專利名稱:作為C5a受體調(diào)節(jié)劑的新型芳基咪唑及相關(guān)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明包括可調(diào)節(jié)哺乳類補(bǔ)體C5a受體的經(jīng)取代的芳基咪唑及相關(guān)化合物。此處提供的若干化合物是作為高度親和力C5a受體配位子和/或作為補(bǔ)體C5a受體,優(yōu)選為人C5a受體拮抗劑(包括反向激動(dòng)劑)。本發(fā)明也是關(guān)于包含此等化合物的醫(yī)藥組合物,以及使用該等化合物治療多種發(fā)炎病癥及免疫系統(tǒng)病癥。此外,本發(fā)明是關(guān)于使用該等化合物作為C5a受體定位用的探針。
背景技術(shù):
C5a受體是一種74胺基酸肽,C5a是于補(bǔ)體串級由補(bǔ)體C5轉(zhuǎn)化酶裂解補(bǔ)體蛋白質(zhì)C5所產(chǎn)生。C5a同時(shí)具有過敏毒性效應(yīng)(例如支氣管縮窄及血管痙攣)及趨化效應(yīng)。因此,C5a可引起血管和細(xì)胞相發(fā)炎反應(yīng)。因C5a屬于血漿蛋白,因此通常幾乎瞬時(shí)出現(xiàn)于激勵(lì)刺激位置,C5a就引發(fā)復(fù)雜的一系列導(dǎo)致初始發(fā)炎刺激增加及放大的事件而言屬于關(guān)鍵調(diào)節(jié)物質(zhì)。C5a肽的過敏毒性效應(yīng)及趨化效應(yīng)相信是由其與C5a受體(CD88抗原)交互作用所調(diào)節(jié),C5a受體屬于52kD結(jié)合于膜的G蛋白偶合受體(GPCR)。C5a為多形核白細(xì)胞的強(qiáng)力化學(xué)誘引劑,促成嗜中性白細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞、嗜酸性紅細(xì)胞及單核細(xì)胞移動(dòng)至發(fā)炎位置和/或細(xì)胞受傷位置。C5a屬于已知多種發(fā)炎細(xì)胞類型中最強(qiáng)力的趨化劑之一。C5a也「啟動(dòng)」或制備嗜中性細(xì)胞用于各項(xiàng)抗菌功能(例如細(xì)胞吞噬功能)。此外,C5a刺激發(fā)炎調(diào)節(jié)物質(zhì)(例如組胺、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、前列腺素及白細(xì)胞三烯)的釋放,以及溶酶體酶及其它細(xì)胞毒性成分從粒細(xì)胞釋放。C5a的其它功能也促成活化氧基團(tuán)的制造及平滑肌收縮。
有相當(dāng)大量實(shí)驗(yàn)證據(jù)指示在多種自體免疫病及發(fā)炎及相關(guān)病癥中C5a濃度增高。
可遮斷C5a結(jié)合至其受體的試劑,包括反向激動(dòng)劑,其調(diào)節(jié)關(guān)聯(lián)C5a受體交互作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),該等藥劑抑制與促成此種發(fā)炎疾病及自體免疫疾病的過敏毒素活性相關(guān)的病原事件,包括趨化事件。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供如下式I的經(jīng)取代的芳基咪唑及相關(guān)化合物。該等化合物可用作為C5a受體的調(diào)節(jié)劑,優(yōu)選抑制C5a受體活化和/或C5a受體調(diào)節(jié)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。
本發(fā)明提供如式I的化合物 式I及其醫(yī)藥上可接受的鹽,其中環(huán)系如下所示 為5元雜芳基環(huán)系,其中x為0,A是選自碳及雜原子氮、氧及硫,而E及G分別為碳或氮,其條件是5元雜芳基環(huán)系不含多于3個(gè)雜原子或多于1個(gè)氧原子或硫原子;或?yàn)?元雜芳基環(huán)系,其中x為1,以及A、B、E及G分別是選自碳及氮,其條件是6元雜芳基環(huán)系不含多于3個(gè)氮原子。
R及R1分別表示i)氫、羥基、鹵原子、胺基、氰基、硝基、-CHO、-CONH2、C1-C6鹵烷基或C1-C6鹵烷氧基,ii)C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷?;1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C1-C4烷基、一-或二-C1-C6烷基胺基、一-或二-C1-C6烷基胺基C1-C6烷基、一-或二-C1-C6烷基羧酰胺基、C1-C6烷氧羰基、-SOn(C1-C6烷基)、-NHSOnC1-C6烷基、-SOnN(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、苯基-SOn-,其各自選擇性地被取代,或iii)萘基、苯基、苯基C1-C4烴基,5-或6-元雜芳基,或5-或6-元雜芳基C1-C4烴基,其各自選擇性地被取代。
當(dāng)E為氮時(shí),R2是選自C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芐基、及C1-C6鹵烷基,其各自選擇性地被取代;以及當(dāng)E為碳時(shí),R2是選自(i)氫、鹵原子、羥基;C1-C6鹵烷基及C1-C6鹵烷氧基;以及(ii)C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基胺基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)及芐基;其各自選擇性地被取代;R3為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6羥基烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環(huán)烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C1-C4烷基、或苯基(C1-C4烷基)。
當(dāng)x為0時(shí),R1與R3可接合而形成含3至7個(gè)碳原子的選擇性地經(jīng)取代的環(huán)烷基環(huán)。
R4為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、(C3-C7環(huán)烷基)C1-C4烷基、(C3-C7環(huán)烯基)C1-C4烷基或六氫-1,3-苯并二氧戊環(huán)甲基,其各自選擇性地經(jīng)取代;或R4為(i)含1個(gè)環(huán)或2個(gè)稠合環(huán)或側(cè)環(huán)的選擇性地經(jīng)取代的芳基C0-C4烷基,(ii)芳基C1-C4烷基,其中該芳基部分稠合至5元至7元飽和環(huán)或部分不飽和環(huán),其(a)含0、1或2個(gè)分別選自N、O及S的環(huán)原子,其余環(huán)原子為碳,以及(b)被0至3個(gè)分別選自鹵原子、烷基、烷氧基、鹵烷基及鹵烷氧基的取代基取代,(iii)選擇性地經(jīng)取代的雜環(huán)烷基(C0-C4烷基),(iv)含1個(gè)環(huán)或2個(gè)稠合環(huán)或側(cè)環(huán),各個(gè)環(huán)含5至7元,且其中至少一個(gè)環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O及S的雜原子的選擇性地經(jīng)取代的雜芳基C0-C2烷基,或(v)選擇性地經(jīng)取代的飽和或部分不飽和雜環(huán)(C0-C4烷基),其中該雜環(huán)部分含4至7個(gè)環(huán)原子,其中1或2個(gè)環(huán)成員為N、S或O,其余環(huán)成員為碳。
R5及R6分別是選自氫及C1-C6烷基,以及z為1、2或3。
Ar1表示(i)選擇性地經(jīng)取代的芳基,(ii)選擇性地經(jīng)取代的苯基稠合至5-元至7-元飽和環(huán)或部分不飽和環(huán),其(a)具有0、1或2個(gè)環(huán)原子分別選自N、O及S,其余環(huán)原子為碳,以及(b)經(jīng)以0至3個(gè)分別選自鹵原子、烷基、烷氧基、鹵烷基及鹵烷氧基的取代基取代,或(iii)選擇性地經(jīng)取代的雜芳基,其具有1個(gè)環(huán)或2個(gè)稠合環(huán)或側(cè)環(huán),各個(gè)環(huán)含5至7個(gè)成員,以及其中至少一個(gè)環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O及S的雜原子。
Ar2表示(i)C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、C3-C7環(huán)烯基、C3-C7環(huán)烯基(C1-C4烷基)或六氫-1,3-苯并二氧戊環(huán)基,其各自選擇性地經(jīng)取代,(ii)含1個(gè)環(huán)或者2個(gè)稠合的或側(cè)環(huán)的選擇性地經(jīng)取代的芳基,(iii)選擇性地經(jīng)取代的苯基稠合至5-元至7-元飽和環(huán)或部分不飽和環(huán),其(a)有0、1或2個(gè)分別選自N、O及S的雜原子,其余環(huán)原子為碳,以及(b)被0至3個(gè)分別選自鹵原子、烷基、烷氧基、鹵烷基及鹵烷氧基的取代基取代,或(iv)選擇性地經(jīng)取代的雜芳基,其具有1個(gè)環(huán)或2個(gè)稠合的或側(cè)環(huán),各個(gè)環(huán)含5至7個(gè)成員,以及其中至少一個(gè)環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O及S的雜原子。
式I中,n分別是選自0、1或2;以及y為1至6的整數(shù)。
具體實(shí)施例方式
化學(xué)說明及術(shù)語本發(fā)明化合物通常是使用標(biāo)準(zhǔn)命名描述。
用于此處的「芳基咪唑」一詞涵蓋全部可滿足一個(gè)或多個(gè)此處所示式I、IA及II-XIV的化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽、前藥及水合物。
此處所述若干化合物含有一個(gè)或多個(gè)非對稱單元例如立體產(chǎn)生中心、立體產(chǎn)生軸等(例如非對稱碳原子),故化合物能夠以不同立體異構(gòu)形態(tài)存在。此等化合物例如為外消旋混合物或旋光形式。對于有兩個(gè)或兩個(gè)以上非對稱單元的化合物,該等化合物可額外為非對映異構(gòu)物混合物。除非另行說明,否則全部光學(xué)異構(gòu)物及其混合物皆涵蓋于有非對稱中心的化合物。此外,有碳-碳雙鍵的化合物可能呈Z形及E形存在,除非另行說明,否則化合物的全部異構(gòu)形態(tài)均包含于本發(fā)明。若化合物是以多種互變異構(gòu)形態(tài)存在,則本發(fā)明并非僅限于任一種特定互變異構(gòu)形,反而涵蓋全部異構(gòu)形態(tài)。
本發(fā)明意圖包括全部出現(xiàn)于本化合物的原子同位素。同位素包括有相等原子數(shù)但不同質(zhì)量數(shù)的原子。舉一般例說明,而不限制于,氫同位素包括氚及氘,碳同位素包括11C、13C及14C。
若干化合物是使用通式,如式I在此處說明,其包括如Ar1、R1及R2的變量。除非另行說明,否則式中各個(gè)變量是與其它變量分開定義。因此,例如若一個(gè)基團(tuán)顯示經(jīng)以0-2個(gè)R*取代,則所述基團(tuán)可選擇性地經(jīng)被至多兩個(gè)R*基團(tuán)取代,且R*于各次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自R*的定義。同樣地,唯有取代基和/或變量的組合可獲得穩(wěn)定化合物時(shí)才容許取代基和/或變量的組合。
「取代基」一詞用于此處表示一個(gè)共價(jià)鍵結(jié)至感興趣分子內(nèi)部原子的分子部分。例如「環(huán)取代基」可以為共價(jià)鍵連結(jié)至環(huán)成員原子(優(yōu)選為碳原子或氮原子)的部分,例如鹵原子、烷基、鹵烷基或其它此處討論的取代基?!附?jīng)取代」一詞用于此處表示該指定原子上的任一個(gè)或多個(gè)氫被選自所指取代基的取代基置換,其條件是不超過該指定原子的正常價(jià)數(shù),以及該取代獲得穩(wěn)定的化合物(即可分離的、決定特征且測試生物活性的化合物)。當(dāng)取代基為酮基(亦即=O)時(shí),原子上的2個(gè)氫皆經(jīng)過置換。當(dāng)芳香部分被酮基取代時(shí),芳香環(huán)由相應(yīng)的部分不飽和所置換。例如經(jīng)酮基取代的吡啶基為四氫吡啶酮。
「選擇性地經(jīng)取代」一詞表示一個(gè)基團(tuán)可為未經(jīng)取代,或于一個(gè)或多個(gè)可用位置典型為1、2、3、4或5個(gè)位置被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基例如此處揭示的取代基取代。此處所示化合物及化學(xué)式的各個(gè)基團(tuán)是「選擇性地經(jīng)取代」,該等基團(tuán)包括例如R1、R2及Ar1。選擇性地取代也以「被0至X個(gè)取代基取代」一詞表示,其中X為最大取代基數(shù)目。
適當(dāng)取代基包括例如鹵原子、氰基、胺基、羥基、硝基、疊氮基、羧酰胺基、-COOH、SO2NH2、烷基(例如C1-C8烷基)、烯基(例如C2-C8烯基)、炔基(例如C2-C8炔基)、烷氧基(例如C1-C8烷氧基)、烷基醚(例如C2-C8烷基醚)、烷硫基(例如C1-C8烷硫基)、一-或二-(C1-C8烷基)胺基、鹵烷基例如(C1-C6鹵烷基)、羥基烷基(例如C1-C6羥基烷基)、胺基烷基(例如C1-C6烷基胺基)、鹵烷氧基(例如C1-C6鹵烷氧基)、烷?;?例如C1-C8烷?;?、烷酮(例如C1-C8烷酮)、烷酰氧基(例如C1-C8烷酰氧基)、烷氧羰基(例如C1-C8烷氧羰基)、一-及二-(C1-C8烷基)胺基、一-及二-(C1-C8烷基)胺基C1-C8烷基、一-及二-(C1-C8烷基)羧酰胺基、一-及二-(C1-C8烷基)磺酰胺基、烷基亞磺?;?例如C1-C8烷基亞磺酰基)、烷基磺?;?例如C1-C8烷基磺酰基)、芳基(例如苯基)、芳基烷基(例如(C6-C18芳基)C1-C8烷基如芐基及苯乙基)、芳氧基(例如C6-C18芳氧基如苯氧基)、芳基烷氧基(例如(C6-C18芳基)C1-C8烷氧基)及3-元至8-元雜環(huán)基。此處所示化學(xué)式的若干基團(tuán)選擇性地被1至3個(gè)、1至4個(gè)或1至5個(gè)各自獨(dú)立選擇的取代基取代。
不在兩個(gè)字母或兩個(gè)符號間的短橫線(「-」)用來指示取代基的附接點(diǎn)。例如-CONH2是通過碳原子附接。
用于此處的「芳基」意圖包括分支及直鏈飽和脂肪族烴基,在說明時(shí),具有所說明的碳原子數(shù)。因此,此處使用C1-C6烷基一詞表示含1至6個(gè)碳原子的烷基?!窩0-C4烷基」表示鍵結(jié)或C1-C4烷基。烷基包括含1至8個(gè)碳原子的基團(tuán)(C1-C8烷基),含1至6個(gè)碳原子的基團(tuán)(C1-C6烷基),及含1至4個(gè)碳原子的基團(tuán)(C1-C4烷基)例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基?!赴坊榛篂槿绱颂幎x的被一個(gè)或多個(gè)-NH2基團(tuán)取代的烷基?!噶u基烷基」為如此處定義的被一個(gè)或多個(gè)-OH基團(tuán)取代的羥基。
「烯基」表示含一個(gè)或多個(gè)不飽和碳-碳鍵的直鏈或分支烴鏈,例如乙烯基及丙烯基。烯基包括C2-C8烯基、C2-C6烯基及C2-C4烯基(其分別含有2至8個(gè)、2至6個(gè)、或2至4個(gè)碳原子)例如乙烯基、丙烯基或異丙烯基。
「炔基」表示含一或多個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或分支烴鏈。炔基包括C2-C8炔基、C2-C6炔基及C2-C4炔基,其分別含有2至8個(gè)、2至6個(gè)、或2至4個(gè)碳原子。炔基例如包括乙炔基及丙炔基等基團(tuán)。
「烷氧基」一詞表示如前文定義的具有指示碳原子數(shù)的烷基經(jīng)由氧橋附接。烷氧基例如包括,而不限制于,甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、叔-丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基及3-甲基戊氧基。
「烷酰基」一詞表示呈直鏈或分支排列的酰基(例如-(C=O)-烷基)。烷酰基包括C2-C8烷?;2-C6烷?;癈2-C4烷酰基其分別含2至8個(gè)、2至6個(gè)、或2至4個(gè)碳原子?!窩1烷酰基」表示-(C=O)-H,其(連同C2-C8烷?;?涵蓋于「C1-C8烷酰基」一詞。
「烷基醚」一詞表示經(jīng)由碳-碳鍵鍵聯(lián)的線性或分支醚取代基。烷基醚基包括C2-C8烷基醚、C2-C6烷基醚及C2-C6烷基醚基,其分別含2至8個(gè)、2至6個(gè)、或2至4個(gè)碳原子。舉例來說,C2烷基醚基具有結(jié)構(gòu)式-CH2-O-CH3。
「烷氧羰基」一詞表示通過羰基鍵聯(lián)的烷氧基(亦即具有通式結(jié)構(gòu)式-C(=O)-O-烷基的基團(tuán))。烷氧羰基包括C2-C8、C2-C6及C2-C4烷氧羰基,其分別含2至8個(gè)、2至6個(gè)、或2至4個(gè)碳原子。「C1烷氧羰基」表示-C(=O)OH,且由「C1-C8烷氧羰基」所涵蓋。
用于此處「烷酰氧基」表示被氧橋鍵聯(lián)的烷?;?亦即具有通式結(jié)構(gòu)式-O-C(=O)-烷基的基團(tuán))。烷酰氧基包括C2-C8、C2-C6及C2-C4烷酰氧基,其分別含2至8個(gè)、2至6個(gè)、或2至4個(gè)碳原子。
用于此處「烷硫基」表示通過硫醚鍵聯(lián)附接的烷基。烷硫基包括C1-C8烷硫基、C1-C6烷硫基及C1-C4烷硫基,其分別含1至8個(gè)、1至6個(gè)、或1至4個(gè)碳原子。
用于此處「烷基亞磺酰基」表示通過亞磺?;I聯(lián)附接的烷基。烷基亞磺?;–1-C8烷基亞磺酰基、C1-C6烷基亞磺酰基及C1-C4烷基亞磺?;?,其分別含1至8個(gè)、1至6個(gè)、或1至4個(gè)碳原子。
用于此處「烷基磺?;贡硎就ㄟ^磺酰基鍵聯(lián)附接的烷基。烷基磺?;–1-C8烷基磺酰基、C1-C6烷基磺?;癈1-C4烷基磺?;浞謩e含1至8個(gè)、1至6個(gè)、或1至4個(gè)碳原子。
「烷基胺基」表示具有通式結(jié)構(gòu)式-NH-烷基或-N(烷基)(烷基)的仲胺或叔胺,其中各個(gè)烷基可相同或相異。此等基團(tuán)包括例如一-及二-(C1-C8烷基)胺基,其中各個(gè)烷基可相同或相異且含1至8個(gè)碳原子,以及一-及二-(C1-C6烷基)胺基以及一-及二-(C1-C4烷基)胺基。烷基胺基烷基表示通過烷基鍵聯(lián)的烷基胺基(亦即具有通式結(jié)構(gòu)式-烷基-NH-烷基-或-烷基-N(烷基)(烷基)的基團(tuán))。此等基團(tuán)例如包括一-及二-(C1-C8烷基)胺基C1-C8烷基、一-及二-(C1-C6烷基)胺基C1-C6烷基、和一-及二-(C1-C4烷基)胺基C1-C4烷基,其中各個(gè)烷基可相同或相異。
「羧酰胺基」或「酰胺基」表示酰胺基(亦即-(C=O)NH2)。「烷基羧酰胺基」表示-NHC(=O)烷基,優(yōu)選為-NHC(=O)C1-C2烷基。
「烴基」意圖包括分支及直鏈烴基,其為飽和或不飽和,其具有特定碳原子數(shù)。
「環(huán)烷基」一詞表示含特定碳原子數(shù),通常為3至約8個(gè)環(huán)碳原子的烴環(huán)基。環(huán)烷基包括C3-C8環(huán)烷基及C3-C7環(huán)烷基,其分別含有3至8及3至7個(gè)碳原子。環(huán)烷基的例子如包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基及環(huán)己基,以及橋接及籠形飽和環(huán)基,例如降冰片烷或金剛烷等。
「(環(huán)烷基)烷基」一詞中「環(huán)烷基」及「烷基」定義如前,附接點(diǎn)為烷基。此處涵蓋,而不限制于,環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基及環(huán)己基乙基。
「鹵原子」一詞指氟、氯、溴或碘。
「鹵烷基」表示含特定碳原子數(shù)的被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的分支及直鏈飽和脂肪族烴基。鹵烷基例如包括,而不限制于,三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基及五氟乙基。
「鹵烷氧基」指通過氧橋附接的如前定義的鹵烷基。
用于此處的「芳基」一詞表示芳香環(huán)只含有碳的芳香基。此種芳香基可以進(jìn)一步被碳或非碳原子或基團(tuán)取代。典型芳基含有1至3個(gè)獨(dú)立環(huán)或稠合環(huán),其中至少一個(gè)環(huán)為芳香環(huán),含6至約18個(gè)環(huán)原子,不含雜原子作為環(huán)成員。特別優(yōu)選的碳環(huán)芳基包括苯基及萘基,包括1-萘基及2-萘基。當(dāng)指示時(shí),存在于碳環(huán)系環(huán)的碳原子可選擇性地被如前文定義的多個(gè)環(huán)取代基的任一所取代,或被特別列出的取代基取代。
「芳基烷基」一詞表示芳基是通過烷基鍵聯(lián)。若干芳基烷基為(C6-C18芳基)C1-C8烷基(亦即6-元至18-元芳基是通過C1-C8烷基鍵聯(lián))。此種基團(tuán)例如包括其中苯基或萘基是通過鍵結(jié)或C1-C8烷基鍵聯(lián)的基團(tuán),優(yōu)選是通過C1-C4烷基鍵聯(lián),例如芐基、1-苯乙基、1-苯丙基及2-苯乙基。
「芳氧基」一詞表示通過羰基鍵聯(lián)的芳基(亦即具有通式-C(=O)-O-芳基的基團(tuán))。苯氧基為芳氧基的代表例。
用于此處的「雜芳基」一詞意圖指示穩(wěn)定的5-元至7-元單環(huán)或雙環(huán)、或7-元至10-元雙環(huán)雜環(huán)系環(huán),其含有至少1個(gè)芳香環(huán),且含有1至4個(gè)選自N、O及S的雜原子,而其余環(huán)原子為碳。當(dāng)雜芳基的S原子及O原子總數(shù)超過1時(shí),則這些雜原子并非彼此毗鄰。優(yōu)選雜環(huán)的S原子及O原子總數(shù)不大于1、2或3,更典型為1或2。特別優(yōu)選芳香族雜環(huán)的S原子及O原子總數(shù)不大于1。雜芳基例如包括吡啶基、呋喃基、吲哚基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、咪唑基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、三吡咯基、異噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基、及5,6,7,8-四氫異喹啉。
「雜環(huán)基」或「雜環(huán)」等詞用來表示含1或2個(gè)環(huán)的飽和、部分不飽和、或芳香基團(tuán),各個(gè)環(huán)含3至8個(gè)原子,至少一個(gè)環(huán)含1至3個(gè)選自N、O及S的雜原子。任一個(gè)氮雜原子或硫雜原子可選擇性地經(jīng)氧化。雜環(huán)基可于雜原子或碳原子附接至其側(cè)鏈基團(tuán),結(jié)果獲得穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。若所得化合物為穩(wěn)定,則此處所述雜環(huán)基可在碳原子或氮原子位置被取代。雜環(huán)的氮原子可選擇性地被季銨化。
雜芳基及雜環(huán)基的代表例包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋喃烷基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑啶基、嘧啶基、菲啶基、菲啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁硫嗪基、吩噁嗪基、2,3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹啉嗪基、喹噁啉基、喹核堿基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫吩基、三嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,5-三嗪基、1,3,4-三嗪基及呫噸基。
「C5a受體」為特異性結(jié)合C5a蛋白質(zhì)的G-偶合蛋白質(zhì)受體。
優(yōu)選C5a受體為人C5a受體,例如Gerard及Gerard,(1991)自然349614-17所述PCR產(chǎn)物序列的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。人C5a受體也描述于Boulay(1991)生物化學(xué),30(12)2993-9(GENBANK存取編號M62505)。非靈長類C5a受體可為大鼠C5a受體例如大鼠C5a受體、GENBANK存取編號X65862、Y09613及AB003042,犬C5a受體、GENBANK存取編號X65860或天竺鼠C5a受體、GENBANK存取編號U86103。
「C5a受體調(diào)節(jié)劑」為任一種可調(diào)節(jié)C5a受體活化和/或活性(亦即C5a受體調(diào)節(jié)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),如使用此處所述C5a受體調(diào)節(jié)的趨化、放射性配位子結(jié)合檢定分析或鈣移動(dòng)性結(jié)合檢定分析測定)的化合物。若干具體實(shí)施方案中,此種調(diào)節(jié)劑具有結(jié)合C5a受體的親和常數(shù)或IC50低于1微摩爾濃度。其它具體實(shí)施方案中,C5a受體調(diào)節(jié)劑具有于標(biāo)準(zhǔn)C5a受體調(diào)節(jié)的趨化檢定分析、放射性配位子結(jié)合檢定分析或鈣移動(dòng)性檢定分析的親和常數(shù)或IC50低于500nM、200nM、100nM、50nM、25nM、10nM或5nM。調(diào)節(jié)劑可為C5a受體激動(dòng)劑或拮抗劑,但用于此處所述某些目的,調(diào)節(jié)劑優(yōu)選通過結(jié)合C5a抑制C5a活化(亦即調(diào)節(jié)劑為拮抗劑)。優(yōu)選拮抗劑具有于C5a受體調(diào)節(jié)的趨化、放射性配位子結(jié)合檢定分析和/或鈣移動(dòng)性檢定分析的拮抗劑IC50(于此處可與EC50互換使用)低于1微摩爾濃度,優(yōu)選低于100納摩爾濃度。此外或另外,調(diào)節(jié)劑可作為C5a受體的反向激動(dòng)劑。若干具體實(shí)施方案中,此處提供的調(diào)節(jié)劑可調(diào)節(jié)靈長類C5a受體如人C5a受體的活化和/或活性,該靈長類C5a受體可為經(jīng)克隆且經(jīng)重組表現(xiàn)的受體或天然表現(xiàn)的受體。為了治療任何特定種屬的非人動(dòng)物,以對該特定種屬的C5a受體有高度親和力的化合物為優(yōu)選。
C5a受體的「反向激動(dòng)劑」為可以在C5a受體抑制C5a活性的化合物,且使C5a受體活性降低至低于于無添加C5a存在下的基準(zhǔn)活性。C5a受體的反向激動(dòng)劑也可抑制C5a結(jié)合至C5a受體?;衔镆种艭5a結(jié)合至C5a受體的能力可由結(jié)合檢定分析測定,例如實(shí)施例51所示放射性配位子結(jié)合檢定分析。C5a受體的基準(zhǔn)活性可由GTP結(jié)合檢定分析如實(shí)施例52的結(jié)合檢定分析測定。C5a受體活性的降低也可由GTP結(jié)合檢定分析如實(shí)施例52的結(jié)合檢定分析、或由鈣移動(dòng)檢定分析如實(shí)施例53檢定分析測定。
C5a受體的「中性拮抗劑」為一種可以在C5a受體抑制C5a活性,但不會顯著改變C5a受體基準(zhǔn)活性的化合物。C5a受體的中性拮抗劑可抑制C5a結(jié)合至C5a受體。
C5a受體的「部分激動(dòng)劑」可使C5a受體活性升高至高于于無C5a存在下受體的基準(zhǔn)活性程度,但不會使C5a受體活性升高至由天然激動(dòng)劑C5a所促成的C5a受體活性程度。部分激動(dòng)劑化合物可抑制C5a結(jié)合至C5a受體。C5a受體的部分激動(dòng)劑通常可升高C5a受體活性達(dá)飽和濃度天然激動(dòng)劑C5a所獲得活性的5%至90%程度。
化合物的「C5a受體調(diào)節(jié)用量」為足以獲得足夠高的化合物(若為前藥,化合物的活性代謝產(chǎn)物)的血漿濃度,當(dāng)該濃度用于試管試驗(yàn)檢定分析時(shí)足以以可偵測方式變更(調(diào)節(jié))C5a受體活性和/或配位子結(jié)合的用量。適當(dāng)試管試驗(yàn)檢定分析包括標(biāo)準(zhǔn)試管試驗(yàn)C5a受體調(diào)節(jié)趨化檢定分析(描述于此處實(shí)施例46);C5a受體調(diào)節(jié)鈣移動(dòng)性檢定分析(描述于此處實(shí)施例53);和/或放射性配位子結(jié)合檢定分析,例如此處實(shí)施例51提供的檢定分析。
化合物的「治療有效量」為足夠獲得可分辨的病人效果的用量。例如治療有效量可減少癥狀嚴(yán)重程度或癥狀頻率。另外或此外,治療有效量可改良病人結(jié)果和/或預(yù)防或延遲疾病的開始或癥狀的開始。
用于此處的「醫(yī)藥上可接受的鹽」為酸鹽或堿鹽,其通常被本領(lǐng)域認(rèn)為適合用于接觸人類或動(dòng)物組織,而無過度毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥。此等鹽包括堿性殘基如胺的無機(jī)酸鹽及有機(jī)酸鹽,以及酸性殘基如羧酸的堿鹽或有機(jī)鹽。特定醫(yī)藥鹽包括,而不限制于,例如下列酸的鹽,例如鹽酸、磷酸、氫溴酸、蘋果酸、乙醇酸、富馬酸、硫酸、氨基磺酸、氨基苯磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、苯磺酸、乙烷二磺酸、2-羥基乙基磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水楊酸、谷氨酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙酸、羥基順丁烯二酸、氫碘酸、苯乙酸、烷酸如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH此處n為0-4等。同理,醫(yī)藥上可接受的陽離子包括,而不限制于,鈉、鉀、鈣、鋁、鋰及銨。本領(lǐng)域技術(shù)人員了解其它此處提供化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽包括Remington’s Pharmaceutically Sciences(雷明頓制藥科學(xué)),第17版,莫克出版公司,賓州,伊士頓,1418頁(1985年)列舉的醫(yī)藥上可接受的鹽。因此,本揭示須解譯為包括全部特別引述化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽。寬廣多種合成程序可供制備醫(yī)藥上可接受的鹽。通常,醫(yī)藥上可接受的鹽可由任一種常規(guī)化學(xué)方法由含有堿性部分或酸性部分的母體化合物合成。簡言之,此等鹽可通過化合物的自由態(tài)酸形式或堿形式與化學(xué)計(jì)算量的適當(dāng)堿或酸于水、有機(jī)溶劑或二者的混合物反應(yīng)生成而制備;通常以醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水性介質(zhì)為優(yōu)選。
「前藥」為一種未能完全滿足此處提供化合物結(jié)構(gòu)要求的化合物,但在投予病人后在活體內(nèi)修改而產(chǎn)生式I化合物。例如前藥可為此處提供化合物的酰化衍生物。前藥包括其中羥基、氨基或巰基鍵結(jié)至任何基團(tuán)的化合物,該基團(tuán)當(dāng)投予哺乳動(dòng)物體時(shí),將裂解而分別形成自由態(tài)羥基、氨基或巰基。前藥例如包括,而不限制于,此處提供化合物的醇官能團(tuán)及胺官能團(tuán)的乙酸鹽衍生物、甲酸鹽衍生物及苯甲酸鹽衍生物。優(yōu)選前藥包括?;苌?。前藥的制法可通過修改化合物的官能團(tuán),因此該修改將裂解成為母體化合物的方式而制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員了解可采用多種合成方法來制備此處提供化合物之前藥。
「患者」為任一種以此處提供的C5a調(diào)節(jié)劑治療的個(gè)體?;颊甙ㄈ祟惣捌渌鼊?dòng)物例如伴侶動(dòng)物(如犬及貓)及牲畜。患者可能出現(xiàn)一或多種對C5a受體調(diào)節(jié)有反應(yīng)性的疾病癥狀或可能無癥狀(亦即治療可為預(yù)防性)。
C5a受體調(diào)節(jié)劑如前述,本發(fā)明提供C5a受體調(diào)節(jié)劑(亦即可調(diào)節(jié)C5a受體調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物;優(yōu)選為也可以可偵測方式結(jié)合至C5a受體的化合物)。C5a受體調(diào)節(jié)劑可用于多方面調(diào)節(jié)C5a受體活性,包括治療患有對C5a受體調(diào)節(jié)有反應(yīng)性的疾病或病癥患者,例如自體免疫病及發(fā)炎病癥患者。C5a受體調(diào)節(jié)劑也可用于多種試管試驗(yàn)檢定分析(例如受體活性檢定分析),作為C5a受體的偵測及定位探針,以及作為配位子結(jié)合與C5a受體調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)檢定分析的標(biāo)準(zhǔn)。
此處提供的C5a受體調(diào)節(jié)劑為式I芳基咪唑及相關(guān)化合物(及其醫(yī)藥上可接受的鹽及前藥),其以可偵測方式以次微摩爾濃度該變,優(yōu)選為降低C5a受體活性和/或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性。此種C5a受體活性的變化可使用標(biāo)準(zhǔn)試管試驗(yàn)C5a受體調(diào)節(jié)趨化檢定分析(實(shí)施例46)、C5a受體調(diào)節(jié)鈣移動(dòng)性檢定分析(實(shí)施例53)和/或放射性配位子結(jié)合檢定分析(實(shí)施例51)測量。本發(fā)明是部分基于發(fā)現(xiàn)如式I的小分子可作為C5a受體調(diào)節(jié)劑和/或反向激動(dòng)劑。
因此,本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案是針對式I化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽 式I其中環(huán)系如下所示 為5元雜芳基環(huán)系,其中x為0,A是選自碳及雜原子氮、氧及硫,以及E和G分別為碳或氮,其條件是5元雜芳基環(huán)系不含多于3個(gè)雜原子或多于1個(gè)氧原子或硫原子;或?yàn)?元雜芳基環(huán)系,其中x為1,而A、B、E及G分別是選自碳及氮,其條件是6元雜芳基環(huán)系不含有多于3個(gè)氮原子。
R及R1在該具體實(shí)施方案中分別是選自i)氫、羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-CHO、-CONH2、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基,ii)C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷?;?、C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C1-C4烷基、一-及二-C1-C6烷基氨基、一-及二-C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、一-及二-C1-C6烷基羧酰氨基、C1-C6烷氧羰基、-NHSOnC1-C6烷基、-SOn(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-SOn(C1-C6烷基)、-SOnN(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)及苯基-SOn-,其各自被0至3個(gè)分別選自氫、羥基、鹵原子、氨基、氰基、酮基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及C1-C2烷氧羰基的取代基取代,以及iii)萘基、苯基、苯基C1-C4烴基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、噻吩基、吡啶基C1-C4烴基、噻唑基C1-C4烴基、嘧啶基C1-C4烴基、及噻吩基C1-C4烴基,其各自被0至3個(gè)分別選自下列的取代基取代羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SONH2、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1,3-二氧戊環(huán)-5-基、C1-C6烷?;1-C6烷基磺?;?、C1-C6烷基亞磺?;?、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮基;C1-C6烷酰基;C2-C6烷基醚;C1-C6烷酰氧基;C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷基羧酰胺。
當(dāng)E為氮時(shí),R2是選自被0至3個(gè)分別選自下列的取代基取代的C1-C7烷基羥基、鹵原子、氨基、氰基、酮基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芐基、C1-C6鹵烷基、及C1-C6鹵烷氧基。
當(dāng)E為碳時(shí),R2是選自(i)氫;鹵原子及羥基;和(ii)被0至3個(gè)分別選自下列的取代基取代的C1-C7烷基羥基、鹵原子、氨基、氰基、酮基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C1-C7烷氧基;C1-C7烷基氨基;C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芐基、C1-C6鹵烷基及C1-C6鹵烷氧基。
當(dāng)x為0時(shí),R1及R3可接合而形成含3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán),其被0至4個(gè)分別選自羥基、鹵原子、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵烷基及C1-C2鹵烷氧基的取代基取代。
R4表示C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、(C3-C7環(huán)烷基)C1-C4烷基、(C3-C7環(huán)烯基)C1-C4烷基或六氫-1,3-苯并二氧戊環(huán)甲基,其各自被0至3個(gè)分別選自氫、羥基、鹵原子、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基及C1-C2烷氧羰基的取代基取代;或R4表示(i)具有1個(gè)環(huán)或2個(gè)稠合或側(cè)環(huán)的芳基C0-C4烷基,(ii)芐基,該芐基稠合至5元至7元飽和環(huán)或部分不飽和環(huán),其(a)有0、1或2個(gè)環(huán)原子分別是選自N、O及S,其余環(huán)原子為碳,以及(b)被0至3個(gè)分別選自鹵原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵烷基及C1-C2鹵烷氧基的取代基取代,(iii)雜環(huán)烷基(C0-C4烷基),或(iv)雜芳基C0-C2烷基,其有1個(gè)環(huán)或者2個(gè)稠合或側(cè)環(huán),各環(huán)含5元至7元,且其中至少一個(gè)環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O及S的雜原子,其中(i)、(ii)、(iii)及(iv)各自獨(dú)立地被0至4個(gè)分別選自下列的取代基取代羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、酮基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、一-和二-(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷酰基、C1-C6磺酸鹽、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚;C1-C6烷酰氧基;C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷基羧酰胺。
Ar1表示苯基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、2,3-二氫化茚基、四氫萘基、苯并二氫吡喃基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、噁唑基、呋喃基或噻吩基,其各自被0至3個(gè)分別選自羥基、鹵原子、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氰基、硝基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基的取代基取代。
Ar2表示(v)C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、C3-C7環(huán)烯基、C3-C7環(huán)烯基(C1-C4烷基)或六氫-1,3-苯并二氧戊環(huán)基,(vi)芳基,該芳基含1個(gè)環(huán)或者2個(gè)稠合或側(cè)環(huán),(vii)苯基,該苯基稠合至5至7元飽和環(huán)或部分不飽和環(huán),其(a)有0、1或2個(gè)分別選自N、O及S的環(huán)原子,其余環(huán)原子為碳,以及(b)被0至3個(gè)分別選自鹵原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵烷基及C1-C2鹵烷氧基的取代基取代,或(viii)雜芳基,其有1個(gè)環(huán)或者2個(gè)稠合或側(cè)環(huán),各環(huán)含5元至7元,且其中至少一個(gè)環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O及S的雜原子;其中(v)、(vi)、(vii)及(viii)各自被0至4個(gè)分別選自下列的取代基取代羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、酮基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、一-及二-(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亞磺?;1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚;C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基羧酰胺、C2-C6環(huán)烷基氨基及C2-C6環(huán)烷基氨基(C1-C4烷基)。
