；3-[2，5-二甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-丙酸；{2，4-二甲氧基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]}-乙酸；3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸；3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；2-[5-(乙酰氨基)-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲硫基)苯氧基]乙酸；2-[5-氟-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)]甲硫基)苯氧基]乙酸；2-[5-甲氧基-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)]甲氧基)苯硫基]乙酸；2，2-二氟-2-[5-甲氧基-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯硫基]乙酸；1-[{3-甲氧基-4-[4-甲基-2(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲基硫烷基]芐基}吡咯烷-2-羧酸；({2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-苯基-乙酸；{5-氯-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；2-[5-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)]甲硫基)苯氧基]乙酸；(4-{4-[4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基]-噻唑-5-基甲基硫烷基)苯基}環(huán)己基)乙酸；及其可藥用鹽。
11.藥物組合物，包含權利要求1、4或10化合物和一種或多種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
12.一種治療、預防或控制哺乳動物高脂血癥的方法，該方法包括給所述哺乳動物服用治療有效量的權利要求1、4或10化合物。
13.一種治療、預防或控制哺乳動物高膽固醇血癥的方法，該方法包括給所述哺乳動物服用治療有效量的權利要求1、4或10化合物。
14.一種治療、預防或控制哺乳動物動脈硬化的方法，該方法包括給所述哺乳動物服用治療有效量的權利要求1、4或10化合物。
15.一種制備式I化合物的方法 該方法包括，將 與 反應，其中W為O、S、CR5R6、-(CH2)p-亞環(huán)烷基或-(CH2)p雜亞環(huán)烷基；X0和X1獨立地為O或S；Ar1為未取代的或取代的芳基或雜芳基；R1、R2、R3和R4獨立地為烷基、低級烷氧基、鹵代烷基、-O-(CH2)pCF3、鹵素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR7、-(CH2)mNR8R9、-COR7、-CO2H、-CO2R7或-NR8R9；R5和R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基或芳基或連接在一起形成3-7元環(huán)烷基或環(huán)烯基；R7獨立地為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基或芳基；R8和R9各自獨立地為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、-CO烷基、-CO芳基、環(huán)烷基、-CO2烷基、-CO2芳基、-SO2烷基、-SO2芳基或連接在一起形成具有1-3個雜原子的4-7元環(huán)；R12為低級烷基；X為鹵素；m為0-5；n為0-5；和p為0-2；具有下列附帶條件當W為O，n＝1，Y空缺并且R1為氫時，R2和R4不為氫或者R2和R3不為氫；當W為O，n＝1，Y空缺并且R2為氫時，R1和R3不為氫或者R1和R4不為氫；當W為O，n＝1，Y空缺并且R3為氫時，R1和R4不為氫或者R2和R4不為氫；并且當W為O，n＝1，Y空缺并且R4為氫時，R1和R3不為氫或者R2和R3不為氫。
全文摘要
本發(fā)明公開了改變PPAR活性的化合物。本發(fā)明也公開了所述化合物的可藥用鹽、含有所述化合物或其鹽的可藥用組合物及其利用它們作為藥物來治療或預防哺乳動物高脂血癥和高膽固醇血癥的方法。本發(fā)明也公開了制備所公開化合物的方法。
文檔編號C07D277/26GK1750820SQ03805413
公開日2006年3月22日 申請日期2003年2月24日 優(yōu)先權日2003年2月24日
發(fā)明者成學敏, 諾埃·O·伊拉斯加, 加里·F·菲爾曾, 安德魯·G·蓋耶, 奇塔斯·李, 巴拉特·K·特里維迪 申請人:沃納-蘭伯特公司