專利名稱：作為ptp酶1b抑制劑的5－取代的1,1－二氧代－1,2,5－噻二唑烷－3－酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供下式化合物 其中R1是氫、鹵素、羥基、烷氧基、羧基、氰基、硝基、三氟甲基、炔基、烷硫基、雜芳烷基、雜芳烷氧基或雜芳氧基，其條件是當(dāng)L3是-(CHR)s-、其中s是零時，R1位于2-位；或者R1是可選被取代的烷基、鏈烯基、可選被取代的氨基、芳烷基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳氧基、芳硫基或環(huán)烷基，其條件是當(dāng)(i)R1位于2-位，L3是-(CHR)s-，其中s是零；(ii)X和Y各自是CH；和(iii)Q2是氧時，在對位被亞甲基或亞乙基橋連的含氮雜環(huán)取代的單環(huán)芳基不構(gòu)成R1的一部分；或者C-R1可以被氮或N→O代替；或者R1和R2聯(lián)合與R1和R2連接的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的稠合的5-至6-元芳族或雜芳族環(huán)，其條件是R1和R2與彼此相鄰的碳原子連接；或者R2是氫、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、可選被取代的氨基、可選被取代的烷基、烷硫基、芳烷基、雜芳烷基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳烷硫基、芳氧基、雜芳氧基、芳硫基或環(huán)烷基；或者R2是-C(O)R3，其中R3是羥基或可選被取代的烷氧基；或者
R3是-NR4R5，其中R4和R5獨立地是氫、可選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；L1是單鍵；或者L1是碳，它聯(lián)合R2和與L1和R2連接的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的稠合的5-或6-元芳族或雜芳族環(huán)，其條件是L1和R2與彼此相鄰的碳原子連接；或者L1是CH或氮，它聯(lián)合R2和與L1和R2連接的碳原子一起構(gòu)成稠合的5-至7-元環(huán)，該環(huán)可以被一個或兩個選自氧、氮和硫的雜原子所中斷，其條件是L1和R2與彼此相鄰的碳原子連接；或者L1是CH、氧、硫或氮且L2是碳，它聯(lián)合L1、R2和與L1和R2連接的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的稠合的5-或6-元芳族或雜芳族環(huán)，其條件是L1和R2與彼此相鄰的碳原子連接；或者L1是-CH2-、氧、硫或-NR6-且L2是CH，它聯(lián)合L1、R2和與L1和R2連接的碳原子一起構(gòu)成稠合的5-至7-元環(huán)，該環(huán)可以被一個或兩個選自氧、氮和硫的雜原子所中斷，其中R6是氫、可選被取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲?；⒒酋；蝓；?，其條件是L1和R2與彼此相鄰的碳原子連接；L2是-(CHR7)n-，其中R7是氫、羥基、烷氧基、羧基、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；n是零或整數(shù)1至4；Z是-(CHR8)m-、-(CH2)mO(CHR8)r-、-(CH2)mS(CHR8)r-或-(CH2)mNR9(CHR8)r-，其中R8是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；R9是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、氨基甲?；⒒酋；?、酰基或?；被?；
m和r獨立地是零或整數(shù)1或2；Q1是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，其條件是(i)當(dāng)R1和R2是氫；X和Y各自是CH；L1是位于4-位的單鍵；L2是-(CHR7)n-，其中n是零；L3是-(CHR)s-，其中s是零；Z是-(CH2)mO(CHR8)r-，其中R8是氫，m是零，r是2；和Q2是氧時，Q1不是2-苯基噁唑-4-基；或者(ii)當(dāng)R1和R2是氫；X和Y各自是CH；L1是單鍵；L2是-(CHR7)n-，其中n是零；L3是-(CHR)s-，其中R是氫，s是1；Z是-(CHR8)m-，其中m是零；和Q2是氧時，Q1不是氫；或者Q1是-C(O)NR4aR5a、-C(O)R10、-C(O)OR10或-S(O)qR10，其中R4a和R5a是如R4和R5所定義的；R10是可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；q是整數(shù)1或2；或者Q1是式 的基團，其中W1是芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或者W1是-C(O)R3a，其中R3a是羥基或可選被取代的烷氧基；或者R3a是-NR4aR5a，其中R4a和R5a是如R4和R5所定義的；R11是氫、烷基或芳基；U1是-C(O)-、-S(O)2-或-(CH2)r-，其中r是如關(guān)于Z所定義的；
