專利名稱：2,6－二鹵代嘌呤的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種2，6-二鹵代嘌呤的制備方法。更具體而言，本發(fā)明涉及一種2，6-二鹵代嘌呤的制備方法，所述的2，6-二鹵代嘌呤可以用作核苷類似物等的原料，核苷類似物等可以用作藥品。
背景技術(shù)：
下式的2，6-二鹵代嘌呤有各種制備方法 其中X1和X2相同或不同，并且各自是鹵原子。已知的方法包括例如(A)一種包含用焦磷酰氯來(lái)氯化黃嘌呤的方法(Journal of American ChemicalSociety，78，3508-10(1956))，(B)一種包含用磷酰氯來(lái)氯化hipoxanthine的N-氧化物或6-氯嘌呤的方法(JP-B-45-11508，美國(guó)專利No.3,314,938)，(C)一種包含使用巴比土酸作為原料的四個(gè)步驟的制備方法(Journal of OrganicChemistry，19，930(1954)，Journal of American Chemical Society，80，404-8(1958))，(D)一種包含環(huán)化2，4-二氯-5，6-二氨基嘧啶的制備方法(美國(guó)專利No.2,844,576)，等。
但是，上面所述的方法A)涉及這樣的缺陷，其要求從磷酰氯由復(fù)雜的方法制備焦磷酰氯作為氯化劑，以及需要165℃的高反應(yīng)溫度，使用用于反應(yīng)的耐腐蝕反應(yīng)容器和約19小時(shí)的長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間。上面所述的方法(A)-(D)都是有缺陷的，原因在于它們要求多個(gè)步驟和復(fù)雜的操作。
此外，已經(jīng)考慮到了使用其中嘌呤環(huán)的9位被烷基化的原料的方法的應(yīng)用，并且下面的反應(yīng)報(bào)道于例如J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1999，3469-3475 在該反應(yīng)中，在二氯甲烷中使用三甲基氯硅烷和亞硝酸異戊酯，得到其中嘌呤環(huán)的9位被烷基化的二氯代嘌呤衍生物，產(chǎn)率為61％。
此外，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1989，2207-2213報(bào)道了下面的反應(yīng) 在此反應(yīng)中，在四氯化碳中使用亞硝酸異戊酯，以40％的低產(chǎn)率得到其中嘌呤環(huán)的9位被烷基化的二氯代嘌呤衍生物。為了得到其中9位未被取代的目的物2，6-二鹵代嘌呤，需要除去在9位上的烷基。但是，對(duì)此還沒(méi)有已知的方法，并且向其中9位未被取代的2，6-二鹵代嘌呤的轉(zhuǎn)換是困難的。因此，此方法不是優(yōu)選的一種。
考慮至上述，需要開發(fā)一種以所需的高產(chǎn)率提供目的物2，6-二鹵代嘌呤的方便制備方法，該方法使其容易分離。
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種以高產(chǎn)率方便生產(chǎn)目的物2，6-二鹵代嘌呤的方法，該方法使其容易分離。

發(fā)明內(nèi)容
作為努力達(dá)到上面所述目的而進(jìn)行細(xì)致研究的結(jié)果，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過(guò)使式[Ia]或[Ib]的化合物
其中X1是鹵原子且R是氫原子或?；?以下除非特別指出，都簡(jiǎn)稱為化合物[I])，與鹵代硅烷化合物和用于重氮化反應(yīng)的試劑反應(yīng)，可以方便地制備高收率的式(II)的2，6-二鹵代嘌呤，其中X1和X2相同或不同，并且各自是鹵原子(以下簡(jiǎn)稱為2，6-二鹵代嘌呤)，并且可以容易地分離。