本發(fā)明包括如式I的化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽,其中x為0;A及G為碳;E為氮;而且R1及R3沒有接合形成環(huán)烷基環(huán),亦即式II化合物
式II。
本發(fā)明也包括式I化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽,其中x為0;A及E為碳;G為氮;而且R1及R3沒有接合形成環(huán)烷基環(huán),亦即式III化合物 式III。
本發(fā)明進(jìn)一步包括式I化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽,其中x為0;E及G為碳;A為氮;而且R1及R3沒有接合形成環(huán)烷基環(huán),亦即式IV化合物 式IV。
本發(fā)明包括式I化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽,其中x為0,G為碳,A及E為氮,亦即式V化合物 式V。
在又另一具體實(shí)施方案中,本發(fā)明包括式I化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽,其中x為0,A為硫,G及E為碳;而且R1及R3沒有接合形成環(huán)烷基環(huán),亦即式VI化合物 式VI。
在又另一具體實(shí)施方案中,本發(fā)明包括式I化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽,其中x為0,A為氧,G及E為碳;而且R1及R3沒有接合形成環(huán)烷基環(huán),亦即式VII化合物 式VII。
在又一具體實(shí)施方案中,本發(fā)明包括式I化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽,其中x為1,A、E和G為碳,以及B為氮,亦即式VIII化合物 式VIII。
在另一具體實(shí)施方案中,本發(fā)明包括式I化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽,其中x為1,A、B、E及G為碳,亦即式IX化合物 式IX。
在另一具體實(shí)施方案中,本發(fā)明包括式I化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽,其中x為1,A為氮,而B、E及G為碳,亦即式X化合物 式X。
若干本發(fā)明具體實(shí)施方案是關(guān)于如式I(或其從屬式)的化合物及鹽,其中z為1;R5為氫;R6為氫、甲基或乙基。
其它本發(fā)明的具體實(shí)施方案是有關(guān)式I(或其從屬式)的化合物及鹽,其中z為1;R5為氫;R6為氫、甲基或乙基;以及Ar1為苯基、吡唑基或噻吩基其各自被0至2個(gè)分別選自鹵原子、羥基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵烷基及C1-C2鹵烷氧基的取代基取代。
又有其它本發(fā)明的具體實(shí)施方案是有關(guān)式I(或其從屬式)的化合物及鹽,其中z為1,R5及R6為氫,以及Ar1為未經(jīng)取代的苯基或未經(jīng)取代的噻吩基。
變量R1本發(fā)明包括此處列舉的化學(xué)式及具體實(shí)施方案的化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽,其中R1為苯基,該苯基被0至4個(gè)分別選自下列的取代基取代羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1,3-二氧戊環(huán)-5-基、C1-C6烷?;?、C1-C6烷基磺?;?、C1-C6烷基亞磺?;1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C1-C6烷酰基、C2-C6烷基醚;C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷基羧酰胺。
其它具體實(shí)施方案中,本發(fā)明是有關(guān)此處列舉的化學(xué)式和具體實(shí)施方案的化合物及醫(yī)藥上可接受的鹽,其中R1為苯基其被0至2個(gè)分別選自羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C1-C2烷基及C1-C2烷氧基的取代基取代。
在其它具體實(shí)施方案中,R1為未經(jīng)取代的苯基。
本發(fā)明是關(guān)于此處所示化學(xué)式的化合物及其鹽,其中R1為噻吩基或吡啶基,其各自被0至2個(gè)分別選自羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C1-C2烷基及C1-C2烷氧基的取代基取代。
在此處所示化合物的若干具體實(shí)施方案中,R1為氫。
在此處所示化合物的其它若干具體實(shí)施方案中,R1為鹵原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、五氟乙基、C1-C2烷基氨基C1-C2烷基、羥基甲基、或羥基乙基。
在此處所示化學(xué)式的又有其它具體實(shí)施方案中,R1為鹵原子。
本發(fā)明進(jìn)一步包括此處所示化學(xué)式的化合物及其鹽,R1為三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
變量R2本發(fā)明包括式I及其從屬式化合物及其鹽,其中R2為丙基、丁基、戊基、3-甲基丁基、甲氧基乙基。
變量R3本發(fā)明是關(guān)于式I及其從屬式化合物及其鹽,其中R3為氫。
本發(fā)明進(jìn)一步是關(guān)于式I及其從屬式化合物及其鹽,其中R3為C1-C5烷基。
本發(fā)明包括另外其它式I及其從屬式化合物及其鹽,其中R4表示C1-C6烷基。
變量R4本發(fā)明是關(guān)于式I及其從屬式化合物及其鹽,其中R4表示C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、(C3-C7環(huán)烷基)C1-C4烷基、(C3-C7環(huán)烯基)C1-C4烷基,或六氫-1,3-苯并二氧戊環(huán)甲基,其各自被0至3個(gè)分別選自氫、羥基、鹵原子、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基及C1-C2烷氧羰基的取代基取代。
本發(fā)明包括式I及其從屬式化合物及其鹽,其中R4表示C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烯基、(C3-C7環(huán)烷基)C1-C4烷基、(C3-C7環(huán)烯基)C1-C4烷基,或六氫-1,3-苯并二氧戊環(huán)甲基。
本發(fā)明也是關(guān)于式I及其從屬式化合物及其鹽,其中R4表示環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己基甲基、環(huán)己烯基甲基、環(huán)己烯基、或六氫-1,3-苯并二氧戊環(huán)基甲基。
本發(fā)明也包括式I及其從屬式化合物及其鹽,其中R4表示環(huán)己基甲基。
本發(fā)明進(jìn)一步包括式I及其從屬式化合物及其鹽,其中的R4R4表示(i)芳基或芳基(C1-C2烷基),具有1個(gè)環(huán)或者2個(gè)稠合或側(cè)環(huán),(ii)芐基,該芐基稠合至5-元至7-元飽和環(huán)或部分不飽和環(huán),其環(huán)(a)有0、1或2個(gè)環(huán)原子分別是選自N、O及S,其余環(huán)原子為碳,以及(b)被0至3個(gè)分別選自鹵原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵烷基及C1-C2鹵烷氧基的取代基取代;(iii)飽和或部分不飽和雜環(huán)(C0-C4烷基),具有1個(gè)環(huán)或者2個(gè)稠合或側(cè)環(huán),各個(gè)環(huán)含5元至7元,以及其中至少一個(gè)環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O及S的雜原子;或(iv)雜芳基或雜芳基C0-C2烷基,其有1個(gè)環(huán)或者2個(gè)稠合或側(cè)環(huán),各環(huán)含5元至7元,且其中至少一個(gè)環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O及S的雜原子,其中(i)、(ii)、(iii)及(iv)各自被0至4個(gè)分別選自下列的取代基取代羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、酮基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、一-及二-(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷?;1-C6烷基磺酸根、C1-C6烷基磺?;?、C1-C6烷基亞磺?;?、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷基羧酰胺。
本發(fā)明是關(guān)于式I及其從屬式的化合物及其鹽,其中R4為被0至4個(gè)分別選自下列的取代基取代的芐基羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、一-及二-(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酸根、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷基羧酰胺。
本發(fā)明也包括式I及其從屬式的化合物及其鹽,其中R4表示被0至3個(gè)分別選自下列的取代基取代的芐基羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-SH、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、一-及二-(C1-C2)烷基氨基、C1-C4烷氧基、C1-C2烷酰基、C1-C2烷基磺酸根、C1-C2烷基磺?;1-C2烷基亞磺?;?、C1-C2烷硫基、C2-C3烷酮、C2-C6烷醚、C1-C4烷酰氧基、C1-C4烷氧羰基及C1-C2烷基羧酰胺。
本發(fā)明包括式I及其從屬式的化合物及其鹽,其中R4表示被0至3個(gè)分別選自下列的取代基取代的芐基羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、五氟乙基、四氟甲基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙氧基、四氟乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2烷酰基、C1-C2烷基磺酸根、C1-C2烷基磺?;1-C2烷基亞磺?;1-C2烷硫基、C2-C3烷酮、C1-C4烷酰氧基、乙氧羰基、甲氧羰基、及-NH2(C=O)CH3。
本發(fā)明也是關(guān)于式I及其從屬式的化合物及其鹽,其中R4表示吡啶基甲基、嘧啶基甲基、噻吩基甲基、萘基甲基、吲哚基甲基、苯并噁二唑基甲基、苯并噁唑基甲基、喹唑啉基甲基、苯并噻唑基甲基、或苯并咪唑基甲基,選擇性地被0至2個(gè)分別選自羥基、鹵原子、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、及一-和二-(C1-C2)烷基氨基的取代基取代。
在若干具體實(shí)施方案中,本發(fā)明是關(guān)于式I及其從屬式的化合物及其鹽,其中R4表示苯并噁二唑-5-基甲基。
本發(fā)明包括式I及其從屬式的化合物及其鹽,其中R4表示芐基,該芐基稠合至5-元至7-元飽和環(huán)或部分不飽和環(huán),其(a)有0、1或2個(gè)環(huán)原子其分別是選自N、O及S,其余環(huán)原子為碳,以及(b)被0至3個(gè)分別選自下列的取代基取代羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、酮基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、一-及二-(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷?;?、C1-C6磺酸根、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亞磺?;1-C6烷硫基、C2-C6烷基酮、C2-C6烷基醚;C1-C6烷酰氧基;C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷基羧酰胺。
又有其它具體實(shí)施方案中,本發(fā)明包括式I化合物及其鹽,其中R4表示1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基甲基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基甲基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧芑-6-基甲基、苯并二氫吡喃-6-基甲基、苯并二氫吡喃-7-基甲基、1,3-苯并噻唑基甲基、2,3-二氫吲哚-5-基甲基,其各自被0至2個(gè)分別選自羥基、鹵原子、氨基、氰基、酮基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、一-及二-(C1-C2)烷基氨基的取代基取代。
若干具體實(shí)施方案中,R4表示1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基甲基。
又有其它具體實(shí)施方案中,R4為飽和或部分不飽和雜環(huán)(C0-C4烷基)其有4至7個(gè)環(huán)成員,環(huán)成員中的1個(gè)或2個(gè)為N、S或O,其余環(huán)成員為碳,被0至4個(gè)分別選自下列的取代基取代羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、酮基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、一-及二-(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷酰基、C1-C6磺酸根、C1-C6烷基磺?;1-C6烷基亞磺?;1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷基羧酰胺。
本發(fā)明也是關(guān)于式I及其從屬式的化合物及其鹽,其中R4為嗎啉基(C0-C4烷基)、氮雜環(huán)丁烷基(C0-C4烷基)、哌嗪基(C0-C4烷基)、哌啶基(C0-C4烷基)、吡咯啶基(C0-C4烷基)、四氫吡喃基(C0-C4烷基)、或四氫吡啶基(C0-C4烷基),其各自選擇性地被0至2個(gè)分別選自羥基、鹵原子、氨基、氰基、酮基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、一-及二-(C1-C2)烷基氨基的取代基取代。
本發(fā)明也包括式I及其從屬式的化合物及其鹽,其中R4為雜芳基或雜芳基(C1-C2烷基),具有1個(gè)環(huán)或者2個(gè)稠合或側(cè)環(huán),各環(huán)含5元至7元,以及其中至少一個(gè)環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O及S的雜原子,被0至4個(gè)分別選自下列的取代基取代羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、酮基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷?;?、C1-C6磺酸根、C1-C6烷基磺?;?、C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷基羧酰胺。
本發(fā)明是關(guān)于式I及其從屬式的化合物及其鹽,其中R4為吡啶基甲基、嘧啶基甲基、噻吩基甲基、萘基甲基、吲哚基甲基、苯并噁二唑基甲基、苯并噁唑基甲基、喹唑啉基甲基或苯并咪唑基甲基,其各自被0至2個(gè)分別選自羥基、鹵原子、氨基、氰基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C1-C2烷基及C1-C2烷氧基的取代基取代。
變量Ar2其它具體實(shí)施方案中,本發(fā)明是關(guān)于式I及其從屬式的化合物及其鹽,其中Ar2表示C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、(C3-C7環(huán)烷基)C1-C4烷基、(C3-C7環(huán)烯基)C1-C4烷基或六氫-1,3-苯并二氧戊環(huán)基,其各自選擇性地被0至3個(gè)分別選自羥基、鹵原子、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、及C1-C2烷氧羰基的取代基取代。
本發(fā)明包括式I及其從屬式的化合物及其鹽,其中Ar2表示(i)C1-C6環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、或六氫-1,3-苯并二氧戊環(huán)基;或(ii)環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、或六氫-1,3-苯并二氧戊環(huán)基;或(iii)苯基被0至4個(gè)分別選自下列的取代基取代羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、酮基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、一-及二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷?;1-C6烷基磺?;1-C6烷基亞磺?;?、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚;C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基羧酰胺、C2-C6環(huán)烷基氨基、及C2-C6環(huán)烷基氨基(C1-C4烷基);或(iv)苯基被0至3個(gè)分別選自下列的取代基取代羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-SH、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷?;⒁?及二-C1-C2烷基氨基、C1-C2烷基磺酸根、C1-C2烷基磺?;1-C2烷基亞磺?;?、C1-C2烷硫基、C2-C3烷酮、C2-C6烷醚、C1-C4烷酰氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C2烷基羧酰胺、及C2-C6環(huán)烷基氨基。
其它具體實(shí)施方案中,本發(fā)明是關(guān)于式I及其從屬式的化合物及其鹽,其中Ar2表示苯基被0至3個(gè)分別選自下列的取代基取代羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、五氟乙基、四氟甲基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙氧基、四氟乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2烷?;?、一-及二-C1-C2烷基氨基、C1-C2烷基磺酸根、C1-C2烷基磺?;?、C1-C2烷基亞磺?;1-C2烷硫基、C2-C3烷酮、C1-C4烷酰氧基、乙氧羰基、甲氧羰基、-NH2(C=O)CH3、及C2-C6環(huán)烷基氨基。
本發(fā)明也包括式I及其從屬式的化合物及其鹽,其中Ar2表示吡啶基、嘧啶基、噻吩基、萘基、吲哚基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、或苯并咪唑基被0至2個(gè)分別選自羥基、鹵原子、氨基、氰基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、一-及二-C1-C2烷基氨基、及C2-C6環(huán)烷基氨基的取代基取代。
其它具體實(shí)施方案中,本發(fā)明是關(guān)于式I及其從屬式的化合物及其鹽,其中Ar2表示苯并噁二唑-5-基。
本發(fā)明進(jìn)一步包括式I及其從屬式化合物及其鹽,其中Ar2表示(i)苯基稠合至5-元至7-元飽和環(huán)或部分不飽和環(huán),其(a)有0、1或2個(gè)分別選自N、O及S的環(huán)原子,其余環(huán)原子為碳,和(b)被0至3個(gè)分別選自鹵原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵烷基及C1-C2鹵烷氧基的取代基取代,(ii)雜芳基或雜芳基(C1-C2烷基)其含有1個(gè)環(huán)或者2個(gè)稠合或側(cè)環(huán),各個(gè)環(huán)含5元至7元,以及其中至少一個(gè)環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O及S的雜原子,其中(i)及(ii)被0至4個(gè)分別選自下列的取代基取代羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、酮基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酸根、C1-C6烷基磺?;?、C1-C6烷基亞磺?;?、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧羰基、及C1-C6烷基羧酰胺。
本發(fā)明包括式I及其從屬式的化合物及其鹽,其中Ar2表示1,3-苯并噁二唑-5-基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧芑-6-基、苯并二氫吡喃-6-基、苯并二氫吡喃-7-基、1,3-苯并噻唑基、或2,3-二氫吲哚-5-基,其各自被0至2個(gè)分別選自羥基、鹵原子、氨基、氰基、酮基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C1-C2烷基、及C1-C2烷氧基的取代基取代。
其它具體實(shí)施方案中,本發(fā)明是關(guān)于式I及其從屬式的化合物及其鹽,其中Ar2表示1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基。
其它具體實(shí)施方案在另一具體實(shí)施方案中,本發(fā)明包括式I化合物及其鹽,其中R1及R3接合而形成一個(gè)被0至4a為1、2或3個(gè)分別選自羥基、鹵原子、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷X為任選地取代基氧基、C1-C2鹵烷基及C1-C2鹵烷氧基的取代基取代的環(huán)烷基環(huán),例如式XI化合物 式XI本發(fā)明包括式XI化合物及其鹽,其中z為1,R5為氫,以及R6為氫或甲基。
本發(fā)明也包括式XI化合物及其鹽,其中a為1,以及XI表示0至2個(gè)分別選自羥基、鹵原子、C1-C2烷基及C1-C2烷氧基中的1或2個(gè)基團(tuán)的取代基。
本發(fā)明進(jìn)一步包括式XI化合物及其鹽,也包括其中a為2,以及XI表示0至2個(gè)選擇性地分別選自羥基、鹵原子、C1-C2烷基及C1-C2烷氧基中的1或2個(gè)基團(tuán)的取代基。
本發(fā)明是關(guān)于式XI化合物及其鹽,其中R2為丙基、丁基、戊基、3-甲基丁基;以丁基為優(yōu)選。
其它具體實(shí)施方案中,本發(fā)明是關(guān)于式XI化合物及其鹽,其中Ar1為苯基選擇性地被1至3個(gè)分別選自羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、C1-C2鹵烷基及C1-C2鹵烷氧基的取代基取代。
式XI化合物及其鹽的R4值包括C3-C5烷基。
式XI化合物及其鹽的其它R4值包括芐基,其選擇性地被1至3個(gè)分別選自羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、C1-C2鹵烷基及C1-C2鹵烷氧基的取代基取代。
式XI化合物及其鹽的Ar2值包括苯基選擇性地被1至3個(gè)分別選自羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、C1-C2鹵烷基、C1-C2烷基氨基、C1-C2鹵烷氧基及C2-C6環(huán)烷基氨基的取代基取代。
其它本發(fā)明的具體實(shí)施方案包括如下的式XII-式XXIX化合物
及其醫(yī)藥上可接受的鹽,其中R2為C3-C5烷基。優(yōu)選R2為丁基或甲氧基乙基。
R3為氫或甲基。
式XIV、式XVII及式XVIX的R4表示直鏈或分支C3-C6烷基。優(yōu)選R4為丁基、異丁基、新戊基或環(huán)己基甲基。
R5為氫或甲基,優(yōu)選為氫。
R7表示0至3個(gè)分別選自羥基、氰基、鹵原子、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基的基團(tuán)。優(yōu)選R7為不存在或?yàn)榧谆?。若干本發(fā)明的化合物中,式XII-XXIX所示苯基被R7取代(對應(yīng)于式I中的Ar1,變?yōu)猷绶曰蜻吝蚧?,其各自選擇性地被R7取代)。其它本發(fā)明的化合物中,此苯基為2,6-二甲基苯基或2,6-二乙基苯基。
R8表示0至3個(gè)分別選自鹵原子、羥基、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、-CONH2、-OC(=O)CH3、-COOH、甲硫基、乙硫基及-SO2CH3的基團(tuán)。若干本發(fā)明的優(yōu)選化合物中,式XII-XX及式XXII-XXIX所示苯基被R8取代(對應(yīng)式I咪唑化合物的R1,以及對應(yīng)式I噠嗪化合物的R,但為噻吩基,選擇性地被R8取代)。
R9及R10可出現(xiàn)于胡椒基或苯并二氧己環(huán)基可供取代的任何位置,且分別表示0至3個(gè)選自鹵原子、甲基及甲氧基的基團(tuán)。優(yōu)選R9及R10為不存在。
R11及R12分別表示0至3個(gè)選自鹵原子、羥基、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、-CF2CHF2、三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、-OCF2CHF2、-CONH2、-C(=O)OCH3、-OC(=O)CH3、-COOH、甲硫基、乙硫基、-SO2NH2、及-SO2CH3的基團(tuán)。以其中R11或R12表示單一間位取代基或?qū)ξ蝗〈幕衔餅樘厥饩唧w實(shí)施方案。
R13表示0至3個(gè)分別選自鹵原子、甲基、及C1-C4烷氧基的基團(tuán)。在本發(fā)明的若干具體實(shí)施方案中,R13不存在。
R14可出現(xiàn)于吲哚、吲唑或苯并異噁唑基上的可供取代的任何位置,且表示0至3個(gè)分別選自鹵原子、甲基、氰基及氨基的基團(tuán)。在本發(fā)明的若干具體實(shí)施方案中R14不存在。
此外,本發(fā)明是關(guān)于式XXX-式XXXVIII化合物
以及式XXXVIII-a化合物 式XXXVIII-a其中Ar2是選自 及其醫(yī)藥上可接受的鹽,其中R1是選自鹵原子、羥基、硝基、氨基、-CHO、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C2烷基、一-或二-(C1-C2)烷基氨基C1-C2烷基、C1-C2烷氧羰基、C1-C2烷基亞磺?;?、及C1-C2烷基磺?;?。
R1值包括鹵原子,特別為氟、氯及溴。其它式XXX-XXXVIII化合物及其鹽的優(yōu)選R1值包括氰基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基,特別為三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基及二氟甲氧基。
R2為C3-C5烷基。優(yōu)選R2為丁基或甲氧基乙基。
R3為氫或甲基。
R4為C3-C6烷基。優(yōu)選具體實(shí)施方案中,R4為丁基、異丁基、新戊基、及環(huán)己基甲基。
R5為氫或甲基,優(yōu)選為氫。
R7表示0至3個(gè)分別選自羥基、氰基、鹵原子、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基的基團(tuán)。優(yōu)選R7為不存在或?yàn)榧谆H舾杀景l(fā)明的優(yōu)選化合物中,式XXX-XXVIII所示苯基被R7取代(對應(yīng)于式I的Ar1,但為噻吩基或吡唑基,其各自選擇性地被R7取代)。其它具體實(shí)施方案中,此苯基為2,6-二甲基苯基或2,6-二乙基苯基。
R9及R10可出現(xiàn)于胡椒基或苯并二氧己環(huán)基上可供取代的任何位置,且分別表示0至3個(gè)選自鹵原子、甲基及甲氧基的基團(tuán)。優(yōu)選R9及R10為不存在。
R11及R12分別表示0至3個(gè)選自鹵原子、羥基、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、-CF2CHF2、三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、-OCF2CHF2、-CONH2、-C(=O)OCH3、-OC(=O)CH3、-COOH、甲硫基、乙硫基、-SO2NH2、及-SO2CH3的基團(tuán)。其中R11或R12表示單一間位取代基或?qū)ξ蝗〈幕衔餅榫唧w實(shí)施方案。
本發(fā)明是針對式XXXIX-式XLII的化合物
及其醫(yī)藥上可接受的鹽,其中R1(或R)是選自鹵原子、氰基、硝基、氨基、-CHO、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C2烷基、一-或二-(C1-C2)烷基氨基C1-C2烷基、C1-C2烷氧羰基、C1-C2烷硫基、C1-C2烷基亞磺?;?、及C1-C2烷基磺酰基。
R1和R的值包括鹵原子,特別為氟、氯及溴。其它式XXII-XXIV化合物及其鹽的R1及R的優(yōu)選值包括氰基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基,特別為三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基及二氟甲氧基。
R2為C3-C5烷基。優(yōu)選R2為丁基或甲氧基丁基。
R3為C1-C6烷基。
R4表示C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烯基、(C3-C7環(huán)烷基)C1-C4烷基、(C3-C7環(huán)烯基)C1-C4烷基。優(yōu)選R4為C1-C5烷基。
R5為C1-C6烷基,優(yōu)選為甲基。
R7表示0至3個(gè)分別選自羥基、氰基、鹵原子、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基的基團(tuán)。優(yōu)選R7為不存在或?yàn)榧谆?。若干本發(fā)明的優(yōu)選化合物中,式I-XLII所示苯基被R7取代(對應(yīng)于式I的Ar1,但為噻吩基或吡唑基,其各自選擇性地被R7取代)。
R9及R10可出現(xiàn)于胡椒基或苯并二氧己環(huán)基可供取代的任何位置,且分別表示0至3個(gè)選自鹵原子、甲基及甲氧基的基團(tuán)。優(yōu)選R9及R10為不存在。
R11表示0至3個(gè)選自鹵原子、羥基、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、-CF2CHF2、三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、-OCF2CHF2、-CONH2、-C(=O)OCH3、-OC(=O)CH3、-COOH、甲硫基、乙硫基、-SO2NH2、及-SO2CH3的基團(tuán)。以其中R11或R12表示單一間位取代基或?qū)ξ蝗〈幕衔餅樘貏e優(yōu)選。
此處提供的代表性的如式I的化合物包括,而不限制于,實(shí)施例1-41特別說明的化合物。顯然此處引述的特定化合物只為代表性化合物,而絕非意圖限制本發(fā)明的范圍。此外,如前述,全部本發(fā)明化合物可呈水合物、自由態(tài)堿或其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽存在。
若干經(jīng)取代的式I化合物(及其從屬式化合物)有一個(gè)或多個(gè)立體產(chǎn)生中心。若干具體實(shí)施方案中,此等化合物可為對映異構(gòu)物,且可有對映異構(gòu)過量至少55%。進(jìn)一步具體實(shí)施方案中,此等化合物具有對映異構(gòu)過量至少60%、70%、80%、85%、90%、95%、98%或99%。若干有一個(gè)或多個(gè)立體產(chǎn)生中心的化合物具有對映異構(gòu)過量至少99%。
若干式I(及其從屬式)化合物有兩個(gè)或兩個(gè)以上的立體產(chǎn)生中心。若干具體實(shí)施方案中,此等化合物可為對映異構(gòu)物,且可有對映異構(gòu)過量至少55%。進(jìn)一步具體實(shí)施方案中,此等化合物具有對映異構(gòu)過量至少60%、70%、80%、85%、90%、95%或98%。若干有一或多個(gè)立體產(chǎn)生中心的化合物具有對映異構(gòu)過量至少99%。
此處提供的芳基咪唑及相關(guān)化合物使用標(biāo)準(zhǔn)試管試驗(yàn)C5a受體調(diào)節(jié)趨化檢定分析(述于實(shí)施例46)、放射性配位子結(jié)合(述于實(shí)施例51)或C5a受體調(diào)節(jié)鈣移動(dòng)性檢定分析(述于實(shí)施例53)測定,以可偵測方式改變(調(diào)節(jié))C5a受體活性和/或配位子結(jié)合。優(yōu)選化合物在此種標(biāo)準(zhǔn)IC50受體調(diào)節(jié)趨化檢定分析、放射性配位子結(jié)合檢定分析和/或鈣移動(dòng)性檢定分析中,具有IC50至少約500nM或以下;更優(yōu)選在此等檢定分析中具有IC50約250nM或以下;又更優(yōu)選在此等檢定分析中具有IC50約200、150、100、50、25、10或5nM或以下。
化合物的初始特征化可方便使用C5a受體結(jié)合檢定分析或功能檢定分析如實(shí)施例列舉的檢定分析進(jìn)行,可通過將此等檢定分析應(yīng)用于高通量篩檢設(shè)備而加速進(jìn)行。其它適合用于測定小分子化合物對C5a受體結(jié)合及受體調(diào)節(jié)活性的效應(yīng)的檢定分析、以及合測量其于活體內(nèi)對C5a誘生嗜中性細(xì)胞減少效應(yīng)的檢定分析可參考公開文獻(xiàn)例如美國專利5,807,824,該案有關(guān)此方面的揭示于實(shí)施例6-9,第19-23欄的揭示以及第1-2欄的補(bǔ)體及發(fā)言的討論以引用方式并入此處。本領(lǐng)域技術(shù)人員了解此等檢定分析方便適當(dāng)調(diào)整適合用于不同種細(xì)胞或動(dòng)物。
在若干具體實(shí)施方案中,優(yōu)選化合物具有有利的藥理性質(zhì),包括口服生物利用性(例如低于致命劑量或優(yōu)選為醫(yī)藥上可接受的口服劑量,優(yōu)選小于2克,更優(yōu)選小于或等于1克,可提供可偵測的活體效應(yīng),例如C5a誘生嗜中性細(xì)胞減少)、在納摩爾濃度且優(yōu)選于次納摩爾濃度下抑制白細(xì)胞趨化作用的能力、毒性低(優(yōu)選化合物為當(dāng)以C5a受體調(diào)節(jié)量投予個(gè)體時(shí)為無毒)、副作用極低(優(yōu)選當(dāng)C5a受體調(diào)節(jié)用量的化合物投予個(gè)體時(shí),優(yōu)選化合物產(chǎn)生的副作用可媲美安慰劑)、血清蛋白結(jié)合低、以及試管試驗(yàn)及活體試驗(yàn)的半衰期適當(dāng)(優(yōu)選化合物具有試管試驗(yàn)半衰期是等于活體試驗(yàn)半衰期,允許每日四次投藥,優(yōu)選每日三次投藥,更優(yōu)選每日二次投藥,及最優(yōu)選每日一次投藥)。也希望于體內(nèi)分布至補(bǔ)體活性位置(例如用于治療CNS病癥的化合物優(yōu)選可滲透血腦屏障,而以低于腦部用量的化合物用來治療周邊病癥為典型地優(yōu)選)。
業(yè)界人士眾所周知的常規(guī)檢定分析可用來檢定分析此等性質(zhì),并識別用于特定用途的優(yōu)異化合物。例如用于預(yù)測生物利用性的檢定分析包括通過人腸細(xì)胞單層如CaCo-2細(xì)胞單層。化合物在人體中穿過血腦障可由給予該化合物(例如靜脈給藥)的實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物的化合物腦部濃度預(yù)測。血清蛋白質(zhì)結(jié)合可由白蛋白結(jié)合檢定分析預(yù)測,例如述于Oravcová等人(1996)層析術(shù)期刊B 6771-27?;衔锇胨テ谑桥c達(dá)成有效量所需化合物的劑量頻次成反比?;衔锏脑嚬軆?nèi)半衰期可由微粒體半衰期檢定分析預(yù)測,例如描述于Kuhnz及Gieschen(1998)藥物代謝與分布261120-27。
毒性及副作用可使用任一種標(biāo)準(zhǔn)方法檢定分析。通常,「無毒」一詞用于此處須了解是以相對意義表示,意圖表示任一種由美國食品藥物管理局(「FDA」)核準(zhǔn)用于哺乳動(dòng)物(優(yōu)選為人類)的物質(zhì),或根據(jù)已經(jīng)建立的標(biāo)準(zhǔn)可能由FDA核準(zhǔn)用于投予哺乳類(優(yōu)選為人類)。毒性也使用偵測對細(xì)胞ATP產(chǎn)量的影響的檢定分析評比。其它可使用的檢定分析包括細(xì)菌反向突變檢定分析例如Ames試驗(yàn),以及標(biāo)準(zhǔn)致畸形發(fā)生檢定分析及腫瘤發(fā)生檢定分析。優(yōu)選投予某種劑量(亦即可獲得活體內(nèi)有效濃度的劑量)的此處所提供化合物,不會導(dǎo)致心臟QT間隔延長(即由天竺鼠、迷你豬或犬由心電圖測定)。當(dāng)每日投藥合計(jì)5日或優(yōu)選10日時(shí),此種劑量也不會造成肝臟腫大,即與實(shí)驗(yàn)室嚙齒類(例如小鼠或大鼠)的匹配對照組比較,不會導(dǎo)致肝臟對身體重量比增加超過100%,優(yōu)選不超過75%,及更優(yōu)選不超過50%。此種劑量也優(yōu)選不會造成肝腫大而導(dǎo)致肝對體重增加比例超過犬或其它非嚙齒類動(dòng)物的匹配未經(jīng)處理對照組50%,優(yōu)選不超過25%,及更優(yōu)選不超過10%。
若干優(yōu)選化合物也不會促成肝酶(例如ALT、LDH或AST)由活體內(nèi)肝細(xì)胞實(shí)質(zhì)釋放。優(yōu)選前述劑量不會使此種酶的血清濃度比活體內(nèi)實(shí)驗(yàn)室嚙齒類匹配未經(jīng)處理處理對照組相比,升高超過100%,優(yōu)選不超過75%,及更優(yōu)選不超過50%。同理,等于最低活體內(nèi)治療濃度的2倍,優(yōu)選5倍及最優(yōu)選10倍的濃度(在培養(yǎng)基或其它于試管內(nèi)接觸細(xì)胞或與細(xì)胞共同培養(yǎng)的溶液),不會造成任何此等肝臟酶在試管試驗(yàn)中由肝細(xì)胞釋放入培養(yǎng)基高于未經(jīng)處理細(xì)胞的培養(yǎng)基所見基準(zhǔn)線濃度。
若干具體實(shí)施方案中,優(yōu)選化合物以高度特異性發(fā)揮其受體調(diào)節(jié)效果。這意味著其僅結(jié)合至、活化或抑制C5a受體以外的具有親和常數(shù)大于100納摩爾濃度,優(yōu)選大于1微摩爾濃度,及更優(yōu)選大于4微摩爾濃度的若干受體的活性。本發(fā)明也包括高度特異性C5a受體調(diào)節(jié)化合物,其對C5a受體的親和力比其它細(xì)胞受體大200倍。此等受體包括神經(jīng)傳遞物質(zhì)受體例如α-或β-腎上腺素激性受體、蕈毒堿受體(特別是m1、m2或m3受體)、多巴胺受體及趨代謝谷氨酸鹽受體;以及組胺受體及細(xì)胞激素受體(例如介白質(zhì)受體特別IL-8受體)。此等受體也包括GABAA受體、生物活性肽受體(C5a受體及C3a受體以外的受體,包括NPY受體或VIP受體)、神經(jīng)激素受體、緩激肽受體、和激素受體(例如CRF受體、促甲狀腺素釋放激素受體或黑素濃縮激素受體)。以高度特異性作用的化合物通常具有較少非期望的副作用。
在若干具體實(shí)施方案中,此處提供的調(diào)節(jié)劑不會以可偵測方式,以高度親和力或甚至中等親和力結(jié)合至不會調(diào)節(jié)發(fā)炎反應(yīng)的受體,例如GABA受體、MCH受體、NPY受體、多巴胺受體、血清素受體及VR1受體。此外或另外,若干優(yōu)選C5a受體調(diào)節(jié)劑具有對CSa受體的親和力實(shí)質(zhì)是高于不會調(diào)節(jié)發(fā)炎反應(yīng)的受體(例如至少高5倍,至少高10倍,或至少高100倍)。評比與不會調(diào)節(jié)發(fā)炎反應(yīng)的受體結(jié)合作用的檢定分析包括例如美國專利6,310,212所述,該案實(shí)施例14,第16-17欄的GABAA受體結(jié)合檢定分析的揭示以引用方式并入此處;例如述于美國專利申請案第10/152,189號,該案實(shí)施例2,第104-105頁的MCH受體結(jié)合檢定分析的揭示以引用方式并入此處;美國專利6,362,186,該案實(shí)施例19,第45-46欄的CRF1受體及NPY受體結(jié)合檢定分析的揭示以引用方式并入此處;美國專利6,355,644,該案第10欄的多巴胺受體檢定分析的揭示以引用方式并入此處;以及美國專利6,482,611,該案實(shí)施例4-5,第14欄的VR1受體結(jié)合檢定分析的揭示以引用方式并入此處。顯然此處提供的C5a受體調(diào)節(jié)劑可能結(jié)合但無需結(jié)合至一或多種其它已知可調(diào)節(jié)發(fā)炎反應(yīng)的受體,例如C3a受體和/或A3受體。
若干優(yōu)選化合物為C5a受體拮抗劑,其在此處討論的任一種C5a受體調(diào)節(jié)功能檢定分析中不具有顯著(例如大于5%)激動(dòng)劑活性。特別,此種非期望的激動(dòng)劑活性可例如在實(shí)施例52的GTP結(jié)合檢定分析評比中,是于無天然激動(dòng)劑C5a存在下測定小分子調(diào)節(jié)的GTP結(jié)合作用。同理,在鈣移動(dòng)性檢定分析中(例如實(shí)施例53),小分子化合物可直接檢定分析化合物在無天然激動(dòng)劑C5a存在下刺激鈣濃度的能力。此處提供的化合物具有優(yōu)選C5a激動(dòng)劑活性程度是低于由天然激動(dòng)劑C5a所提引出的反應(yīng)的10%、5%或2%。
此外,優(yōu)選C5a受體調(diào)節(jié)劑不會抑制或誘生微粒體細(xì)胞色素P450酶活性,例如CYP1A2活性、CYP2A6活性、CYP2C9活性、CYP2C19活性、CYP2D6活性、CYP2E1活性或CYP3A4活性。優(yōu)選C5a受體調(diào)節(jié)劑在試管內(nèi)及活體內(nèi)不具有胞毒性,不具有致分裂性(例如使用小鼠紅細(xì)胞前驅(qū)細(xì)胞微核檢定分析、Ames微核檢定分析、脊微核檢定分析等測定),以及不會誘生姐妹染色單體交換(例如中國倉鼠卵巢細(xì)胞)。也優(yōu)選為C5a受體調(diào)節(jié)劑,其可抑制發(fā)炎細(xì)胞(例如嗜中性細(xì)胞)出現(xiàn)C5誘生氧化爆發(fā)(OB),如方便地使用試管內(nèi)嗜中性細(xì)胞OB檢定分析測定。