V1是羥基、烷氧基、芳基、雜芳基、可選被取代的烷基或環(huán)烷基；或者V1是-NR4bR5b，其中R4b和R5b是如R4和R5所定義的，其條件是(i)L2是-(CHR7)n-，其中n是整數(shù)1或2；和(ii)Z是-(CHR8)m-，其中m是零；或者Q1是式 的基團，其中W2是-C(O)R3a，其中R3a是羥基或可選被取代的烷氧基；或者R3a是-NR4aR5a，其中R4a和R5a是如R4和R5所定義的；R11是氫、烷基或芳基；U2是-(CH2)p-，其中p是零或1；V2是-NR4bC(O)R5b、-NR4bC(O)OR5b、-NR4bC(O)NR4cR5b或-NR4bS(O)2R5b，其中R4b和R4c是如R4所定義的，R5b具有如R5所定義的含義，其條件是(i)L2是-(CHR7)n-，其中n是整數(shù)1或2；和(ii)Z是-(CHR8)m-，其中m是零；或者Q1是式 的基團，其中W3是-C(O)R3a，其中R3a是羥基或可選被取代的烷氧基；或者R3a是-NR4aR5a，其中R4a和R5a是如R4和R5所定義的；R11是氫、烷基或芳基；U3是-(CH2)p-，其中p是零或1；V3是-NHC(O)CHR4bNHC(O)R12，其中R4b是如R4所定義的，R12是氫、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、可選被取代的烷基、烷氧基或環(huán)烷基；或者R12是-NR4cR5b，其中R4c和R5b是如R4和R5所定義的，其條件是(i)L2是-(CHR7)n-，其中n是整數(shù)1或2；和
(ii)Z是-(CHR8)m-，其中m是零；L3是-(CHR)s-，其中R是氫、羧基、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；s是零或整數(shù)1至3；Q2是氧、硫或NR13，其中R13是氫、羥基或低級烷基；X和Y獨立地是CH或氮；或者-X＝Y(jié)-是硫、氧或-NR14-，其中R14是氫、可選被取代的烷基、烷氧基羰基、?；?、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、氨基甲?；蚧酋；换蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽；或其前體藥物衍生物。
本發(fā)明化合物是蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶(PTP酶)的抑制劑，具體地講，式I化合物抑制PTP酶-1B(PTP-1B)和T-細(xì)胞PTP酶(TC PTP)，因而可以用于治療由PTP酶活性介導(dǎo)的病癥。本發(fā)明化合物還可以用作其它以磷酸酪氨酸結(jié)合區(qū)、例如SH2結(jié)構(gòu)域為特征的酶的抑制劑。因此，式I化合物可以用于預(yù)防或治療與肥胖有關(guān)的胰島素抗性、葡萄糖不耐性、糖尿病、高血壓和大小血管的缺血性疾病。本發(fā)明化合物還可以用于治療、預(yù)防或控制大量伴有2型糖尿病的病癥，包括高脂血癥、高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激綜合征、胰腺炎、脂肪細(xì)胞腫瘤與癌(例如脂肉瘤)、血脂異常和其它指示有胰島素抗性的障礙。另外，本發(fā)明化合物可以用于治療或預(yù)防癌癥、骨質(zhì)疏松、神經(jīng)變性與感染性疾病和牽涉炎癥與免疫系統(tǒng)的疾病。
本發(fā)明的另一種實施方式是式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物衍生物在制備用于抑制蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶(PTP酶)的藥物中的用途，具體地講，式I化合物可抑制PTP酶-1B(PTP-1B)和T-細(xì)胞PTP酶(TCPTP)，因而可以用于治療由PTP酶活性介導(dǎo)的病癥，抑制其它以磷酸酪氨酸結(jié)合區(qū)、例如SH2結(jié)構(gòu)域為特征的酶，用于預(yù)防或治療與肥胖有關(guān)的胰島素抗性、葡萄糖不耐性、糖尿病、高血壓和大小血管的缺血性疾病。本發(fā)明化合物還可以用于治療、預(yù)防或控制大量伴有2型糖尿病的病癥，包括高脂血癥、高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激綜合征、胰腺炎、脂肪細(xì)胞腫瘤與癌(例如脂肉瘤)、血脂異常和其它指示有胰島素抗性的障礙，另外，還可用于治療或預(yù)防癌癥、骨質(zhì)疏松、神經(jīng)變性與感染性疾病和牽涉炎癥與免疫系統(tǒng)的疾病。
同樣，本發(fā)明涉及用于抑制蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶(PTP酶)的藥物組合物，具體地講，式I化合物可抑制PTP酶-1B(PTP-1B)和T-細(xì)胞PTP酶(TCPTP)，因而可以用于治療由PTP酶活性介導(dǎo)的病癥，抑制其它以磷酸酪氨酸結(jié)合區(qū)、例如SH2結(jié)構(gòu)域為特征的酶，用于預(yù)防或治療與肥胖有關(guān)的胰島素抗性、葡萄糖不耐性、糖尿病、高血壓和大小血管的缺血性疾病。本發(fā)明化合物還可以用于治療、預(yù)防或控制大量伴有2型糖尿病的病癥，包括高脂血癥、高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激綜合征、胰腺炎、脂肪細(xì)胞腫瘤與癌(例如脂肉瘤)、血脂異常和其它指示有胰島素抗性的障礙，另外，還可用于治療或預(yù)防癌癥、骨質(zhì)疏松、神經(jīng)變性與感染性疾病和牽涉炎癥與免疫系統(tǒng)的疾病。
下面是用于描述本發(fā)明化合物的各種術(shù)語的定義。這些定義適用于用在說明書全文中的術(shù)語，除非它們單獨或作為更大基團的一部分在具體情況中有所限制。
術(shù)語“可選被取代的烷基”表示未取代或取代的具有1至20個碳原子，優(yōu)選1至7個碳原子直鏈或支鏈烴基。示范性未取代的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。取代的烷基包括但不限于被一個或多個下列基團取代的烷基鹵素、羥基、環(huán)烷基、烷酰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被?、氨基甲?；?、巰基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；?、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、胍基、雜環(huán)基，雜環(huán)基包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、嗎啉基等。