因而，本發(fā)明提供下列(1)一種制備2，6-二鹵代嘌呤的方法，該方法包含使化合物[I]與鹵代硅烷化合物和用于重氮化反應(yīng)的試劑反應(yīng)。
(2)上述(1)的制備方法，其中所述用于重氮化反應(yīng)的試劑是亞硝酸酯。
(3)上述(2)的制備方法，其中所述亞硝酸酯是亞硝酸異戊酯。
(4)上述(1)的制備方法，其中所述反應(yīng)是在季銨鹽的存在下進(jìn)行的。
(5)上述(4)的制備方法，其中所述季銨鹽是四乙基氯化銨或芐基三乙基氯化銨。
(6)上述(1)的制備方法，其中R是酰基。
(7)上述(6)的制備方法，其中用于R的酰基是乙?；?br> (8)上述(1)的制備方法，其中所述的鹵代硅烷化合物是三甲基氯硅烷或二甲基二氯硅烷。
(9)上述(1)的制備方法，其中所述的鹵代硅烷化合物是三甲基溴硅烷。
(10)上述(1)的制備方法，其中在將?；胫疗渲蠷為氫原子的化合物[I]的9位或7位之后，使得到的其中R為?；幕衔颷I]與鹵代硅烷化合物和用于重氮化反應(yīng)的試劑反應(yīng)。
發(fā)明詳述本發(fā)明的2，6-二鹵代嘌呤包含互變異構(gòu)體。
R的“?；笔且环N由-C(＝O)-R’表示的基團(tuán)，其中R’是指例如烴基。烴基包括直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基，其可以是脂族或芳族。優(yōu)選的酰基包括含有2至6個(gè)碳原子的烷基羰基(例如，乙酰基、丙?；?、丁?；?，苯甲?；取奶岣叻磻?yīng)性方面和經(jīng)濟(jì)方面考慮，特別優(yōu)選乙酰基。由于乙?；梢匀菀椎赝ㄟ^(guò)水解而特性地釋放，所以可以容易地將其中R是乙?；幕衔颷I]轉(zhuǎn)變?yōu)?，6-二鹵代嘌呤。
X1和X2的“鹵原子”是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，并且X1和X2可以是相同或不同的鹵原子。
下面詳細(xì)解釋本發(fā)明。
通過(guò)一種包含使化合物[I]與鹵代硅烷化合物和用于重氮化反應(yīng)的試劑反應(yīng)的步驟的方法，可以方便地制備高產(chǎn)率的2，6-二鹵代嘌呤并且可以容易地分離所得到的2，6-二鹵代嘌呤。從反應(yīng)性和分離性考慮，優(yōu)選化合物[I]中的R為?；?，特別優(yōu)選為乙?；４送?，優(yōu)選在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下此反應(yīng)使反應(yīng)速率加快。至于本發(fā)明中的相轉(zhuǎn)移催化劑，可以包括例如季銨鹽，冠醚(例如，12-冠醚-4，15-冠醚-5，18-冠醚-6等)，烷基硫酸鹽(例如，辛基硫酸鈉等)，烷基磺酸鹽(例如，辛基磺酸鈉等)，其中優(yōu)選的是季銨鹽。相轉(zhuǎn)移催化劑的使用量為每1摩爾化合物[I]0.005-0.2摩爾，優(yōu)選為0.01-0.1摩爾。
不特別限制本發(fā)明中的“季銨鹽”，并且例如可以使用四乙基氯化銨、芐基三乙基氯化銨、三辛基甲基氯化銨、芐基三甲基氯化銨等，其中優(yōu)選的是四乙基氯化銨和芐基三乙基氯化銨。當(dāng)使用季銨鹽時(shí)，使用例如每1摩爾化合物[I]0.01-1摩爾，優(yōu)選0.05-0.1摩爾的催化劑量是足夠的。
在本發(fā)明中使用的鹵代硅烷化合物中，至少有一個(gè)鹵原子與硅原子連接，或除鹵原子外，可以連接烷基。其實(shí)例包括三烷基鹵代硅烷、二烷基二鹵代硅烷、單烷基三鹵代硅烷和四鹵代硅烷。這里的烷基是直鏈或支鏈的含1至4個(gè)碳原子、優(yōu)選1至2個(gè)碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。這里的鹵原子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