供偵測之用,此處提供的化合物可以同位素標(biāo)記或放射性標(biāo)記。因此,式I(或任何其它此處特別引述的化學(xué)式)所述的化合物可有一個(gè)或多個(gè)原子由相同元素原子其具有的原子量或質(zhì)量數(shù)是與天然通常出現(xiàn)的原子量或質(zhì)量數(shù)不同的元素原子所置換。出現(xiàn)于此處提供化合物的同位素例如包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯同位素,例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。此外,以重同位素取代例如氘(亦即2H)可提供某些由于代謝穩(wěn)定性增高例如活體內(nèi)半衰期延長、或劑量需要較低的治療優(yōu)勢,如此于若干情況下為優(yōu)選。
使用方法此處提供的C5a調(diào)節(jié)劑可用于多項(xiàng)內(nèi)容例如試管試驗(yàn)及活體試驗(yàn)中作為C5a受體激動(dòng)劑或(優(yōu)選)拮抗劑。在某些方面,C5a拮抗劑可用于試管試驗(yàn)或活體試驗(yàn)中來抑制C5a受體配位子(例如C5a)結(jié)合至C5a受體。通常,此種方法包含下述步驟,C5a受體與足量的一種或多種此處所提供的經(jīng)取代的式I化合物,在水溶液中存在C5a受體配位子的情況下,以及在適合配位子結(jié)合至C5a受體的條件下接觸。C5a受體可存在于懸浮液(例如于離體細(xì)胞膜或細(xì)胞制劑)、或存在于培養(yǎng)細(xì)胞或單離細(xì)胞。在若干具體實(shí)施方案中,C5a受體是由存在于患者中的細(xì)胞表現(xiàn),水溶液為體液。通常,C5a受體調(diào)節(jié)劑接觸受體的量須可獲得在水溶液中的濃度足夠抑制C5a在試管試驗(yàn)中結(jié)合至C5a受體的濃度,該項(xiàng)結(jié)合例如是使用實(shí)施例51所述放射性配位子結(jié)合檢定分析、實(shí)施例53所述鈣移動(dòng)性檢定分析、或?qū)嵤├?6所述趨化性檢定分析測定。優(yōu)選該濃度是足夠在試管試驗(yàn)趨化檢定分析中抑制白細(xì)胞趨化作用,因此在對照檢定分析中(例如未添加此處提供化合物的檢定分析)觀察所得的趨化程度顯著高于添加了此處所述化合物的檢定分析觀察所得的濃度(顯著性在此處是使用常規(guī)參數(shù)統(tǒng)計(jì)分析例如學(xué)生T檢驗(yàn)測得p≤0.05)。
此處也提供調(diào)節(jié)優(yōu)選為抑制C5a受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性的方法。此等調(diào)節(jié)可通過C5a受體(在試管內(nèi)或在活體內(nèi))在適合調(diào)節(jié)劑結(jié)合至受體的條件下,與有效量的一或多種此處提供的C5a受體調(diào)節(jié)劑接觸而達(dá)成調(diào)節(jié)。受體可存在于溶液或懸浮液、存在于培養(yǎng)細(xì)胞制劑或離體細(xì)胞制劑或存在于患者體。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性的調(diào)節(jié)可通過偵測對鈣離子傳導(dǎo)(也稱作為鈣移動(dòng)性或通量)的影響,或偵測對C5a受體調(diào)節(jié)細(xì)胞趨化的影響評比。通常,有效量的C5a受體調(diào)節(jié)劑為足夠獲得(在與受體接觸的水溶液中)的濃度的用量,該用量在實(shí)施例53所述鈣移動(dòng)性檢定分析中足夠調(diào)節(jié)試管內(nèi)C5a受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性、或于實(shí)施例46所述檢定分析中足夠調(diào)節(jié)C5a受體調(diào)節(jié)的細(xì)胞趨化作用的濃度。此處提供C5a受體調(diào)節(jié)劑優(yōu)選是經(jīng)口或經(jīng)局部投予患者(例如人類),且存在于至少一種動(dòng)物體液同時(shí)調(diào)節(jié)C5a受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性。
本發(fā)明進(jìn)一步提供治療患有對C5a受體調(diào)節(jié)有反應(yīng)的疾病的患者的方法。如此處使用,「治療」一詞涵蓋疾病改性處理及癥狀處理,其為預(yù)防性的(亦即癥狀開始前,為防止、延遲、或降低癥狀嚴(yán)重程度)、或治療性的(亦即癥狀開始后,為降低癥狀嚴(yán)重程度和/或縮短癥狀時(shí)間)。若C5a受體活性的調(diào)節(jié)導(dǎo)致C5a受體不當(dāng)活性的減低,則該種疾病為「對C5a受體調(diào)節(jié)有反應(yīng)性」,而與局部存在的C5a受體配位子數(shù)量和/或病情或癥狀的改善無關(guān)。患者包括靈長類(特別為人類)、家庭伴侶動(dòng)物(例如犬、貓、馬)及牲畜(例如牛、豬、羊),使用劑量如此處所述。
對C5a受體調(diào)節(jié)有反應(yīng)性的疾病包括下列自體免疫疾病-例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑性狼瘡(及相關(guān)的腎小球性腎炎)、牛皮癬、克羅恩氏病、結(jié)節(jié)性脈管炎、激躁性腸綜合癥、皮肌炎、多發(fā)性硬化、支氣管氣喘、天皰瘡、類天皰瘡、硬皮病、重癥肌無力、自體免疫性溶血狀態(tài)、及自體免疫性血小板缺乏狀態(tài)、古德巴斯徹氏綜合癥(Goodpasture’s syndrome)(及與腎小球性腎炎及肺出血相關(guān)的)、免疫血管炎、組織移植片排斥及移植器官的超急性排斥。
發(fā)炎病癥及相關(guān)疾病-例如嗜中性細(xì)胞減少、敗血病、敗血性休克、阿爾海默氏(Alzheimer’s)病、中風(fēng)、嚴(yán)重?zé)隣C傷相關(guān)發(fā)炎、肺臟受傷、及缺血再灌流傷害、骨關(guān)節(jié)炎、及急性(成人)呼吸窘迫綜合癥(ARDS)、系統(tǒng)性發(fā)炎反應(yīng)綜合癥(SIRS)、及多重器官功能異常綜合癥(MODS)。也包括胰島素依賴型糖尿病相關(guān)病理后遺癥(包括糖尿病性視網(wǎng)膜病變)、狼瘡性腎病變、海曼腎炎(Heyman nephritis)、膜性腎炎及其它形式的腎小球性腎炎、接觸性敏感反應(yīng)、以及由于血液接觸人工表面導(dǎo)致的發(fā)炎,該人工表面造成補(bǔ)體活化,例如此種發(fā)炎出現(xiàn)于血液體外循環(huán)(例如血液透析或采用心肺機(jī),例如血管手術(shù)如冠狀動(dòng)脈繞道移植、或心臟瓣膜置換手術(shù))例如體外滲析后綜合癥,或關(guān)聯(lián)接觸其它人工血管或容器表面(例如心室輔助裝置、人工心臟機(jī)器、輸血管路、血液儲存袋、血漿分離、血小板分離等)。
心血管病癥及腦血管病癥-例如心肌梗塞、冠狀血栓、血管梗阻、術(shù)后血管再梗阻、動(dòng)脈粥狀硬化、創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)傷害及缺血性心臟病。
又一方面,C5a受體調(diào)節(jié)劑可用于器官移植接受者之前用來灌流捐贈者器官。此種灌流優(yōu)選是使用包含定量濃度調(diào)節(jié)劑,其足夠在試管內(nèi)和/或在活體內(nèi)抑制C5a受體調(diào)節(jié)效應(yīng)的溶液(例如醫(yī)藥組合物)進(jìn)行。與此等灌流比較對照組(包括但非限制性歷史對照組)移植患者,在其中該患者接觸捐贈者器官移植但未曾接受如此灌流相比,如此灌流優(yōu)選可降低器官移植后的一項(xiàng)或多項(xiàng)發(fā)炎后遺癥的嚴(yán)重程度或頻次。
此處提供的治療方法通常包括對患者投予有效量的一種或多種本發(fā)明化合物。適當(dāng)患者包括患有此處所示病癥或疾病或者容易患有此處所述病癥或疾病(亦即預(yù)防性處理)的患者。根據(jù)本發(fā)明治療的典型患者包括哺乳類,特別為靈長類,特別為人類。其它適當(dāng)病患包括家庭伴侶動(dòng)物如犬、貓、馬等,或牲畜動(dòng)物如牛、豬、羊等。
通常此處提供的治療方法包含對患者投予有效量的一種或多種此處提供的化合物。有效量為足夠調(diào)節(jié)C5a受體活性的用量和/或足夠減少或改善患者出現(xiàn)癥狀用量。優(yōu)選地,投藥量足以獲得足夠高地化合物(或?yàn)榍八巹t為化合物的活性代謝產(chǎn)物)血漿濃度,以在試管內(nèi)可以可偵測方式抑制白細(xì)胞(例如嗜中性細(xì)胞)的趨化作用。治療計(jì)劃可依據(jù)使用的化合物以及欲治療的特定疾病而改變;用于治療大部分病癥,以每日投藥4次或4次以下為優(yōu)選。通常以每日投藥2次的用藥計(jì)劃為更優(yōu)選,以每日投藥1次為特別優(yōu)選。但應(yīng)該了解,特定患者的特定劑量及治療計(jì)劃將依據(jù)多項(xiàng)因素決定,該等因素包括使用的特定化合物活性、年齡、體重、一般健康情況、性別、飲食、投藥時(shí)間、投藥途徑、排泄速率、藥物組合(亦即投予患者的其它藥物)、以及接受治療的特定疾病的嚴(yán)重程度、以及處方醫(yī)師的判定。通常以使用足夠獲得有效治療的最低劑量為優(yōu)選。患者優(yōu)選使用適合用于接受治療或預(yù)防的病情的醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)或獸醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)視治療效果。
如前文說明,此處提供的化合物及組合物可用作為C5a受體調(diào)節(jié)趨化抑制劑(例如可用于此等趨化檢定分析中作為標(biāo)準(zhǔn)品)。因此,此處提供抑制C5a受體調(diào)節(jié)細(xì)胞趨化。優(yōu)選為白細(xì)胞(例如嗜中性細(xì)胞)的趨化的方法。此等方法包含使細(xì)胞(特別為靈長類白細(xì)胞,特別為人類白細(xì)胞)與一種或多種此種提供的化合物接觸。優(yōu)選該濃度是足夠在試管試驗(yàn)趨化檢定分析中抑制白細(xì)胞趨化作用,故在對照檢定分析中觀察所得的趨化程度顯著比在未添加此處所述化合物的檢定分析中觀察所得的程度更高(說明如前)。
另一方面,本發(fā)明提供多種此處所述的化合物在試管內(nèi)及活體內(nèi)的非醫(yī)藥用途。例如此等化合物可加標(biāo)記而用作為偵測與定位C5a受體(在樣品例如細(xì)胞制劑或組織切片、制備品或分量中)的探針。該化合物也可用于C5a受體活性檢定分析作為陽性對照,作為測定結(jié)合至C5a受體候選藥劑的標(biāo)準(zhǔn)品,或作為正電子發(fā)射斷層掃描(PET)造影術(shù)的放射性追蹤劑,或作為單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)(SPECT)的放射性追蹤劑。此等方法可用于決定活體的C5a受體特征。例如C5a受體調(diào)節(jié)劑可使用多種眾所周知的技術(shù)標(biāo)記(例如使用放射性核種如氚加放射性標(biāo)記,如此處所述),且與檢體培養(yǎng)一段適當(dāng)培養(yǎng)時(shí)間(例如通過首次檢定分析結(jié)合時(shí)間測定)。培養(yǎng)后,未結(jié)合化合物被去除(例如由洗滌去除),結(jié)合化合物使用適合所用標(biāo)記的方法偵測(例如自動(dòng)放射性攝影術(shù)或掃描計(jì)數(shù)放射性標(biāo)記化合物;分光光譜術(shù)方法可用于偵測發(fā)光基團(tuán)及熒光基團(tuán))。至于對照組,可以相同方式處理含加標(biāo)記化合物及更大量(例如10倍大量)未加標(biāo)記化合物的匹配檢體。留在試驗(yàn)檢體中的可偵測標(biāo)記數(shù)量大于對照組,表示檢體內(nèi)存在有C5a受體。偵測檢定分析包括C5a受體在培養(yǎng)細(xì)胞或組織樣品中的受體自動(dòng)放射性攝影(受體映射)可如Kuhar于目前藥理協(xié)議(1998)8.1.1至8.1.9節(jié),約翰威利父子公司,紐約所述方法進(jìn)行。
此處提供的調(diào)節(jié)劑也可用于多種眾所周知的細(xì)胞分離方法。例如,調(diào)節(jié)劑可鍵聯(lián)至組織培養(yǎng)皿或其它載體的內(nèi)部表面,用作為試管內(nèi)制動(dòng)C5a受體因而隔離C5a受體(例如隔離受體表現(xiàn)性細(xì)胞)的親和配位子。在一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方案中,鍵聯(lián)至熒光標(biāo)記例如熒光素的調(diào)節(jié)劑接觸細(xì)胞,隨后由熒光活化細(xì)胞分選(FACS)分析(或分離)。
藥劑制備本發(fā)明也提供醫(yī)藥組合物,包含一種或多種此處提供的C5a受體調(diào)節(jié)劑,連同至少一種生理可接受的載劑或賦形劑。醫(yī)藥組合物可包含下列之一或多者水、緩沖液(例如中性緩沖食鹽水或磷酸鹽緩沖食鹽水)、乙醇、礦物油、植物油、二甲亞砜、碳水化合物(例如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡萄聚糖)、甘露糖醇、蛋白質(zhì)輔劑、多肽或氨基酸如甘胺酸、抗氧化劑、螯合劑如EDTA或谷胱甘肽和/或防腐劑。如前述,其它活性成分可(但非必要)包含于此處提供的醫(yī)藥組合物。
載劑為投予患者前可結(jié)合活性化合物的物質(zhì),經(jīng)常是用于控制化合物的穩(wěn)定性或生物利用性。用于此種調(diào)節(jié)劑的載劑通常為可生物相容,但也可為可生物分解載劑。載劑例如包括一價(jià)分子或多價(jià)分子如血清白蛋白(如人或牛血清白蛋白)、卵白蛋白、肽、聚賴氨酸及多醣類如氨基葡萄聚糖及聚酰氨基胺類。載劑也包括固體載體材料例如珠粒及微粒包含例如聚乳酸酯、聚乙醇酸酯、聚(乳酸內(nèi)鹽-共聚-乙醇酸內(nèi)鹽)、聚丙醇酸酯、乳膠、淀粉、纖維素或葡萄聚糖。載劑可以多種方式載有化合物,包括共價(jià)鍵結(jié)(直接或通過鍵聯(lián)基鍵結(jié))、非共價(jià)交互作用或混合。
醫(yī)藥組合物可被調(diào)配以供任一種適當(dāng)方式投藥,包括例如局部、經(jīng)口、經(jīng)鼻、經(jīng)直腸或經(jīng)腸道外投藥。在若干具體實(shí)施方案中,以適合口服的組合物劑型為優(yōu)選。此等劑型例如包括丸劑、錠劑、片劑、口含錠、水性懸浮液劑或油性懸浮液劑、可分散散劑或可分散粒劑、乳液劑、硬膠囊劑或軟膠囊劑、或糖漿劑或酏劑。又有其它具體實(shí)施方案中,此處提供組合物可調(diào)配成為凍干產(chǎn)物。此處使用的腸道外一詞包括皮下、皮內(nèi)、血管內(nèi)(例如靜脈)、肌肉、椎骨、顱內(nèi)、鞘內(nèi)及腹內(nèi)注射、以及任何類似的注射技術(shù)或輸注技術(shù)。
意圖口服用的組合物可根據(jù)業(yè)界已知制備醫(yī)藥組合物的任一種方法制備,可含有一或多種甜味劑、調(diào)味劑、著色劑及防腐劑來提供怡人且可口的制劑。錠劑含有活性成分混合物適合用于制造錠劑的生理可接受性賦形劑。此等賦形劑例如包括惰性稀釋劑(如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉)、造粒劑及崩解劑(例如玉米淀粉或褐藻酸)、粘結(jié)劑(如淀粉、明膠或阿拉伯膠)及潤滑劑(如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石)。錠劑可未經(jīng)涂覆,或錠劑可由已知技術(shù)涂覆來于胃腸道延遲崩散及吸收,由此提供較長時(shí)間的維持作用。例如可采用一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等時(shí)間延遲材料。
口服調(diào)配物也可呈硬明膠膠囊劑,其中活性成分是混合惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土);或呈軟明膠膠囊劑,其中活性成分是混合水或油介質(zhì)(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)。
水性懸浮液劑含有與適合制造水性懸浮液的賦形劑混合的活性材料。此等賦形劑包括懸浮劑(例如羧甲基纖維鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、黃芪膠及阿拉伯膠);以及崩散劑或濕潤劑(例如天然磷脂如卵磷脂、環(huán)氧烷于脂肪酸的縮合產(chǎn)物如聚氧伸乙基硬脂酸酯、環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物如十七乙撐氧基鯨蠟醇、環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇的部分酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯、或環(huán)氧乙烷衍生自脂肪酸及己糖醇酐的部分酯的縮合產(chǎn)物例如聚乙烯聚山梨糖醇一油酸酯)。水性懸浮液劑也包含一種或多種防腐劑例如對-羥基苯甲酸乙酯或?qū)?羥基苯甲酸正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種調(diào)味劑及一種或多種甜味劑例如蔗糖或糖精。糖漿劑及酏劑可使用甜味劑如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖調(diào)配。此等調(diào)配物也包含一或多種潤滑劑、防腐劑、調(diào)味劑和/或著色劑。
油性懸浮液劑可以通過將活性性成分懸浮于植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油),或懸浮于礦油(如液體石蠟)進(jìn)行調(diào)節(jié)。油性懸浮液劑可含有增稠劑(如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇)。甜味劑例如前文列舉的甜味劑和/或調(diào)味劑可添加至其中來提供可口的口服制劑。此等懸浮液劑可由添加抗氧化劑如抗壞血酸來保藏。
適合通過加水來制備水性懸浮液的可分散散劑及粒劑,提供活性成分混合分散劑或濕潤劑、懸浮劑以及一種或多種防腐劑。適當(dāng)分散劑或濕潤劑及懸浮劑如前文舉例說明。也可存在有其它賦形劑例如甜味劑、調(diào)味劑及著色劑。
醫(yī)藥組合物也可呈水包油型乳液劑劑型。油相可為植物油(例如橄欖油或花生油)、礦油(如液體石蠟)或其混合物。適當(dāng)乳化劑包括天然樹脂(如阿拉伯膠或黃蓍樹膠)、天然磷脂(如大豆磷脂、卵磷脂及衍生自脂肪酸與己糖醇的部分酯)、酐類(如聚山梨糖醇一油酸酯),以及由脂肪酸與己糖醇衍生的部分酯與環(huán)氧乙烷生成的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯山梨糖醇酐單棕櫚酸酯)。乳液劑也可包含一或多種甜味劑和/或調(diào)味劑。
醫(yī)藥組合物可制備成無菌注射用水性懸浮液劑或油性懸浮液劑,其中依據(jù)使用的媒介物及濃度而定,調(diào)節(jié)劑可懸浮于媒介物或溶解于媒介物。此種組合物可根據(jù)已知技術(shù),使用適當(dāng)分散劑、濕潤劑和/或懸浮劑(例如前述)調(diào)配。有用的可接受的媒介物及溶劑為水、1,3-丁二醇、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外,可使用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。用于此項(xiàng)目的,可使用任何品牌的固定油,包括合成一酸甘油酯及二酸甘油酯。此外,油酸等脂肪酸可用于制備注射用組合物,局部麻醉劑等輔劑、防腐劑和/或緩沖劑可溶解于媒介物。
C5a受體調(diào)節(jié)劑也可呈栓劑劑型(例如供直腸投藥)投予。此等組合物的制備方法是通過混合藥物與適當(dāng)非刺激性賦形劑,其在常溫下為固體,但在直腸溫度下為液體,因此將于直腸熔解而釋放出藥物。此等物質(zhì)有可可脂及聚乙二醇類。
醫(yī)藥組合物可調(diào)配成持續(xù)釋放調(diào)配物(亦即膠囊劑等調(diào)配物,其于投藥后緩慢釋放出調(diào)節(jié)劑)。此種調(diào)配物通常是使用眾所周知的技術(shù)制備,且例如通過經(jīng)口、經(jīng)直腸或經(jīng)皮下植入投藥,或于預(yù)定目標(biāo)位置由植入投藥。此種調(diào)配物使用的載劑為生物兼容性,也可為生物分解性;優(yōu)選調(diào)配物提供相對恒定濃度的調(diào)節(jié)劑釋放。持續(xù)釋放調(diào)配物所含調(diào)節(jié)劑含量例如是依據(jù)植入部位、釋放速率及期望釋放持續(xù)時(shí)間、及欲治療或預(yù)防的疾病本質(zhì)決定。
除了前述投藥模式或連同前述投藥模式,調(diào)節(jié)劑可以方便地添加至食物或飲水(例如供投予非人動(dòng)物,包括伴侶動(dòng)物(如犬及貓)及牲畜)??烧{(diào)配動(dòng)物飼料及飲水組合物,讓動(dòng)物連同其膳食而食用適量組合物。也可方便將組合物制備成預(yù)伴劑供添加至飼料或飲水。
此處提供的C5a受體調(diào)節(jié)劑的通常投藥用量是可使得體液(例如血液、血漿、血清、腦脊髓液、滑液、淋巴、細(xì)胞間質(zhì)液、淚液或尿液)的濃度在試管試驗(yàn)檢定分析時(shí),足夠以可偵測方式抑制C5a結(jié)合至C5a受體。若劑量可獲得如此處所述可分辨的患者效果,則該劑量視為有效。優(yōu)選系統(tǒng)性劑量為約0.1毫克至約140毫克/千克體重/日(約0.5毫克至約7克/患者/日),口服劑量通常比靜脈注射劑量高約5-20倍。可組合載劑物質(zhì)來制造單一劑型的活性成分用量將依據(jù)接受治療的宿主及特定投藥模式而改變。單位劑型通常含有約1毫克至約500毫克活性成分。
醫(yī)藥組合物可經(jīng)包裝用來治療對C5a受體調(diào)節(jié)有反應(yīng)的疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、心血管病、再灌流傷害、支氣管氣喘、阿爾海默氏病、中風(fēng)、心肌梗塞、動(dòng)脈粥狀硬化、缺血性心臟病或缺血-再灌流傷害)。包裝醫(yī)藥組合物可包括容器來盛裝有效量的至少一種如此處所述的C5a受體調(diào)節(jié)劑和指令(例如卷標(biāo))指示所含組合物將要用于患者以治療對C5a受體調(diào)節(jié)有反應(yīng)的疾病。
化合物的制備制備本發(fā)明化合物的代表性方法顯示于如下反應(yīng)圖。反應(yīng)圖及隨附的實(shí)施例使用的縮寫列舉于此處。
使用的縮寫DMF 二甲基甲酰胺DMA 二甲基乙酰胺DME 乙二醇二甲醚THF 四氫呋喃DMSO二甲亞砜DCM 二氯甲烷DCE 1,2-二氯乙烷MeOH甲醇EtOH乙醇Et2O 乙醚Hex 己烷HOAc乙酸AcOH乙酸NaOAc 乙酸鈉AcONa 乙酸鈉TFA 三氟乙酸pTsOH 對-甲苯磺酸HCl 鹽酸H3O+水性酸HCHO甲醛TEA 三乙基胺MsCl甲烷磺酰氯MeLi甲基鋰n-BuLi 正-丁基鋰SAMP(S)-(-)-1-氨基-2-(甲氧基甲基)吡咯啶RAMP(R)-(+)-1-氨基-2-(甲氧基甲基)吡咯啶EtOAc 乙酸乙酯NaOEt 乙醇鈉
NaOH 氫氧化鈉KOH氫氧化鉀NH4OH氫氧化銨NH3-H2O 氫氧化銨Na2SO4硫酸鈉MgSO4硫酸鎂K2CO3碳酸鉀Cs2CO3碳酸銫NaH氫化鈉MeI碘甲烷BuBr 正-丁基溴n-BuI 正-丁基碘NaCl 氯化鈉NaI碘化鈉CDI1,1’-羰基二咪唑SOCl2亞硫酰氯POCl3磷酰氯Me2NH 二甲基胺RB(OH)2烷基硼酸或芳基硼酸Pd(PPh3)4四(三苯基膦)鈀(0)NaBH4硼氫化鈉BH3硼烷NaBH(OAc)3三乙酰氧硼氫化鈉Br2溴NBSN-溴代丁二酰亞胺NCSN-氯代丁二酰亞胺CuBr2溴化銅(II)DAST (二乙基氨基)三氟化硫[O]氧化
AgNO3硝酸銀DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-二苯甲酮MnO2二氧化錳(II)SiO2二氧化硅LC-MS 液相層析法/質(zhì)譜法HPLC 高壓液相層析法TLC 薄層層析法1H NMR質(zhì)核磁共振MHz 百萬赫茲Hz赫茲δ 化學(xué)移位CDCl3氘化氯仿MS質(zhì)譜法m/z 質(zhì)量/電荷比(M+1) 質(zhì)量+1[α]D比旋光c 濃度eq. 當(dāng)量反應(yīng)
圖1-10中,除非另行規(guī)定,否則例如Ar1、Ar2、R1、R2、R3及R4等變量定義如上式I。
反應(yīng)圖1.1-烷基-2-芳基-5-氨基甲基咪唑的合成
如反應(yīng)圖1所示,經(jīng)適當(dāng)取代的芳基腈10通過使用氯化氫氣體在甲醇中處理,接著隨后使用堿處理來釋放出自由態(tài)堿而被轉(zhuǎn)成酰亞胺酸鹽(imidate)11。脒12是由11通過使用伯胺處理而制備。2-芳基咪唑-4-羧醛13是由12由化學(xué)參考文獻(xiàn)所述數(shù)種方法的一而制備,例如通過使用2-溴-3-異丙氧基丙縮醛在堿存在下處理而制備。例如參考J.Org,Chem.,628449(Shilcrat等人,1997)。
然后醛13通過使用適當(dāng)有機(jī)金屬處理而被轉(zhuǎn)成羥基甲基咪唑。14的羥基被轉(zhuǎn)成鹵原子離去基或磺酸酯離去基。此中間物使用適當(dāng)仲胺在堿存在下處理,獲得2-芳基-4-氨基甲基咪唑15。另外,15的氨基烷基官能團(tuán)可由隨后的胺化-?;?還原步驟后續(xù)處理。在R1為鹵原子的情況中,則可通過使用鹵素分子、鹵丁二酰亞胺等處理而由15(R1=H)制備。
反應(yīng)圖2.2-芳基咪唑的合成當(dāng)R1為烷基時(shí) 如反應(yīng)圖2所示,經(jīng)適當(dāng)取代的2-芳基-4-經(jīng)取代的咪唑20可通過使用堿如氫化鈉及烷基鹵或磺酸烷酯處理,而被N-烷化來提供經(jīng)三取代的咪唑21。于曼尼希反應(yīng)條件下,21經(jīng)羥基甲基化而獲得羥基甲基咪唑22。于其中R3為烷基的實(shí)施例中,羥基甲基衍生物24是由氧化成為醛23,以及隨后使用適當(dāng)有機(jī)金屬反應(yīng)劑如烷基鋰或格利亞試劑而由22制備。22或24轉(zhuǎn)成所需2-芳基-5-氨基甲基咪唑的進(jìn)行方式,是通過將羥基甲基轉(zhuǎn)成鹵素離去基或磺酸酯離去基,接著使用仲胺處理。另外,2-芳基-5-氨基甲基咪唑產(chǎn)物的氨基烷基官能團(tuán)可由循序胺化-酰化-還原步驟后續(xù)處理。
2-芳基-4-取代咪唑20可由參考文獻(xiàn)所述方法制備,例如通過芳基脒與鹵甲基甲酮或羥基甲基甲酮縮合而制備。
反應(yīng)圖3.環(huán)烷基咪唑的制備
本發(fā)明的環(huán)烷基咪唑化合物的制備舉例說明于反應(yīng)圖3。反應(yīng)圖3中,變量Ar1、Ar、R2、R3及R4定義如前。
如反應(yīng)圖3所示,經(jīng)適當(dāng)取代的芳基脒30與經(jīng)適當(dāng)取代的2-鹵-3-烷氧基烯酮31縮合,獲得2-芳基-4,5-環(huán)烷基咪唑32。32的酮基官能團(tuán)可被還原而獲得環(huán)狀醇33。通式34化合物可由33,由化學(xué)參考文獻(xiàn)所述數(shù)種方式之一制備,例如通過使用亞磺酰氯處理,或通過使用烷基磺酰氯或芳基磺酰氯,于堿存在下處理而制備。
然后式34化合物通過使用適當(dāng)仲胺直接處理而被轉(zhuǎn)化成通式35化合物。另外,34的X官能團(tuán)可以逐步的方式而被轉(zhuǎn)成叔胺。此種情況下,34使用伯胺處理來獲得中間仲胺。如此又被烷化而獲得本發(fā)明的環(huán)烷基咪唑化合物。
反應(yīng)圖4.芳基吡啶的制備 本發(fā)明的吡啶化合物的制備舉例說明于反應(yīng)圖4。本領(lǐng)域技術(shù)人員了解起始物料可以改變,可采用額外步驟來制造本發(fā)明涵蓋的化合物。反應(yīng)圖4中,變量Ar1、Ar2、R、R1、R2、R3及R4定義如前。
如反應(yīng)圖4所示,經(jīng)適當(dāng)取代的4-苯基噁唑40與經(jīng)適當(dāng)取代的順丁烯二酸縮合而獲得2-苯基異煙堿酸41。41的羧酸官能團(tuán)可直接被還原成為伯醇(43,R3=H),或由業(yè)界已知方法而被轉(zhuǎn)成中間物醛42,隨后使用適當(dāng)有機(jī)金屬(用于R3為烷基的例)處理來獲得仲醇43。通式44化合物可由43由化學(xué)參考文獻(xiàn)所述數(shù)種方式之一制備,例如通過初步使用亞磺酰氯或使用烷基磺酰氯或芳基磺酰氯在堿存在下處理,隨后與伯胺縮合。式44化合物隨后通過使用適當(dāng)烷化劑直接處理,或另外通過還原烷化而被轉(zhuǎn)成式45化合物。另外,式45叔胺官能團(tuán)可由式43化合物直接制備,制備方式是通過初步使用亞磺酰氯或使用烷基磺酰氯或芳基磺酰氯在堿存在下處理,隨后與仲胺縮合。
反應(yīng)圖5.芳基吡唑的制備
本發(fā)明的芳基吡唑化合物的制備舉例說明于反應(yīng)圖5。反應(yīng)圖5中,變量Ar1、Ar2、R1、R2、R3及R4定義如前。
如反應(yīng)圖5所示,經(jīng)適當(dāng)取代的苯基肼加合物50與經(jīng)適當(dāng)取代的α-酮基酯51,在路易斯酸優(yōu)選為氯化鋅存在下,在50-200℃加熱,優(yōu)選在125℃加熱縮合,獲得1-苯基吡唑酯52。52的羧酸官能團(tuán)可直接還原成為伯醇(53,R3=H),或由業(yè)界已知方法轉(zhuǎn)成中間物醛,隨后使用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)金屬(用于R3為烷基的情況)處理獲得仲醇53。通式54化合物(此處LG表示離去基)可由53通過化學(xué)參考文獻(xiàn)所述數(shù)種方法之一而制備,例如通過使用亞磺酰氯或使用烷基磺酰氯或芳基磺酰氯在堿存在下進(jìn)行初步處理,隨后與仲胺縮合。然后式54化合物可通過按順序使用適當(dāng)伯胺處理,接著直接烷化或還原烷化中間物仲胺,而被轉(zhuǎn)成式58化合物。另外,式58的叔胺官能團(tuán)可由式53化合物直接制備,制備方式是通過使用亞磺酰氯或使用烷基磺酰氯或芳基磺酰氯在堿存在下進(jìn)行初步處理,隨后與仲胺縮合。
另一種由1-苯基吡唑酯52制備式58化合物的途徑可通過水解52成為通式56羧酸,接著通過生成酰胺獲得57,并最終還原酰胺官能團(tuán)成為58的叔胺(R3=H)。
反應(yīng)圖6.6-芳基-噠嗪的制備
或也可進(jìn)行 6-芳基-噠嗪的制備顯示于反應(yīng)圖6。溴酮61是通過使用2當(dāng)量的溴化銅在氯仿及乙酸乙酯中回流處理對應(yīng)的酮60而制備。后續(xù)處理后,未經(jīng)進(jìn)一步純化,溴酮與氫化鈉及丙二酸二甲酯62反應(yīng)獲得加合物酮二酯63。63使用氯化鈉/水在DMSO中在155-160℃脫羧化反應(yīng)利索地獲得酮酯64。64與肼的一水合物在EtOH中回流縮合,獲得二氫-噠嗪酮65。65的芳香化是通過使用溴在HOAc中在80℃下處理65而達(dá)成。然后所得噠嗪酮66通過將66在POCl3中在85℃下加熱3小時(shí)而被轉(zhuǎn)成氯噠嗪8。67通過與(NH4)2S2O8及硫酸與催化量的硝酸銀在甲醇和水中加熱,進(jìn)行自由基羥甲基化反應(yīng),以低產(chǎn)率至中度產(chǎn)率獲得所需5-羥基甲基噠嗪68。隨后68使用SOCl2處理而獲得氯甲基噠嗪69,69呈鹽酸鹽。然后化合物69通過與各種伯胺在CH3CN中存在過量碳酸鉀下反應(yīng)而被轉(zhuǎn)化成仲胺70。最后,使用多種醛類對70進(jìn)行還原胺化反應(yīng),獲得所需的6-芳基-噠嗪化合物71。某些情況下,71可通過使用仲胺及碳酸鉀在回流乙腈中處理,而直接由69制備。
反應(yīng)圖7.4-芳基-嘧啶的制備 反應(yīng)圖7舉例說明式I的嘧啶,其中R1為氫,的制備方法。在步驟1中,適當(dāng)取代的芳基烷基酮與二甲基甲酰胺二甲縮醛反應(yīng)而獲得對應(yīng)烯氨基酮。烯氨基酮中間物在密封管內(nèi)與甲脒乙酸酯共同加熱,而在步驟2中獲得對應(yīng)的4,5-二取代嘧啶。在步驟3中,向嘧啶添加甲基鋰,獲得對應(yīng)的1,6-二氫嘧啶,其于原位使用DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-二苯醌)氧化,獲得4,5,6-三取代嘧啶,其隨后經(jīng)溴化而生成6-(溴甲基)嘧啶。在步驟4中,與各種經(jīng)適當(dāng)取代的仲胺反應(yīng),獲得式I嘧啶。本領(lǐng)域技術(shù)人員了解此合成途徑的微小修改可用來獲得經(jīng)不同取代的式I嘧啶。例如,可以在步驟2中使用烷基脒以獲得式I化合物,此處R1為烷基。
反應(yīng)圖8.2-烷氧基-4-芳基-嘧啶的制備
反應(yīng)圖8顯示式I嘧啶(其中R1為烷氧基)的制備途徑。步驟1中,經(jīng)適當(dāng)取代的1,3-酮酯與硫脲在堿存在下反應(yīng),獲得對應(yīng)的2-硫酮基-2,3-二氫-1H-嘧啶-4-酮,其在步驟2中被水解成為對應(yīng)的1H-嘧啶-2,4-二酮。在步驟3中,1H-嘧啶-2,4-二酮與磷酰氯及二甲基甲酰胺反應(yīng),獲得對應(yīng)的2,4-二氯嘧啶。此種材料在步驟4中在鈴木(Suzuki)偶合條件下反應(yīng),以Ar1置換4-氯基。在步驟5和6中溴化并隨后與適當(dāng)仲級胺反應(yīng),獲得式I的2-氯嘧啶。在步驟7中置換2-氯取代基,獲得式I的2-烷氧基嘧啶(NaOR’表示適當(dāng)?shù)耐檠趸c)。本領(lǐng)域技術(shù)人員了解對反應(yīng)圖8的微小修改可用來獲得式I的經(jīng)不同取代的嘧啶。舉例言之,在驟7中使用胺置換2-氯取代基可用來獲得式I的2-氨基嘧啶。
反應(yīng)圖9.使用鈴木偶合反應(yīng)修改咪唑2-位置
反應(yīng)圖9顯示式I咪唑(此處R1為芳基或雜芳基,而Ar1為多種芳基及雜芳基)的制備途徑。在步驟1中,芳基咪唑82經(jīng)烷化而獲得異構(gòu)物混合物。此混合物由層析法分離,獲得所需異構(gòu)物83。在步驟2中,咪唑83在2位置被鋰化,且與親電子碘源或親電子溴源反應(yīng)獲得2-鹵咪唑84。在步驟3中,咪唑84通過使用水性甲醛加壓下,在乙酸及乙酸鈉存在下加熱被轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的羥甲基衍生物而獲得85。羥基甲基咪唑85被轉(zhuǎn)成氯化物,且用來在步驟4中烷化多種胺類而獲得氨基甲基咪唑86。在步驟5中,氨基甲基咪唑86的還原胺化反應(yīng)獲得2-鹵咪唑87。步驟6顯示將2-鹵咪唑87轉(zhuǎn)化成式I咪唑的一組特殊條件。本領(lǐng)域技術(shù)人員了解反應(yīng)圖8所示途徑可通過改變步驟順序或反應(yīng)物修改,來獲得廣泛的多種式I咪唑。例如2-鹵咪唑87可與其它有機(jī)金屬(Ar1M,M=Sn、Mg、Zn)偶合,以促成由此途徑獲得多種不同式I咪唑。
反應(yīng)圖10.用于制備式I咪唑的三鹵化咪唑
反應(yīng)圖10顯示利用三鹵咪唑90制備式I咪唑的途徑。在步驟1和2中,90由二鹵咪唑88制備,制備方式是通過使用R2Y(此處Y為適當(dāng)?shù)碾x去基如溴、碘或甲烷磺酸根)烷化,接著進(jìn)行親電子溴化反應(yīng)而制備90。在步驟3中,90在鈀催化劑存在下在2位置與多種芳基二羥基硼酸選擇性地偶合。在步驟4中,金屬-鹵素交換選擇性地出現(xiàn)于91的5位置,而在與DMF反應(yīng)后,獲得醛92。在步驟5和6中,醛92被還原成為對應(yīng)的醇93,被活化成為氯化物,且使用經(jīng)適當(dāng)取代的胺進(jìn)行置換以獲得式I咪唑化合物,此處R1為氯或溴(94)。選擇性地采用的隨后各步驟可用來將X轉(zhuǎn)化成根據(jù)式I的多個(gè)不同R1取代基。如反應(yīng)圖1-9及隨附的實(shí)施例舉例說明,反應(yīng)圖10的多種直接修改可用來獲得廣泛的多種式I化合物。
反應(yīng)圖11.經(jīng)取代的咪唑的非對稱性合成反應(yīng)
反應(yīng)圖11顯示式式I咪唑的制備途徑,此處R3是以類似公開程序(Ender,D.;Thiebes,C.J.合成2000,510-512)的方式以立體專一性方式結(jié)合。
實(shí)施例如上反應(yīng)圖1至11列舉的制備本發(fā)明化合物的一般方法進(jìn)一步由下列實(shí)施例舉例說明。特別地,反應(yīng)圖1和2所示芳基咪唑的制備方法由實(shí)施例1-9舉例說明如后。反應(yīng)圖3所示制備環(huán)烷基咪唑的方法范例顯示于實(shí)施例10,反應(yīng)圖4所示制備芳基吡啶的方法范例顯示于實(shí)施例11。反應(yīng)圖5所示制備芳基吡唑的方法范例進(jìn)一步舉例說明于實(shí)施例12和14。實(shí)施例13提供經(jīng)芳基取代的三唑的合成方法。經(jīng)芳基取代的吡唑的合成方法顯示于實(shí)施例15-18。其中y大于1的化合物的合成方法提供于實(shí)施例19及22。實(shí)施例20-21提供4-芳基嘧啶的合成方法。實(shí)施例22及24-26提供負(fù)載有若干特殊官能化的Ar2取代基或R4取代基的式I化合物的合成的化學(xué)證明。實(shí)施例23進(jìn)一步舉例說明反應(yīng)圖9描述的合成途徑。實(shí)施例27及28進(jìn)一步舉例說明反應(yīng)圖11所示R3=烷基化合物的手性合成反應(yīng)。實(shí)施例29-40是供舉例說明多種中間物及其中R1為經(jīng)取代的烷基的化合物的合成。實(shí)施例41提供用于合成若干根據(jù)反應(yīng)圖10制備的化合物使用的中間物的合成。除非另行陳述,否則全部起始物料及反應(yīng)劑屬于標(biāo)準(zhǔn)商用等級,未經(jīng)進(jìn)一步純化即供使用,方便由常規(guī)方法而由此等材料制備。有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員了解起始物料及反應(yīng)條件可經(jīng)改變來達(dá)成預(yù)定終產(chǎn)物。
實(shí)施例1.芳基咪唑化合物的制備1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N,N-二[3,4-亞甲基二氧基苯基甲基])氨基甲基咪唑(化合物106)。
N-(正-丁基)-芐脒(101)。7毫升三乙基胺在0℃添加至芐酰亞胺酸甲酯鹽酸鹽(12克,0.07摩爾)在二甲基甲酰胺(DMF,20毫升)的溶液。2小時(shí)后,反應(yīng)經(jīng)過濾去除三乙基胺鹽酸鹽。3.68克1-丁基胺添加至濾液,混合物加熱至60℃保持6小時(shí)。冷卻后,混合物乙酸乙酯和水之間分開。有機(jī)層以鹽水洗滌,以硫酸鈉脫水并濃縮獲得脒,呈黃色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(m,2H),7.4(m,3H),3.37(bm,2H),1.62(m,2H),1.42(m,2H),0.95(t,J=7Hz,3H)。
1-(1-丁基)-2-苯基咪唑-5-羧醛(102)。碳酸鉀(15.5克)及水(19毫升)添加至101(13.28克)和2-溴-3-異丙氧基丙烯醛(22克)在氯仿(150毫升)中的溶液?;旌衔镉谑覝?cái)嚢韪粢?。水層被拋棄,有機(jī)層用水(3×100毫升)洗滌,干燥(硫酸鈉)并濃縮。殘余物由快速層析法(5%甲醇/氯仿)純化而獲得所需的咪唑羧醛,呈灰黃色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.75(s,1H),7.90(s,1H),7.55(m,2H)7.45(m,3H),4.38(t,J=8Hz,2H),1.75(m,2H),1.22(m,2H),0.91(t,J=7Hz,3H)。
1-(1-丁基)-2-苯基-5-羥基甲基咪唑(103)。醛102溶解于甲醇(150毫升)。分成數(shù)份加入硼氫化鈉(3克)。添加完成后,反應(yīng)以水稀釋并濃縮。殘余物溶解于乙酸乙酯,以食鹽水洗滌,干燥(硫酸鈉)并濃縮。產(chǎn)物在硅膠上(5%甲醇/氯仿)由快速層析法純化而獲得103,呈奶酪色固體。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.79(3H,t,J=7.4Hz),1.18(2H,m,J=7.4Hz),1.60(2H,m,J=7.6Hz),4.03(2H,dd,J=7.6Hz),4.56(2H,s),6.84(1H,s),7.39-7.50(3H,m),7.50-7.53(2H,m)。
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3,4-亞甲基二氧基苯基甲基])氨基甲基咪唑(104)。羥基甲基咪唑103(0.82克)溶解于氯仿(10毫升),使用亞磺酰氯(1毫升)處理。溶液加熱至50℃保持30分鐘,冷卻及蒸發(fā)。殘余物以苯洗滌并蒸發(fā),獲得中間物氯甲基鹽酸鹽,呈白色粉末,其攝取于乙腈(30毫升)。逐滴添加至胡椒基胺(5毫升)在乙腈(10毫升)中的溶液。讓反應(yīng)放置隔夜然后蒸發(fā)。殘余物攝取于乙酸乙酯,以水洗滌。有機(jī)層經(jīng)干燥(硫酸鈉)及濃縮。在硅膠上(10%甲醇/氯仿)純化而獲得產(chǎn)物,呈灰黃色油。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.79(3H,t,J=7.4Hz),1.18(2H,m,J=7.4Hz),1.56(2H,m,J=7.4Hz),3.75(4H,s),4.04(2H,dd,J=8Hz),5.92(2H,s),6.76(2H,m),6.84(1H,s),6.97(1H,s),7.38-7.44(3H,m),7.53-7.56(2H,m)。
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3,4-亞甲基二氧基苯基甲基]-N-(3,4-亞甲基二氧基苯基羧基)氨基甲基咪唑(105)?;衔?04(160毫克,0.44毫摩爾)溶解于氯仿(5毫升,經(jīng)戊烯穩(wěn)定化)按順序使用胡椒基氯(100毫克)及三乙基胺(1毫升)處理?;旌衔镉谑覝?cái)嚢韪粢?。溶液?jīng)濃縮,殘余物攝取于乙酸乙酯。有機(jī)相以水洗滌,干燥(硫酸鈉)并濃縮。由制備性薄層層析法(5%甲醇/氯仿)純化而獲得化合物105,呈灰黃色油。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.75(3H,br),1.16(2H,br),1.49(2H,br),4.01(2H,br),4.54(2H,br),4.68(2H,br),5.97(2H,s),5.99(2H,s),6.66(2H,d,J=7.2Hz),6.80(2H,t,J=8Hz),6.98-7.02(2H,m),7.40-7.47(3H,m),7.56(2H,d,J=6.8Hz)。
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N,N-二[3,4-亞甲基二氧基苯基甲基])氨基甲基咪唑(化合物106)。在四氫呋喃(THF,3毫升)中的酰胺105(215毫克)逐滴添加至鋁烷溶液(1M于THF,2毫升),所得溶液在室溫下攪拌2.5小時(shí)。添加氫氧化鈉溶液(15%氫氧化鈉,1毫升),混合物以氯仿萃取。有機(jī)萃取物經(jīng)干燥(硫酸鈉)并濃縮。由制備性薄層層析法(10%甲醇/氯仿)純化,獲得化合物106,呈無色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.70(3H,t,J=7.6Hz),0.98(2H,m,J=7.6Hz),1.30(2H,m),3.44(4H,s),3.52(2H,s),3.98(2H,dd,J=8Hz),5.92(4H,s),6.74(4H,s),6.69(2H,s),7.02(1H,s),7.36-7.42(3H,m),7.54(2H,dd,J=1.4,6.6Hz)。鹽酸鹽(熔點(diǎn)187-190℃)是在異丙醇中制備的。