術(shù)語“低級烷基”表示如上所述的那些烷基，其具有1至7個、優(yōu)選1至4個碳原子。
術(shù)語“鹵素”或“鹵代”表示氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“鏈烯基”表示任意的上述烷基，其具有至少2個碳原子，并且在連接點含有碳-碳雙鍵。具有2至4個碳原子的基團是優(yōu)選的。
術(shù)語“炔基”表示任意的上述烷基，其具有至少2個碳原子，并且在連接點含有碳-碳叁鍵。具有2至4個碳原子的基團是優(yōu)選的。
術(shù)語“環(huán)烷基”表示可選被取代的3至12個碳原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烴基，它們各自可以被一個或多個取代基取代，所述取代基為例如烷基、鹵素、氧代、羥基、烷氧基、烷?；Ⅴ；被?、氨基甲酰基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、磺?；?、磺酰氨基、氨磺?；?、雜環(huán)基等。
示范性單環(huán)烴基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基等。
示范性二環(huán)烴基包括冰片基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、二環(huán)[2.1.1]己基、二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基二環(huán)[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚基、二環(huán)[2.2.2]辛基等。
示范性三環(huán)烴基包括金剛烷基等。
術(shù)語“烷氧基”表示烷基-O-。
術(shù)語“烷?；北硎就榛?C(O)-。
術(shù)語“烷酰氧基”表示烷基-C(O)-O-。
術(shù)語“烷基氨基”和“二烷基氨基”分別表示烷基-NH-和(烷基)2N-。
術(shù)語“烷酰氨基”表示烷基-C(O)-NH-。
術(shù)語“烷硫基”表示烷基-S-。
術(shù)語“烷基氨基硫代羰基”表示烷基-NHC(S)-。
術(shù)語“三烷基甲硅烷基”表示(烷基)3Si-。
術(shù)語“三烷基甲硅烷氧基”表示(烷基)3SiO-。
術(shù)語“烷基硫羰基”表示烷基-S(O)-。
術(shù)語“烷基磺?；北硎就榛?S(O)2-。
術(shù)語“烷氧基羰基”表示烷基-O-C(O)-。
術(shù)語“烷氧基羰基氧基”表示烷基-O-C(O)O-。
術(shù)語“羧基羰基”表示HO-C(O)C(O)-。
術(shù)語“氨基甲?；北硎綡2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、雜芳基-NHC(O)-、烷基(雜芳基)-NC(O)-、芳烷基-NHC(O)-、烷基(芳烷基)-NC(O)-等。
術(shù)語“氨磺?；北硎綡2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、雜芳基-NHS(O)2-、芳烷基-NHS(O)2-、雜芳烷基-NHS(O)2-等。
術(shù)語“磺酰氨基”表示烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳烷基-S(O)2-NH-、雜芳基-S(O)2-NH-、雜芳烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳烷基-S(O)2-N(烷基)-、雜芳基-S(O)2-N(烷基)-、雜芳烷基-S(O)2-N(烷基)-等。
術(shù)語“磺?；北硎就榛酋；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、芳烷基磺?；㈦s芳烷基磺?；?。
術(shù)語“可選被取代的氨基”表示可以可選地被取代基取代的伯或仲氨基，所述取代基為例如?；⒒酋；⑼檠趸驶?、環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜芳烷氧基羰基、羧基羰基、氨基甲?；?、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基等。
術(shù)語“芳基”表示單環(huán)或二環(huán)的芳族烴基，其在環(huán)部分中具有6至12個碳原子，例如苯基、萘基、四氫萘基、聯(lián)苯和二苯基，它們各自可以可選地被一至四個取代基取代，所述取代基為例如烷基、鹵素、羥基、烷氧基、酰基、烷酰氧基、可選被取代的氨基、巰基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基硫羰基、磺?；?、磺酰氨基、雜環(huán)基等。
術(shù)語“單環(huán)芳基”表示如芳基下所述的可選被取代的苯基。
術(shù)語“芳烷基”表示直接通過烷基鍵合的芳基，例如芐基。
術(shù)語“芳烷?；北硎痉纪榛?C(O)-。
術(shù)語“芳烷硫基”表示芳烷基-S-。
術(shù)語“芳烷氧基”表示直接通過烷氧基鍵合的芳基。
術(shù)語“芳基磺?；北硎痉蓟?S(O)2-。
術(shù)語“芳硫基”表示芳基-S-。
術(shù)語“芳?；北硎痉蓟?C(O)-。
術(shù)語“芳酰氨基”表示芳基-C(O)-NH-。
術(shù)語“芳氧基羰基”表示芳基-O-C(O)-。
術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”表示可選被取代的、完全飽和的或不飽和的、芳族或非芳族環(huán)狀基團，例如，它是4-至7-元單環(huán)的、7-至12-元二環(huán)的或10-至15-元三環(huán)的環(huán)系，在至少一個含碳原子的環(huán)中具有至少一個雜原子。雜環(huán)基的每個含有雜原子的環(huán)可以具有1、2或3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子還可以可選地被氧化。雜環(huán)基可以在雜原子或碳原子上連接。