鹵代硅烷化合物的具體實(shí)例包括三甲基氯硅烷、二甲基二氯硅烷、甲基三氯硅烷、四氯硅烷、三甲基溴硅烷等。優(yōu)選三甲基氯硅烷、二甲基二氯硅烷和三甲基溴硅烷，特別優(yōu)選三甲基氯硅烷和二甲基二氯硅烷。還可以將鹵代硅烷化合物用作為反應(yīng)溶劑。其使用量為每1摩爾化合物[I]1.5-30摩爾，優(yōu)選8-20摩爾。不用說(shuō)，當(dāng)將除鹵代硅烷化合物外的有機(jī)溶劑用作反應(yīng)溶劑時(shí)，可以將鹵代硅烷化合物的使用量從上面所述的范圍內(nèi)降低。鹵代硅烷化合物的使用量為每1摩爾化合物[I]1-10摩爾，優(yōu)選1.5-6摩爾。
至于本發(fā)明中的用于重氮化反應(yīng)的試劑，可以使用例如亞硝酸酯、亞硝酰氯、硫酸亞硝酰酯、氧化氮、亞硝酸鹽(例如，亞硝酸鈉、亞硝酸鉀等)，等，其中優(yōu)選亞硝酸酯。對(duì)于亞硝酸酯，可以使用例如亞硝酸C1-5烷酯(例如，亞硝酸甲酯、亞硝酸乙酯、亞硝酸丙酯、亞硝酸異丁酯、亞硝酸叔丁酯、亞硝酸異戊酯等)。這些中，優(yōu)選亞硝酸異戊酯。用于重氮化反應(yīng)的試劑的使用量為每1摩爾化合物[I]1-3摩爾，優(yōu)選1.1-1.5摩爾。
可以在有機(jī)溶劑中進(jìn)行本發(fā)明的反應(yīng)，并且對(duì)所使用的有機(jī)溶劑沒(méi)有特別限制。從反應(yīng)速率和抑制副產(chǎn)物方面考慮，優(yōu)選烴溶劑如己烷、庚烷等，鹵化溶劑如單氯苯、二氯苯等，和四氫呋喃。這些中，更優(yōu)選烴溶劑如己烷、庚烷等，或鹵化溶劑如單氯苯、二氯苯等。有機(jī)溶劑的使用量為每1g化合物[I]1-100ml，優(yōu)選為2-10ml。
化合物[I]與鹵代硅烷化合物和用于重氮化反應(yīng)的試劑的反應(yīng)通常在0至60℃，優(yōu)選20至60℃進(jìn)行通常5-20小時(shí)。
當(dāng)R為?；鶗r(shí)，可以在反應(yīng)完成后，通過(guò)調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH至2-5，優(yōu)選4-5來(lái)得到2，6-二鹵代嘌呤。至于調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物pH的方法，可以提及例如，一種包含向反應(yīng)混合物中加入堿性水溶液(例如，氫氧化鈉水溶液等)的方法，一種包含向反應(yīng)混合物中加入堿性水溶液和加入酸性水溶液(例如，鹽酸等)的方法，等。
可以由常規(guī)的方法分離和純化所得到的2，6-二鹵代嘌呤。例如，將得到的反應(yīng)混合物冷卻，并且通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的晶體，且干燥。洗滌收集的晶體，或重結(jié)晶，得到具有更高純度的晶體。
根據(jù)描述于例如EP656,778中的方法，將得到的2，6-二鹵代嘌呤轉(zhuǎn)變成為核苷類似物，其可以用作藥品。
可以通過(guò)下面的方法得到作為原料的化合物[I]。
其中R為氫原子的化合物[I]是可商購(gòu)的，并且將可商購(gòu)的商品用于反應(yīng)。不用說(shuō)，可以使用由已知方法(例如，EP543,095等)制備的化合物。
通過(guò)例如，根據(jù)常規(guī)的方法，將?；肫渲蠷為氫原子的化合物[I]的7位或9位，可以得到其中R為酰基的化合物[I]。以與用?；Ｗo(hù)氨基相同的方法，可以通常地引入?；＠?，使其中R為氫原子的化合物[I]與其中R’為上面所定義的烴基的R’-C(＝O)OH，或與其反應(yīng)性衍生物(例如，酯，?；u、酸酐等)反應(yīng)，得到其中R為酰基的化合物[I]。