實(shí)施例2. 1-(1-丁基)-2-苯基-5-(1-[N-{3,4-亞甲基二氧基苯基甲基}-N-苯基甲基]氨基)乙基咪唑(化合物108)的制備。
1-丁基-2-苯基-5-(1-羥基乙基)咪唑(107)。醛102(230毫克)在乙醚(30毫升)中的溶液置于分液漏斗,使用甲基鋰溶液(1.4M于THF,1.5毫升)處理。10分鐘后,溶液以氯化銨溶液(1M,20毫升)洗滌,干燥(硫酸鈉)及濃縮。所得暗色油由制備性TLC(10%甲醇/氯仿)純化,獲得化合物107,呈無色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J=2Hz,2H),7.4(m,3H),7.01(s,1H),4.86(q,J=7Hz,1H),4.18(m,1H),4.0(m,1H),1.63(d,J=6.6Hz,3H),1.63(m,2H),1.23(m,2H),0.81(t,J=7Hz,3H)。
1-丁基-2-苯基-5-(N-[3,4-亞甲基二氧基苯基]-N-苯基甲基)氨基乙基咪唑(108)?;衔?07(80毫克)在氯仿(10毫升)中的溶液使用亞硫酰氯(1毫升)處理,加熱至50℃30分鐘。然后溶液經(jīng)濃縮,使用氯仿稀釋及再度濃縮,獲得中間物氯甲基鹽酸鹽呈油狀。此材料攝取于氯仿(5毫升),按順序使用N-芐基胡椒基胺(80毫克)及三乙基胺處理。攪拌隔夜后,反應(yīng)以飽和碳酸鉀溶液洗滌,干燥(硫酸鈉)及濃縮。由制備性薄層層析法(10%甲醇/氯仿)純化,獲得化合物108,呈無色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.43(m,1H),7.2-7.3(m,9H),6.74-6.86(m,4H),5.94(s,2H),4.82(q,J=6.8Hz,1H),4.33(m,2H),3.78(s,2H),3.53(s,2H),1.83(d,J=6.8Hz,3H),1.62-1.68(m,2H),1.21(q,J=7.8Hz,2H),0.82(t,J=7.8Hz,3H)。
實(shí)施例3. 1-丁基-2-苯基-4-溴-5-(N-苯基甲基)-N-[1-丁基])氨基-甲基咪唑(化合物110)的制備。
1-丁基-2-苯基-5(N--芐基-N-丁基)氨基甲基咪唑(109)?;衔?02(115毫克)及N-丁基芐基胺(85毫克)在甲苯(10毫升)中的溶液靜置隔夜。反應(yīng)使用硼氫化鈉(100毫克)及乙醇(2毫升)處理,接著為水性后續(xù)處理,并在硅膠(10%甲醇/氯仿)上純化而獲得化合物109,呈無色油。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.2-7.5(m,10H),6.98(s,1H),4.0(t,J=8Hz,2H),3.55(s,2H),3.52(s,2H),2.42(t,J=8Hz,2H),1.2-1.55(m,6H),1.05(m,2H),0.84(t,J=7Hz,3H),0.72(t,J=7Hz,3H)。
1-丁基-2-苯基-4-溴-5-(N-苯基甲基)-N-[1-丁基])氨基甲基咪唑(110)。N-溴丁二酰亞胺(16毫克)添加至109(30毫克)在乙腈(4毫升)的溶液中。所得混合物加熱至60℃,由TLC監(jiān)視反應(yīng)的進(jìn)行。冷卻后的反應(yīng)混合物以乙酸乙酯稀釋,以水洗兩次。由制備性薄層層析法(10%甲醇/氯仿)純化,獲得化合物110,呈無色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.2-7.5(m,10H),3.98(t,J=8Hz,2H),3.55(s,2H),3.53(s,2H),2.46(t,J=7Hz,2H),1.52(m,2H),1.3(m,4H),0.98(q,J=7Hz,2H),0.84(t,J=7Hz,3H),0.70(t,J=7Hz,3H)。
實(shí)施例4. 1-(1-丁基)-2-苯基-4-甲基-5-(N-[3,4-亞甲基二氧基苯基-甲基]-N-苯基甲基)氨基甲基咪唑(化合物114)的制備。
1-丁基-2-苯基-4-甲基咪唑(112)。氫化鈉(4.4克,在礦物油中60%)分成小份添加至4-甲基-2-苯基咪唑(111,15.8克)在二甲基甲酰胺(100毫升)的溶液中。添加完成后,混合物又?jǐn)嚢?0分鐘,以1-碘丁烷(18.8克)處理。反應(yīng)裝配回流冷凝器,并于100℃加熱12小時(shí)。冷卻后的反應(yīng)混合物在水(300毫升)和乙醚(300毫升)之間分開。有機(jī)層以水(3×200毫升)洗滌,干燥(硫酸鈉)及濃縮獲得N-丁基咪唑。由1H NMR及GC-MS分析,顯示為1-丁基-2-苯基-4-甲基咪唑(112)與1-丁基-2-苯基-5-甲基咪唑的比例為11.5/1的混合物。此混合物被用于后續(xù)步驟而未經(jīng)進(jìn)一步純化。
1-丁基-2-苯基-4-甲基-5-羥基甲基咪唑(113)。112(1克)在乙酸(10毫升)和40%水性甲醛(2毫升)中的溶液進(jìn)行回流14小時(shí)。然后反應(yīng)經(jīng)甲苯反復(fù)濃縮而濃縮和干燥。殘余物由管柱層析法(10%甲醇/氯仿)純化。洗提分由氣相層析法分析,使未被異構(gòu)物羥基甲基咪唑污染的洗提分結(jié)合。結(jié)合的洗提分經(jīng)濃縮獲得化合物113(320毫克),呈灰黃色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.4-7.6(m,6H),4.61(s,2H,CH2OH),4.02(t,J=7Hz,2H,NCH2),2.22(s,3H,Me),1.63(m,2H),1.25(m,2H),0.81(t,J=7Hz,3H)。
1-丁基-2-苯基-4-甲基-5-(N-芐基-N-丁基)氨基甲基咪唑(114)?;衔?14(23毫克)是由113(50毫克)以類似用來獲得化合物108的方法制備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.5-7.55(m,2H),7.38-7.42(m,3H),7.23-7.30(m,5H),3.95(t,J=7.5Hz,2H),3.55(s,2H),3.53(s,2H),2.40(t,J=7Hz,2H),2.22(s,3H),1.25-1.40(m,6H),1.05(m,2H),0.82(t,J=7Hz,3H),0.70(t,J=7Hz,3H);MS(LCMS)m/e 390(M++1)。
實(shí)施例5. 1-丁基-2,4-二苯基-5-(N-丁基-N-芐基)氨基甲基咪唑(118)的制備。
1-丁基-2,4-二苯基咪唑(116)。將1-碘丁烷(1.5克)添加至2,4-二苯基咪唑115(1.76克,8毫摩爾)及碳酸銫(2.6克,8毫摩爾)在10毫升DM的溶液中。所得混合物于80℃加熱16小時(shí)。冷卻后,反應(yīng)在水和醚之間分開。醚層經(jīng)干燥(硫酸鈉)和濃縮而獲得所需的N-烷基咪唑,呈油狀(2.2克)。1H NMR(CDCl3)7.82(d,J=5Hz,2H),7.63(d,J=4Hz,2H),7.2-7.5(m,7H),4.0(t,J=7Hz,2H),1.77(m,2H),1.3(m,2H),0.88(t,J=7Hz,3H)1-丁基-2,4-二苯基-5-羥基甲基咪唑(117)。1-丁基-2,4-二苯基咪唑(3克)溶解于含50毫升37%福爾馬林水溶液的50毫升乙酸中。混合物回流加熱48小時(shí),經(jīng)冷卻,溶劑經(jīng)蒸發(fā)。殘余物使用醚濕磨并過濾。濾液經(jīng)濃縮并在乙酸乙酯(100毫升)和5%水性乙酸(100毫升)之間分開。水層用乙酸乙酯(100毫升)萃取。結(jié)合的有機(jī)萃取物以1N氫氧化鈉溶液、鹽水洗滌,以硫酸鈉干燥,并且濃縮。粗產(chǎn)物使用乙酸乙酯濕磨獲得產(chǎn)物,呈白色固體。1H NMR(CDCl3)7.73(d,J=5Hz,2H),7.62(d,J=4Hz,2H),7.3-7.5(m,6H),4.82(s,2H),4.10(t,J=7Hz,2H),1.7(m,2H),1.25(m,2H),0.85(t,J=7Hz,3H)。
1-丁基-2,4-二苯基-5-(N-丁基-N-芐基)氨基甲基咪唑二鹽酸鹽(118)。將亞硫酰氯(1毫升)添加至1-丁基-2,4-二苯基-5-羥基甲基咪唑(0.5克)在氯仿(10毫升)的溶液中,混合物回流加熱10分鐘。然后反應(yīng)經(jīng)濃縮并在真空下使用泵干燥。粗產(chǎn)物氯化物溶解于乙腈(10毫升)和N-丁基芐基胺(0.27克,1當(dāng)量)。加入碳酸鉀(1克)。反應(yīng)在60℃下加熱8小時(shí),冷卻并在醚和水之間分開。醚層經(jīng)干燥(硫酸鈉)及濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠(5%甲醇/二氯甲烷)上純化,獲得所需產(chǎn)物呈油狀。1H NMR(CDCl3)7.70(d,J=5Hz,2H),7.58(d,J=4Hz,2H),7.2-7.5(m,11H),4.15(t,J=7Hz,2H),3.77(s,2H),3.52(s,2H),2.38(t,J=7Hz,2H),1.6(m,4H),1.2(m,2H),1.05(m,2H),0.8(t,J=7Hz,3H),0.73(t,J=7Hz,3H)。自由態(tài)堿轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽C31H37N32HClH2O。C,H,N計(jì)算值69.78;7.56;7.86。實(shí)測值69.79;7.81;7.46。
實(shí)施例6.雙-苯并[1,3]氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-丁基-2-苯基-5-三氟甲基-3H-咪唑-4-基甲基)胺(125)的制備。
4-三氟甲基-2-苯基咪唑(120)。將1,1,1-三氟-3,3-二溴丙酮添加至乙酸鈉(11.97克,145毫摩爾)在水(40毫升)的溶液中。反應(yīng)混合物于70-80℃攪拌30分鐘。冷卻后,將溶液在室溫添加至在甲醇(200毫升)及濃氫氧化銨(50毫升)中芐醛(4.25克,40毫摩爾)中?;旌衔飻嚢?小時(shí)。反應(yīng)由TLC監(jiān)視。反應(yīng)混合物經(jīng)真空蒸發(fā)去除有機(jī)溶劑,冷卻至室溫。固體由過濾收集,獲得所需產(chǎn)物120。
NMR(CDCl3,δppm)7.38-7.42(m,1H),7.46(t,J=7.2Hz,2H),7.85(d,J=1.3Hz,1H),7.96-7.99(dd,J=1.5,7.2Hz,2H)。
N-丁基-4-三氟甲基-2-苯基咪唑(121)。將粉狀氫氧化鉀(3毫摩爾)懸浮于DMSO(4毫升)。加入120(2毫摩爾)和在DMSO(4毫升)中的正-丁基碘(4.5毫摩爾)的溶液,溶液攪拌隔夜。反應(yīng)混合物以醚(80毫升)及水(80毫升)稀釋。水相用醚(20毫升×2)萃取。結(jié)合的有機(jī)相以水(2×200毫升)洗滌,以硫酸鎂干燥并真空濃縮至干燥,獲得產(chǎn)物121,呈無色油。
NMR(CDCl3,δppm)0.88(t,J=7.5Hz,3H),1.26-1.31(m,2H),1.72-1.75(m,2H),4.00(t,J=7.5Hz,2H),7.35(s,1H),7.45-7.47(m,3H),7.55-7.57(m,2H)。
正-丁基-4-三氟甲基-5-甲?;?2-苯基咪唑(122)。將正丁基鋰(1.6M在己烷中,30毫升)在-78℃在氮?dú)庀乱?0分鐘時(shí)間添加至121(10.8克,40.3毫摩爾)的無水THF(100毫升)溶液。反應(yīng)混合物于-78℃攪拌1小時(shí),接著加入無水DMF(5毫升),并在-78℃攪拌3小時(shí)。在-50℃下加入20毫升水,反應(yīng)混合物以乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層經(jīng)分離并以水及鹽水洗滌,以硫酸鎂干燥。真空濃縮至干獲得所需產(chǎn)物122。1H NMR(CDCl3,δppm)0.83(t,J=7.5Hz,3H),1.13-1.26(m,2H),1.66-1.70(m,2H),4.34(t,J=7.5Hz,2H),7.50-7.52(m,3H),7.53-7.59(m,2H),10.0(s,1H)。
N-丁基-4-三氟甲基-5-羥基甲基-2-苯基咪唑(123)。將硼氫化鈉分成小份于0℃添加至122(8.0克,27毫摩爾)的甲醇(150毫升)溶液。添加完成后,混合物又于0℃攪拌30分鐘。緩慢加冰(30克),混合物經(jīng)真空蒸發(fā)去除有機(jī)溶劑。產(chǎn)物由過濾收集固體,以水洗滌,于35℃真空干燥隔夜,獲得所需產(chǎn)物123。1H NMR(CDCl3,δppm)0.83(t,J=8.0Hz,3H),1.21-1.26(m,2H),1.65-1.69(m,2H),4.08(t,J=8.0Hz,2H),4.79(s,2H),7.45-7.48(m,3H),7.53-7.56(m,2H)。
雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-丁基-2-苯基-5-三氟甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺(125)。將甲磺酰氯在0-5℃下添加至123(393毫克,1.32毫摩爾)和TEA(2.6毫摩爾)的氯仿(10毫升)的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)至反應(yīng)完成,然后真空濃縮至干燥。殘余物溶解于乙腈(20毫升),加入二胡椒基胺(376毫克,1.32毫摩爾)及碳酸鉀(728毫克,5.28毫摩爾)。反應(yīng)混合物回流加熱隔夜。真空去除溶劑,殘余物溶解于乙酸乙酯,以水洗滌,并以硫酸鎂干燥。真空濃縮而獲得產(chǎn)物125。1H NMR(CDCl3,δppm)0.67(t,J=7.7Hz,3H),0.88-0.94(m,2H),1.18-1.22(m,2H),3.44(s,4H),3.68(s,2H),4.04(t,J=7.1Hz,2H),5.92(s,4H),6.73-6.74(m,4H),6.76(s,2H),7.41-7.44(m,3H),7.48-7.51(m,2H)。
實(shí)施例7. 5-[(雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-氨基)-甲基]-1-丁基-2-苯基-1H-咪唑-4-腈(129)的制備。
4-氰基-2-苯基咪唑(126),將4-三氟甲基-2-苯基咪唑(20克,94毫摩爾)添加至5%氫氧化銨溶液(200毫升)。然后混合物溫?zé)嶂?0-65℃并攪拌2小時(shí),以乙酸乙酯(300毫升×3)萃取,以硫酸鎂干燥。蒸發(fā)至干而獲得所需產(chǎn)物126(14克)。1H NMR(CDCl3,δppm)7.40-7.45(m,3H),7.73(s,1H),7.82-7.85(m,2H)。
N-丁基-4-氰基-2-苯基咪唑(127)。N-丁基-4-氰基-2-苯基咪唑是由化合物121的程序合成。1H NMR(CDCl3,δppm)0.73(t,J=7.6Hz,3H),1.11-1.16(m,2H),1.57-1.61(m,2H),3.93(t,J=7.6Hz,2H),7.34-7.37(m,3H),7.42-7.45(m,2H),7.51(s,1H)。
N-丁基-4-氰基-5-甲?;?2-苯基咪唑(128)。N-丁基-4-氰基-5-甲?;?2-苯基咪唑是由對化合物121提供的程序合成。1H NMR(CDCl3,δppm)0.82(t,J=7.5Hz,3H),1.19-1.26(m,2H),1.63-1.68(m,2H),4.34(t,J=7.5Hz,2H),7.49-7.57(m,5H),9.99(s,1H)。
雙-苯并[1,3]-二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-丁基-2-苯基-5-氰基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺(129)。雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-丁基-2-苯基-5-氰基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺是由對化合物125提供的程序合成。1H NMR(CDCl3,δppm)0.68(t,J=7.4Hz,3H),0.84-0.96(m,2H),1.18-1.26(m,2H),3.49(s,4H),3.68(s,2H),3.99(t,J=7Hz,2H),5.90(s,4H),6.73(s,4H),6.77(s,2H),7.44(brs,5H)。
實(shí)施例8.雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-[3-丁基-5-(5-甲基-噻吩-2-基)-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基]-胺的制備。
雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-丁基-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺(136)是通過對化合物125提供的程序合成。1H NMR(CDCl3,δppm)0.69(t,J=7.4Hz,3H),0.95-1.00(m,2H),1.22-1.31(m,2H),3.44(s,4H),3.54(s,2H),3.98(t,J=7Hz,2H),5.91(s,4H),6.73(s,4H),6.79(s,2H),7.01(s,1H),7.38-7.42(m,3H),7.51-7.54(m,2H)。
雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-丁基-2-苯基-5-溴-3H-咪唑-4-基甲基)-胺(137)。1H NMR(CDCl3,δppm)0.69(t,J=7.4Hz,3H),0.89-0.96(m,2H),1.24-1.28(m,2H),3.45(s,4H),3.54(s,2H),4.00(t,J=7Hz,2H),5.90(s,4H),6.73(s,4H),6.77(s,2H),7.38-7.42(m,3H),7.48-7.51(m,2H)。
雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-丁基-2-苯基-5-溴-3H-咪唑-4-基甲基)-胺(138)。1H NMR(CDCl3,δppm)0.69(t,J=7.4Hz,3H),0.89-0.96(m,2H),1.24-1.28(m,2H),2.52(s,3H),3.48(s,4H),3.80(s,2H),4.06(t,J=7Hz,2H),5.91(s,4H),6.73(m,5H),6.77(s,2H),7.17(d,J=3.3Hz,1H),7.38-7.46(m,3H),7.55-7.58(m,2H)。
實(shí)施例9.4-氟咪唑化合物的制備。
1-丁基-2-苯基-5-羥基甲基咪唑(139)。硼氫化鈉(1.135克,將30毫摩爾)添加至醛138(6.849克,30毫摩爾)在100毫升冷卻至0℃的甲醇溶液。所得溶液于0℃攪拌30分鐘,蒸發(fā),殘余物溶解于150毫升乙酸乙酯,以水和鹽水洗滌,以硫酸鈉干燥,濃縮并在高度真空下蒸發(fā)至干燥,獲得產(chǎn)物139呈油。MS(+VE)m/z 231(M+1)。
1-丁基-2-苯基-4-溴-5-羥基甲基咪唑(140)。將N-溴丁二酰亞胺(3.56克,20毫摩爾)分成數(shù)份以15分鐘時(shí)間添加至醇139(4.60克,20毫摩爾)在100毫升冷卻至0℃的無水乙腈溶液中。所得混合物在0℃下攪拌60分鐘,加水來淬熄反應(yīng),乙腈經(jīng)蒸發(fā)去除,殘余物溶解于100毫升乙酸乙酯,并用水和鹽水洗滌,以硫酸鈉干燥。蒸發(fā)去除溶劑,殘余物由硅膠快速層析法(己烷/乙酸乙酯,6∶1至3∶1)純化而獲得3.15克產(chǎn)物140。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48-7.56(2H,m),7.40-7.47(3H,m),4.67(2H,s),4.07(2H,t,J=7.60Hz),1.65(2H,m),1.24(2H,m),0.83(3H,t,J=7.5Hz)。MS(+VE)m/z 309(M+),311(M+2)。
化合物(141)。3,4-二氫-2H-吡喃(1.41克,16.8毫摩爾,5當(dāng)量)添加至醇140(1.04克,3.36毫摩爾)在20毫升冷卻至0℃的無水二氯甲烷溶液中,接著加入對-甲苯磺酸一水合物(10毫克)?;旌衔镌谑覝?cái)嚢韪粢?。溶液?0毫升醚稀釋,以5毫升碳酸氫鈉-5毫升鹽水-10毫升水組成的溶液洗滌。水相以醚萃取,組合有機(jī)溶液以硫酸鈉干燥。蒸發(fā)去除溶劑,殘余物由硅膠快速層析法(己烷/乙酸乙酯,8∶1至5∶1)純化而獲得化合物141,呈粘性油。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54-7.58(2H,m),7.72-7.47(3H,m),4.75(1H,d,J=13Hz),4.73(1H,m),4.58(1H,d,J=13Hz),4.06(2H,m),3.94(1H,m),3.61(1H,m),1.45-1.88(8H,m),1.23(2H,m),0.83(3H,t,J=7.5Hz)。MS(+VE)m/z 393(M+),395(M+2)。
化合物(142)。將丁基鋰在己烷(1.6M,1.02毫升,1.64毫摩爾)中的溶液于-78℃在氮?dú)鈿夥障绿砑又粱衔?41(537毫克,1.37毫摩爾)在10毫升無水THF中的溶液。所得混合物于-78℃攪拌60分鐘;然后逐滴加入N-氟苯磺酰亞胺(516毫克,1.64毫摩爾)在10毫升THF中的溶液。所得溶液于-78℃攪拌30分鐘,溫?zé)嶂潦覝?,然后攪拌隔夜。加?0毫升飽和碳酸氫鈉來淬熄反應(yīng)?;旌衔镆?0毫升乙酸乙酯稀釋,有機(jī)層經(jīng)分離,以水和食鹽水洗滌,以硫酸鈉干燥。濃縮并經(jīng)由硅膠層析法(己烷/乙酸乙酯,8∶1至5∶1)純化而獲得化合物142。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.55(2H,m),7.37-7.44(3H,m),4.70(1H,d,J=13Hz),4.69(1H,m),4.51(1H,d,J=13Hz),3.95-4.07(2H,m),3.88(1H,m),3.56(1H,m),1.48-1.82(8H,m),1.22(2H,m),0.82(3H,t,J=7.2Hz)。MS(+VE)m/z 333(M+1)。
1-丁基-4-氟-5-羥基甲基-2-苯基咪唑(143)。將1-丁基-2-苯基-4-氟-5-羥基甲基咪唑142(100毫克,0.30毫摩爾)溶解于由1.0毫升乙酸-1.0毫升TFH-1.0毫升水組成的溶液。溶液加熱至55-60℃,攪拌2小時(shí)。乙酸及TFH經(jīng)蒸發(fā)去除,殘余物以氫氧化鈉溶液堿化,以乙酸乙酯萃取,以水和鹽水洗滌,及以硫酸鈉干燥。產(chǎn)物經(jīng)濃縮并于高度真空下蒸發(fā)至干燥獲得化合物143。MS(+VE)m/z 249(M+1)。
苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-丁基-5-氟-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺(144)。將化合物143(76毫克,0.30毫摩爾)溶解于2毫升二氯甲烷并冷卻至0℃。加入亞磺酰氯(0.05毫升),所得溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。溶劑及過量亞磺酰氯經(jīng)蒸發(fā)去除。殘余物溶解于1.0毫升DMF,添加至含有100毫克碳酸鉀的胡椒基胺(227毫克,1.5毫摩爾)在DMF(2毫升)中的溶液。所得混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí),然后以20毫升乙酸乙酯稀釋,以水和鹽水洗滌,干燥及濃縮。所得殘余物由硅膠層析法(己烷類/乙酸乙酯,2∶1至1∶1)純化而獲得化合物144。MS(+VE)m/z 382(M+1)。
苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-丁基-5-氟-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(3-乙氧基-芐基)-胺(145)。將化合物144(0.079毫摩爾)溶解于2毫升1,2-二氯乙烷。加入3-乙氧基芐醛(28毫克,2.0當(dāng)量),接著加入1滴乙酸。溶液在室溫下攪拌2小時(shí);然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(50毫克,0.236毫摩爾,3.0當(dāng)量)。所得混合物于室溫?cái)嚢韪粢埂7磻?yīng)混合物以10毫升二氯甲烷稀釋,以水和鹽水洗滌,干燥及濃縮。殘余物由硅膠快速層析法(己烷類/乙酸乙酯,8∶1至4∶1)純化而獲得化合物145。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.52(2H,m),7.38-7.44(3H,m),7.21(1H,t,J=8Hz),6.82-6.90(3H,m),6.7-6.78(3H,M),5.93(2H,s),4.01(2H,q,J=7.2Hz),3.92(2H,t,J=7.6Hz),3.52(2H,s),3.51(2H,s),3.48(2H,s),1.41(3H,t,J=6.8Hz),1.34(2H,m),0.99(2H,m),0.71(3H,t,J=7.2Hz)。MS(+VE)m/z 516.3(M+1)。
實(shí)施例10.環(huán)烷基咪唑化合物的制備4-{[丁基-(1-丁基-2-苯基(4,5,6-三氫環(huán)戊[3,2-D]咪唑-6-基))氨基]甲基}-3-氯酚(156)。
N-(正-丁基)-芐脒(150)。將7毫升三乙基胺在0℃下添加至芐酰亞胺酸甲酯鹽酸鹽(12克,0.07摩爾)在二甲基甲酰胺(DMF,20毫升)中的溶液。2小時(shí)后,反應(yīng)經(jīng)過濾去除三乙基胺鹽酸鹽。添加1-丁基胺(3.68克)至濾液,混合物加熱至60℃6小時(shí)。冷卻后,混合物在乙酸乙酯和水之間分開。有機(jī)層以鹽水洗滌,以硫酸鈉干燥及濃縮,獲得脒呈黃色油。
1H NMR(CDCl3)7.55(m,2H),7.4(m,3H),3.37(bm,2H),1.62(m,2H),1.42(m,2H),0.95(t,J=7Hz,3H)。
2-溴-3-甲氧基環(huán)戊烯酮(151)是通過Curran等人JACS,第112期,5601頁的方法制備。將N-溴丁二酰亞胺(18.2克)添加至1,3-環(huán)戊二烯酮(10克)于氯仿(700毫升)中的懸浮液?;旌衔锘亓?小時(shí),冷卻及濃縮。加入甲醇(700毫升)及對-甲苯磺酸(1克),溶液回流隔夜。混合物濃縮至100毫升,以二氯甲烷(500毫升)稀釋并倒入水中。水層拋棄,有機(jī)層以水(3×100毫升)洗滌,干燥(硫酸鈉)及濃縮。殘余物由乙酸乙酯結(jié)晶而獲得151,呈黃褐色晶體(1.67克)。
1-丁基-2-苯基-4,5-二氫環(huán)戊[1,2-d]咪唑-6-酮(152)。將固體碳酸鉀(3.32克,24毫摩爾)添加至脒150(3.52克,20毫摩爾)和烯酮13(4.58克,24毫摩爾)在氯仿(40毫升)和水(5毫升)中的混合物中。所得混合物回流隔夜。冷卻后,混合物以水洗滌,干燥(硫酸鈉)及濃縮。在硅膠上使用25%乙酸乙酯/己烷洗提純化,獲得所需產(chǎn)物152(3.0克)。LC-MS(M++1)255。1H NMR(δ,CDCl3)0.84(t,J=7.6Hz,2H),1.23(dt,J=7.0,7.6Hz,2H),1.81(m,2H),2.95(m,4H),4.13(t,J=7.6Hz,2H),7.5-7.45(m,3H),7.76-7.6(m,2H)ppm。
1-丁基-2-苯基-4,5-二氫環(huán)戊[1,2-d]咪唑-6-醇(153)。將硼氫化鈉(1.5當(dāng)量)添加至152(2.68克)在甲醇(20毫升)中的溶液,混合物攪拌隔夜?;旌衔锝?jīng)濃縮,以氯仿稀釋,以0.5N氯化銨溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)干燥(硫酸鈉)及濃縮,獲得所需產(chǎn)物153。LC-MS(M+1)257。
丁基(1-丁基-2-苯基-4,5,6-三氫環(huán)戊基[3,2-d]咪唑-6-基)胺(155)。將化合物153(2克)溶解于氯仿(20毫升)及亞磺酰氯(5毫升);所得溶液于室溫?cái)嚢韪粢埂U舭l(fā)去除溶劑及過量亞磺酰氯,粗產(chǎn)物氯化物154溶解于正-丁基胺(10毫升)。2小時(shí)后,蒸發(fā)去除過量丁基胺,殘余物溶解于乙酸乙酯,有機(jī)溶液以5%氫氧化鈉溶液及水洗滌。有機(jī)層經(jīng)干燥及濃縮。有機(jī)殘余物在硅膠上使用在氯仿中的10%甲醇由管柱層析法純化,獲得所需仲胺155。LC-MS(M+1)312。1H NMR(化學(xué)移位,CDCl3)0.83(t,J=7.2Hz,3H),0.9(t,J=7.2Hz,3H),1.23(q,J=7.2Hz,2H),1.35(q,J=7.2Hz,2H),1.46(m,2H),1.70(m,2H),2.24(m,1H),2.55-2.66(m,4H),2.73-2.80(m,2H),3.97-4.04(m,2H),4.30(d,J=5.6Hz,1H),7.37-7.44(m,3H),7.55-7.57(m,2H)。
4-{[丁基-(1-丁基-2-苯基(4,5,6-三氫環(huán)戊[3,2-d]咪唑-6-基))氨基]甲基}-3-氯酚(156)。將三乙酰氧基硼氫化鈉(100毫克)添加至155(50毫克)在1,2-二氯乙烷(2毫升)的溶液中,加入2-氯-4-羥基芐醛(30毫克)。讓所得混合物攪拌隔夜。以0.5氯化銨溶液洗滌后,有機(jī)層經(jīng)干燥(硫酸鈉)及濃縮。使用制備性薄層層析法,以5%甲醇/氯仿洗提純化,獲得所需產(chǎn)物156呈油狀(21毫克)。LC-MS(M+1)452,(M-1)450。1H NMR(化學(xué)移位,CDCl3)0.74(t,J=7.2Hz,3H),0.83(t,J=7.2Hz,3H),1.11(q,J=7.2Hz,2H),1.21-1.33(m,2H),1.41-1.51(m,4H),2.34-2.44(m,3H),2.51-2.57(m,1H),2.60-2.67(m,1H),2.69-2.75(m,1H),3.38(d,J=7.6Hz,1H),3.47(d,J=13.6Hz,1H),3.65(d,J=13.6Hz,1H),3.78-3.96(m,1H),6.62(dd,J=8.2Hz,1H),6.78(d,J=2Hz,1H),7.07(d,J=8Hz,1H),7.35-7.41(m,3H),7.45-7.48(m,2H)。
實(shí)施例11. 2-苯基-4-(N,N-二{2H-苯并[3,4-D]-1,3-二氧戊環(huán)-5-基甲基})氨基甲基-3-丁基吡啶(161)的制備。
4-苯基-5-丁基噁唑(157)。α-溴苯己酮(25.5克,0.1摩爾),甲酸銨(22克,0.35摩爾)及甲酸(110毫升)的混合物回流攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒至冰上,以10N氫氧化鈉調(diào)整為堿性,以醚萃取。有機(jī)層以水洗滌,以硫酸鈉干燥及濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上以20%在己烷中的乙酸乙酯洗提,由快速層析法純化,獲得所需產(chǎn)物呈油。1H NMR(δ,CDCl3,400MHz)7.55(m,2H),7.40(s,1H),7.34(dd,J=7.7Hz,2H),7.22(dd,J=7.7Hz,1H),2.74(m,2H),1.6(m,2H),1.30(m,2H),0.84(t,J=7Hz,3H)ppm。
2-苯基-3-丁基異煙酸(158)。將4-苯基-5-丁基噁唑(12.5克,25毫摩爾)和順丁烯二酸(3.5克,30毫摩爾)的混合物在100℃下加熱30分鐘。冷卻后,半固體物質(zhì)使用醚濕磨,由過濾收集固體。1H NMR(δ,CDCl3,400MHz)11.68(brs,1H),8.72(d,J=6.0Hz,1H),7.73(d,J=5.6Hz,1H),7.48-7.51(m,2H),7.42-7.44(m,2H),6.25(s,1H),2.86(d,J=7.6Hz,2H),1.36(m,2H),1.11(dt,J=7.6,7.2Hz,2H),0.68(t,J=7.6Hz,3H)。MS(M+1)256,(M-1)254。
2-苯基-4-羥基甲基-3-丁基吡啶(159)。將鋁氫化鋰(4毫升1M于四氫呋喃)添加至2-苯基-3-丁基異煙酸(510毫克,2毫摩爾)在四氫呋喃(20毫升)的溶液中。反應(yīng)經(jīng)攪拌隔夜,然后以5毫升15%水性氫氧化鈉淬熄。所得混合物以醚萃取,干燥(硫酸鈉)及濃縮而獲得羥基甲基吡啶呈油。LC-MS(M+1)242;1H NMR(δ,CDCL3)8.35(1H,d,J=5.2Hz),7.30-7.39(6H,m),4.59(2H,s),2.43(2H,t,J=8.0Hz),1.23(2H,m),1.13(2H,m),0.70(3H,t,J=7.2Hz)。
2-苯基-4-(N-{2H-苯并[3,4-d]-1,3-二氧戊環(huán)-5-基甲基})氨基甲基-3-丁基吡啶(160)。將亞磺酰氯(200毫克,1.67毫摩爾)添加至2-苯基-4-羥基甲基-3-丁基吡啶(400毫克,1.66毫摩爾)的經(jīng)戊烯穩(wěn)定的氯仿(8毫升)溶液,混合物加熱至50℃歷2小時(shí)。所得混合物經(jīng)冷卻,以飽和碳酸氫鈉洗滌,干燥(硫酸鈉)及濃縮。所得粗產(chǎn)物氯化物攝取于二甲基甲酰胺(10毫升),逐滴添加至胡椒基胺(1.0克,4當(dāng)量)的含3克粉狀碳酸鉀的二甲基甲酰胺(30毫升)回流溶液。添加完成后,所得混合物又回流3小時(shí),冷卻并在水(200毫升)醚(100毫升)之間分開。醚層以水洗2次,干燥(硫酸鈉)及濃縮。所得材料在硅膠上使用10%甲醇/氯仿由層析法純化,獲得所需仲胺160。LC-MS(M+1)375.3;1H NMR(δ,CDCL3)0.73(3H,t,J=7.2Hz),1.15(2H,m,J=7.2Hz),1.30(2H,m),2.58(2H,t,J=8.0Hz),3.79(2H,s),3.83(2H,s),5.93(2H,s),6.75-6.82(2H,m),6.89(1H,d,J=1.2Hz),7.36-7.42(6H,m),8.45(1H,d,J=4.8Hz)ppm。
2-苯基-4-(N,N-二{2H-苯并[3,4-d]-1,3-二氧戊環(huán)-5-基甲基})氨基甲基-3-丁基吡啶(161)。將胡椒醛(30毫克)添加至160(38毫克)的二氯乙烷(5毫升)溶液。所得混合物攪拌3小時(shí),隨后將三乙酰氧基硼氫化鈉(150毫克)以一次添加,所得混合物攪拌隔夜。反應(yīng)混合物以10%氫氧化銨溶液(5毫升)淬熄。有機(jī)層以水洗滌,以1N鹽酸溶液萃取。酸性萃取物以1N氫氧化鈉溶液調(diào)整為堿性,并以氯仿萃取。有機(jī)萃取物經(jīng)干燥(硫酸鈉)及濃縮。所得油采用制備性薄層層析法,以10%甲醇/氯仿洗提純化,獲得所需叔胺161呈油。LC-MS(M+1)509.4;1H NMR(δ,CDCL3)0.71(3H,t,J=7.2Hz),1.10(2H,m,J=7.2Hz),2.60(2H,t,J=8.0Hz),3.48(4H,s),3.58(2H,s),5.94(2H,s),6.75(1H,d,J=8.0Hz),6.80(1H,dd,J=0.8,8.0Hz),6.91(1H,d,J=0.8Hz),7.36-7.43(5H,m),7.56(1H,d,J=5.2Hz),8.47(1H,d,J=5.2Hz)ppm。
實(shí)施例12.如下芳基吡唑的制備1,3-二苯基-4-(N-{2H-苯并[3,4-D]-1,3-二氧戊環(huán)-5-基甲基}-N-丁基氨基)甲基-5-丙基吡唑(167)。
N’-苯基-N-苯腙(162)。將芐醛(9.81克,9.25毫摩爾)在0-5℃下添加至苯基肼(10克,9.25毫摩爾)的乙醇(100毫升)溶液。生成奶酪色固體,讓反應(yīng)混合物放置2小時(shí)。固體由過濾收集,以冰冷乙醇洗滌,及真空干燥,得到所需化合物162;LC-MS m/z 197.2。
1,3-二苯基-5-丙基吡唑-4-羧酸乙酯(164)。將162(5克,25.5毫摩爾)及丁?;宜嵋阴?20.2克,128毫摩爾)和催化量的氯化鋅混合物于125℃在空氣氣氛下加熱3小時(shí)。反應(yīng)容器裝配短徑蒸餾頭,在真空蒸餾下去除過量丁?;宜嵋阴ァK貌牧显诠枘z上由管柱層析法以10%乙酸乙酯在己烷中純化,獲得所需酯164,呈黃色油,所述油在靜置時(shí)結(jié)晶。由二異丙基醚再結(jié)晶而獲得白色固體。MS(M+1)335.2。
1,3-二苯基-4-羥基甲基-5-丙基吡唑(165)。將4毫升1M鋁氫化鋰的四氫呋喃溶液添加至酯164(670毫克,2毫摩爾)的四氫呋喃(20毫升)的溶液。反應(yīng)經(jīng)攪拌隔夜,然后以5毫升的15%水性氫化鈉淬熄。所得混合物以醚萃取,干燥(硫酸鈉)及濃縮,獲得所需呈油狀的羥基甲基吡唑。LC-MS(M+1)293.3;1H NMR(δ,CDCl3)7.86(dd,J=8.4Hz,2H),7.34-7.52(m,8H),4.65(s,2H),2.72(t,J=8.0Hz,2H),1.52(m,2H),0.87(t,J=7.6Hz,3H)。
丁基胺(166)。將亞磺酰氯(1毫升)添加至165(289毫克)的經(jīng)過戊烯穩(wěn)定的氯仿(8毫升)溶液,混合物加熱至60℃2小時(shí)。所得混合物經(jīng)冷卻,以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌,干燥(硫酸鈉)及濃縮。所得粗產(chǎn)物氯化物攝取于二甲基甲酰胺(3毫升),逐滴添加至丁基胺(1.0克)的含2克粉狀碳酸鉀的二甲基甲酰胺(10毫升)溶液。添加完成后,所得混合物又?jǐn)嚢?小時(shí),在水(20毫升)和醚(10毫升)之間分開。醚層以水洗2次,干燥(硫酸鈉)及濃縮。所得材料在硅膠上以10%甲醇/氯仿洗提由層析法純化,獲得所需的仲胺166。LC-MS(M+1)348.3;1H NMR(δ,CDCl3)7.87(dd,J=8.0,1.6Hz,2H),7.32-7.48(m,8H),3.77(s,2H),2.70(m,4H),1.48(m,4H),1.34(m,2H),0.91(t,J=7.6Hz,3H),0.87(t,J=7.6Hz,3H)。
1,3-二苯基-4-(N-{2H-苯并[3,4-d]-1,3-二氧戊環(huán)-5-基甲基}-N-丁基氨基)甲基-5-丙基吡唑(167)。將胡椒醛(30毫克)添加至166(35毫克)的二氯甲烷(5毫升)溶液。所得混合物攪拌3小時(shí),隨后一次加入三乙酰氧基硼氫化鈉(150毫克),所得混合物攪拌隔夜。反應(yīng)混合物以10%氫氧化銨溶液(5毫升)淬熄。有機(jī)層以水洗滌并用1N鹽酸溶液萃取。酸性萃取物以1N氫氧化鈉溶液調(diào)整為堿性,并以氯仿萃取。有機(jī)萃取物經(jīng)干燥(硫酸鈉)及濃縮。所得油采用制備性薄層層析法純化,以10%甲醇/氯仿洗提獲得所需呈油狀的叔胺(167)。LC-MS(M+1)482.5;1H NMR(δ,CDCl3)7.87(d,J=7.2,2H),7.47(d,J=4.4,4H),7.33-7.43(m,4H),6.77(s,1H),6.70(s,2H),5.92(s,2H),3.56(s,2H),3.42(s,2H),2.74(t,J=8.0Hz,2H),2.37(t,J=7.2Hz,2H),1.42(m,2H),1.21(m,2H),0.83(t,J=7.6Hz,3H),0.81(t,J=7.2Hz,3H)ppm。
實(shí)施例13.芳基三唑的制備苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-丁基-(4-丁基-5-苯基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-胺(171)。
N-丁基-氨基草酸(oxalamic)乙酯(168)。將乙基草酰氯(1.1當(dāng)量)在0℃下緩慢添加至正-丁基胺(7.31克,0.1摩爾)及三乙基胺(1.2當(dāng)量)在CDCM(60毫升)中的混合物,在0℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物以水淬熄,以2N氫氧化鈉、2N鹽酸及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉干燥及濃縮。殘余物攝取于醚,固體被去除。濾液經(jīng)濃縮,殘余物攝取于醚,過濾去除微量固體。濾液經(jīng)濃縮獲得產(chǎn)物(168)。1H NMR(CDCl3)δ4.32(2H,q,-OCH2-),3.32(2H,q,-NHCH2-),1.30-1.60(7H,m),0.92(3H,t,-OCH2CH3)。
4-丁基-5-苯基-4H-[1,2,4]三唑-3-羧酸丁酯(169)。起始物料(168)攝取于35毫升亞磺酰氯,回流2.5小時(shí),冷卻至室溫并去除過量亞磺酰氯。殘余物攝取于50毫升甲苯,加入苯甲酰肼(1.0當(dāng)量),混合物在室溫下攪拌隔夜然后回流2.5小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫,與水混合,以水和鹽水洗滌。由管柱層析法使用己烷/乙酸乙酯進(jìn)行純化而獲得產(chǎn)物(169)。1HNMR(CDCl3)δ=7.52-7.60(5H,m,苯基-H),4.50(2H,q,J=7.2Hz,-OCH2CH3),4.34(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2-n-C3H7),1.60-1.80(2H,m,-CH2-),1.47(3H,t,J=7.2Hz,-CH3),1.18-1.38(2H,m,-CH2-),0.83(3H,t,J=7.5Hz,-CH3)。
(4-丁基-5-苯基-4H-[1,2,4]-三唑-3-基)-甲醇(170)。4-丁基-5-苯基-4H-[1,2,4]三唑-3-羧酸丁酯(169)(1.38克,5毫摩爾)攝取于50毫升無水THF。加入LAH(3當(dāng)量)。反應(yīng)回流12小時(shí),然后小心以水淬熄。使用2.5%MeOH/DCM由管柱層析法純化,獲得所需產(chǎn)物(170)。1H NMR(CDCl3)δ=7.40-7.60(5H,m,苯基-H),4.88(2H,s,-CH2OH),4.26(1H,br,-OH),4.10(2H,t,J=7.8Hz,-CH2),1.58-1.70(2H,m,-CH2),1.08-1.30(2H,m,-CH2),0.82(3H,t,J=0.75Hz,-CH3)。
苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-丁基-(4-丁基-5-苯基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-胺(171)。(4-丁基-5-苯基-4H-[1,2,4]-三唑-3-基)-甲醇(170)(174毫克,0.75毫摩爾)攝取于5毫升無水DCM,加入三乙基胺(1.2當(dāng)量),在0℃下加入MsCl(1.1當(dāng)量),然后反應(yīng)在室溫下攪拌2小時(shí),濃縮,殘余物由高度真空干燥2小時(shí)。殘余物與胺(1.0當(dāng)量)和碳酸鉀(2.0當(dāng)量)在5毫升無水乙腈中混合并回流15小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾,以乙酸乙酯洗滌。使用己烷/乙酸乙酯由管柱層析法純化而獲得所需產(chǎn)物(171)。使用在醚中的1.0M鹽酸處理,獲得白色固體鹽酸鹽。1H NMR(自由態(tài)胺,CDCl3)δ=7.40-7.60(5H,m,苯基-H),6.79(1H,s,苯基-H),6.74(1H,s,苯基-H),6.73(1H,s,苯基-H),5.90(2H,s,-OCH2O-),3.98(2H,t,J=7.6Hz,三唑-N-CH2-),3.75(2H,s,三唑-CH2-N-),3.50(s,2H,苯基-CH2N-),2.49(2H,t,J=7.2Hz,-CH2-nC3H7),1.40-1.58(2H,m,-CH2-),1.20-1.40(4H,m,-CH2-),0.84(3H,t,J=7.2Hz,-CH3),0.72(3H,t,J=7.2Hz,-CH3)LC-MSRT=2.76min,M+1421.21。