示范性單環(huán)雜環(huán)基團包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜基、氮雜基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、1，3-二氧戊環(huán)、四氫-1，1-二氧代噻吩基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。
示范性二環(huán)雜環(huán)基團包括吲哚基、二氫吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎寧環(huán)基、喹啉基、四氫喹啉基、十氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、苯并二氮雜基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基、二氫喹唑啉基(例如3，4-二氫-4-氧代喹唑啉基)、酞嗪基等。
示范性三環(huán)雜環(huán)基團包括咔唑基、二苯并氮雜基、二噻吩并氮雜基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、氧雜蒽基、咔啉基等。
術(shù)語“雜環(huán)基”包括取代的雜環(huán)基團。取代的雜環(huán)基團表示被1、2或3個取代基取代的雜環(huán)基團，所述取代基選自由下列基團組成的組(a)烷基；(b)羥基(或被保護的羥基)；(c)鹵素；(d)氧代(即＝O)；(e)可選被取代的氨基、烷基氨基或二烷基氨基；(f)烷氧基；(g)環(huán)烷基；(h)羧基；(i)雜環(huán)氧基；(j)烷氧基羰基，例如未取代的低級烷氧基羰基；(k)巰基；(l)硝基；(m)氰基；(n)氨磺酰基或磺酰氨基；(o)芳基；(p)烷基羰基氧基；(q)芳基羰基氧基；(r)芳硫基；(s)芳氧基；(t)烷硫基；(u)甲?；?；
(v)氨基甲酰基；(w)芳烷基；和(x)被烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羥基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、二烷基氨基或鹵素取代的芳基。
術(shù)語“雜環(huán)氧基”表示通過氧橋鍵合的雜環(huán)基團。
術(shù)語“雜芳基”表示芳族雜環(huán)，例如單環(huán)或二環(huán)的芳基，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等，其可選地例如被低級烷基、低級烷氧基或鹵素取代。
術(shù)語“雜芳基磺?；北硎倦s芳基-S(O)2-。
術(shù)語“雜芳?；北硎倦s芳基-C(O)-。
術(shù)語“雜芳酰氨基”表示雜芳基-C(O)NH-。
術(shù)語“雜芳烷基”表示通過烷基鍵合的雜芳基。
術(shù)語“雜芳烷?；北硎倦s芳烷基-C(O)-。
術(shù)語“雜芳烷酰氨基”表示雜芳烷基-C(O)NH-。
術(shù)語“酰基”表示烷?；⒎减；㈦s芳?；?、芳烷酰基、雜芳烷酰基等。
術(shù)語“?；被北硎就轷０被⒎减０被㈦s芳酰氨基、芳烷酰氨基、雜芳烷酰氨基等。
任意本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽表示與堿所生成的鹽，也就是陽離子鹽，例如堿金屬與堿土金屬鹽，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂鹽以及銨的鹽，例如銨、三甲銨、二乙銨和三(羥甲基)甲銨的鹽，和氨基酸的鹽。
類似地，酸加成鹽也是可能的，例如與無機酸、有機羧酸和有機磺酸所生成的那些，例如與鹽酸、馬來酸和甲磺酸形成的鹽，只要有堿性基團、例如吡啶基構(gòu)成結(jié)構(gòu)的一部分即可。
任意本發(fā)明化合物的前體藥物衍生物是在給藥后經(jīng)由一些化學(xué)或生理學(xué)過程在體內(nèi)釋放母體化合物的所述化合物衍生物，例如前體藥物在生理pH或酶作用下轉(zhuǎn)化為母體化合物。示范性前體藥物衍生物例如有游離羧酸的酯和硫醇、醇或酚的S-酰基與O-?；苌?，其中酰基具有如本文所定義的含義。優(yōu)選的有在生理條件下可借助溶劑解作用轉(zhuǎn)化為母體羧酸的藥學(xué)上可接受的酯衍生物，例如本領(lǐng)域常用的低級烷基酯、環(huán)烷基酯、低級鏈烯基酯、芐酯、單或二取代的低級烷基酯(例如ω-(氨基、單-或二-低級烷基氨基、羧基、低級烷氧基羰基)-低級烷基酯、α-(低級烷酰氧基、低級烷氧基羰基或二-低級烷基氨基羰基)-低級烷基酯(例如新戊酰氧基甲酯)等。
本發(fā)明提供式I的環(huán)狀磺酰胺衍生物，優(yōu)選為1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷衍生物、含有它們的藥物組合物、制備這類化合物的方法和治療與PTP酶活性、特別是PTP-1B和TC PTP活性有關(guān)的病癥的方法，該方法包括給以治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明化合物還可以與其它以磷酸酪氨酸結(jié)合區(qū)、例如SH2結(jié)構(gòu)域為特征的酶的配體聯(lián)合使用。
優(yōu)選的有這樣的式I化合物，其中Q2是氧；X和Y各自是CH；或者-X＝Y(jié)-是硫；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其前體藥物衍生物。