下面解釋?；囊搿?br> 當(dāng)其中R為氫原子的化合物[I]與?；u反應(yīng)時(shí)，從改善反應(yīng)性方面和經(jīng)濟(jì)方面考慮，優(yōu)選一起使用堿。堿的實(shí)例包括有機(jī)堿(例如，三乙胺等)，和無(wú)機(jī)堿(例如，碳酸鹽、碳酸氫鹽等)。堿的使用量為每1摩爾化合物[I]1-3摩爾，優(yōu)選1.1-2摩爾，所述化合物[I]中R為氫原子。
用于引入?；腞’-C(＝O)OH及其反應(yīng)性衍生物的使用量為每1摩爾化合物[I]1-3摩爾，優(yōu)選1.1-2摩爾，所述化合物[I]中R為氫原子。
可以在沒(méi)有溶劑或在有機(jī)溶劑中引入?；⑶覜](méi)有溶劑的引入是經(jīng)濟(jì)和方便的，原因在于不需要蒸發(fā)溶劑。當(dāng)在有機(jī)溶劑中引入時(shí)，對(duì)于有機(jī)溶劑，可以使用與用于上面所述的化合物[I]與鹵代硅烷化合物和用于重氮化反應(yīng)的試劑的反應(yīng)的有機(jī)溶劑相同的溶劑。除此之外，可以使用N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、乙酸乙酯等。從反應(yīng)性方面考慮，優(yōu)選使用N，N-二甲基乙酰胺。優(yōu)選使用與用于上面所述的化合物[I]與鹵代硅烷化合物和用于重氮化反應(yīng)的試劑的反應(yīng)的有機(jī)溶劑相同的溶劑，原因在于不需要蒸發(fā)溶劑，并且在化合物[I]生成后，可以在一個(gè)釜中進(jìn)行化合物[I]與鹵代硅烷化合物和用于重氮化反應(yīng)的試劑的反應(yīng)，而不分離。當(dāng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，有機(jī)溶劑的使用量為每1重量份化合物[I]1-20重量份，優(yōu)選2-5重量份，所述化合物[I]中R為氫原子。
雖然酰基的引入根據(jù)反應(yīng)條件等而改變，但其通常在1至100℃，優(yōu)選40至60℃進(jìn)行通常1小時(shí)-10小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)-6小時(shí)來(lái)完成。
實(shí)施例下面通過(guò)參考實(shí)施例詳細(xì)解釋本發(fā)明。本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限制。
實(shí)施例1(1)9-乙?；?2-氨基-6-氯嘌呤的合成將2-氨基-6-氯嘌呤(150g，0.89摩爾)和乙酸酐(108g，1.06摩爾)加入至N，N-二甲基乙酰胺(350ml)中，將混合物加熱至50-60℃，并且攪拌4小時(shí)。冷卻并過(guò)濾反應(yīng)混合物。用異丙醇(400ml)洗滌得到的晶體，并且在減壓下于80℃干燥，得到9-乙?；?2-氨基-6-氯嘌呤，為淡黃色粉末(187g，產(chǎn)率99.0％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.83(s，3H)，7.26(brs，2H)，8.55(s，1H)13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ＝24.65，124.02，139.73，150.09，152.89，160.13，167.69(2)2，6-二氯嘌呤的合成將9-乙酰基-2-氨基-6-氯嘌呤(0.50 g，2.36毫摩爾)、二甲基二氯硅烷(1.01g，7.80毫摩爾)、四乙基氯化銨(0.025g，0.15毫摩爾)和亞硝酸異戊酯(0.42g，3.54毫摩爾)加入至庚烷(4ml)中，將混合物加熱至50-60℃，并且攪拌14小時(shí)。