實(shí)施例14.如下5-芳基吡唑混合物的制備苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-丁基-(4-丁基-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基甲基)-胺和苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-丁基-(4-丁基-2-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基甲基)-胺(179)。
3-苯甲?;?2-酮基-庚酸乙酯(172)。將草酸二乙酯(7.31克,0.05摩爾)添加至新鮮制備的在乙醇中的乙氧化鈉(1.05當(dāng)量)。逐滴加入苯己酮(8.81克,0.05摩爾),所得混合物于室溫?cái)嚢韪粢?。濃縮后,殘余物分溶于3 N鹽酸及乙酸乙酯,使用乙酸乙酯萃取。組合有機(jī)層以鹽水洗滌,以無水硫酸鈉干燥。使用己烷/乙酸乙酯由管柱層析法純化獲得產(chǎn)物(172)。
4-丁基-5-苯基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(173)。二酮及肼鹽酸鹽(1.05當(dāng)量)攝取于50毫升乙醇并回流隔夜。使用己烷/乙酸乙酯由管柱層析法純化而獲得產(chǎn)物(173)。1H NMR(CDCl3)δ=10.6(1H,br,吡唑-NH)7.40-7.60(5H,m,苯基-H),4.42(2H,q,J=7.2Hz,-COOCH2-),2.83(2H,t,J=7.8Hz,吡唑-CH2-),1.20-1.70(4H,m,-CH2CH2-),0.89(3H,t,J=7.2Hz,-CH3)。
4-丁基-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(175)和4-丁基-2-甲基-5-苯基-1H-]吡唑-3-羧酸乙酯(174)。將起始物料(173)(795毫克,2.92毫摩爾)溶解于30毫升無水DMF。加入碳酸鉀(3當(dāng)量),接著加入碘甲烷(5當(dāng)量)。所得混合物在室溫下攪拌15小時(shí),直至TLC顯示反應(yīng)完成為止。反應(yīng)以水稀釋并以乙酸乙酯萃取。組合有機(jī)層以鹽水洗滌,并用無水硫酸鈉于燥。以己烷/乙酸乙酯由管柱層析法純化,獲得經(jīng)1-甲基取代的產(chǎn)物(175)以及經(jīng)2-甲基取代的產(chǎn)物(174)。
經(jīng)1-甲基取代的吡唑1H NMR(CDCl3)δ=7.50-7.60(2H,m,苯基-H),7.30-7.50(3H,m,苯基-H),4.40(2H,q,J=7.2Hz,-COOCH2-),4.18(3H,s,-NCH3),2.77(2H,t,J=7.8Hz,吡唑-CH2-),1.30-1.60(7H,m,-CH2CH2CH3),0.89(3H,t,J=7.2Hz,-CH3)。
經(jīng)2-甲基取代的吡唑1H NMR(CDCl3)δ=7.40-7.60(3H,m,苯基-H),7.20-7.30(2H,m,苯基-H),4.43(2H,q,J=7.2Hz,-COOCH2-),3.78(3H,s,-NCH3),2.59(2H,t,J=7.8Hz,吡唑-CH2-),1.38-1.50(5H,m,-CH2及-CH3),1.18-1.30(2H,m,-CH2-),0.79(3H,t,J=7.2Hz,-CH3)。
(4-丁基-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-甲醇(177)。將1-甲基取代的吡唑化合物(175)(380毫克)溶解于30毫升無水THF。在-78℃下逐滴加入1.0M DIBAL-H(13毫升,約10當(dāng)量)。所得混合物自然溫?zé)嶂潦覝夭嚢韪粢?。反?yīng)以飽和硫酸鈉淬熄。所得混合物經(jīng)過濾及以無水硫酸鈉干燥。進(jìn)行濃縮而獲得粗產(chǎn)物(177)。1H NMR(CDCl3)δ=7.50-7.60(2H,m,苯基-H),7.30-7.50(3H,m,苯基-H),4.63(2H,d,-CH2OH),3.95(3H,s,-NCH3),2.58(2H,t,吡唑-CH2-),1.30-1.60(4H,m,-CH2CH2-),0.90(3H,t,-CH3)LC-MSRT=2.57分鐘,M+1245.23。
苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-丁基-(4-丁基-2-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基甲基)-胺(179)。將1-甲基取代的吡唑醇(177)(110毫克)溶解于無水二氯甲烷(4毫升)并加入三乙基胺(1.2當(dāng)量)。在0℃下加入MsCl,混合物于室溫下攪拌2小時(shí),濃縮并于高度真空干燥30分鐘。殘余物溶解于5毫升無水乙腈,接著加入胺(1.2當(dāng)量)和碳酸鉀(5當(dāng)量)。所得混合物回流12小時(shí)。反應(yīng)溶液經(jīng)過濾并使用乙酸乙酯洗滌。以己烷/乙酸乙酯由管柱層析法純化而獲得產(chǎn)物(179)。使用在醚中的2 M鹽酸處理而獲得白色固體。1HNMR(自由態(tài)胺,CDCl3)δ=7.58-7.60(2H,m,苯基-H),7.26-7.40(3H,m,苯基-H),6.81(1H,s,苯基-H),6.74(2H,s,苯基-H),5.94(2H,s,-OCH2O-),3.87(3H,s,-NCH3),3.48(2H,s,吡唑-CH2-),3.42(2H,s,-CH2Ph),2.55(2H,t,J=8.0Hz,-NCH2-C3H7),2.37(2H,t,J=7.2Hz,吡唑-CH2-),1.20-1.60(8H,m,4X(-CH2-)),0.78-0.90(6H,m,2X(-CH3))。LC-MSRT=2.89分鐘,M+1434.28。
實(shí)施例15.苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-丁基-(5-丁基-3-氯-6-苯基-噠嗪-4-基甲基)-胺(180)的制備。
2-溴-1-苯基-己-1-酮。將溴化銅(26.6克,119.2毫摩爾)以1小時(shí)時(shí)間分成小份添加至1-苯基-己-1-酮(10.5克,59.6毫摩爾)在CHCl3(80毫升)和EtOAc(80毫升)的溶液中,同時(shí)將溫度維持于75-80℃。持續(xù)加熱6小時(shí)至綠色消失為止。固體經(jīng)過濾并以EtOAc(80毫升)洗滌。組合濾液經(jīng)蒸發(fā),殘余物溶解于乙酸乙酯(200毫升),以水(200毫升)和鹽水(200毫升)洗滌,以硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)去除溶劑獲得淺黃色油。LC-MS(M+1)255。1H NMR(δ,CDCl3)7.92-8.07(m,2H),7.40-7.61(m,3H),5.13(t,J=7.2Hz,1H),2.02-2.23(m,2H),1.33-1.57(m,4H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)。
2-(1-苯甲酰基-戊基)-丙二酸二甲酯。將小份氫化鈉(60%,7.92.克,198毫摩爾)在0℃下添加至丙二酸二甲酯(22.6毫升,198毫摩爾)的DMSO(100毫升)溶液。移開冰浴,混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。溶液再度急冷至0℃,緩慢加入2-溴-1-苯基-己-1-酮(2-1)(16.8克,66毫摩爾)的DMSO(50毫升)溶液。移開冰浴,混合物攪拌隔夜。加水(500毫升),混合物以EtOAc(4×150毫升)萃取。組合萃取物以食鹽水(300毫升)洗滌,干燥(硫酸鈉),蒸發(fā)獲得產(chǎn)物,呈淺黃色油。LC-MS(M+1)307。1H NMR(δ,CDCl3)7.98-8.02(m,2H),7.46-7.60(m,3H),4.18-4.28(m,1H),4.03-4.12(m,1H),3.80(s,3H),3.61(s,3H),1.55-1.63(m,2H),1.02-1.20(m,4H),0.76(t,J=0.72Hz,3H)。
3-苯甲?;?庚酸甲酯。將水(3毫升,166毫摩爾)和氯化鈉(5.3克,90.2毫摩爾)添加至2-(1-苯甲?;?戊基)-丙二酸二甲酯(25.0克,81.7毫摩爾)的DMSO(150毫升)溶液。混合物于150℃加熱6小時(shí)。加水(450毫升),混合物以乙酸乙酯(4×150毫升)萃取。組合萃取物以食鹽水(300毫升)洗滌,干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)而獲得3-苯甲?;?庚酸甲酯,呈淺黃色油。LC-MS(M+1)249。此化合物未經(jīng)進(jìn)一步純化即直接用于下一步驟。
5-丁基-6-苯基-4,5-二氫-2H-噠嗪-3-酮。使3-苯甲?;?庚酸甲酯(4.72克,19毫摩爾)及肼一水合物(4.6毫升,95毫摩爾)的乙醇(50毫升)溶液回流12小時(shí)。真空去除溶劑和過量的肼一水合物,殘余物以乙酸乙酯(80毫升)及水(80毫升)分溶。分離各層,有機(jī)相以鹽水(60毫升)洗滌,干燥(硫酸鈉)及真空蒸發(fā)。殘余物進(jìn)行快速管柱層析法(硅膠,2∶1己烷,乙酸乙酯)獲得奶酪色固體。LC-MS(M+1)231。1H NMR(δ,CDCl3)8.84(s,1H),7.72-7.79(m,2H),7.37-7.43(m,3H),3.19-3.30(m,1H),2.62(d,J=6.8Hz,2H),1.52-1.62(m,2H),1.21-1.43(m,4H),0.87(t,J=7.8Hz,3H)。
5-丁基-6-苯基-2H-噠嗪-3-酮。將溴(0.94毫升,18.2毫摩爾)的HOAc(10毫升)溶液在80℃下逐滴添加至5-丁基-6-苯基-4,5-二氫-2H-噠嗪-3-酮(3.8克,16.5毫摩爾)的乙酸(40毫升)溶液。添加完成后,持續(xù)加熱30分鐘,真空蒸發(fā)去除溶劑。殘余物分溶于飽和水性碳酸氫鈉溶液(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升),有機(jī)層以水(35毫升)、鹽水(35毫升)洗滌,然后干燥(硫酸鈉)。真空蒸發(fā)去除溶劑,獲得所需產(chǎn)物,呈黃色固體。LC-MS(M+1)229。1H NMR(δ,CDCl3)12.39(s,1H),7.39-7.48(m,5H),6.83(s,1H),2.41(t,J=7.2Hz,2H),1.20-1.43(m,4H),0.77(t,J=7.7Hz,3H)。
5-丁基-3-氯-6-苯基-噠嗪。將5-丁基-6-苯基-2H-噠嗪-3-酮(3.6克,15.8毫摩爾)溶解于POCl3(40毫升),溶液在85℃下加熱3小時(shí)。真空蒸發(fā)去除過量磷酰氯,殘余物分溶于飽和水性碳酸氫鈉溶液(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)。有機(jī)層以水(35毫升)、鹽水(35毫升)洗滌然后干燥。真空蒸發(fā)去除溶劑獲得黃色油。由快速管柱層析法(硅膠,4∶1己烷,乙酸乙酯)獲得淺黃色油。LC-MS(M+1)247。1H NMR(δ,CDCl3)7.47(s,5H),7.42(s,1H),2.62(t,J=7.2Hz,2H),1.43-1.53(m,2H),1.18-1.31(m,2H),0.81(t,J=7.5Hz,3H)。
5-丁基-3-氯-4-羥基甲基-6-苯基-噠嗪。將濃硫酸(0.17毫升,3.2毫摩爾)、(NH4)2S2O8(0.575克,2.52毫摩爾)及硝酸銀(4毫克)添加至4-丁基-6-氯-3-苯基-噠嗪(0.526克,2.1毫摩爾)在甲醇(12毫升)和水(6毫升)中的溶液?;旌衔镌?5℃下加熱3小時(shí),然后真空蒸發(fā)去除溶劑。殘余物分溶于飽和水性碳酸氫鈉溶液(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升),有機(jī)層以水(25毫升)、鹽水(25毫升)洗滌然后干燥(硫酸鈉)。真空蒸發(fā)去除溶劑獲得黃色油。通過快速管柱層析法(硅膠,2∶1己烷,乙酸乙酯)獲得產(chǎn)物,呈淺黃色固體。LC-MS(M+41)277。1H NMR(δ,CDCl3)7.42-7.50(m,5H),4.87(s,2H),2.75(t,J=8.1Hz,2H),2.40(s,1H),1.34-1.43(m,2H),1.17-1.25(m,2H),0.74(t,J=7.5Hz,3H)。
5-丁基-3-氯-4-氯甲基-6-苯基-噠嗪鹽酸鹽。向4-丁基-6-氯-5-羥基甲基-3-苯基-噠嗪(0.32克,1.16毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)溶液內(nèi)加入亞磺酰氯(2毫升)。所得澄清溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。真空蒸發(fā)去除溶劑,殘余物溶解于甲苯(5毫升)并真空蒸發(fā)去除殘余亞磺酰氯。所得半固體直接用于下一步驟。LC-MS(M+1)295。
苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(5-丁基-3-氯-6-苯基-噠嗪-4-基甲基)-胺。將胡椒基胺(0.37毫升,3毫摩爾)和碳酸鉀(0.69克,3毫摩爾)添加至5-丁基-3-氯-4-氯甲基-6-苯基-噠嗪鹽酸鹽(0.176克,0.6毫摩爾)的乙腈(12毫升)溶液?;旌衔镉谑覝?cái)嚢韪粢埂U婵杖コ軇?,殘余物分溶于?20毫升)和乙酸乙酯(20毫升)。有機(jī)層以水(15毫升)、鹽水(15毫升)洗滌然后干燥(硫酸鈉)。真空蒸發(fā)去除溶劑獲得黃色油。殘余物通過快速管柱層析法(硅膠,10∶0.5∶0.05二氯甲烷,甲醇,氫氧化銨)獲得淺黃色油。LC-MS(M+1)410。1H NMR(δ,CDCl3)7.41-7.49(m,5H),6.87(s,1H),6.74-6.82(m,2H),5.94(s,2H),3.87(s,2H),3.81(s,2H),2.59(t,J=7.8Hz,2H),1.81(s,1H),1.25-1.35(m,2H),1.07-1.17(m,2H),0.70(t,J=7.2Hz,3H)。
苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-丁基-(5-丁基-3-氯-6-苯基-噠嗪-4-基甲基)-胺。將PrCHO(0.036毫升,0.4毫摩爾)添加至苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(5-丁基-3-氯-6-苯基-噠嗪-4-基甲基)-胺(0.04克,0.1毫摩爾)的在CH2ClCH2Cl(5毫升)及乙酸(0.5毫升)中的溶液中。混合物于室溫?cái)嚢?5分鐘,然后加入NaBH(OAc)3(0.127克,0.6毫摩爾),混合物攪拌隔夜。真空去除溶劑,殘余物分溶于飽和水性碳酸氫鈉溶液(20毫升)及乙酸乙酯(20毫升),有機(jī)層以水(15毫升)、食鹽水(15毫升)洗滌,然后干燥(硫酸鈉)。真空蒸發(fā)去除溶劑獲得黃色油。使用制備性TLC(10∶0.5∶0.05CH2Cl2,MeOH,NH4OH)獲得純產(chǎn)物,呈淺黃色油。LC-MS(M+1)466。1H NMR(δ,CDCl3)7.39-7.47(m,5H),6.77(s,1H),6.70(s,2H),5.90(s,2H),3.76(s,2H),3.49(s,2H),2.75(t,J=7.2Hz,2H),2.45(t,J=7.2Hz,2H),1.45-1.54(m,2H),0.92-1.32(m,6H),0.82(t,J=7.2Hz,3H),0.63(t,J=7.2Hz,3H)。
實(shí)施例16.雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(5-丁基-3-氯-6-苯基-噠嗪-4-基甲基)-胺(181)的制備。
將胡椒基(0.06克,0.4毫摩爾)添加至苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(5-丁基-3-氯-6-苯基-噠嗪-4-基甲基)-胺(0.042克,0.1毫摩爾)在CH2ClCH2Cl(5毫升)及乙酸(0.5毫升)中的溶液?;旌衔镉谑覝?cái)嚢?5分鐘,然后加入NaBH(OAc)3(0.127克,0.6毫摩爾),混合物攪拌隔夜。真空去除溶劑,殘余物分溶于飽和水性碳酸氫鈉溶液(20毫升)及乙酸乙酯(20毫升),有機(jī)層以水(15毫升)、食鹽水(15毫升)洗滌,然后干燥(硫酸鈉)。真空蒸發(fā)去除溶劑,獲得上述化合物呈黃色油。殘余物接受制備性TLC(3∶1己烷,乙酸乙酯)而獲得淺黃色油。LC-MS(M+1)544。1HNMR(δ,CDCl3)7.37-7.48(m,5H),6.77(s,2H),6.72(s,4H),5.91(s,4H),3.78(s,2H),3.49(s,4H),2.69(t,J=7.2Hz,2H),0.85-1.02(m,4H),0.59(t,J=7.0Hz,3H)。
實(shí)施例17.苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(5-丁基-3-氯-6-苯基-噠嗪-4-基甲基)-(3-乙氧基-芐基)-胺(182)的制備 將3-乙氧基苯甲醛(0.062毫升,0.44毫摩爾)添加至苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(5-丁基-3-氯-6-苯基-噠嗪-4-基甲基)-胺(0.045克,0.1毫摩爾)在CH2ClCH2Cl(5毫升)和乙酸(0.5毫升)中的溶液?;旌衔镉谑覝?cái)嚢?5分鐘,然后加入NaBH(OAc)3(0.140克,0.66毫摩爾),混合物攪拌隔夜。真空去除溶劑,殘余物分溶于飽和水性碳酸氫鈉溶液(20毫升)及乙酸乙酯(20毫升),有機(jī)層以水(15毫升)、食鹽水(15毫升)洗滌,然后干燥(硫酸鈉)。真空蒸發(fā)去除溶劑,獲得上述呈黃色油狀的產(chǎn)物。殘余物接受制備性TLC(3∶1己烷,乙酸乙酯)而獲得純產(chǎn)物,呈淺黃色油。LC-MS(M+1)544。1H NMR(δ,CDCl3)7.36-7.48(m,5H),7.18(t,J=7.2Hz,1H),6.70-6.87(m,6H),5.91(s,2H),4.00(q,J=7.0Hz,2H),3.80(s,2H),3.56(s,2H),3.52(s,2H),2.70(t,J=7.5Hz,2H),1.41(t,J=7.2Hz,2H),0.84-1.02(m,4H),0.58(t,J=7.2Hz,3H)。
實(shí)施例18.(5-丁基-3-氯-6-苯基-噠嗪-4-基甲基)-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-6-基甲基)-(3-乙氧基-芐基)-胺(183)的制備。
將(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-6-基甲基)-(3-乙氧基-芐基)-胺(0.211克,0.7毫摩爾)和碳酸鉀(0.69克,3毫摩爾)添加至5-丁基-3-氯-4-氯甲基-6-苯基-噠嗪鹽酸鹽(0.175克,0.6毫摩爾)的乙腈(15毫升)溶液?;旌衔镉?0℃攪拌隔夜。真空去除溶劑,殘余物分溶于水(20毫升)及乙酸乙酯(20毫升)。有機(jī)層以水(15毫升)、食鹽水(15毫升)洗滌,然后干燥(硫酸鈉)。真空蒸發(fā)去除溶劑獲得黃色油。殘余物進(jìn)行制備性TLC(3∶1己烷,乙酸乙酯)獲得淺黃色油。LC-MS(M+1)5581H NMR(δ,CDCl3)7.36-7.48(m,5H),7.18(t,J=7.2Hz,1H),6.72-6.89(m,6H),4.21(s,4H),4.01(q,J=7.2Hz,2H),3.80(s,2H),3.56(s,2H),3.50(s,2H),2.70(t,J=7.2Hz,2H),1.41(t,J=6.9Hz,3H),0.84-1.02(m,4H),0.58(t,J=7.2Hz,3H)。
實(shí)施例19.雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-[2-(3-丁基-2,5-二苯基-3H-咪唑-4-基)乙基]-胺(191)的制備。
(3-丁基-2,5-二苯基-3H-咪唑-4-基)-乙腈(187)。將三乙基胺(1.0毫升,7.18毫摩爾)和甲烷磺酰氯(0.37毫升,4.89毫摩爾)在0℃添加至(3-丁基-2,5-二苯基-3H-咪唑-4-基)-甲醇(1.0克,3.26毫摩爾)(185)的無水乙腈(30毫升)溶液。進(jìn)行1小時(shí)后,反應(yīng)于60℃濃縮去除全部溶劑及過量甲烷磺酰氯。添加冷乙腈來沉淀三乙基氯化銨,然后由過濾去除。甲烷磺酸酯產(chǎn)物殘余溶液縮小至30毫升體積;將三乙基氰化銨(1.53克,9.79毫摩爾)添加至溶液,反應(yīng)于60℃攪拌隔夜。真空去除溶劑,粗產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯(100毫升)。有機(jī)層以飽和碳酸氫鈉(2×100毫升)、食鹽水(1×100毫升)洗滌并以硫酸鎂干燥。樣品經(jīng)過濾、濃縮并在硅膠上使用2∶3乙酸乙酯∶己烷的洗提劑由快速層析法純化,獲得呈淺橙色油狀的(3-丁基-2,5-二苯基-3H-咪唑-4-基)-乙腈(187)。
(3-丁基-2,5-二苯基-3H-咪唑-4-基)-乙酸甲酯(188)。將氯化氫氣體在0℃下鼓泡通入(3-丁基-2,5-二苯基-3H-咪唑-4-基)-乙腈(187)(640毫克,2.03毫摩爾)的甲醇(30毫升)溶液10分鐘,接著攪拌30分鐘。然后加水(0.0365毫升,2.03毫摩爾),反應(yīng)在80℃下回流2小時(shí)。然后真空去除甲醇,反應(yīng)粗產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯(100毫升),有機(jī)層以飽和碳酸氫鈉(1×100毫升)、食鹽水(1×100毫升)洗滌及以硫酸鎂干燥。樣品經(jīng)過濾、濃縮并在硅膠上使用2∶3乙酸乙酯∶己烷洗提劑由快速管柱層析法純化,獲得(3-丁基-2,5-二苯基-3H-咪唑-4-基)-乙酸甲酯(188)呈無色油。
(3-丁基-2,5-二苯基-3H-咪唑-4-基)-乙酸(189)。將5 N氫氧化鈉(100毫升)添加至(3-丁基-2,5-二苯基-3H-咪唑-4-基)-乙酸甲酯(188)(460毫克,1.32毫摩爾)的乙醇(100毫升)溶液?;旌衔镉?5℃攪拌4小時(shí)。全部乙醇經(jīng)真空去除,粗產(chǎn)物以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。然后水性萃取物使用1M鹽酸酸化至pH2,并將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯(100毫升)。有機(jī)部分以水(1×100毫升)、食鹽水(1×100毫升)洗滌及以硫酸鎂干燥。真空濃縮獲得(3-丁基-2,5-二苯基-3H-咪唑-4-基)-乙酸(189)呈白色發(fā)泡體。
N,N-雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-2-(3-丁基-2,5-二苯基-3H-咪唑-4-基乙基)-乙酰胺(190)。將三乙基胺(0.23毫升,1.64毫摩爾)及苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻(330毫克,0.748毫摩爾)添加至(3-丁基-2,5-二苯基-3H-咪唑-4-基)-乙酸(250毫克,0.748毫摩爾)(189)的N,N-二甲基甲酰胺(15毫升)溶液,讓反應(yīng)混合物在室溫下攪拌隔夜。反應(yīng)以乙醚(100毫升)稀釋,有機(jī)層以飽和碳酸氫鈉(3×100毫升)、食鹽水(1×100毫升)洗滌并以硫酸鎂干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)過濾、真空濃縮并在SiO2上使用1∶1乙酸乙酯∶己烷的洗提劑進(jìn)行快速層析,獲得N,N-雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-[2-(3-丁基-2,5-二苯基-3H-咪唑-4-基乙基)-乙酰胺(190),呈無色蠟狀固體。
雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-[2-(3-丁基-2,5-二苯基-3H-咪唑-4-基乙基)-胺(191)。N,N-雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-2-(3-丁基-2,5-二苯基-3H-咪唑-4-基)-乙酰胺(150毫克,0.249毫摩爾)的四氫呋喃(25毫升)溶液在氮?dú)鈿夥障吕鋮s至0℃。一次加入鋁氫化鋰(95%,30毫克,0.747毫摩爾),讓反應(yīng)攪拌隔夜而溫?zé)嶂潦覝?。加?0.03毫升)、氫氧化鈉(15%溶液,0.03毫升)及水(0.09毫升),讓反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15分鐘。然后加入硫酸鎂,粗產(chǎn)物溶液經(jīng)C鹽(Celite)床過濾,用在二氯甲烷(100毫升)中的2%甲醇洗滌。粗產(chǎn)物樣品經(jīng)真空濃縮,在硅膠上使用二氯甲烷∶甲醇95∶5洗提劑快速層析,獲得雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-[2-(3-丁基-2,5-二苯基-3H-咪唑-4-基乙基)-胺,呈無色糖漿狀物。
實(shí)施例20.(5-丁基-6-苯基-嘧啶-4-基甲基)-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-6-基甲基)-(3-乙氧基-芐基)-胺的制備 步驟1. 2-丁基-3-二甲基氨基-1-苯基-丙烯酮的制備將苯己酮(1.76克,10.0毫摩爾)的二甲基甲酰胺二甲縮醛(DMF-DMA)(7.07毫升,50.0毫摩爾)溶液于150℃在密封管內(nèi)攪拌16小時(shí)。冷卻后,溶液經(jīng)真空濃縮。加入EtOH并隨后真空去除,以輔助去除DMF及DMF-DMA。獲得呈橙色油狀的2-丁基-3-二甲基氨基-1-苯基-丙烯酮,直接用于下一反應(yīng)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.42-7.39(m,2H),7.36-7.32(m,3H),6.80(s,1H),3.01(s,6H),2.61-2.56(m,2H),1.48-1.36(m,4H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)ppm。
步驟2. 5-丁基-4-苯基-嘧啶的制備將粗產(chǎn)物2-丁基-3-二甲基氨基-1-苯基-丙烯酮溶解于乙醇(約5-6毫升)并使用甲脒乙酸鹽(3.12克,30.0毫摩爾)處理。然后反應(yīng)混合物于120℃在密封管內(nèi)攪拌6小時(shí)。冷卻后,反應(yīng)混合物分溶于乙酸乙酯及水(50毫升)。分離各層,有機(jī)層以額外的水(50毫升)及食鹽水(50毫升)洗滌。水性洗液再度以乙酸乙酯萃取一次,組合萃取物以硫酸鈉干燥及濃縮。殘余物在硅膠上由快速層析法純化。使用3∶1乙酸乙酯-己烷洗提獲得純5-丁基-4-苯基-嘧啶,呈淺黃色油。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.11(s,1H),8.64(s,1H),7.55-7.46(m,5H),2.73-2.68(m,2H),1.56-1.45(m,2H),1.27(sext,J=7.2Hz,2H),0.83(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MSm/z 213[M+1]。
步驟3. 5-丁基-4-甲基-6-苯基-嘧啶的制備將在乙醚(1.54毫升,2.16毫摩爾)中的1.4M的甲基鋰于-30℃在氮?dú)庀戮徛砑又?-丁基-4-苯基-嘧啶(436毫克,2.05毫摩爾)的乙醚(6毫升)的溶液。反應(yīng)混合物于-30℃攪拌30分鐘,然后于0℃攪拌45分鐘。其次加入AcOH(0.12毫升)和水(0.02毫升)的THF(2毫升)溶液,接著加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-二苯甲酮(DDQ)(466毫克,2.05毫摩爾)的THF(5毫升)溶液。所得混合物于室溫?cái)嚢?分鐘,再度冷卻至0℃,然后以3.0M水性氫氧化鈉處理。混合物于0℃攪拌5分鐘,以水稀釋,并以乙醚萃取兩次。組合萃取物以硫酸鈉干燥及濃縮。深色殘余物在硅膠上由快速層析法純化。使用2∶1己烷-乙酸乙酯接著1∶1己烷-乙酸乙酯洗提,獲得5-丁基-4-甲基-6-苯基-嘧啶,呈淺黃色油。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.95(s,1H),7.45(m,5H),2.67-2.62(m,2H),2.61(s,3H),1.48-1.40(m,2H),1.25(六重(sext),J=7.2Hz),0.82(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MSm/z 227[M+1]。
步驟4. 4-溴甲基-5-丁基-6-苯基-嘧啶的制備將5-丁基-4-甲基-6-苯基-嘧啶(320毫克,1.14毫摩爾)和Br2(0.08毫升,1.48毫摩爾)的乙酸(2毫升)溶液于80℃攪拌2小時(shí)。冷卻后,溶液被濃縮。殘余物分溶于乙酸乙酯及半飽和水性碳酸氫鈉。分離各層,水層以乙醚萃取一次。組合萃取物以硫酸鈉干燥及濃縮。殘余物在硅膠上由快速層析法純化。使用3∶1己烷-乙酸乙酯洗提,獲得4-溴甲基-5-丁基-6-苯基-嘧啶及少量未經(jīng)識別的雜質(zhì)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.08(s,1H),7.47(s,5H),4.57(s,2H),2.79-2.74(m,2H),1.52-1.42(m,2H),1.38-1.20(m,2H),0.80(t,J=7.4Hz,3H)ppm。
步驟5.(5-丁基-6-苯基-嘧啶-4-基甲基)-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-6-基甲基)-(3-乙氧基-芐基)-胺的制備使4-溴甲基-5-丁基-6-苯基-嘧啶(86毫克)、(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-6-基甲基)-(3-乙氧基-芐基)-胺(93毫克,0.310毫摩爾)、及碳酸鉀(195毫克,1.4毫摩爾)的在乙腈(2.0毫升)中的混合物回流攪拌1小時(shí),且于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后反應(yīng)混合物以二氯甲烷稀釋及過濾。濾液經(jīng)濃縮,殘余物由制備性TLC純化,以2∶1己烷-乙酸乙酯(+0.5%Et3N)展開。含產(chǎn)物帶獲得純的(5-丁基-6-苯基-嘧啶-4-基甲基)-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-6-基甲基)-(3-乙氧基-芐基)-胺。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.98(s,1H),7.42(m,5H),7.19(t,J=8.0Hz,1H),6.92-6.73(m,6H),4.22(s,4H),4.01(q,J=6.9Hz,2H),3.76(s,2H),3.60(s,2H),3.54(s,2H),2.70-2.64(m,2H),1.41(t,J=6.9Hz,3H),1.09-0.99(m,2H),0.91(六重,J=7.2Hz,2H),0.61(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MSm/z 524[M+1]。
實(shí)施例21. 4-{[(5-丁基-2-異丁氧基-6-苯基-嘧啶-4-基甲基)-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-6-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸的制備 步驟1. 5-丁基-6-甲基-2-硫代-2,3-二氫-1H-嘧啶-4-酮的制備將鈉金屬(1.85克,80.5毫摩爾)溶解于乙醇(50毫升)。其次將硫脲(5.11克,67.1毫摩爾)添加至乙酸鈉溶液,接著加入2-正-丁基乙酰乙酸乙酯(2.5克,13.4毫摩爾)。反應(yīng)混合物回流攪拌3小時(shí),然后讓其冷卻至室溫隔夜。真空去除乙醇。然后殘余物懸浮于水(50毫升),所得混合物仔細(xì)使用濃鹽酸(約7.5毫升)處理恰至到達(dá)pH為4。攪拌15分鐘后,懸浮液經(jīng)過濾,固體以水徹底洗滌。干燥而獲得純5-丁基-6-甲基-2-硫代-2,3-二氫-1H-嘧啶-4-酮,呈微灰白色固體。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.28(br s,1H),12.05(br s,1H),2.21(m,2H),2.18(s,3H),1.30-1.21(m,4H),0.85(t,J=6.9Hz,3H)ppm。MSm/z 199[M+1]。
步驟2. 5-丁基-6-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮的制備將5-丁基-6-甲基-2-硫代-2,3-二氫-1H-嘧啶-4-酮的10%水性氯乙酸(100毫升)懸浮液回流攪拌3小時(shí),然后讓其冷卻至室溫。懸浮液于冰浴冷卻數(shù)分鐘然后過濾。固體以水徹底洗滌及干燥,獲得純的5-丁基-6-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮,呈白色固體。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.86(br s,1H),10.57(br s,1H),2.17(m,2H),2.01(s,3H),1.25(m,4H),0.85(t,J=6.9Hz,3H)ppm。MSm/z 183[M+1]。
步驟3. 5-丁基-2,4-二氯-6-甲基-嘧啶的制備5-丁基-6-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮(1.76克,9.66毫摩爾)在磷酰氯(15毫升)中,含DMF(0.065毫升)的混合物回流攪拌4小時(shí)。冷卻后,黃色溶液經(jīng)真空濃縮。燒瓶置于冰浴,添加碎冰(約50-100克)至殘余物?;旌衔锛ち覕嚢柚帘刍癁橹?。然后混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物以水(50毫升)及食鹽水(50毫升)洗滌,以硫酸鈉干燥及濃縮,獲得純的5-丁基-2,4-二氯-6-甲基-嘧啶,呈黃色油。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.74-2.57(m,2H),2.56(s,3H),1.55-1.40(m,4H),0.97(t,J=7.1Hz,3H)ppm。MSm/z 219[M+1]。
步驟4. 5-丁基-2-氯-4-甲基-6-苯基-嘧啶的制備將5-丁基-2,4-二氯-6-甲基-嘧啶(711毫克,3.24毫摩爾)、苯基硼酸(475毫克,3.89毫摩爾)、碳酸鈉(1.03克,9.73毫摩爾)及Pd(PPh3)4(187毫克,0.162毫摩爾)的在甲苯-乙醇-水(4毫升-0.5毫升-2毫升)中的混合物回流攪拌6小時(shí)。冷卻后,反應(yīng)混合物以水稀釋及并乙酸乙酯萃取。然后萃取物以食鹽水洗滌,以硫酸鈉干燥及濃縮。殘余物在硅膠上由快速層析法純化。使用8∶1己烷-乙酸乙酯接著為7∶1己烷-乙酸乙酯洗提,獲得5-丁基-2-氯-4-甲基-6-苯基-嘧啶,呈無色油。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.45(m,5H),2.65-2.62(m,2H),2.60(s,3H),1.46-1.36(m,2H),1.25(六重,J=7.2Hz,2H),0.81(t,J=7.2Hz,3H)ppm。
步驟5. 4-溴甲基-5-丁基-2-氯-6-苯基-嘧啶的制備將5-丁基-2-氯-4-甲基-6-苯基-嘧啶(215毫克,0.825毫摩爾)及溴(0.042毫升,0.825毫摩爾)的乙酸(2毫升)溶液在80℃下攪拌2小時(shí)。冷卻后溶液經(jīng)濃縮。殘余物分溶于乙醚及半飽和水性碳酸氫鈉。分離各層,水層以乙醇萃取一次。組合萃取物以硫酸鈉干燥及濃縮成為305毫克粗產(chǎn)物4-溴甲基-5-丁基-2-氯-6-苯基-嘧啶,其中也含有少量SM及二溴物質(zhì)。此材料未經(jīng)進(jìn)一步純化即供使用。
步驟6. 4-{[(5-丁基-2-氯-6-苯基-嘧啶-4-基甲基)-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-6-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯的制備將不純的4-溴甲基-5-丁基-2-氯-6-苯基-嘧啶(288毫克)及4-{[(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-6-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(190毫克,0.606毫摩爾)的含碳酸鉀(300mg)的乙腈溶液于室溫?cái)嚢?。反?yīng)由TLC監(jiān)視至4-溴甲基-5-丁基-2-氯-6-苯基-嘧啶完全耗盡為止(24小時(shí))。然后混合物以二氯甲烷稀釋及過濾。濾液經(jīng)濃縮,所得殘余物在硅膠上由快速層析法純化。使用5∶1己烷-乙酸乙酯接著為4∶1己烷-乙酸乙酯洗提,獲得215毫克純的4-{[(5-丁基-2-氯-6-苯基-嘧啶-4-基甲基)-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-6-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.97(d,J=8.1Hz,2H),7.44-7.33(m,7H),6.84(s,1H),6.79(s,2H),4.22(s,4H),3.90(s,3H),3.74(s,2H),3.72(s,2H),3.55(s,2H),2.64-2.56(m,2H),1.01(m,2H),0.90(六重,J=7.2Hz,2H),0.61(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MSm/z 572[M+1]。
步驟7. 4-{[(5-丁基-2-異丁氧基-6-苯基-嘧啶-4-基甲基)-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-6-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸的制備將氫化鈉(60%在礦油分散液中)(約40毫克)在室溫下添加至4-{[(5-丁基-2-異丁氧基-6-苯基-嘧啶-4-基甲基)-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-6-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(46毫克,0.0804毫摩爾)的含異丁醇(0.5毫升)的THF(3毫升)溶液?;旌衔镌谑覝叵聰嚢?分鐘,然后回流2小時(shí)。其次加水(0.5毫升)并又持續(xù)加熱30分鐘。冷卻至室溫后,反應(yīng)混合物以數(shù)滴乙酸處理至pH4-5。然后混合物以水稀釋及以二氯甲烷萃取兩次。組合萃取物以硫酸鈉干燥及濃縮。殘余物由制備性TLC純化,以20∶1氯仿-甲醇洗提。含產(chǎn)物帶獲得28.4毫克4-{[(5-丁基-2-異丁氧基-6-苯基-嘧啶-4-基甲基)-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-6-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸,呈無色樹膠狀物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.02(br,2H),7.39(br,7H),6.87(br s,1H),6.78(br s,2H),4.21(br s,4H),4.12(br d,J=6.3Hz,2H),3.70(br,4H),3.54(br s,2H),2.54(br m,2H),2.13(br,1H),1.02(d,J=6.3Hz,6H),0.94(br 4H),0.60(br,3H)ppm。MSm/z 596[M+1]。
實(shí)施例22. 5-{3-[(3-丁基-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-6-基甲基)-氨基]-丙基}-異噁唑-3-醇和5-{3-[(3-丁基-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(2,3-二氫-苯并[1,4二氧芑-6-基甲基)-氨基]-戊基}-異噁唑-3-醇的制備 步驟1. 5-(3-芐基氧-異噁唑-5-基)-丙烯醛(主要的)和5-(3-芐基氧-異噁唑-5-基)-戊-2,4-二烯醛的制備將(三苯基亞磷烷基)乙醛(785毫克,2.58毫摩爾)在室溫下1次添加至3-芐氧基-異噁唑-5-甲醛(403毫克,1.98毫摩爾)(根據(jù)Eur.J.Org.Chem.1998,473-479制備)于5∶1甲苯-乙腈(12毫升)的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌隔夜。然后深色溶液經(jīng)真空濃縮,殘余物在硅膠上由快速層析法純化。使用4∶1己烷類-乙酸乙酯洗提,獲得約2∶1的3-(3-芐基氧-異噁唑-5-基)-丙烯醛(主要的)和5-(3-芐基氧-異噁唑-5-基)-戊-2,4-二烯醛(次要的)的2∶1混合物。診斷性1HNMR信號主要的1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.72(d,J=7.8Hz,1H),6.24(s,1H),5.31(s,2H)ppm。次要的1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.66(d,J=7.8Hz,1H),6.04(s,1H),5.30(s,2H)ppm。
將烯醛混合物的含催化量的10%Pd/C的10毫升乙酸乙酯的溶液在氫氣氣氛(雙填塞氣球)下攪拌6小時(shí)。然后反應(yīng)混合物經(jīng)C礦鹽襯墊過濾。濾液濃縮成為無色油,其未經(jīng)進(jìn)一步純化即供使用。
步驟2.[3-(3-芐氧基-異噁唑-5-基)-丙基]-(3-丁基-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-6-基甲基)-胺(主要的)和[5-(3-芐氧基-異噁唑-5-基)-戊基]-(3-丁基-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-6-基甲基)-胺(次要的)的制備將5滴乙酸添加至(3-丁基-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-6-基甲基)-胺(134毫克,0.325毫摩爾)和由先前反應(yīng)所得粗產(chǎn)物醛混合物(75毫升)在1,2-二氯乙烷(5毫升)中的溶液?;旌衔镉谑覝?cái)嚢?5分鐘,然后一次加入NaBH(OAc)3(103毫克,0.488毫摩爾)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。其次加入半飽和碳酸氫鈉。混合物攪拌15分鐘,然后以二氯甲烷萃取兩次。組合萃取物以硫酸鈉干燥及濃縮。粗產(chǎn)物由制備性TLC純化,獲得[3-(3-芐氧基-異噁唑-5-基)-丙基]-(3-丁基-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-6-基甲基)-胺(主要的)和[5-(3-芐氧基-異噁唑-5-基)-戊基]-(3-丁基-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-6-基甲基)-胺(次要的)的無法分離的混合物。診斷性1HNMR信號主要1H NMR(CDCl3,300MHz)δ5.52(s,1H),5.21(s,2H)ppm。次要1H NMR(CDCl3,300MHz)δ5.61s,1H),5.23(s,2H)ppm。MSm/z 627[M+1](主要)及655[M+1](次要)。