進一步優(yōu)選的有下式化合物 其中R1是氫、鹵素、羥基、烷氧基、三氟甲基、烷硫基、雜芳烷基或雜芳烷氧基，其條件是當(dāng)L3是-(CHR)s-、其中s是零時，R1位于2-位；或者R1是可選被取代的烷基、芳烷基、芳烷氧基或芳氧基，其條件是當(dāng)(i)R1位于2-位，L3是-(CHR)s-，其中s是零；和(ii)X和Y各自是CH時，在對位被亞甲基或亞乙基橋連的含氮雜環(huán)取代的單環(huán)芳基不構(gòu)成R1的一部分；R2是氫；或者R2是-C(O)R3，其中R3是羥基或可選被取代的烷氧基；或者R3是-NR4R5，其中R4和R5獨立地是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；L1是單鍵；或者L1是碳，它聯(lián)合R2和與L1和R2連接的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的稠合的5-或6-元芳族或雜芳族環(huán)，其條件是L1和R2與彼此相鄰的碳原子連接；或者L1是CH或氮，它聯(lián)合R2和與L1和R2連接的碳原子一起構(gòu)成稠合的5-至7-元環(huán)，該環(huán)可以被一個或兩個選自氧、氮和硫的雜原子所中斷，其條件是L1和R2與彼此相鄰的碳原子連接；或者L1是CH、氧、硫或氮且L2是碳，它聯(lián)合L1、R2和與L1和R2連接的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的稠合的5-或6-元芳族或雜芳族環(huán)，其條件是L1和R2與彼此相鄰的碳原子連接；或者L1是-CH2-、氧、硫或-NR6-且L2是CH，它聯(lián)合L1、R2和與L1和R2連接的碳原子一起構(gòu)成稠合的5-至7-元環(huán)，該環(huán)可以被一個或兩個選自氧、氮和硫的雜原子所中斷，其中R6是氫、可選被取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲?；?、磺酰基或?；?，其條件是L1和R2與彼此相鄰的碳原子連接；L2是-(CHR7)n-，其中R7是氫；n是零或整數(shù)1或2；Z是-(CHR8)m-、-(CH2)mO(CHR8)r-、-(CH2)mS(CHR8)r-或-(CH2)mNR9(CHR8)r-，其中
R8是氫或可選被取代的烷基；R9是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或?；籱和r獨立地是零或整數(shù)1或2；Q1是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，其條件是(i)當(dāng)R1和R2是氫；X和Y各自是CH；L1是位于4-位的單鍵；L2是-(CHR7)n-，其中n是零；L3是-(CHR)s-，其中s是零；和Z是-(CH2)mO(CHR8)r-，其中R8是氫，m是零，r是2時，Q1不是2-苯基噁唑-4-基；或者(ii)當(dāng)R1和R2是氫；X和Y各自是CH；L1是單鍵；L2是-(CHR7)n-，其中n是零；L3是-(CHR)s-，其中R是氫，s是1；和Z是-(CHR8)m-，其中m是零時，Q1不是氫；或者Q1是-C(O)NR4aR5a、-C(O)R10、-C(O)OR10或-S(O)qR10，其中R4a和R5a是如R4和R5所定義的；R10是可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；q是整數(shù)1或2；或者Q1是式 的基團，其中W1是芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或者W1是-C(O)R3a，其中R3a是羥基或可選被取代的烷氧基；或者R3a是-NR4aR5a，其中R4a和R5a是如R4和R5所定義的；R11是氫、烷基或芳基；U1是-C(O)-或-(CH2)r-，其中r是如關(guān)于Z所定義的；
V1是羥基、烷氧基、芳基、雜芳基、可選被取代的烷基或環(huán)烷基；或者V1是-NR4bR5b，其中R4b和R5b是如R4和R5所定義的，其條件是(i)L2是-(CHR7)n-，其中n是整數(shù)1或2；和(ii)Z是-(CHR8)m-，其中m是零；或者Q1是式 的基團，其中W2是-C(O)R3a，其中R3a是羥基或可選被取代的烷氧基；或者R3a是-NR4aR5a，其中R4a和R5a是如R4和R5所定義的；R11是氫、烷基或芳基；U2是-(CH2)p-，其中p是零或1；V2是-NR4bC(O)R5b、-NR4bC(O)OR5b、-NR4bC(O)NR4cR5b或-NR4bS(O)2R5b，其中R4b和R4c是如R4所定義的，R5b具有如R5所定義的含義，其條件是(i)L2是-(CHR7)n-，其中n是整數(shù)1或2；和(ii)Z是-(CHR8)m-，其中m是零；或者Q1是式 的基團，其中W3是-C(O)R3a，其中R3a是羥基或可選被取代的烷氧基；或者R3a是-NR4aR5a，其中R4a和R5a是如R4和R5所定義的；R11是氫、烷基或芳基；U3是-(CH2)p-，其中p是零或1；V3是-NHC(O)CHR4bNHC(O)R12，其中R4b是如R4所定義的，R12是氫、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、可選被取代的烷基、烷氧基或環(huán)烷基；或者R12是-NR4cR5b，其中R4c和R5b是如R4和R5所定義的，其條件是(i)L2是-(CHR7)n-，其中n是整數(shù)1或2；和
(ii)Z是-(CHR8)m-，其中m是零；L3是-(CHR)s-，其中R是氫；s是零或整數(shù)1至3；X和Y各自是CH；或者-X＝Y(jié)-是硫；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其前體藥物衍生物。
優(yōu)選的有下式的式IA化合物 其中R1是氫、鹵素、羥基、烷氧基、三氟甲基、可選被取代的烷基、烷硫基、芳烷基、芳烷氧基、芳氧基、雜芳烷基或雜芳烷氧基；n是零或整數(shù)1或2；Z是-(CHR8)m-、-(CH2)mO(CHR8)r-、-(CH2)mS(CHR8)r-或-(CH2)mNR9(CHR8)r-，其中R8是氫；R9是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或酰基；m和r獨立地是零或整數(shù)1或2；Q1是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或者Q1是-C(O)NR4aR5a、-C(O)R10、-C(O)OR10或-S(O)qR10，其中R4a和R5a獨立地是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；R10是可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；q是整數(shù)1或2；