反應(yīng)完成后，過(guò)濾混合物。用水(4.0ml)稀釋得到的晶體，并且用2M的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)混合物至pH4-5。在冰冷卻下陳化1小時(shí)后，過(guò)濾混合物，并且在減壓下于80℃干燥所得到的晶體，得到2，6-二氯嘌呤的白色粉末(0.31g，產(chǎn)率73.8％)。
熔點(diǎn)184-186℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.74(s，1H)，14.15(s，1H)13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ＝128.35，147.16，150.58，155.93
實(shí)施例22，6-二氯嘌呤的合成將9-乙?；?2-氨基-6-氯嘌呤(0.50g，2.36毫摩爾)、四乙基氯化銨(0.025g，0.15毫摩爾)和亞硝酸異戊酯(0.42g，3.54毫摩爾)加入至三甲基氯硅烷(4g，36.8毫摩爾)中，將混合物加熱至50-60℃，并且攪拌10小時(shí)。反應(yīng)完成后，過(guò)濾混合物。用水(4.0ml)稀釋得到的晶體，并且用2M的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)混合物至pH4-5。在冰冷卻下陳化1小時(shí)后，過(guò)濾混合物，并且在減壓下于80℃干燥所得到的晶體，得到2，6-二氯嘌呤，為白色粉末(0.35g，產(chǎn)率78.3％)。得到的化合物的性質(zhì)與實(shí)施例1(2)中的相同。
實(shí)施例32，6-二氯嘌呤的合成將9-乙?；?2-氨基-6-氯嘌呤(2.50g，11.8毫摩爾)、二甲基二氯硅烷(4.57g，35.4毫摩爾)、芐基三乙基氯化銨(0.16g，0.70毫摩爾)和亞硝酸異戊酯(2.07g，17.7毫摩爾)加入至鄰二氯苯(10ml)中，將混合物加熱至25-30℃，并且攪拌8小時(shí)。反應(yīng)完成后，過(guò)濾混合物。用水(4.0ml)稀釋得到的晶體，并且將反應(yīng)混合物滴加至2M的氫氧化鈉水溶液(20ml)中且分配。用35％的鹽酸調(diào)節(jié)水層至pH4-5。在冰冷卻下陳化1小時(shí)后，過(guò)濾混合物，并且在減壓下于80℃干燥所得到的晶體，得到2，6-二氯嘌呤，為白色粉末(1.62g，產(chǎn)率72.6％)。得到的化合物的性質(zhì)與實(shí)施例1(2)中的相同。
實(shí)施例42，6-二氯嘌呤的合成將2-氨基-6-氯嘌呤(5.00g，29.5毫摩爾)、二甲基二氯硅烷(11.42g，88.5毫摩爾)、芐基三乙基氯化銨(0.40g，1.8毫摩爾)和亞硝酸異戊酯(5.18g，44.2毫摩爾)加入至庚烷(25ml)中，將混合物加熱至50-60℃，并且攪拌17小時(shí)。反應(yīng)完成后，過(guò)濾混合物。用水(25ml)稀釋得到的晶體，并且用2M的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH4-5。在冰冷卻下陳化1小時(shí)后，過(guò)濾混合物并且將得到的晶體從甲醇中重結(jié)晶。在減壓下于60℃干燥混合物，得到2，6-二氯嘌呤，為白色粉末(3.68g，產(chǎn)率66.1％)。得到的化合物的性質(zhì)與實(shí)施例5(1)9-乙?；?2-氨基-6-碘嘌呤的合成除了用2-氨基-6-碘嘌呤代替2-氨基-6-氯嘌呤，并且將混合物攪拌1 5小時(shí)外，以與實(shí)施例1中相同的方式進(jìn)行。