步驟3. 5-{3-[(3-丁基-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-6-基甲基)-氨基]-丙基}-異噁唑-3-醇及5-{3-[(3-丁基-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-6-基甲基)-氨基]-戊基}-異噁唑-3-醇的制備由先前反應(yīng)所得胺混合物在30%氫溴酸的乙酸(5毫升)溶液中在室溫下攪拌隔夜。溶液經(jīng)真空濃縮,殘余物由反相HPLC純化為分離兩種胺。純的洗提分濃縮至其原先體積的約10%。其余混合物使用數(shù)滴乙酸處理以將pH調(diào)整至約4。然后混合物以二氯甲烷萃取三次。組合萃取物以硫酸鈉干燥及濃縮成為純胺,呈無色樹膠狀物。
5-{3-[(3-丁基-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-6-基甲基)-氨基]-丙基}-異噁唑-3-醇1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.52-7.49(m,2H),7.44-7.40(m,3H),6.81-6.73(m,3H),5.50(s,1H),4.22(s,4H),3.95(m,2H),3.52(s,2H),3.46(s,2H),2.58(t,J=7.7Hz,2H),2.51(t,J=6.8Hz,2H),1.83(pent,J=7.2Hz,2H),1.40-1.28(m,2H),1.99(六重,J=7.2Hz,2H),0.71(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MSm/z 537[M+1]。
5-{3-[(3-丁基-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-6-基甲基)-氨基]-戊基}-異噁唑-3-醇1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.52-7.49(m,2H),7.44-7.39(m,3H),6.81-6.72(m,3H),5.60(s,1H),4.21(s,4H),3.97(m,2H),3.51(s,2H),3.44(s,2H),2.57(t,J=7.4Hz,2H),2.44(t,J=7.2Hz,2H),1.61-1.25(m,8H),1.02(六重,J=7.2Hz,2H),0.73(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MSm/z 565[M+1]。
實(shí)施例23.雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-丁基-5-苯基-2-鄰-甲苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺的制備
向氫化鈉(2.40克,60%礦油懸浮液,60毫摩爾)在30毫升無水DMF中的懸浮液在室溫下添加4-苯基咪唑(7.21克,50毫摩爾)的30毫升DMF溶液,所得混合物于70℃攪拌1小時(shí),然后冷卻至室溫,接著逐滴添加碘丁烷(9.66克,52.5毫摩爾,1.05當(dāng)量)?;旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí),加熱至70℃,又?jǐn)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫,倒入200毫升冰水,以乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。組合有機(jī)相以水、鹽水洗滌,以無水硫酸鈉干燥,過濾,在減壓下蒸發(fā)并在硅膠上由快速層析法純化,獲得9.08克1-丁基-4-苯基咪唑。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(2H,d,J=7.6Hz),7.49(1H,s),7.36(2H,t,J=7.6Hz),7.23(1H,m),7.20(1H,s),3.95(2H,t,J=7.2Hz),1.80(2H,m),1.36(2H,m),0.96(3H,t,J=7.2Hz);MS(+VE)m/z 201[M+1]。
向1-丁基-4-苯基咪唑(4.0克,20毫摩爾)在60毫升無水THF中的溶液內(nèi),于-78℃在氮下逐滴加入正-丁基鋰的己烷溶液(1.6M,13.13毫升,21毫摩爾,1.05當(dāng)量)。所得混合物于-78℃攪拌1小時(shí),接著逐滴加入碘(5.33克,21毫摩爾,1.05當(dāng)量)的40毫升THF溶液。所得溶液于-78℃攪拌30分鐘,然后溫?zé)嶂潦覝?。添加飽和氯化銨(30毫升)來淬熄反應(yīng)。所得混合物于減壓下蒸發(fā)去除THF,使用乙酸乙酯萃取,以水及食鹽水洗滌,以硫酸鈉干燥,過濾并蒸發(fā)。由硅膠層析法(己烷/乙酸乙酯,由8∶1至5∶1)純化而獲得5.73克1-丁基-2-碘-4-苯基咪唑。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(2H,dd,J=1.2,8.4Hz),7.36(2H,m),7.30(1H,s),7.24(1H,m),3.92(2H,t,J=7.2Hz),1.79(2H,m),1.41(2H,m),0.98(3H,t,J=7.2Hz);MS(+VE)m/z 327(M+1)。
向60毫升密封瓶內(nèi)加入1-丁基-2-碘-4-苯基咪唑(3.26克,10毫摩爾),接著加入5.5毫升乙酸,16毫升37%的甲醛及7克乙酸鈉。所得混合物在115℃下攪拌10小時(shí),冷卻至室溫并以50毫升水稀釋。反應(yīng)混合物調(diào)整至pH=9,以乙酸乙酯萃取,以水及食鹽水洗滌,以硫酸鈉干燥,過濾并蒸發(fā)。由硅膠層析法(己烷/乙酸乙酯由8∶1至2∶1)純化,獲得3.24克1-丁基-5-羥基甲基-2-碘-4-苯基咪唑。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(2H,dd,J=1.6,6.8Hz),7.39(2H,m),7.31(1H,m),4.78(2H,s),4.00(2H,t,J=8.0Hz),1.78(2H,m),1.46(2H,m),1.00(3H,t,J=7.2Hz);MS(+VE)m/z357(M+1)。
將1-丁基-5-羥基甲基-2-碘-4-苯基咪唑(1.96克,6.1毫摩爾)溶解于20毫升二氯甲烷并冷卻至0℃。向溶液內(nèi)加入5當(dāng)量亞磺酰氯,所得溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā),添加20毫升甲苯至殘余物,蒸發(fā)去除任何殘余亞磺酰氯。粗產(chǎn)物溶解于20毫升無水乙腈,添加至胡椒基胺(2.0當(dāng)量)的含碳酸鉀(2當(dāng)量)的乙腈(10毫升)冷溶液。所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí),以100毫升乙酸乙酯稀釋,以水和食鹽水洗滌,以硫酸鈉干燥及于減壓下濃縮。殘余物由硅膠層析法(己烷/乙酸乙酯,由2∶1至1∶1)純化,獲得2.28克1-丁基-5-氯甲基-2-碘-4-苯基咪唑。MS(+VE)m/z 490(M+1)。
向1-丁基-5-氯甲基-2-碘-4-苯基咪唑(1.22克,2.5毫摩爾)的在1,2-二氯乙烷(10毫升)中的溶液內(nèi)加入胡椒醛(750毫克,5.0毫摩爾,2.0當(dāng)量),接著加入10滴乙酸。溶液在室溫下攪拌2小時(shí),加入三乙酰氧硼氫化鈉(1.1克,5.0毫摩爾,2.0當(dāng)量),所得混合物于室溫?cái)嚢韪粢?。反?yīng)混合物以50毫升二氯甲烷稀釋,以水及食鹽水洗滌,干燥及濃縮。殘余物由硅膠層析法(己烷/乙酸乙酯,由8∶1至4∶1)純化,獲得雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-丁基-2-碘-5-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(2H,m),7.39(2H,m),7.39(2H,m),7.31(1H,m),6.70-6.73(4H,m),6.64(2H,d,J=8.0Hz),5.94(4H,s),4.01(2H,t,J=6.8Hz),3.71(2H,s),3.32(4H,s),1.41(2H,m),1.15(2H,m),0.88(3H,t,J=7.6Hz);MS(+VE)m/z 624(M+1)。
向雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-丁基-2-碘-5-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺(62毫克,0.1毫摩爾)和Pd(PPh3)4(6毫克)的1毫升甲苯溶液內(nèi)于氮下加入水性碳酸鈉(0.4毫升,2.0N)和在0.3毫升乙醇中的2-甲基苯基硼酸(18毫克,0.13毫摩爾,1.3當(dāng)量),所得混合物于100℃攪拌8小時(shí)。冷卻至室溫后,反應(yīng)混合物以10毫升乙酸乙酯稀釋,以水及食鹽水洗滌,以硫酸鈉干燥。濃縮及由快速層析法純化,獲得43毫克雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-丁基-5-苯基-2-鄰-甲苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(2H,d,J=7.2Hz),7.43-7.24(7H,m),6.77-6.67(6H,m),5.94(4H,s),3.87(2H,t,J=7.6Hz),3.78(2H,s),3.37(4H,s),2.20(3H,s),1.17(2H,m),0.88(2H,m),0.63(3H,t,J=7.2Hz);MS(+VE)m/z 588(M+1)。
實(shí)施例24. 4-({[3-丁基-5-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基]-環(huán)己基甲基-氨基}-甲基)-2-羥基-芐酰胺的制備
向芐脒鹽酸鹽(31.22克,0.2毫摩爾,1.17當(dāng)量)的250毫升DMF溶液內(nèi)加入碳酸鉀(69克,0.5摩爾)。將2-溴-4’-甲氧基苯乙酮溶解于200毫升DMF,并在55℃逐滴添加至反應(yīng)瓶。添加后,反應(yīng)混合物于60℃攪拌3小時(shí),然后冷卻至室溫,倒入1000毫升冰水中,混合物以乙酸乙酯(150毫升×4)萃取,以水及食鹽水洗滌,用硫酸鈉干燥,經(jīng)快速層析法純化,獲得30克2-苯基-4-(4-甲氧基苯基)咪唑。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(2H,d,J=6.8Hz),7.43~7.25(5H,m),6.93(2H,d,J=8.8Hz),3.83(3H,s);MS(+VE)m/z 251(M+1)。
將氫氧化鉀(4.36克,76毫摩爾,1.3當(dāng)量)懸浮于40毫升無水DMSO中,向懸浮液內(nèi)在室溫下以2小時(shí)時(shí)間加入2-苯基-4-(4-甲氧基苯基)咪唑(15.02,60毫摩爾)和溴丁烷(8.63克,63毫摩爾,1.05當(dāng)量)的80毫升DMSO溶液,所得混合物攪拌超過24小時(shí),然后倒入400毫升冰水中,以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取,以水及食鹽水洗滌,用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)去除溶劑,產(chǎn)物經(jīng)快速層析法純化,獲得16.73克4-({[3-丁基-5-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-3H-咪唑。MS(+VE)m/z 307(M+1)。
向150毫升密封瓶內(nèi)加入4-({[3-丁基-5-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-3H-咪唑(10.72克,35毫摩爾),接著加入24毫升乙酸和24毫升的37%甲醇,所得混合物于70℃攪拌8小時(shí),然后冷卻至室溫。蒸發(fā)去除有機(jī)溶劑,殘余物以100毫升水稀釋,以氫氧化鈉溶液堿化,混合物以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取,以水及食鹽水洗滌,以硫酸鈉干燥。濃縮并使用硅膠層析法(己烷/乙酸乙酯,由8∶1至1∶1)純化,獲得10.0克4-({[3-丁基-5-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲醇,呈白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(2H,dd=8.7Hz),7.354~7.51(2H,m),7.44~7.38(3H,m),6.87(2H,d,J=8.7Hz),4.59(2H,s),3.95(2H,t,J=7.5Hz),3.784(3H,s),1.60(2H,m),1.16(2H,m),0.77(3H,t,J=7.2Hz);MS(+VE)m/z337(M+1)。
將4-({[3-丁基-5-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲醇(6.72克,20毫摩爾)溶解于30毫升二氯甲烷并冷卻至0℃,向溶液內(nèi)加入5當(dāng)量亞磺酰氯。所得溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí),蒸發(fā)去除溶劑及過量亞磺酰氯。將20毫升甲苯添加至殘余物,再度蒸發(fā)去除剩余亞磺酰氯。將殘余粗產(chǎn)物溶解于30毫升無水乙腈,添加至環(huán)己烷甲基胺(2.0當(dāng)量)的含2當(dāng)量碳酸鉀的20毫升乙腈冷溶液。所得混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí),然后以200毫升乙酸乙酯稀釋,以水及食鹽水洗滌,干燥及濃縮,殘余物經(jīng)硅膠層析法(己烷/乙酸乙酯,由2∶1至1∶1)純化,獲得11.26克4-({[3-丁基-5-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基]-環(huán)己基甲基-胺。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.64~7.60(4H,m),7.47~7.40(3H,m),6.94(2H,d,J=8.8Hz),4.11(2H,m),3.87(2H,s),3.84(3H,s),2.52(2H,d,J=6.4Hz),0.91~1.77(15H,m),0.84(3H,t,J=7.2Hz);MS(+VE)m/z 432(M+1)。
向4-({[3-丁基-5-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基]-環(huán)己基甲基-胺(4.0克,9.31毫摩爾)和3-乙酰氧基-4-叔丁氧羰基-芐基溴(3.37克,10.24毫摩爾,1.1當(dāng)量)的50毫升無水乙腈溶液內(nèi)加入無水碳酸鉀(2.82克,20.5毫摩爾,2.2當(dāng)量),所得混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí),然后升高至50℃,攪拌隔夜。固體沉淀經(jīng)過濾出,以乙酸乙酯洗滌,組合有機(jī)相濃縮至干燥,經(jīng)硅膠快速層析法純化獲得3.99克的4-({[3-丁基-5-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基]-環(huán)己基甲基-氨基}-甲基)-2-乙酰氧基-苯甲酸叔丁酯MS(+VE)m/z 680(M+1)。
將4-({[3-丁基-5-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基]-環(huán)己基甲基-氨基}-甲基)-2-乙酰氧基-苯甲酸叔丁酯(3.99克,5.87毫摩爾)溶解于50毫升二氯甲烷,在0℃下向溶液內(nèi)加入10毫升三氟乙酸,于室溫?cái)嚢?小時(shí)后,在室內(nèi)真空下蒸發(fā)去除溶劑,殘余物溶解于30毫升甲苯(含5毫升THF),向溶液內(nèi)在0℃下加入6當(dāng)量亞磺酰氯,然后反應(yīng)混合物加熱至60℃,攪拌隔夜。蒸發(fā)去除溶劑及殘余亞磺酰氯,殘余物溶解于50毫升氯仿,并以激烈攪拌緩慢添加至濃氫氧化銨溶液內(nèi),攪拌4小時(shí)。氯仿層經(jīng)收集,而水相以氯仿(50毫升×2)萃取,組合有機(jī)相經(jīng)蒸發(fā)至干燥,將殘余物溶解于60毫升甲醇,接著加入30毫升飽和水性碳酸氫鈉溶液和30毫升水,混合物在40-45℃下攪拌隔夜。甲醇經(jīng)蒸發(fā),殘余物以二氯甲烷(50毫升×3)萃取,以硫酸鈉干燥。經(jīng)硅膠快速層析法濃縮及純化而獲得2.74克4-({[3-丁基-5-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基]-環(huán)己基甲基-氨基}-甲基)-2-羥基-芐酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(2H,d,J=8.7Hz),7.39~7.51(5H,m),7.27(H,d,J=8.1Hz),6.95(2H,d,J=9.0Hz),6.88(1H,d,J=1.5Hz),6.57(1H,dd,J=1.5,8.4Hz),4.15(2H,m),3.84(3H,s),3.71(2H,s),3.36(2H,s),2.19(2H,d,J=6.9Hz),0.77~1.80(15H,m),0.70(3H,t,J=6.9Hz);MS(+VE)m/z 581(M+1)。
實(shí)施例25.(3-丁基-5-氯-2-鄰-甲苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(3-氯-1H-吲哚-5-基甲基)-(3-甲基-丁基)-胺的制備
向(3-丁基-5-氯-2-鄰-甲苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(1H-吲哚-5-基甲基)-(3-甲基-丁基)-胺(150毫克,0.31毫摩爾)的5毫升無水乙腈的冷卻至0℃的溶液內(nèi)加入NCS(44毫克,0.33毫摩爾,1.05當(dāng)量),所得混合物于40℃攪拌隔夜。蒸發(fā)去除溶劑;殘余物經(jīng)快速層析法純化,獲得112毫克(3-丁基-5-氯-2-鄰-甲苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(3-氯-1H-吲哚-5-基甲基)-(3-甲基-丁基)-胺,呈白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.39(1H,s),7.52(1H,s),7.11~7.36(6H,m),6.98(1H,d,J=2.4Hz),3.67(2H,m),3.65(2H,s),3.54(2H,s),2.52(2H,t,J=7.2Hz),2.11(3H,s),1.62(1H,m),1.45(2H,q,J=6.9Hz),1.10(2H,m),0.84(6H,d,J=6.6Hz),0.73(2H,m),0.47(3H,t,J=6.9Hz);MS(+VE)m/z 511(M+1)。
實(shí)施例26. 5-{[(3-丁基-5-氯-2-鄰-甲苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-3-甲腈的制備 向由冰冷卻的5-{[(3-丁基-5-氯-2-鄰-甲苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚(173毫克,0.363毫摩爾)的5毫升無水乙腈溶液內(nèi),于氮?dú)庀录尤肼然酋.惽杷狨?69.5毫克,0.491毫摩爾,1.35當(dāng)量)的1毫升乙腈溶液,攪拌20分鐘后,逐滴加入DMF(30.1毫克)的2毫升乙腈溶液,又?jǐn)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中,以稀氫氧化銨溶液堿化;混合物以二氯甲烷萃取,以硫酸鈉干燥。蒸發(fā)去除溶劑;殘余物經(jīng)快速層析法純化獲得11毫克的5-{[(3-丁基-5-氯-2-鄰-甲苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-3-甲腈,呈白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(1H,s),7.38(1H,d,J=3Hz),7.15~7.36(4H,m),7.07(1H,dd,J=1.2,8.4Hz),6.89~6.93(2H,m),3.73(2H,t,J=7.5Hz),3.65(2H,s),3.57(2H,s),2.55(2H,d,J=6.9Hz),2.02(3H,s),1.62(1H,m),1.46(2H,q,J=6.6Hz),1.14(2H,m),0.85(6H,d,J=6.6Hz),0.75(2H,m),0.51(3H,t,J=7.2Hz);MS(+VE)m/z 502(M+1)。
實(shí)施例27.(R)-[1-(3-丁基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-戊基]-環(huán)己基甲基-(4-甲氧基-芐基)-胺的制備
(R)-(3-丁基-2-苯基-3H-咪唑-4-基亞甲基)-(2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基)-胺(192)。使醛138(4.05克,14毫摩爾)及SAMP(2克,15毫摩爾)的苯溶液使用迪安-斯達(dá)克榻分水器(Dean-Stark trap)在氬氣氣氛下回流15小時(shí)。然后去除溶劑,殘余物未經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步驟。LC-MS(MH+)341。
(R,S)-[1-(3-丁基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-戊基]-(2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基)-胺(193)。向丁基鋰(在己烷中2.5M,12.5毫升,31毫摩爾)在氬氣下的無水THF(15毫升)溶液內(nèi),在-78℃緩慢加入粗產(chǎn)物192(14毫摩爾)的THF(15毫升)溶液?;旌衔镆?5小時(shí)時(shí)間溫?zé)嶂潦覝?,并使用飽和碳酸氫鈉淬熄。水相以乙酸乙酯萃取,組合有機(jī)層以水洗滌,并以硫酸鈉干燥。于減壓下去除溶劑,由管柱層析法純化殘余物,獲得所需產(chǎn)物,呈無色糖漿狀物。產(chǎn)率5.1克;[α]D-72(c=1.2,CHCl3);LC-MS(MH+)399。
(R)-1-(3-丁基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-戊基胺(194)。向193(1.43克,3.6毫摩爾)在氬下的無水THF(25毫升)溶液內(nèi),于室溫緩慢加入硼烷-THF絡(luò)合物(在THF中1M,54毫升,54毫摩爾)。然后混合物于氬下回流16小時(shí)。冷卻至室溫后,極為緩慢加入10%鹽酸(20毫升),混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。于減壓下去除有機(jī)溶劑,殘余物以醚萃取。水相由固體碳酸鉀達(dá)到飽和并以乙酸乙酯萃取。去除溶劑后所得殘余物由管柱層析法純化,獲得所需產(chǎn)物,呈無色油。產(chǎn)率0.6克;LC-MS(MH+)286。
(R)-[1-(3-丁基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-戊基]-環(huán)己基亞甲基-胺(196)及(R)-[1-(3-丁基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-戊基]-環(huán)己基甲基-胺(197)。對胺194(440毫克,1.54毫摩爾)和環(huán)己基甲醛(173毫克,1.6毫摩爾)的苯溶液使用迪安-斯達(dá)克榻分水器在氬氣氣氛下回流16小時(shí)。然后去除溶劑,殘余物196未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。LC-MS(MH+)380。將粗產(chǎn)物196溶解于無水甲醇(10毫升)中并冷卻至0℃。向此溶液內(nèi)緩慢加入硼氫化鈉(80毫克),并對混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)以水(10毫升)淬熄,于減壓下去除大部分甲醇。殘余物以乙酸乙酯萃取,有機(jī)相以飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。蒸發(fā)去除溶劑,殘余物純化,獲得無色油。產(chǎn)率560毫克;[α]D-5.8(c=1,CHCl3);LC-MS(MH+)382。
(R)-[1-(3-丁基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-戊基]-環(huán)己基甲基-(4-甲氧基-芐基)-胺(199)。此化合物是由胺197及醛198以實(shí)施例9所述用于制備化合物145所述方式制備的。199的對應(yīng)異構(gòu)物過量值大于由手性管柱所識別的97.5%。[α]D-14.4(c=1,CHCl3);LC-MS(MH+)502;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.37(m,3H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),7.19(d,J=8.4Hz,2H),6.99(s,1H),6.89-6.84(m,2H),3.80(s,2H),3.78(s,2H),3.76-3.61(m,5H),2.38-2.32(m,1H),2.17-2.12(m,1H),1.98-1.94(m,2H),1.70-1.52(m,5H),1.46-1.34(m,4H),1.26-0.99(m,6H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.82-0.71(m,2H),0.58(t,J=7.2Hz,3H)。
實(shí)施例28.(S)-[1-(3-丁基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-戊基]-環(huán)己基甲基-(4-甲氧基-芐基)-胺的制備 標(biāo)題化合物200是以實(shí)施例20的相同方式使用RAMP制備的。分析數(shù)據(jù)與化合物199完全相同,但旋光性除外。
實(shí)施例29.(R)-4-({丁基-[1-(3-丁基-2,5-二苯基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-芐酰胺的制備 (R)-4-({丁基-[1-(3-丁基-2,5-二苯基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯甲酸(202)。此化合物是以實(shí)施例20的相同方式,使用醛201作為起始物料制備的。4-甲酰基苯甲酸用于還原胺化步驟。LC-MS(MH+)510。
(R)-4-({丁基-[1-(3-丁基-2,5-二苯基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-芐酰胺(204)。將化合物202(110毫克,0.2毫摩爾)的無水氯仿溶液使用亞磺酰氯(0.2毫升)回流處理2小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)去除溶劑及過量亞磺酰氯,殘余物經(jīng)真空干燥獲得酰氯203,其未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。向激烈攪拌的氫氧化銨(水中30%,2毫升)及氯仿(4毫升)的溶液內(nèi)在室溫下一次加入203的氯仿(2毫升)溶液?;旌衔镉谑覝爻掷m(xù)攪拌隔夜。有機(jī)相經(jīng)分離,水相以二氯甲烷萃取。組合有機(jī)層以水、飽和碳酸氫鈉及食鹽水洗滌。去除溶劑,殘余物由管柱層析法純化,獲得所需產(chǎn)物204。產(chǎn)率98毫克。LC-MS(MH+)509;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71(d,J=7.8Hz,2H),7.60(d,J=7.8Hz,2H),7.50-7.48(m,2H),7.40-7.38(m,4H),7.32(d,J=7.5Hz,1H),7.26(d,J=7.8Hz,2H),6.12(br s,1H),5.75(br s,1H),4.55-4.45(m,1H),4.27(q,J=6.9Hz,1H),4.14-4.03(m,1H),3.71(d,J=14.7Hz,1H),3.52(d,J=14.7Hz,1H),2.53(d,J=7.4Hz,2H),2.05-1.96(m,2H),1.49(d,J=6.9Hz,3H),1.44-1.13(m,4H),0.88-0.75(m,6H)。
實(shí)施例29-40.各種4-取代咪唑衍生物的制備
實(shí)施例29.雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-丁基-5-二甲氧基甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺(212)的制備3-溴-1,1-二甲氧基-丙-2-酮(206)。將溴(80克,0.5摩爾)在0℃下逐滴添加至1,1-二甲氧基-丙-2-酮205(59克,0.5摩爾)的無水甲醇(400毫升)溶液,溶液于室溫持續(xù)攪拌48小時(shí)。于減壓下去除溶劑,殘余物經(jīng)真空干燥,且未經(jīng)進(jìn)一步純化即供使用。
4-二甲氧基甲基-2-苯基-1H-咪唑(208)。向芐脒207(1.44克,12毫摩爾)及碳酸鉀(4.1克,30毫摩爾)的無水DMF(25毫升)溶液內(nèi)以30分鐘時(shí)間緩慢加熱3-溴-1,1-二甲氧基-丙-2-酮206(1.97克,10毫摩爾)的無水DMF(10毫升)溶液。然后混合物于50-60℃加熱2小時(shí)。冷卻至室溫后,加入乙酸乙酯(100毫升)及水(100毫升)。有機(jī)相經(jīng)分離,水相以乙酸乙酯萃取兩次,組合有機(jī)相以水(3×20毫升)及鹽水洗滌。在減壓下去除溶劑,殘余物由管柱層析法純化,獲得所需產(chǎn)物,呈白色固體。產(chǎn)率2.08克;LC-MS(MH+)219。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.88-7.85(m,2H),7.37-7.46(m,4H),5.49(s,1H),3.36(s,6H)。
1-丁基-4-二甲氧基甲基-2-苯基-1H-咪唑(209)。將4-二甲氧基甲基-2-苯基-1H-咪唑208(2.18克,10毫摩爾)和正-丁基溴(2.74克,20毫摩爾)的無水DMSO(15毫升)溶液在室溫下以3小時(shí)時(shí)間添加至粉狀氫氧化鉀(0.96毫克,15毫摩爾)的DMSO(20毫升)懸浮液。然后混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)?;旌衔镆悦严♂專运礈?三次),以鹽水洗滌并以無水硫酸鈉干燥。去除溶劑,殘余物經(jīng)過純化而獲得所需產(chǎn)物。產(chǎn)率2.5克;LC-MS(MH+)275。
3-丁基-5-二甲氧基甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛(210)。向1-丁基-4-二甲氧基甲基-2-苯基-1H-咪唑209(2.74克,10毫摩爾)的無水THF的溶液內(nèi),在氮?dú)庀掠?78℃逐滴加入正-丁基鋰(己烷中1.6M,7.5毫升,12毫摩爾),混合物于此溫度持續(xù)攪拌30分鐘。加入無水DMF(4毫升)后,混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。在0℃加入飽和氯化銨及乙酸乙酯,有機(jī)層經(jīng)分離。水層以乙酸乙酯萃取,組合有機(jī)層以食鹽水洗滌,以無水硫酸鈉干燥并于減壓下濃縮。殘余物由管柱層析法純化,獲得所需產(chǎn)物,呈白色固體。產(chǎn)率1.94克;LC-MS(MH+)303。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.18(s,1H),7.60-7.56(m,2H),7.51-7.46(m,3H),5.63(s,1H),4.32(t,J=6.3Hz,2H),3.47(s,6H),1.73-1.63(m,2H),1.28-1.16(m,2H),0.82(t,J=7.2Hz,3H)。
苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-丁基-5-二甲氧基甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺(211)。將3-丁基-5-二甲氧基甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛(2.1克,7毫摩爾)及胡椒基胺(7毫摩爾)的無水甲醇(35毫升)溶液在室溫下攪拌隔夜。冷卻至0℃后,以30分鐘時(shí)間緩慢加入硼氫化鈉(7毫摩爾)。反應(yīng)由加水(20毫升)淬熄,大部分甲醇于減壓下去除。殘余物使用乙酸乙酯萃取,以水和食鹽水洗滌,以硫酸鈉干燥并于減壓下濃縮。殘余物由管柱層析法純化,獲得所需產(chǎn)物,呈無色糖漿狀物。產(chǎn)物2.62克;LC-MS(MH+)438。
雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-丁基-5-二甲氧基甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺(212)。此化合物是根據(jù)實(shí)施例7制備129的程序制備。LC-MS(MH+)572。
實(shí)施例30.5-[(雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-氨基)-1-丁基-2-苯基-1H-咪唑-4-羧醛(213)的制備在THF(5毫升)中的雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-丁基-5-二甲氧基甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺212(571毫克,1毫摩爾)在室溫下由對甲苯磺酸一水合物(380毫克,2毫摩爾)進(jìn)行處理隔夜。去除溶劑,殘余物以乙酸乙酯稀釋并以飽和碳酸氫鈉和食鹽水洗滌。于減壓下去除溶劑,殘余物由管柱層析法純化,獲得所需產(chǎn)物。產(chǎn)率510毫克;LC-MS(MH+)526。
實(shí)施例31. 5-[(雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-氨基]-1-丁基-2-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(214)向5-[(雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-氨基)-1-丁基-2-苯基-1H-咪唑-4-羧醛213(263毫克,0.5毫摩爾)的在丙酮(10毫升)及水(5毫升)的溶液內(nèi),在室溫下加入氨基磺酸(107毫克,1.1毫摩爾),混合物攪拌30分鐘。加入氯化鈉(63毫克,0.7毫摩爾),混合物又于室溫?cái)嚢?0分鐘。蒸發(fā)去除大部分丙酮,殘余物以氯仿萃取。有機(jī)相以水、食鹽水洗滌并以硫酸鈉干燥。去除溶劑,產(chǎn)物經(jīng)真空干燥。產(chǎn)率281毫克;LC-MS(MH+)542。
實(shí)施例32. 5-[(雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-氨基)-1-丁基-2-苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(215))向5-[(雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-氨基]-1-丁基-2-苯基-1H-咪唑-4-羧酸214(54毫克,0.1毫摩爾)的在0℃下的甲醇(5毫升)溶液內(nèi)加入新鮮制備的重氮甲烷醚溶液?;旌衔飻嚢?小時(shí)并濃縮,制備所需甲酯。LC-MS(MH+)556。
實(shí)施例33. 2-{5-[(雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-氨基]-1-丁基-2-苯基-1H-咪唑-4-基}-丙-2-醇(216))向5-[(雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-氨基)-1-丁基-2-苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯215(40毫克,0.08毫摩爾)的無水THF(2毫升)溶液內(nèi),于-78℃在氬氣氣氛下加入甲基鋰(1 M的醚溶液,0.2毫升,0.2毫摩爾)。然后混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí),反應(yīng)使用飽和氯化銨淬熄。殘余物使用乙酸乙酯萃取,以食鹽水洗滌,以硫酸鈉干燥,濃縮并由管柱層析法純化,獲得所需產(chǎn)物。產(chǎn)率35毫克;LC-MS(MH+)556。
實(shí)施例34.{5-[(雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-氨基]-1-丁基-2-苯基-1H-咪唑-4-基}-甲醇(217)向5-[(雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-氨基)-1-丁基-2-苯基-1H-咪唑-4-羧醛213(52毫克,0.1毫摩爾)的無水甲醇(5毫升)溶液內(nèi),于室溫加入硼氫化鈉(10毫克),混合物攪拌30分鐘。加水而淬熄反應(yīng),殘余物以乙酸乙酯萃取。組合有機(jī)層以水、鹽水洗滌,并以硫酸鈉干燥。去除溶劑,殘余物由管柱層析法純化,獲得所需產(chǎn)物。產(chǎn)率51毫克;LC-MS(MH+)528。
實(shí)施例35.雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-丁基-5-甲氧基甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基甲基)-胺(218)
向{5-[(雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-氨基]-1-丁基-2-苯基-1H-咪唑-4-基}-甲醇217(52毫克,0.1毫摩爾)及氫化鈉(5毫升)的無水THF(5毫升)溶液內(nèi),于0℃在氬氣下加入碘甲烷(0.05毫升),混合物攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)去除溶劑及過量甲基碘,殘余物由管柱層析法純化,獲得所需產(chǎn)物。產(chǎn)率41毫克LC-MS(MH+)542。
實(shí)施例36.雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(1’-丁基-2’-苯基-1’H-[1,4’]聯(lián)咪唑-5’-基甲基)-胺(219)向{5-[(雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-氨基]-1-丁基-2-苯基-1H-咪唑-4-基}-甲醇217(52毫克,0.1毫摩爾)的無水乙腈(5毫升)的溶液內(nèi),于室溫加入CDI(21毫克,0.13毫摩爾),混合物攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)去除溶劑及過量MeI,殘余物由管柱層析法純化,獲得所需產(chǎn)物。產(chǎn)率561毫克;LC-MS(MH+)578。
實(shí)施例37. 1-{5-[(雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-氨基)-甲基]-1-丁基-2-苯基-1H-咪唑-4-基}-乙醇(220)本化合物是以對216制備所述方式制備的,獲得所需產(chǎn)物;LC-MS(MH+)542。
實(shí)施例38. 1-{5-[(雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-氨基)-甲基]-1-丁基-2-苯基-1H-咪唑-4-基}乙酮(221)對1-{5-[(雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-氨基)-甲基]-1-丁基-2-苯基-1H-咪唑-4-基}-乙醇220(54毫克,0.1毫摩爾)的無水THF(5毫升)溶液使用二氧化錳(100毫克)回流氧化5小時(shí)。冷卻至室溫后,殘余物經(jīng)C礦過濾及濃縮。殘余物由管柱層析法純化,獲得所需產(chǎn)物。產(chǎn)率38毫克;LC-MS(MH+)540。
實(shí)施例39.雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-丁基-5-二甲基氨基甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺(222)此化合物是以對制備212所述方式制備的,獲得所需產(chǎn)物;LC-MS(MH+)542。
實(shí)施例39. 5-[(雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-氨基)-甲基]-1-丁基-2-苯基-1H-咪唑-4-羧酸二甲酰胺(223)向5-[(雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-氨基]-1-丁基-2-苯基-1H-咪唑-4-羧酸214(50毫克,0.1毫摩爾)的無水二氯甲烷(3毫升)溶液內(nèi),加入二甲基胺(1M的THF溶液,0.4毫升,0.4毫摩爾)及DCC(0.2毫摩爾),混合物攪拌48小時(shí)。蒸發(fā)去除溶劑,殘余物由管柱層析法純化,獲得所需產(chǎn)物。產(chǎn)率25毫克;LC-MS(MH+)569。
實(shí)施例40.雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-丁基-5-二氟甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基甲基)-胺(224)向5-[(雙-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-氨基)-1-丁基-2-苯基-1H-咪唑-4-羧醛213(42毫克,0.8毫摩爾)的無水二氯甲烷(2毫升)溶液內(nèi),于-78℃在氬下加入DAST(0.11毫升,8.1毫摩爾)?;旌衔镉谑覝?cái)嚢?6小時(shí)并濃縮。殘余物由管柱層析法純化,獲得所需產(chǎn)物。產(chǎn)率33毫克;LC-MS(MH+)548。
實(shí)施例41. 2-(2,6-二乙基苯基)-4-氯咪唑-5-羧醛的制備2,6-二乙基苯基硼酸的合成 將2,6-二乙烯溴苯(38.2克,180.2毫摩爾)由添加漏斗以1小時(shí)時(shí)間于-75℃添加至正丁基鋰(環(huán)己烷中2.0M,99.1毫升,198.2毫摩爾)的THF(380毫升)溶液。添加后,反應(yīng)混合物于-75℃攪拌30分鐘;以40分鐘時(shí)間緩慢加入硼酸三甲酯(28.1克,270.3毫摩爾)。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝馗粢埂>徛尤?N鹽酸(250毫升),所得混合物攪拌1小時(shí)。有機(jī)層經(jīng)分離,水層以醚(2×200毫升)萃取。組合有機(jī)層以無水硫酸鈉干燥,真空去除溶劑。將己烷(400毫升)添加至殘余物,生成白色沉淀。過濾及真空干燥,獲得19.0克2,6-二乙基苯基硼酸,呈白色固體。1H MR(CDCl3)7.22(t,1H),7.04(s,2H),4.65(s,2H),2.64(q,4H),1.22(t,6H)。