s是零或整數(shù)1或2；Q3是O、S或-NR6a-，其中R6a是氫、可選被取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲?；⒒酋；蝓；籜和Y各自是CH；或者-X＝Y(jié)-是硫；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其前體藥物衍生物。
優(yōu)選的還有下式的式IA化合物 其中R1是氫、鹵素、羥基、烷氧基、三氟甲基、可選被取代的烷基、烷硫基、芳烷基、芳烷氧基、芳氧基、雜芳烷基或雜芳烷氧基；Z是-(CHR8)m-、-(CH2)mO(CHR8)r-、-(CH2)mS(CHR8)r-或-(CH2)mNR9(CHR8)r-，其中R8是氫；R9是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或酰基；m和r獨立地是零或整數(shù)1或2；Q1是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或者Q1是-C(O)NR4aR5a、-C(O)R10、-C(O)OR10或-S(O)qR10，其中R4a和R5a獨立地是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；R10是可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；q是整數(shù)1或2；
s是零或整數(shù)1或2；Q3是O、S或-NR6a-，其中R6a是氫、可選被取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、磺酰基或?；?；X和Y各自是CH；或者-X＝Y(jié)-是硫；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其前體藥物衍生物。
優(yōu)選的還有這樣的式IA化合物，其中R2是氫；L1是單鍵；L2是-(CH2)n-，其中n是零或整數(shù)1或2；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其前體藥物衍生物。
進一步優(yōu)選的有下式的式IA化合物 其中R1是氫、鹵素、羥基、烷氧基、三氟甲基或烷硫基，其條件是當(dāng)s是零時，R1位于2-位；或者R1是可選被取代的烷基、芳烷基、芳烷氧基或芳氧基，其條件是當(dāng)(i)R1位于2-位，s是零；和(ii)X和Y各自是CH時，在對位被亞甲基或亞乙基橋連的含氮雜環(huán)取代的單環(huán)芳基不構(gòu)成R1的一部分；n是零或整數(shù)1或2；s是零或1；Z是-(CHR8)m-、-(CH2)mO(CHR8)r-、-(CH2)mS(CHR8)r-或-(CH2)mNR9(CHR8)r-，其中
R8是氫；R9是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或?；?；m和r獨立地是零或整數(shù)1或2；Q1是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，其條件是(i)當(dāng)R1是氫；X和Y各自是CH；n是零；s是零；和Z是-(CH2)mO(CHR8)r-，其中R8是氫，m是零，r是2時，Q1不是2-苯基噁唑-4-基；或者(ii)當(dāng)R1是氫；X和Y各自是CH；n是零；s是1；和Z是-(CHR8)m-，其中m是零時，Q1不是氫；或者Q1是-C(O)NR4aR5a、-C(O)R10、-C(O)OR10或-S(O)qR10，其中R4a和R5a獨立地是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；R10是可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；q是整數(shù)1或2；或者Q1是式 的基團，其中W1是芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或者W1是-C(O)R3a，其中R3a是羥基或可選被取代的烷氧基；或者R3a是-NR4aR5a，其中R4a和R5a獨立地是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；
R11是氫、烷基或芳基；U1是-C(O)-或-(CH2)r-，其中r是如關(guān)于Z所定義的；V1是羥基、烷氧基、芳基、雜芳基、可選被取代的烷基或環(huán)烷基；或者V1是-NR4bR5b，其中R4b和R5b是如R4a和R5a所定義的，其條件是(i)n是整數(shù)1或2；和(ii)Z是-(CHR8)m-，其中m是零；或者Q1是式 的基團，其中W2是-C(O)R3a，其中R3a是羥基或可選被取代的烷氧基；或者R3a是-NR4aR5a，其中R4a和R5a獨立地是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；R11是氫、烷基或芳基；U2是-(CH2)p-，其中p是零或1；V2是-NR4bC(O)R5b、-NR4bC(O)OR5b、-NR4bC(O)NR4cR5b或-NR4bS(O)2R5b，其中R4b和R4c是如R4a所定義的，R5b具有如R5a所定義的含義，其條件是(i)n是整數(shù)1或2；和(ii)Z是-(CHR8)m-，其中m是零；或者Q1是式 的基團，其中W3是-C(O)R3a，其中R3a是羥基或可選被取代的烷氧基；或者R3a是-NR4aR5a，其中R4a和R5a獨立地是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；R11是氫、烷基或芳基；U3是-(CH2)r-、其中r是零或1；