將反應(yīng)混合物進(jìn)行與實(shí)施例1中相同的后處理，得到9-乙酰基-2-氨基-6-碘嘌呤，為白色粉末(產(chǎn)率94.6％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.82(s，3H)，7.18(brs，2H)，8.51(s，1H)13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ＝24.80，124.02，13 1.04，138.82，149.02，159.88，167.90(2)2-溴-6-碘嘌呤的合成將9-乙?；?2-氨基-6-碘嘌呤(1.44 g，4.72毫摩爾)、三甲基溴硅烷(2.17g，14.2毫摩爾)和亞硝酸異戊酯(0.83g，5.67毫摩爾)加入至四氫呋喃(5ml)中，并且于20-25℃攪拌混合物19小時(shí)，得到2-溴-6-碘嘌呤。LC/MS(-c ESI)m/z 323，325(M-1)實(shí)施例62-溴-6-氯嘌呤的合成將9-乙?；?2-氨基-6-氯嘌呤(1.00g，4.72毫摩爾)、三甲基溴硅烷(2.17g，14.2毫摩爾)和亞硝酸異戊酯(0.83g，5.67毫摩爾)加入至四氫呋喃(5ml)中，并且于20-25℃攪拌混合物19小時(shí)，得到2-溴-6-氯嘌呤。LC/MS(-c ESI)m/z 231，233，235(M-1)工業(yè)適用性根據(jù)本發(fā)明，可以方便地高產(chǎn)率制備并且容易地分離2，6-二鹵代嘌呤。
本申請(qǐng)是基于在日本提交的專利申請(qǐng)No.2002-102456，其內(nèi)容結(jié)合在此作為參考。
權(quán)利要求
1.一種制備式(II)的2，6-二鹵代嘌呤的方法 其中X1和X2相同或不同，并且各自是鹵原子，該方法包含使式[Ia]或[Ib]的化合物與鹵代硅烷化合物和用于重氮化反應(yīng)的試劑反應(yīng) 其中X1是鹵原子，且R為氫原子或?；?br> 2.權(quán)利要求1的制備方法，其中所述用于重氮化反應(yīng)的試劑是亞硝酸酯。
3.權(quán)利要求2的制備方法，其中所述亞硝酸酯是亞硝酸異戊酯。
4.權(quán)利要求1的制備方法，其中所述反應(yīng)是在季銨鹽的存在下進(jìn)行的。
5.權(quán)利要求4的制備方法，其中所述季銨鹽是四乙基氯化銨或芐基三乙基氯化銨。
6.權(quán)利要求1的制備方法，其中R是?；?。
7.權(quán)利要求6的制備方法，其中用于R的酰基是乙?；?。
8.權(quán)利要求1的制備方法，其中所述的鹵代硅烷化合物是三甲基氯硅烷或二甲基二氯硅烷。
9.權(quán)利要求1的制備方法，其中所述的鹵代硅烷化合物是三甲基溴硅烷。
10.權(quán)利要求1的制備方法，其中在將?；胫疗渲蠷為氫原子的式[Ia]或[Ib]的化合物的9位或7位之后，使得到的其中R為?；氖絒Ia]或[Ib]的化合物與鹵代硅烷化合物和用于重氮化反應(yīng)的試劑反應(yīng)。
全文摘要
通過(guò)使式[Ia]或[Ib]的化合物與鹵代硅烷化合物和用于重氮化反應(yīng)的試劑反應(yīng)，可以方便地高產(chǎn)率制備式(II)的2，6－二鹵代嘌呤并且可以容易地分離，其中的每個(gè)符號(hào)的定義同說(shuō)明書。
文檔編號(hào)C07D473/40GK1646532SQ0380759
公開日2005年7月27日 申請(qǐng)日期2003年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月4日
發(fā)明者林健人, 熊澤洋治, 川上武彥 申請(qǐng)人:住友化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社