1-甲氧基乙基-3,4-二氯咪唑的合成 1毫摩爾3,4-二氯咪唑的無水DMF(5毫升)的溶液于0℃在氮?dú)庀掠纱帕嚢枋褂脷浠c(1.05毫摩爾)處理。30分鐘后,加入2-氯乙基甲基醚(1毫摩爾),反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃并保持2小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)冷卻,分溶于水及乙酸乙酯。有機(jī)層經(jīng)分離,以水、食鹽水洗滌及以硫酸鈉干燥。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾,蒸發(fā)并在硅膠上由層析法純化獲得1-甲氧基乙基-3,4-二氯咪唑。
2-溴-1-甲氧基乙基-3,4-二氯咪唑的合成 向1-甲氧基乙基-3,4-二氯咪唑(1.95克,10毫摩爾)的乙腈(50毫升)溶液內(nèi),在室溫下分成數(shù)份加入NBS(1.86克,1.05毫摩爾)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。加入乙酸乙酯(100毫升),以水、食鹽水洗滌,以硫酸鎂干燥,過濾及真空蒸發(fā)至干燥。粗產(chǎn)物由快速層析法(己烷/乙酸乙酯100/5)純化獲得2-溴-1-甲氧基乙基-3,4-二氯咪唑。
2-(2,6-二乙基苯基)-1-甲氧基乙基-3,4-二氯咪唑的合成
將含有2-溴-1-甲氧基乙基-3,4-二氯咪唑(2.74克,10毫摩爾),2,6-二乙基苯基硼酸(2.14克,12毫摩爾)和Pd(PPh3)4(0.23毫克,0.2毫摩爾)的甲苯/2M碳酸鈉(30毫升/15毫升)溶液置于密封管內(nèi)進(jìn)行除氣,然后讓其加熱至110℃隔夜。有機(jī)層經(jīng)分離及真空濃縮至干燥。殘余物在硅膠上(己烷/乙酸乙酯100/5)由管柱層析法純化,獲得2-(2,6-二乙基苯基)-1-甲氧基乙基-3,4-二氯咪唑。
2-(2,6-二乙基苯基)-1-甲氧基乙基-4-氯-咪唑-3-羧醛的合成 向N-甲氧基乙基2-(2,6-二乙基苯基)-1-甲氧基乙基-3,4-二氯咪唑(3.27克,10毫摩爾)的無水THF溶液內(nèi),于-78℃逐滴加入正-丁基鋰(在己烷中1.6M)(9.4毫升,15毫摩爾)。反應(yīng)混合物于-78℃攪拌2小時(shí)后,一次加入無水DMF(3當(dāng)量)。混合物于-78℃攪拌30分鐘,然后讓其緩慢溫?zé)嶂潦覝亍7磻?yīng)混合物以水淬熄并以乙酸乙酯萃取,以硫酸鎂干燥,過濾,真空濃縮并在硅膠上由層析法純化,獲得2-(2,6-二乙基苯基)-1-甲氧基乙基-4-氯-咪唑-3-羧醛。此種材料用于制造如反應(yīng)圖10所示的進(jìn)一步舉例說明于實(shí)施例4-9及相關(guān)實(shí)施例的各種式I化合物。
實(shí)施例42.口服及靜脈投藥的藥物制備A.含有C5a拮抗劑及抗關(guān)節(jié)炎劑(其非C5a受體拮抗劑)的錠劑制備如后成分?jǐn)?shù)量C5a受體拮抗劑 5毫克-500毫克C5a受體-滅活治療劑 1毫克-500毫克稀釋劑、粘結(jié)劑、分散劑、潤滑劑、賦形劑適量加至200-400毫克B.含有C5a受體拮抗劑作為唯一活性成分的錠劑制備如后
成分毫克毫克C5a受體拮抗劑 10 50微晶纖維素 70.4352粒狀甘露糖醇15.175.5交聯(lián)甲基纖維素鈉3.0 15.0膠體二氧化硅0.5 2.5硬脂酸鎂(無法感知的粉末)1.0 5.0總量(毫克) 100 500C.含有C5a受體拮抗劑和C5a受體滅活劑的錠劑制備如后成分毫克毫克C5a受體拮抗劑 10 25C5a受體滅活治療劑 10 25微晶纖維素 40 100改性食物玉米淀粉1.054.25硬脂酸鎂1.250.5D.含有C5a受體拮抗劑和C5a受體滅活劑的靜脈用調(diào)配物制備如后成分 數(shù)量C5a受體拮抗劑 0.5-10毫克C5a受體滅活治療劑 0.5-10毫克檸檬酸鈉 5-50毫克檸檬酸 1-15毫克氯化鈉 1-8毫克注射用水 至1.0升E.含有C5a受體拮抗劑和C5a受體滅活劑的口服懸浮液劑制備如后成分 每劑5毫升含量C5a受體拮抗劑 5-100毫克C5a受體滅活治療劑 5-100毫克聚乙烯基吡咯啶酮 150毫克聚氧化乙烯基聚山梨糖醇一月桂酸酯 25毫克苯甲酸 10毫克使用山梨糖醇溶液(70%)調(diào)整至5毫升實(shí)施例43.其它C5a調(diào)節(jié)劑表I-IV顯示的其它本發(fā)明化合物是通過反應(yīng)圖1-11以及實(shí)施例1-41進(jìn)一步舉例說明提供的化合物而制備。在標(biāo)示為Ca2+移動(dòng)性檢定分析Ki<1uM的欄中星號的化合物是于實(shí)施例35列舉的C5a受體媒介物鈣移動(dòng)性標(biāo)準(zhǔn)檢定分析試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)具有Ki小于1uM。
表I-IV所示LC/MS數(shù)據(jù)是使用如下儀器及方法獲得。MS質(zhì)譜法為電噴灑質(zhì)譜法,以正離子模式使用15伏特錐形電壓,使用瓦特氏(WATERS)ZMD 2000質(zhì)譜偵測器裝配有瓦特氏600泵,瓦特氏2487雙波長偵測器,吉爾森(GILSON)215自動(dòng)取樣器,及吉爾森841微注入器獲得。MassLynx 3.4版軟件用于數(shù)據(jù)收集與分析。
2-20微升樣品注入33×4.6毫米YMC ProPack C18;5u管柱,使用2相線性梯度以4毫升/分鐘流速洗提。樣品于220納米及254納米偵測。洗提條件如后移動(dòng)相A-95/5/0.1水/甲醇/TFA,移動(dòng)相B-5/95/0.1水/甲醇/TFA。
梯度時(shí)間(分鐘) %B0100.01 102.0 1003.5 1003.51 103.52梯度總操作時(shí)間為4.0分鐘。
實(shí)施例44.本發(fā)明的經(jīng)放射性標(biāo)記的探針化合物的制備本發(fā)明化合物被制備成放射性標(biāo)記探針,制法是通過使用包含至少一個(gè)放射性同位素原子的前驅(qū)物來進(jìn)行合成。放射性同位素優(yōu)選是選自碳(優(yōu)選為14C)、氫(優(yōu)選為13H)、硫(優(yōu)選為35S)、或碘(優(yōu)選為125I)中的至少一種。此種放射性標(biāo)記探針可方便地由放射性標(biāo)記化合物的放射性同位素供貨商合成,特別是依照客戶需求合成。此等供貨商包括艾莫山(Amersham)公司,伊利諾伊州,阿靈頓高地;劍橋同位素實(shí)驗(yàn)室公司,麻省,安多弗;SRI國際公司,加州,蒙洛公園市;威熱(Wizard)實(shí)驗(yàn)室,加州,西沙加勉度;坎新(ChemSyn)實(shí)驗(yàn)室,堪薩斯州,雷西納;美國放射性標(biāo)記化學(xué)公司,蒙大拿州,圣路易;及莫拉維克(Moravek)生化公司,加州,布利亞。
經(jīng)過氚標(biāo)記的探針化合物也可方便地以催化方式制備,制備方式例如通過鉑催化氚化乙酸的交換、酸催化酸化乙酸的交換,或多相催化與氚氣體的交換而制備。此種制備也可方便由前一段列舉的任一供貨商,使用本發(fā)明化合物作為酶基質(zhì)進(jìn)行依客戶制訂的加放射性標(biāo)記的方式進(jìn)行。此外,若干前驅(qū)物可與氚氣體進(jìn)行氚-鹵素交換、未飽和鍵的氚氣還原,或使用硼氚化鈉進(jìn)行還原,視何種方法適當(dāng)而定。
實(shí)施例45.受體自體放射性攝影法受體自體放射性攝影法(受體映射法)是在試管內(nèi)如Kuhar在目前藥理方案第8.1.1至8.1.9節(jié)(1998年)約翰威利父子公司,紐約所述,使用如先前實(shí)施例制備的本發(fā)明經(jīng)放射性標(biāo)記的化合物進(jìn)行。
實(shí)施例46.C5a受體調(diào)節(jié)的趨化作用檢定分析本檢定分析為C5a受體調(diào)節(jié)趨化的標(biāo)準(zhǔn)檢定分析。
人的前單核U937細(xì)胞或純化后的人或非人嗜中性細(xì)胞在進(jìn)行檢定分析前使用二丁酰基cAMP處理48小時(shí)。人嗜中性細(xì)胞、或得自其它哺乳動(dòng)類種屬的嗜中性細(xì)胞在隔離后直接使用。細(xì)胞經(jīng)過造粒,再懸浮液于含0.1%胎牛血清(FBS)及10微克/毫升卡爾山(calcein)AM(熒光染料)的培養(yǎng)基。然后懸浮液在37℃下培養(yǎng)30分鐘,讓細(xì)胞攝取熒光染料。然后懸浮液簡短離心來對細(xì)胞造粒,隨后以約3×106細(xì)胞/毫升濃度再懸浮于含0.1%FBS的培養(yǎng)基。本細(xì)胞懸浮液整份移轉(zhuǎn)至干凈試管,試管內(nèi)含媒介物(1%DMSO)或含有不等濃度的本化合物,在室溫下至少培養(yǎng)30分鐘。趨化檢定分析是于CHEMO TX 101-8,96孔孔板(紐洛(Neuro)探針公司,麻里蘭州,蓋瑟堡)進(jìn)行的??装宓牡卓滋钛b含0-10nM C5a的培養(yǎng)基,該C5a優(yōu)選是衍生自與嗜中性細(xì)胞或其它細(xì)胞(例如人U937細(xì)胞的人C5a)的相同哺乳動(dòng)物種屬??装宓捻敯宄涮罴?xì)胞懸浮液(經(jīng)化合物處理或經(jīng)媒介物處理)。然后孔板置于組織培養(yǎng)孵育器60分鐘??装屙斆嬉訮BS洗滌來去除過量細(xì)胞懸浮液。然后已經(jīng)遷移入底孔的細(xì)胞數(shù)目使用熒光讀取器測定。然后對各個(gè)總化合物濃度算出趨化指標(biāo)(遷移細(xì)胞對載荷細(xì)胞總數(shù)的比)來測定IC50值。
作為對照組來確定細(xì)胞于本化合物存在下仍然保有趨化能力,孔板的底孔充填不同濃度的化學(xué)誘引劑,該化學(xué)誘引劑不會通過C5a受體[例如酵母聚糖活化血清(ZAS),N-甲?;鞍孵;?白胺?;?苯基丙胺酸(FMLP)或白三烯B4(LTB4)]調(diào)節(jié)趨化作用,反而通過C5a調(diào)節(jié)趨化作用,該種條件下此處提供的化合物優(yōu)選不會抑制趨化作用。
優(yōu)選化合物在前述C5a受體調(diào)節(jié)趨化檢定分析中具有IC50值小于1μM。
實(shí)施例47.C5a受體的表達(dá)人的C5a受體cDNA是由PCR獲得,由PCR使用1)正向引子添加Kozak核糖體結(jié)合位置,及2)反向引子未添加額外序列,以及3)一份史翠基因(Stratagene)人胎腦cDNA存庫做為樣板而獲得。所得PCR產(chǎn)物的序列是如Gerard及Gerard,(1991)自然349614-17所述。PCR產(chǎn)物次克隆至克隆載體pCR-Script AMP(史翠基因,加州,拉荷拉)于SrfI位置。然后使用限剪酶EcoRI及NotI切割,以適當(dāng)表達(dá)方向次克隆入桿病毒表現(xiàn)載體pBacPAK 9(可隆特(CLONTECH)公司,加州,保羅奧圖),該載體已經(jīng)使用EcoRI及NotI消化。
實(shí)施例48.C5a表達(dá)用的桿病毒制劑人的C5a(hC5a)受體桿病毒表達(dá)載體連同BACULOGOLDDNA(BD法明吉(PharMingen)公司,加州,圣地亞哥)共同轉(zhuǎn)移感染Sf9細(xì)胞。Sf9細(xì)胞培養(yǎng)上層清液于轉(zhuǎn)移感染后3日收獲。含重組病毒的上層清液由漢克氏(Hink’s)TNM-FH昆蟲培養(yǎng)基(JRH生科公司,堪薩斯州,雷尼克沙)一系列稀釋,該培養(yǎng)基補(bǔ)充葛雷斯氏(Grace’s)鹽,及補(bǔ)充4.1mM L-Gln、3.3克/升LAH、3.3克/升超濾酵母分離物及10%熱失活化胎牛血清(后文稱作「昆蟲培養(yǎng)基」),接受溶菌斑檢定分析重組溶菌斑。4日后,重組溶菌斑經(jīng)選出,收獲入1毫升昆蟲培養(yǎng)基進(jìn)行放大。各1毫升體積的重組桿病毒(繼代培養(yǎng)基0)用于感染另一含有2×106Sf9細(xì)胞的5毫升昆蟲培養(yǎng)基的T25燒瓶。在27℃下培養(yǎng)5日后,由各T25感染收獲上層清液培養(yǎng)基用做為繼代培養(yǎng)1接種物。
然后選出七株重組桿病毒純株中的兩株接受第二輪放大,使用1毫升繼代培養(yǎng)1備用溶液來感染1×108細(xì)胞的100毫升昆蟲培養(yǎng)基,平分于2個(gè)T175燒瓶。培養(yǎng)后48小時(shí),對得自各100毫升制備品的繼代培養(yǎng)2培養(yǎng)基進(jìn)行收獲,滴定做溶菌斑檢定分析。得自第二輪放大的細(xì)胞丸粒由后述親和結(jié)合進(jìn)行檢定分析來證實(shí)重組受體的表現(xiàn)。然后使用0.1感染倍數(shù)感染1升Sf9細(xì)胞來開始第三輪放大。感染后4小時(shí),上層清液培養(yǎng)基經(jīng)收獲獲得繼代培養(yǎng)3桿病毒備用溶液。
其余細(xì)胞丸粒使用「結(jié)合檢定分析」檢定分析親和力結(jié)合作用,結(jié)合檢定分析大致上是如DeMartino等人(1994)J.Biol.Chem.26914446-50第14447頁所述,修改如后。放射性配位子為0.005-0.500nM[125I]C5a(人重組;新英格蘭核公司,麻省,波士頓);使用hC5a受體-表現(xiàn)桿病毒細(xì)胞來替代293細(xì)胞;檢定分析緩沖液含有50mM Hepes pH7.6,1mM CaCl2,5mM MgCl2,0.1%BSA,pH 7.4,0.1mM枯草桿菌素,及100KIU/毫升抑肽酶(aprotinin);使用GF/C WHATMAN過濾器(使用前預(yù)先浸泡于1.0%聚乙烯基亞胺2小時(shí))進(jìn)行過濾;過濾器以5毫升不含BSA、枯草桿菌素或抑肽酶的冷結(jié)合緩沖液洗2次。
繼代培養(yǎng)3的桿病毒備用溶液的滴定度是由溶菌斑檢定分析測定,進(jìn)行感染倍數(shù)、培養(yǎng)時(shí)程、結(jié)合檢定分析實(shí)驗(yàn)來測定最佳受體表現(xiàn)條件。感染倍數(shù)0.1及72小時(shí)培養(yǎng)時(shí)間為對于hC5a受體在最多1升Sf9細(xì)胞感染培養(yǎng)中表現(xiàn)的最佳表現(xiàn)參數(shù)。
實(shí)施例49.桿病毒感染對數(shù)期Sf9細(xì)胞(印維多吉(INVITROGEN)公司,加州,卡爾斯班)以一重或多重組桿病毒備用感染,接著于27℃在昆蟲培養(yǎng)基中培養(yǎng)。感染是只使用病毒指示hC5a受體表現(xiàn)進(jìn)行,或使用此病毒組合三種G蛋白質(zhì)亞單位表現(xiàn)病毒備用溶液組成1)大鼠Gαi2G蛋白質(zhì)編碼病毒備用溶液(拜歐西格納(BIOSIGNAL)#V5J008),2)牛的b1G蛋白編碼病毒備用溶液(拜歐西格納#V5H012),及3)人的g2 G蛋白編碼病毒備用溶液(拜歐西格納#V6B003),全部皆得自拜歐西格納公司(加拿大,蒙特婁)。
感染可方便地以感染倍數(shù)0.1∶1.0∶0.5∶0.5進(jìn)行。感染后72小時(shí),細(xì)胞懸浮液樣品由崔潘藍(lán)(trypan blue)染料排除可分析可視性,其余Sf9細(xì)胞是通過離心(3000rpm/10分鐘/4℃)收獲。
實(shí)施例50.經(jīng)純化的重組昆蟲細(xì)胞膜Sf9細(xì)胞丸粒再懸浮于均化緩沖液(10mM HEPES,250mM蔗糖,0.5微克/毫升白肽素(leupeptin),2微克/毫升抑肽酶,200μM PMSF,及2.5mM EDTA,pH7.4),使用玻利重(POLYTRON)均化機(jī)(設(shè)定值為5用于30秒)均化。均化物經(jīng)離心(536×g/10分鐘/4℃)來將細(xì)胞核造粒。將含有分離的細(xì)胞膜的上層清液傾析至干凈的離心管,離心(48,000Xg/30分鐘,40℃),所得丸粒再懸浮于30毫升均化緩沖液。此種均化及再懸浮步驟重復(fù)2次。最終所得丸粒再懸浮于含5mM EDTA的冰冷杜別克(Dulbecco’s)PBS,整份冷凍儲存于-80℃直至需用時(shí)。所得細(xì)胞膜制劑(后文稱作「P2膜」)的蛋白質(zhì)濃度方便地使用布拉福(Bradford)蛋白質(zhì)檢定分析(拜歐-拉(Bio-Rad)實(shí)驗(yàn)室,加州,赫克里斯)測定。由此測量,1升細(xì)胞培養(yǎng)期型獲得100-150毫克總膜蛋白。
實(shí)施例51.放射性配位子結(jié)合檢定分析由前述方法制備的純化后的P2膜由當(dāng)斯(Dounce)均化(緊密杵搗)再懸浮于結(jié)合緩沖液(50mM Hepes pH7.6,120mM NaCl,1mM CaCl2,5mM MgCl2,0.1%BSA,pH7.4,0.1mM枯草桿菌素,100KIU/毫升抑肽酶)。
為用于飽和結(jié)合檢定分析,將膜(5-50微克)添加至含有0.005-0.500nM[125I]C5a[人(重組),新英格蘭核實(shí)驗(yàn)室,麻省,波士頓]的聚丙烯管。于300nM hC5a(西格馬(Sigma)化學(xué)公司,蒙大拿州,圣路易)存在下測定非特異性結(jié)合,占總結(jié)合低于10%。為了評估鳥嘌呤核苷酸對受體親和力的影響,以終濃度50μM添加GTPγS至重復(fù)試管。
為用于競爭檢定分析,將膜(5-50微克)添加至含0.030nM[125I]C5a(人)的聚丙烯試管。未經(jīng)非放射性標(biāo)記的置換劑以10-10M至10-5M濃度添加至分開檢定分析來獲得最終容積0.250毫升。于300nMhC5a(西格馬化學(xué)公司,蒙大拿州,圣路易)存在下測定非特異性結(jié)合,占總結(jié)合低于10%。于室溫培養(yǎng)2小時(shí)后,由快速真空過濾結(jié)束反應(yīng)。樣品通過預(yù)先浸泡(使用前預(yù)先浸泡于1.0%聚乙烯基亞胺2小時(shí))的GF/CWHATMAN過濾器,使用5毫升不含BSA、枯草桿菌素或抑肽酶的冷結(jié)合緩沖液清洗2次。其余結(jié)合的放射性由伽馬計(jì)數(shù)器定量。KI及希爾(Hill)系數(shù)(「nH」)是通過借助于SIGMAPLOT軟件(SPSS公司,伊利諾伊州,芝加哥)將希爾方程式帶至測量值而測定。
實(shí)施例52.激動(dòng)劑誘發(fā)GTP結(jié)合激動(dòng)劑刺激的GTP-γ35S結(jié)合(「GTP結(jié)合」)活性可用來識別激動(dòng)劑化合物及拮抗劑化合物,也可用來區(qū)別中性拮抗劑化合物與具有反激動(dòng)劑活性的化合物。此種活性也可用來偵測由拮抗劑化合物所調(diào)節(jié)的部分激動(dòng)作用。本檢定分析分析的化合物于此處稱作為「試驗(yàn)化合物」。激動(dòng)劑刺激的GTP結(jié)合活性測量如后四個(gè)獨(dú)立的桿病毒備用溶液(一個(gè)針對hC5a受體的表現(xiàn),三個(gè)針對多相三單元G蛋白質(zhì)三個(gè)亞單位各自的表現(xiàn))用來如實(shí)施例49所述感染Sf9細(xì)胞培養(yǎng)。
將激動(dòng)劑刺激的GTP結(jié)合至純化后的膜(如實(shí)施例50所述制備)是使用hC5a(西格馬化學(xué)公司,蒙大拿州,圣路易)作為激動(dòng)劑評比,以用于確定受體/G蛋白-α-β-γ組合由GTP結(jié)合作用測得可獲得功能反應(yīng)。
P2膜由當(dāng)斯(Douce)均化(緊密杵搗)再懸浮于GTP結(jié)合檢定分析緩沖液(50mM Tris pH7.0,120mM NaCl,2mM MgCl2,2mM EGTA,0.1%BSA,0.1mM枯草桿菌素,100KIU/毫升抑肽素,5μM GCP),以30微克蛋白質(zhì)/反應(yīng)管濃度添加至反應(yīng)管。以10-12M至10-6M范圍的濃度遞增劑量至激動(dòng)劑hC5a后,由加入100pM GTP-γ35S引發(fā)反應(yīng)。在競爭實(shí)驗(yàn)中,未經(jīng)放射性標(biāo)記的試驗(yàn)化合物是以10-10M至10-5M范圍的濃度連同10nM hC5a添加至分開檢定分析,來獲得終體積0.25毫升。
中性拮抗劑是可降低C5a刺激GTP結(jié)合活性朝向基準(zhǔn)線但不低于基準(zhǔn)線的試驗(yàn)化合物(基準(zhǔn)線為本檢定分析中,在無添加C5a或其它激動(dòng)劑存在下,此外不存在有任何試驗(yàn)化合物之下,由膜結(jié)合至GTP濃度)。
相反地,在未添加C5a存在下,若干優(yōu)選化合物將使含受體膜的GTP結(jié)合活性降低至低于基準(zhǔn)線以下,如此具有作為反激動(dòng)劑特征。若顯示拮抗劑活性的試驗(yàn)化合物在無C5a激動(dòng)劑存在下,不會使GTP結(jié)合活性降至低于基準(zhǔn)線,則其具有中性拮抗劑特征。
在本GTP結(jié)合檢定分析中,于無添加hC5a存在下,可使GTP結(jié)合活性升高至高于基準(zhǔn)線的拮抗劑試驗(yàn)化合物其特征為具有部分激動(dòng)劑活性特征。優(yōu)選拮抗劑化合物于此等條件下不會升高GTP結(jié)合活性至超過基準(zhǔn)線10%、5%或2%。
在室溫下培養(yǎng)60分鐘后,經(jīng)GF/C過濾器(預(yù)先浸泡于洗滌緩沖液,0.1%BSA)接著使用冰冷洗滌緩沖液(50mM Tris pH7.0,120mM NaCl)洗滌而結(jié)束反應(yīng)。受體結(jié)合(因而膜結(jié)合)GTP-γ35S的量由測量結(jié)合放射性,優(yōu)選由洗滌后過濾器接受液體閃爍光譜法測定。非特異性結(jié)合是使用10mM GTP-γ35S測定,典型地表達(dá)低于總結(jié)合的5%。數(shù)據(jù)表示為高于基底值(基準(zhǔn)線)的百分比。GTP結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果方便使用SIGMAPLOT軟件分析。
實(shí)施例53.鈣移動(dòng)檢定分析A.對C5a的反應(yīng)U937細(xì)胞在差異培養(yǎng)基(1mM二丁酰基cAMP在含10%胎牛血清地RPMI 1640培養(yǎng)基中)于37℃生長48小時(shí),然后再播種于適合用于福利帕(FLIPR)孔板讀取器(分子裝置公司,加州,尚尼維爾)的96孔孔板。檢定分析前,細(xì)胞又生長24小時(shí)(至70-90%融合)。然后細(xì)胞以克雷白(Krebs)林格氏溶液洗一次。添加FLUO-3鈣敏感染料(分子探針公司,俄勒岡州,尤金)至10微克/毫升,與細(xì)胞在室溫下共同培養(yǎng)1至2小時(shí)。然后96孔孔板可經(jīng)洗滌去除過量染料。由于480納米激光及于530納米發(fā)光測量的熒光反應(yīng)的監(jiān)視方式是當(dāng)添加人C5a至細(xì)胞至終濃度0.01-30.0nM時(shí)使用福利帕裝置(分子裝置公司)監(jiān)測來測定。分化U937細(xì)胞典型具有響應(yīng)于激動(dòng)劑刺激5,000-50,000任意熒光單位的信號。
B.ATP反應(yīng)測定檢定分析分化的U937細(xì)胞(如前述「A.對C5a反應(yīng)」所述制備及試驗(yàn))由添加ATP(而非添加C5a)達(dá)到終濃度為0.01μM至30μM刺激。此種刺激典型觸發(fā)1,000至12,000任意熒光單位信號。當(dāng)對照檢定分析是在化合物存在下進(jìn)行時(shí),與檢定分析是在無化合物存在下進(jìn)行所得的信號比較,若干優(yōu)選化合物可產(chǎn)生此種鈣移動(dòng)信號的變化低于10%,低于5%或低于2%。
C.受體調(diào)節(jié)劑拮抗劑及激動(dòng)劑的識別檢定分析前述鈣移動(dòng)檢定分析可以被方便地調(diào)整以配合識別在人的C5a受體中具有激動(dòng)劑活性或拮抗劑活性的試驗(yàn)化合物。
例如,為了識別拮抗劑化合物,分化的U937細(xì)胞經(jīng)過洗滌,且如前文說明與Fluo-3染料共同培養(yǎng)。測量熒光信號前1小時(shí),細(xì)胞子集與1μM的至少一種欲試驗(yàn)化合物共同培養(yǎng)。隨后加入0.3nM(終濃度)人重組C5a的熒光反應(yīng)是使用FLIPRTM孔板讀取器監(jiān)視。拮抗劑化合物與在單獨(dú)的人C5a存在下測得的熒光反應(yīng)比較時(shí),前者可引起熒光反應(yīng)至少降低2倍。優(yōu)選拮抗劑化合物的熒光反應(yīng)與單獨(dú)的人C5a存在下測得的熒光反應(yīng)比較,前者可引起至少降低5倍,優(yōu)選至少10倍,并更優(yōu)選至少20倍。拮抗劑化合物在未添加C5a時(shí)引起熒光增高,該項(xiàng)增高至少部分受到已知C5a受體拮抗劑封阻。
實(shí)施例53.評比小分子C5A受體拮抗劑的激動(dòng)劑活性的檢定分析此處提供的優(yōu)選化合物為在此處討論的任一種C5a調(diào)節(jié)功能檢定分析中不具有顯著(例如大于5%)激動(dòng)劑活性的C5a受體拮抗劑。特別地,此種非期望的激動(dòng)劑活性例如可于實(shí)施例52的GTP結(jié)合檢定分析評比,該檢定分析是通過測量在無自然激動(dòng)劑C5a存在下小分子調(diào)節(jié)的GTP結(jié)合作用測定。同理,在鈣移動(dòng)檢定分析(例如實(shí)施例53的檢定分析)中,小分子化合物可在無天然激動(dòng)劑C5a存在下直接檢定分析化合物刺激鈣濃度的能力。此處提供的化合物具有的C5a激動(dòng)劑活性的優(yōu)選程度低于天然激動(dòng)劑C5a引起的反應(yīng)的10%,更優(yōu)選低于5%,及最優(yōu)選低于2%反應(yīng)。
前文說明僅供舉例說明之用,應(yīng)該了解本領(lǐng)域技法人員作出多種變化及修改而并未脫離如下所述權(quán)利要求所界定的本發(fā)明的范圍和精髓。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物 式I或其醫(yī)藥上可接受的鹽,其中環(huán)系如下所示 為5元雜芳基環(huán)系,其中x為0,A選自碳及雜原子氮、氧及硫,而E及G分別為碳或氮,其條件是5元雜芳基環(huán)系不含多于3個(gè)雜原子或多于1個(gè)氧原子或硫原子;或?yàn)?元雜芳基環(huán)系,其中x為1,以及A、B、E及G分別是選自碳及氮,其條件是6元雜芳基環(huán)系不含多于3個(gè)氮原子;R及R1分別表示i)氫、羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-CHO、-CONH2、C1-C6鹵烷基或C1-C6鹵烷氧基,ii)C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷?;?、C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C1-C4烷基、一-或二-C1-C6烷基氨基、一-或二-C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、一-或二-C1-C6烷基羧酰氨基、C1-C6烷氧羰基、-SOn(C1-C6烷基)、-NHSOnC1-C6烷基、-SOnN(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、苯基-SOn-,其各自選擇性地被取代,或iii)萘基、苯基、苯基C1-C4烴基,5-或6-元雜芳基,或5-或6-元雜芳基C1-C4烴基,其各自選擇性地經(jīng)取代;當(dāng)E為氮時(shí),R2是選自C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芐基、及C1-C6鹵烷基,及各自選擇性地經(jīng)取代;當(dāng)E為碳時(shí),R2是選自(i)氫、鹵原子、羥基;C1-C6鹵烷基及C1-C6鹵烷氧基,以及(ii)C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基氨基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)及芐基;其各自選擇性地經(jīng)取代;R3為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6羥基烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環(huán)烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C1-C4烷基、或苯基(C1-C4烷基);當(dāng)x為0時(shí),R1與R3可接合而形成含3至7個(gè)碳原子的選擇性地被取代的環(huán)烷基環(huán);R4為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、(C3-C7環(huán)烷基)C1-C4烷基、(C3-C7環(huán)烯基)C1-C4烷基或六氫-1,3-苯并二氧戊環(huán)甲基,其各自選擇性地被取代;或R4為(i)含1個(gè)環(huán)或者2個(gè)稠合或側(cè)環(huán)的選擇性地經(jīng)取代的芳基C0-C4烷基,(ii)芳基C1-C4烷基,其中該芳基部分稠合至5元至7元飽和環(huán)或部分不飽和環(huán)其(a)含0、1或2個(gè)分別選自N、O及S的環(huán)原子,其余環(huán)原子為碳,和(b)被0至3個(gè)分別選自鹵原子、烷基、烷氧基、鹵烷基及鹵烷氧基的取代基取代,(iii)選擇性地經(jīng)取代的雜環(huán)烷基(C0-C4烷基),(iv)選擇性地經(jīng)取代的雜芳基C0-C2烷基,含有1個(gè)環(huán)或者2個(gè)稠合或側(cè)環(huán),各個(gè)環(huán)含5至7元,且其中至少一個(gè)環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O及S的雜原子,或(v)選擇性地經(jīng)取代的飽和或部分不飽和雜環(huán)(C0-C4烷基),其中該雜環(huán)部分含4至7個(gè)環(huán)原子,其中1或2個(gè)環(huán)成員為N、S或O,其余環(huán)成員為碳;R5及R6分別是選自氫及C1-C6烷基,以及z為1、2或3;Ar1表示(i)選擇性地經(jīng)取代的芳基,(ii)選擇性地經(jīng)取代的苯基,所述苯基稠合至5-元至7-元飽和環(huán)或部分不飽和環(huán)其(a)具有0、1或2個(gè)分別選自N、O及S的環(huán)原子,其余環(huán)原子為碳,以及(b)被0至3個(gè)分別選自鹵原子、烷基、烷氧基、鹵烷基及鹵烷氧基的取代基取代,或(iii)選擇性地經(jīng)取代的雜芳基,其具有1個(gè)環(huán)或者2個(gè)稠合或側(cè)環(huán),各個(gè)環(huán)含5至7個(gè)成員,以及其中至少一個(gè)環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O及S的雜原子;Ar2表示(i)C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、C3-C7環(huán)烯基、C3-C7環(huán)烯基(C1-C4烷基)或六氫-1,3-苯并二氧戊環(huán)基,其各自選擇性地經(jīng)取代,(ii)含1個(gè)環(huán)或者2個(gè)稠合或側(cè)環(huán)的選擇性地經(jīng)取代的芳基,(iii)選擇性地經(jīng)取代的苯基,其稠合至5-元至7-元飽和環(huán)或部分不飽和環(huán),其(a)有0、1或2個(gè)分別選自N、O及S的環(huán)原子,其余環(huán)原子為碳,以及(b)被0至3個(gè)分別選自鹵原子、烷基、烷氧基、鹵烷基及鹵烷氧基的取代基取代,或(iv)選擇性地經(jīng)取代的雜芳基,其具有1個(gè)環(huán)或者2個(gè)稠合或側(cè)環(huán),各個(gè)環(huán)含5至7個(gè)成員,且其中至少一個(gè)環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O及S的雜原子;n各自獨(dú)立地選自0、1、或2;和y為1至6的整數(shù)。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽,其中R及R1各自分別選自i)氫、羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-CHO、-CONH2、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基,ii)C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷?;1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C1-C4烷基、一-及二-C1-C6烷基氨基、一-及二-C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、一-及二-C1-C6烷基羧酰氨基、C1-C6烷氧羰基、-NHSOnC1-C6烷基、-SOn(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-SOn(C1-C6烷基)、-SOnN(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)及苯基-SOn-,其各自被0至3個(gè)分別選自氫、羥基、鹵原子、氨基、氰基、酮基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及C1-C2烷氧羰基的取代基取代,以及iii)萘基、苯基、苯基C1-C4烴基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、噻吩基、吡啶基C1-C4烴基、噻唑基C1-C4烴基、嘧啶基C1-C4烴基、及噻吩基C1-C4烴基,其各自被0至3個(gè)分別選自下列的取代基取代羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1,3-二氧戊環(huán)-5-基、C1-C6烷?;?、C1-C6烷基磺?;?、C1-C6烷基亞磺?;?、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮基;C1-C6烷?;?;C2-C6烷基醚;C1-C6烷酰氧基;C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷基羧酰胺;當(dāng)E為氮時(shí),R2是選自C1-C7烷基,被0至3個(gè)分別選自下列的取代基取代羥基、鹵原子、氨基、氰基、酮基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芐基、C1-C6鹵烷基、及C1-C6鹵烷氧基;當(dāng)E為碳時(shí),R2是選自(i)氫;鹵原子及羥基;以及(ii)C1-C7烷基,其被0至3個(gè)分別選自下列的取代基取代羥基、鹵原子、氨基、氰基、酮基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C1-C7烷氧基;C1-C7烷基氨基;C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芐基、C1-C6鹵烷基及C1-C6鹵烷氧基;當(dāng)x為0時(shí),R1和R3可接合而形成含3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán),其被0至4個(gè)分別選自羥基、鹵原子、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵烷基及C1-C2鹵烷氧基的取代基取代;R4表示C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、(C3-C7環(huán)烷基)C1-C4烷基、(C3-C7環(huán)烯基)C1-C4烷基或六氫-1,3-苯并二氧戊環(huán)甲基,其各自被0至3個(gè)分別選自氫、羥基、鹵原子、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基及C1-C2烷氧羰基的取代基取代;或R4表示(i)芳基C0-C4烷基,其具有1個(gè)環(huán)或者2個(gè)稠合或側(cè)環(huán),(ii)芐基,其稠合至5元至7元飽和環(huán)或部分不飽和環(huán),其(a)有0、1或2個(gè)分別選自N、O及S的環(huán)原子,其余環(huán)原子為碳,以及(b)被0至3個(gè)分別選自鹵原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵烷基及C1-C2鹵烷氧基的取代基取代,(iii)雜環(huán)烷基(C0-C4烷基),或(iv)雜芳基C0-C2烷基,其有1個(gè)環(huán)或者2個(gè)稠合或側(cè)環(huán),各環(huán)含5元至7元,且其中至少一個(gè)環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O及S的雜原子,其中(i)、(ii)、(iii)及(iv)各自被0至4個(gè)分別選自下列的取代基取代羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、酮基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、一-及二-(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷?;?、C1-C6磺酸根、C1-C6烷基磺?;?、C1-C6烷基亞磺?;?、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚;C1-C6烷酰氧基;C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷基羧酰胺;Ar1表示苯基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、2,3-二氫化茚基、四氫萘基、苯并二氫吡喃基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、噁唑基、呋喃基或噻吩基,其各自被0至3個(gè)分別選自羥基、鹵原子、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氰基、硝基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基的取代基取代;Ar2表示(v)C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、C3-C7環(huán)烯基、C3-C7環(huán)烯基(C1-C4烷基)或六氫-1,3-苯并二氧戊環(huán)基,(vi)芳基,其含1個(gè)環(huán)或者2個(gè)稠合或側(cè)環(huán),(vii)苯基,其稠合至5至7元飽和環(huán)或部分不飽和環(huán),其(a)有0、1或2個(gè)分別選自N、O及S的環(huán)原子,其余環(huán)原子為碳,以及(b)被0至3個(gè)分別選自鹵原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵烷基及C1-C2鹵烷氧基的取代基取代,或(viii)雜芳基,其有1個(gè)環(huán)或者2個(gè)稠合或側(cè)環(huán),各環(huán)含5元至7元,且其中至少一個(gè)環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O及S的雜原子;其中(v)、(vi)、(vii)及(viii)各自被0至4個(gè)分別選自下列的取代基取代羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、酮基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、一-及二-(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷?;?、C1-C6烷基磺?;1-C6烷基亞磺?;?、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚;C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基羧酰胺、C2-C6環(huán)烷基氨基及C2-C6環(huán)烷基氨基(C1-C4烷基)。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物或鹽,其中x為0;A和G為碳;E為氮;以及R1及R3未接合而形成環(huán)烷基環(huán)。
4.如權(quán)利要求2所述的化合物或鹽,其中x為0;A和E為碳;G為氮;以及R1及R3未接合而形成環(huán)烷基環(huán)。
5.如權(quán)利要求2所述的化合物或鹽,其中x為0;E和G為碳;A為氮;以及R1及R3未接合而形成環(huán)烷基環(huán)。
6.如權(quán)利要求2所述的化合物或鹽,其中x為0,G為碳,A和E為氮。
7.如權(quán)利要求2所述的化合物或鹽,其中x為0,A為硫,G和E為碳。
8.如權(quán)利要求2所述的化合物或鹽,其中x為0,A為氧,G和E為碳。
9.如權(quán)利要求2所述的化合物或鹽,其中x為1,而A、E和G為碳,以及B為氮。
10.如權(quán)利要求2所述的化合物或鹽,其中x為1,以及A、B、E和G為碳。
11.如權(quán)利要求2所述的化合物或鹽,其中x為1,而A為氮,以及B、E及G為碳。
12.如權(quán)利要求2至11任一所述的化合物或鹽,其中z為1;R5為氫;以及R6為氫、甲基或乙基。
13.如權(quán)利要求2至11任一所述的化合物或鹽,其中z為1;R5為氫,R6為氫、甲基或乙基;以及Ar1為苯基、吡唑基或噻吩基,其各自被0至2個(gè)分別選自鹵原子、羥基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵烷基及C1-C2鹵烷氧基的取代基取代。
14.如權(quán)利要求2至11任一所述的化合物或鹽,其中z為1,R5和R6為氫,以及Ar1為未經(jīng)取代的苯基或未經(jīng)取代的噻吩基。
15.如權(quán)利要求2至14任一所述的化合物或鹽,其中R1為苯基,其被0至4個(gè)分別選自下列的取代基取代羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1,3-二氧戊環(huán)-5-基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亞磺?;?、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C1-C6烷酰基、C2-C6烷基醚;C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷基羧酰胺。
16.如權(quán)利要求2至14項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中R1為苯基,其被0至2個(gè)分別選自羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C1-C2烷基及C1-C2烷氧基的取代基取代。
17.如權(quán)利要求2至14項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中R1為未經(jīng)取代的苯基。
18.如權(quán)利要求2至14項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中R1為噻吩基或吡啶基,其各自被0至2個(gè)分別選自羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C1-C2烷基及C1-C2烷氧基的取代基取代。