V3是-NHC(O)CHR4bNHC(O)R12，其中R4b是如R4a所定義的，R12是氫、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、可選被取代的烷基、烷氧基或環(huán)烷基；或者R12是-NR4cR5b，其中R4c是如R4a所定義的，R5b具有如R5a所定義的含義，其條件是(i)n是整數(shù)1或2；和(ii)Z是-(CHR8)m-，其中m是零；X和Y各自是CH；或者-X＝Y(jié)-是硫；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其前體藥物衍生物。
優(yōu)選的有這樣的式ID化合物，其中-X＝Y(jié)-是硫；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其前體藥物衍生物。
優(yōu)選的還有這樣的式ID化合物，其中R1是溴；X和Y各自是CH；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其前體藥物衍生物。
優(yōu)選的還有這樣的式ID化合物，其中n是零；s是1；Z是-(CH2)m-，其中m是零；Q1是-C(O)NR4aR5a、-C(O)R10、-C(O)OR10或-S(O)qR10，其中R4a和R5a獨立地是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；R10是可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；q是整數(shù)1或2；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其前體藥物衍生物。
優(yōu)選的還有這樣的式ID化合物，其中n是整數(shù)1或2；Z是-(CH2)m-、-(CH2)mO(CH2)r-或-(CH2)mS(CH2)r-，其中m是零；r是零或1；Q1是可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其前體藥物衍生物。
優(yōu)選的還有這樣的式ID化合物，其中n是整數(shù)1或2；Z是-(CH2)mNR9(CH2)r-，其中R9是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或?；?；m是零；r是零或1；Q1是可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或者Q1是-C(O)NR4aR5a、-C(O)R10、-C(O)OR10或-S(O)qR10，其中R4a和R5a獨立地是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；R10是可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；q是整數(shù)1或2；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其前體藥物衍生物。
優(yōu)選的還有這樣的式ID化合物，其中n是整數(shù)1或2；Z是-(CH2)m-，其中m是零；Q1是式 的基團，其中W1是芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；R11是氫、烷基或芳基；
U1是-C(O)-或-(CH2)r-，其中r是零；V1是芳基、雜芳基、可選被取代的烷基或環(huán)烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其前體藥物衍生物。
優(yōu)選的還有這樣的式ID化合物，其中n是1；Z是-(CH2)m-，其中m是零；Q1是式 的基團，其中W2是-C(O)R3a，其中R3a是-NR4aR5a，其中R4a和R5a獨立地是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；R11是氫；U2是-(CH2)p-，其中p是零；V2是-NR4bC(O)R5b、-NR4bC(O)OR5b、-NR4bC(O)NR4cR5b或-NR4bS(O)2R5b，其中R4b和R4c是如R4a所定義的，R5b具有如R5a所定義的含義；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其前體藥物衍生物。
優(yōu)選的還有這樣的式ID化合物，其中n是1；Z是-(CH2)m-，其中m是零；Q1是式 的基團，其中W3是-C(O)R3a，其中R3a是-NR4aR5a，其中R4a和R5a獨立地是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；R11是氫；U3是-(CH2)p-，其中p是零；
V3是-NHC(O)CHR4bNHC(O)R12，其中R4b是如R4a所定義的，R12是氫、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、可選被取代的烷基或烷氧基；或者R12是-NR4cR5b，其中R4c和R5b是如R4a和R5a所定義的；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其前體藥物衍生物。
確切的發(fā)明實施方式是工作例的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其前體藥物衍生物。
本發(fā)明化合物根據(jù)取代基的性質(zhì)，可以具備一個或多個不對稱中心。所得非對映異構(gòu)體、對映體和幾何異構(gòu)體都是為本發(fā)明所涵蓋的。