19.如權(quán)利要求2至14項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中R1為氫。
20.如權(quán)利要求2至14項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中R1為鹵原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、五氟乙基、C1-C2烷基氨基C1-C2烷基、羥基甲基、或羥基乙基。
21.如權(quán)利要求2至14項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中R1為鹵素。
22.如權(quán)利要求2至14項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中R1為三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
23.如權(quán)利要求2至22項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中R2為丙基、丁基、戊基、3-甲基丁基、甲氧基乙基。
24.如權(quán)利要求2至23項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中R3為氫。
25.如權(quán)利要求2至23項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中R3為C1-C5烷基。
26.如權(quán)利要求2至25項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中R4表示C1-C6烷基。
27.如權(quán)利要求2至25項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中R4表示C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、(C3-C7環(huán)烷基)C1-C4烷基、(C3-C7環(huán)烯基)C1-C4烷基或六氫-1,3-苯并二氧戊環(huán)甲基,其各自被0至3個(gè)分別選自氫、羥基、鹵原子、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基及C1-C2烷氧羰基的取代基取代。
28.如權(quán)利要求2至25項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中R4表示C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烯基、(C3-C7環(huán)烷基)C1-C4烷基、(C3-C7環(huán)烯基)C1-C4烷基或六氫-1,3-苯并二氧戊環(huán)甲基。
29.如權(quán)利要求2至25項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中R4表示環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己基甲基、環(huán)己烯基甲基、環(huán)己烯基、或六氫-1,3-苯并二氧戊環(huán)基甲基。
30.如權(quán)利要求2至25項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中R4表示環(huán)己基甲基。
31.如權(quán)利要求2至25項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中R4表示(i)芳基或芳基(C1-C2烷基),具有1個(gè)環(huán)或者2個(gè)稠合或側(cè)環(huán),(ii)芐基,其稠合至5-元至7-元飽和環(huán)或部分不飽和環(huán),其(a)有0、1或2個(gè)環(huán)原子分別是選自N、O及S,其余環(huán)原子為碳,以及(b)被0至3個(gè)分別選自鹵原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵烷基及C1-C2鹵烷氧基的取代基取代;(iii)飽和或部分不飽和雜環(huán)(C0-C4烷基),其具有1個(gè)環(huán)或者2個(gè)稠合或側(cè)環(huán),各個(gè)環(huán)含5元至7元,以及其中至少一個(gè)環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O及S的雜原子;或(iv)雜芳基C0-C2烷基,其有1個(gè)環(huán)或者2個(gè)稠合或側(cè)環(huán),各環(huán)含5元至7元,且其中至少一個(gè)環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O及S的雜原子,其中(i)、(ii)、(iii)及(iv)各自被0至4個(gè)分別選自下列的取代基取代羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、酮基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷?;1-C6磺酸根、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亞磺?;1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷基羧酰胺。
32.如權(quán)利要求2至25項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中R4表示芐基,其被0至4個(gè)分別選自下列的取代基取代羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、一-及二-(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷?;?、C1-C6烷基磺酸根、C1-C6烷基磺?;?、C1-C6烷基亞磺?;?、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷基羧酰胺。
33.如權(quán)利要求2至25項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中R4表示芐基,其被0至3個(gè)分別選自下列的取代基取代羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-SH、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、一-及二-(C1-C2)烷基氨基、C1-C4烷氧基、C1-C2烷?;?、C1-C2烷基磺酸根、C1-C2烷基磺?;?、C1-C2烷基亞磺?;?、C1-C2烷硫基、C2-C3烷酮、C2-C6烷醚、C1-C4烷酰氧基、C1-C4烷氧羰基及C1-C2烷基羧酰胺。
34.如權(quán)利要求2至25項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中R4表示芐基,其被0至3個(gè)分別選自下列的取代基取代羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、五氟乙基、四氟甲基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙氧基、四氟乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2烷酰基、C1-C2烷基磺酸根、C1-C2烷基磺?;?、C1-C2烷基亞磺?;?、C1-C2烷硫基、C2-C3烷酮、C1-C4烷酰氧基、乙氧羰基、甲氧羰基、及-NH2(C=O)CH3。
35.如權(quán)利要求2至25項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中R4表示吡啶基甲基、嘧啶基甲基、噻吩基甲基、萘基甲基、吲哚基甲基、苯并噁二唑基甲基、苯并噁唑基甲基、喹唑啉基甲基、苯并噻唑基甲基、或苯并咪唑基甲基,選擇性地被0至2個(gè)分別選自羥基、鹵原子、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、及一-及二-(C1-C2)烷基氨基的取代基取代。
36.如權(quán)利要求2至25項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中R4表示苯并二噁唑-5-基甲基。
37.如權(quán)利要求2至25項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中R4表示芐基,其稠合至5-元至7-元飽和環(huán)或部分不飽和環(huán),其(a)有0、1或2個(gè)環(huán)原子其分別是選自N、O及S,其余環(huán)原子為碳,以及(b)被0至3個(gè)分別選自下列的取代基取代羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、酮基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、一-及二-(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷?;?、C1-C6磺酸根、C1-C6烷基磺?;1-C6烷基亞磺?;1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚;C1-C6烷酰氧基;C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷基羧酰胺。
38.如權(quán)利要求2至25項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中R4表示1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基甲基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基甲基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧芑-6-基甲基、苯并二氫吡喃-6-基甲基、苯并二氫吡喃-7-基甲基、1,3-苯并噻唑基甲基、2,3-二氫吲哚-5-基甲基,其各自被0至2個(gè)分別選自羥基、鹵原子、氨基、氰基、酮基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、一-及二-(C1-C2)烷基氨基的取代基取代。
39.如權(quán)利要求2至25項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中R4表示1,3-苯并二噁唑-5-基甲基。
40.如權(quán)利要求2至25項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中R4為飽和或部分不飽和雜環(huán)(C0-C4烷基),其有4至7個(gè)環(huán)成員,環(huán)成員中的1個(gè)或2個(gè)為N、S或O,其余環(huán)成員為碳,被0至4個(gè)分別選自下列的取代基取代羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、酮基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、一-及二-(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷?;?、C1-C6磺酸根、C1-C6烷基磺?;1-C6烷基亞磺?;1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷基羧酰胺。
41.如權(quán)利要求2至25項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中R4為嗎啉基(C0-C4烷基)、吖丁啶基(C0-C4烷基)、哌嗪基(C0-C4烷基)、哌啶基(C0-C4烷基)、吡咯啶基(C0-C4烷基)、四氫吡喃基(C0-C4烷基)、或四氫吡啶基(C0-C4烷基),其各自選擇性地被0至2個(gè)分別選自羥基、鹵原子、氨基、氰基、酮基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、一-及二-(C1-C2)烷基氨基的取代基取代。
42.如權(quán)利要求2至25項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中R4為雜芳基或雜芳基(C1-C2烷基),具有1個(gè)環(huán)或者2個(gè)稠合或側(cè)環(huán),各環(huán)含5元至7元,以及其中至少一個(gè)環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O及S的雜原子,被0至4個(gè)分別選自下列的取代基取代羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、酮基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷?;?、C1-C6磺酸根、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亞磺?;1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷基羧酰胺。
43.如權(quán)利要求2至25項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中R4為吡啶基甲基、嘧啶基甲基、噻吩基甲基、萘基甲基、吲哚基甲基、苯并噁二唑基甲基、苯并噁唑基甲基、喹唑啉基甲基或苯并咪唑基甲基,其各自被0至2個(gè)分別選自羥基、鹵原子、氨基、氰基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C1-C2烷基及C1-C2烷氧基的取代基取代。
44.如權(quán)利要求2至43項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中Ar2表示C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、(C3-C7環(huán)烷基)C1-C4烷基、(C3-C7環(huán)烯基)C1-C4烷基或六氫-1,3-苯并二氧戊環(huán)基,其各自被0至3個(gè)分別選自羥基、鹵原子、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、及C1-C2烷氧羰基的取代基取代。
45.如權(quán)利要求2至43項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中Ar2表示C1-C6環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基或六氫-1,3-苯并二氧戊環(huán)基。
46.如權(quán)利要求2至43項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中Ar2表示環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基或六氫-1,3-苯并二氧戊環(huán)基。
47.如權(quán)利要求2至43項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中Ar2表示苯基,其被0至4個(gè)分別選自下列的取代基取代羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、酮基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、一-及二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺?;?、C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚;C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基羧酰胺、C2-C6環(huán)烷基氨基、及C2-C6環(huán)烷基氨基(C1-C4烷基)。
48.如權(quán)利要求2至43項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中Ar2表示苯基,其被0至3個(gè)分別選自下列的取代基取代羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-SH、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷?;?、一-及二-C1-C2烷基氨基、C1-C2烷基磺酸根、C1-C2烷基磺酰基、C1-C2烷基亞磺?;?、C1-C2烷硫基、C2-C3烷酮、C2-C6烷醚、C1-C4烷酰氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C2烷基羧酰胺、及C2-C6環(huán)烷基氨基。
49.如權(quán)利要求2至43項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中Ar2表示苯基,其被0至3個(gè)分別選自下列的取代基取代羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、五氟乙基、四氟甲基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙氧基、四氟乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2烷?;?、一-及二-C1-C2烷基氨基、C1-C2烷基磺酸根、C1-C2烷基磺?;?、C1-C2烷基亞磺酰基、C1-C2烷硫基、C2-C3烷酮、C1-C4烷酰氧基、乙氧羰基、甲氧羰基、-NH2(C=O)CH3、及C2-C6環(huán)烷基氨基。
50.如權(quán)利要求2至43項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中Ar2表示吡啶基、嘧啶基、噻吩基、萘基、吲哚基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、或苯并咪唑基被0至2個(gè)分別選自羥基、鹵原子、氨基、氰基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、一-及二-C1-C2烷基氨基、及C2-C6環(huán)烷基氨基的取代基取代。
51.如權(quán)利要求2至43項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中Ar2表示苯并噁二唑-5-基。
52.如權(quán)利要求2至43項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中Ar2表示(i)苯基,其稠合至5-元至7-元飽和環(huán)或部分不飽和環(huán),其(a)有0、1或2個(gè)分別選自N、O及S的環(huán)原子,其余環(huán)原子為碳,以及(b)被0至3個(gè)分別選自鹵原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵烷基及C1-C2鹵烷氧基的取代基取代,(ii)雜芳基或雜芳基(C1-C2烷基),其含有1個(gè)環(huán)或者2個(gè)稠合或側(cè)環(huán),各個(gè)環(huán)含5元至7元,以及其中至少一個(gè)環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O及S的雜原子,其中(i)及(ii)被0至4個(gè)分別選自下列的取代基取代羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、酮基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6磺酸根、C1-C6烷基磺?;?、C1-C6烷基亞磺?;?、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧羰基、及C1-C6烷基羧酰胺。
53.如權(quán)利要求2至43項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中Ar2表示1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧芑-6-基、苯并二氫吡喃-6-基、苯并二氫吡喃-7-基、1,3-苯并噻唑基、或2,3-二氫吲哚-5-基,其各自被0至2個(gè)分別選自羥基、鹵原子、氨基、氰基、酮基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C1-C2烷基、及C1-C2烷氧基的取代基取代。
54.如權(quán)利要求2至43項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中Ar2表示1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基。
55.如權(quán)利要求2所述的化合物或鹽,其中x為0,A和G為碳,E為氮,以及R1和R3接合而形成一個(gè)被0至4個(gè)分別選自羥基、鹵原子、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵烷基及C1-C2鹵烷氧基的取代基取代的環(huán)烷基環(huán)。
56.如權(quán)利要求55所述的化合物或鹽,其中z為1,R5為氫,以及R6為氫或甲基。
57.如權(quán)利要求56所述的化合物或鹽,其中R1及R3接合而形成一個(gè)含5至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基,其被0至2個(gè)分別選自羥基、鹵原子、C1-C2烷基及C1-C2烷氧基的取代基取代。
58.如權(quán)利要求56所述的化合物或鹽,其中R1及R3接合而形成一個(gè)含6至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基,其選擇性地被1至2個(gè)分別選自羥基、鹵原子、C1-C2烷基及C1-C2烷氧基的取代基取代。
59.如權(quán)利要求57或58所述的化合物或鹽,其中R2為丙基、丁基、戊基或3-甲基丁基。
60.如權(quán)利要求59所述的化合物或鹽,其中Ar1表示選擇性地被1至3個(gè)分別選自羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、C1-C2鹵烷基及C1-C2鹵烷氧基的取代基取代的苯基。
61.如權(quán)利要求60所述的化合物或鹽,其中R4表示C3-C5烷基。
62.如權(quán)利要求60所述的化合物或鹽,其中R4表示被0至3個(gè)分別選自羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、C1-C2鹵烷基及C1-C2鹵烷氧基的取代基取代的芐基。
63.如權(quán)利要求61或62所述的化合物或鹽,其中Ar2表示苯基,其選擇性地被1至3個(gè)分別選自羥基、鹵原子、氨基、氰基、硝基、C1-C2鹵烷基、C1-C2烷基氨基、C1-C2鹵烷氧基及C2-C6環(huán)烷基氨基的取代基取代。
64.如權(quán)利要求2至54項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中y為1。
65.如權(quán)利要求2至54項(xiàng)中任一所述的化合物或鹽,其中y為2至6的整數(shù)。
66.如權(quán)利要求1所述的化合物,其選自1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基甲基)-N-{[1-丁基-4-(甲硫基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基甲基)-N-{[1-丁基-4-(甲基磺?;?-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-{[1-丁基-4-(甲基磺?;?-2-苯基-1H-咪唑-5-基]-N-[4-(二氟甲氧基)芐基]-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-{[1-丁基-4-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)芐基]甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-{[1-丁基-4-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-(3-乙氧基芐基)甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-{[1-丁基-4-(4-乙氧基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)芐基]甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-({1-丁基-[4-(4-甲硫基)苯基]-2-苯基-1H-咪唑-5-基}甲基)-N-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)芐基]甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-({1-丁基-4-[4-(乙硫基)苯基-2-苯基-1H-咪唑-5-基}甲基)-N-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)芐基]甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)芐基]甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3-乙氧基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)芐基]甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-({1-丁基-4-[3-(甲硫基)苯基]-2-苯基-1H-咪唑-5-基}甲基)-N-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)芐基]甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3-甲基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)芐基]甲胺;及其醫(yī)藥上可接受的鹽。
67.如權(quán)利要求1所述的化合物,其是選自1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-{[1-丁基-4-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)芐基]甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3,4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)芐基]甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3,5-二甲基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)芐基]甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3-氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)芐基]甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-{[1-丁基-4-(4-氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)芐基]甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3,4-二氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)芐基]甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3,5-二氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)芐基]甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-{[1-丁基-4-(4-乙氧基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-(3-乙氧基芐基)甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-({1-丁基-4-[4-(甲硫基)苯基]-2-苯基-1H-咪唑-5-基}甲基)-N-(3-乙氧基芐基)甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-({1-丁基-4-[4-(乙硫基)苯基]-2-苯基-1H-咪唑-5-基}甲基)-N-(3-乙氧基芐基)甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-(3-乙氧基芐基)甲胺;及其醫(yī)藥上可接受的鹽。
68.如權(quán)利要求1所述的化合物,其是選自1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3-乙氧基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-(3-乙氧基芐基)甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-({1-丁基-4-[3-(甲硫基)苯基]-2-苯基-1H-咪唑-5-基}甲基)-N-(3-乙氧基芐基)甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3-甲基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-(3-乙氧基芐基)甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-{[1-丁基-4-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-(3-乙氧基芐基)甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3,4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-(3-乙氧基芐基)甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3,5-二甲基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-(3-乙氧基芐基)甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3-氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-(3-乙氧基芐基)甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-{[1-丁基-4-(4-氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-(3-乙氧基芐基)甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3,4-二氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-(3-乙氧基芐基)甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3,5-二氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-(3-乙氧基芐基)甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-({1-丁基-2-苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-5-基}甲基)-N-(3-乙氧基芐基)甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-({1-丁基-2-苯基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-5-基}甲基)-N-(3-乙氧基芐基)甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-({1-丁基-2-苯基-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-5-基}甲基)-N-(3-乙氧基芐基)甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-({1-丁基-2-苯基-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-5-基}甲基)-N-(3-乙氧基芐基)甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-({1-丁基-4-[(1E)-戊-1-烯基]-2-苯基-1H-咪唑-5-基}甲基)-N-(3-乙氧基芐基)甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-({1-丁基-2-苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-5-基}甲基)-N-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)芐基]甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-({1-丁基-2-苯基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-5-基}甲基)-N-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)芐基]甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-({1-丁基-2-苯基-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-5-基}甲基)-N-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)芐基]甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-({1-丁基-2-苯基-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-5-基}甲基)-N-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)芐基]甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-({1-丁基-4-[(1E)-戊-1-烯基]-2-苯基-1H-咪唑-5-基}甲基)-N-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)芐基]甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-{[1-丁基-4-(4-氯苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-(3-乙氧基芐基)甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3-氯苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-(3-乙氧基芐基)甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3-異丙基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-(3-乙氧基芐基)甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-{[1-丁基-4-(2,4-二氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-(3-乙氧基芐基)甲胺;1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-N-{[1-丁基-4-(4-氯苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)芐基]甲胺;及其醫(yī)藥上可接受的鹽。
69.一種醫(yī)藥組合物,包含至少一種如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽,或者其前藥或水合物,結(jié)合生理可接受的載劑或賦形劑。
70.如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽,其中該化合物在標(biāo)準(zhǔn)試管試驗(yàn)C5a受體調(diào)節(jié)趨化檢定分析或鈣移動(dòng)性檢定分析中具有IC50為500nM或以下。
71.如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽,其中該化合物在標(biāo)準(zhǔn)試管試驗(yàn)C5a受體調(diào)節(jié)趨化檢定分析或鈣移動(dòng)性檢定分析中具有IC50為100nM或以下。
72.如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽,其中該化合物在標(biāo)準(zhǔn)試管試驗(yàn)C5a受體調(diào)節(jié)趨化檢定分析或鈣移動(dòng)性檢定分析中具有IC50為25nM或以下。
73.如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽,其中該化合物在標(biāo)準(zhǔn)試管試驗(yàn)C5a受體調(diào)節(jié)趨化檢定分析或鈣移動(dòng)性檢定分析中具有IC50為10nM或以下。
74.如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽,其中該化合物在標(biāo)準(zhǔn)試管試驗(yàn)C5a受體調(diào)節(jié)趨化檢定分析或鈣移動(dòng)性檢定分析中具有IC50為5nM或以下。
75.如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽,其中該化合物在GTP結(jié)合檢定分析中具有低于5%的激動(dòng)劑活性。
76.一種抑制細(xì)胞C5a受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性的方法,包含使一種可表現(xiàn)C5a受體的細(xì)胞與至少一種如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽接觸,并由此降低C5a受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。
77.如權(quán)利要求76所述的方法,其中該細(xì)胞是在動(dòng)物體內(nèi)活體接觸。
78.如權(quán)利要求77所述的方法,其中該動(dòng)物為人類。
79.一種在試管試驗(yàn)中抑制C5a結(jié)合至C5a受體的方法,該方法包含在一定條件下,并以足夠的用量以可偵測地抑制C5a結(jié)合至C5a受體,使得C5a受體與至少一種如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽接觸。
80.一種在人類患者中抑制C5a結(jié)合至C5a受體的方法,包含以足夠于試管試驗(yàn)以可偵測方式來抑制C5a結(jié)合至可表現(xiàn)克隆C5a受體的細(xì)胞用量,使得可表現(xiàn)C5a受體的細(xì)胞與至少一種如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽接觸,并由此在患者體內(nèi)抑制C5a結(jié)合至C5a受體。
81.一種治療患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、心血管病、再灌流傷害或支氣管氣喘患者的方法,包含對該患者投予C5a受體調(diào)節(jié)用量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
82.一種治療患有中風(fēng)、心肌梗塞、動(dòng)脈粥狀硬化、缺血性心臟病或缺血-再灌流傷害患者的方法,包含對該患者投予C5a受體調(diào)節(jié)用量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
83.一種抑制C5a受體調(diào)節(jié)的細(xì)胞趨化的方法,包含使哺乳類白細(xì)胞與C5a受體調(diào)節(jié)用量的如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽接觸。
84.一種在組織樣品中定位C5a受體的方法,包含使該含有C5a受體的組織樣品在允許化合物結(jié)合至C5a受體的條件下,與以可偵測方式加標(biāo)記的如權(quán)利要求1所述的化合物接觸;以及偵測該結(jié)合化合物。
85.一種包裝醫(yī)藥制劑,包含(a)在一容器中的如權(quán)利要求69所述的醫(yī)藥組合物,以及(b)使用該組合物來治療患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、心血管病、再灌流傷害或支氣管氣喘的患者的指示。
86.一種包裝醫(yī)藥制劑,包含(a)在一容器中的如權(quán)利要求69所述的醫(yī)藥組合物,以及(b)使用該組合物來治療患有中風(fēng)、心肌梗塞、動(dòng)脈粥狀硬化、缺血性心臟病或缺血-再灌流傷害的患者的指示。
87.如權(quán)利要求69所述的藥物組合物,其中該藥物組合物被調(diào)配成注射用流體、氣霧劑、乳膏劑、凝膠劑、丸劑、膠囊劑、糖漿劑或經(jīng)皮貼片。
全文摘要
本發(fā)明提供式如(I)的經(jīng)芳基取代的咪唑、吡唑、噠嗪(pyridizine)及相關(guān)化合物,此處式(A)表示的環(huán)系為5元雜芳基環(huán)系,其中x為0,A是選自碳及雜原子氮、氧及硫,而E及G分別為碳或氮,其條件是5元雜芳基環(huán)系不含有多于3個(gè)雜原子或多于1個(gè)氧原子或硫原子,或6元雜芳基環(huán)系,其中x為1,A、B、E及G分別是選自碳及氮,其條件是6元雜芳基環(huán)系不含多于3個(gè)氮原子。其余變量Ar
文檔編號C07D277/28GK1646497SQ03807529
公開日2005年7月27日 申請日期2003年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月29日
發(fā)明者G·P·盧克, G·梅納德, S·米切爾, A·蒂爾科夫, L·謝, L·張, S·張, H·趙, B·L·謝納爾, Y·高, B·韓, X·S·何 申請人:神經(jīng)能質(zhì)公司