式I化合物例如可以這樣制備，在堿例如三乙胺(TEA)或N-甲基嗎啉(NMM)的存在下，在有機溶劑例如四氫呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷(CH2Cl2)中，通過用偶聯(lián)劑例如二異丙基碳二亞胺(DIC)或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)處理，環(huán)化下式化合物 其中Pg是適當(dāng)?shù)腘-保護基團，例如4-甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基或2-三甲基甲硅烷基乙基，R15是氫，得到下式化合物 其中Pg具有如上所定義的含義。反應(yīng)可以在一種添加劑例如羥基苯并三唑(HOBt)的存在下進行。
其中R15是烷基、例如甲基、乙基或叔丁基等的式II化合物可以類似于文獻例如Ducry，L.；Reinelt，S.；Seiler，P.；Diederich，F(xiàn).Helvetica Chimica.Acta 1999，82，2432-47中描述的方法制得。
其中R15是如上所定義的烷基的式II化合物可以按照本領(lǐng)域熟知的方法轉(zhuǎn)化為其中R15是氫的式II化合物，例如，可以在有機溶劑例如THF、1，4-二噁烷、甲醇(MeOH)或乙醇(EtOH)中，將其中R15是甲基或乙基的式II化合物用含水堿例如氫氧化鈉或氫氧化鉀處理，得到其中R15是氫的式II化合物，或者可以在有機溶劑例如CH2Cl2或乙酸乙酯(EtOAc)中，將其中R15是叔丁基的式II化合物用酸例如鹽酸(HCl)或三氟乙酸(TFA)處理，得到其中R15是氫的式II化合物。
然后可以使其中Pg具有如本文所定義的含義的式III化合物與多種下式的醇縮合 其中L3是-(CHR)s-，其中s是整數(shù)1至3；L1、L2、X和Y具有如本文所定義的含義；R1’、R2’、Z’和Q1’代表如本文所定義的R1、R2、Z和Q1；或者R1’、R2’、Z’和Q1’是在Mitsunobu條件下可分別轉(zhuǎn)化為R1、R2、Z和Q1的基團，該反應(yīng)例如在三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯等試劑的存在下，在有機溶劑例如THF中進行，生成下式化合物 其中L3是-(CHR)s-，其中s是整數(shù)1至3；Pg、L1、L2、X和Y具有如本文所定義的含義；R1’、R2’、Z’和Q1’代表如本文所定義的R1、R2、Z和Q1；或者R1’、R2’、Z’和Q1’是可分別轉(zhuǎn)化為R1、R2、Z和Q1的基團。
或者，式V化合物可以這樣獲得，其中L3是-(CHR)s-，其中s是整數(shù)1至3；Pg、L1、L2、X和Y具有如本文所定義的含義；R1’、R2’、Z’和Q1’代表如本文所定義的R1、R2、Z和Q1；或者R1’、R2’、Z’和Q1’是可分別轉(zhuǎn)化為R1、R2、Z和Q1的基團在堿例如1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下，在惰性溶劑例如CH2Cl2、THF或DMF中，使其中Pg具有如本文所定義的含義的式III化合物與下式的烷基化劑縮合 其中L3是-(CHR)s-，其中s是整數(shù)1至3；Lg1代表離去基團，例如鹵化物或磺酸酯，尤其是溴化物、氯化物、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯；L1、L2、X和Y具有如本文所定義的含義；R1’、R2’、Z’和Q1’代表如本文所定義的R1、R2、Z和Q1；或者R1’、R2’、Z’和Q1’是可分別轉(zhuǎn)化為R1、R2、Z和Q1的基團，得到式V化合物。
還可以在銅催化劑例如乙酸銅(II)和堿例如碳酸銫(II)(Ce2CO3)或TEA的存在下，在有機溶劑例如THF、1，4-二噁烷或CH2Cl2中，使其中Pg具有如本文所定義的含義的式III化合物與多種下式的硼酸偶聯(lián) 其中L1、L2、X和Y具有如本文所定義的含義；R1’、R2’、Z’和Q1’代表如本文所定義的R1、R2、Z和Q1；或者R1’、R2’、Z’和Q1’是可分別轉(zhuǎn)化為R1、R2、Z和Q1的基團，得到式V化合物，其中L3是-(CHR)s-，其中s是零；Pg、L1、L2、X和Y具有如本文所定義的含義；R1’、R2’、Z’和Q1’代表如本文所定義的R1、R2、Z和Q1；或者R1’、R2’、Z’和Q1’是可分別轉(zhuǎn)化為R1、R2、Z和Q1的基團。
或者，式V化合物可以這樣制得，其中L3是-(CHR)s-，其中s是零；Pg、L1、L2、X和Y具有如本文所定義的含義；R1’、R2’、Z’和Q1’代表如本文所定義的R1、R2、Z和Q1；或者R1’、R2’、Z’和Q1’是可分別轉(zhuǎn)化為R1、R2、Z和Q1的基團利用本領(lǐng)域熟知的條件或者利用本文所述方法或其改進的方法，使其中Pg具有如本文所定義的含義的式HI化合物與下式化合物反應(yīng)
其中Lg2代表離去基團，例如鹵化物或三氟甲磺酸酯，優(yōu)選氟化物或氯化物；L1、L2、X和Y具有如本文所定義的含義；R1’、R2’、Z’和Q1’代表如本文所定義的R1、R2、Z和Q1；或者R1’、R2’、Z’和Q1’是可分別轉(zhuǎn)化為R1、R2、Z和Q1的基團，例如，可以首先在惰性有機溶劑例如THF或1，4-二噁烷中，將式III化合物用堿例如Ce2CO3或者鈉、鋰或鉀的雙(三甲基甲硅烷基)氨基化物處理，隨后在室溫(RT)至110℃的溫度下與式VIb化合物反應(yīng)。
按照本領(lǐng)域熟知的方法除去N-保護基團，可以將式V化合物(其中Pg、L1、L2、L3、X和Y具有如本文所定義的含義；R1’、R2’、Z’和Q1’代表如本文所定義的R1、R2、Z和Q1；或者R1’、R2’、Z’和Q1’是可分別轉(zhuǎn)化為R1、R2、Z和Q1的基團)轉(zhuǎn)化為下式化合物 例如，具體地講，當(dāng)Pg是4-甲氧基芐基或2，4-二甲氧基芐基時，在催化劑例如披鈀碳的存在下，在極性有機溶劑例如MeOH或EtOAc中，使用氫進行處理，或者在有機溶劑例如CH2Cl2中，優(yōu)選在添加劑例如叔丁基二甲基硅烷或三乙基硅烷的存在下，用酸例如TFA處理，或者當(dāng)Pg是2-三甲基甲硅烷基乙基時，在有機溶劑例如THF或1，4-二噁烷中，使用氟化物試劑例如氟化四正丁銨處理。
另外，式I’化合物可以這樣制備，其中L1、L2、L3、X和Y具有如本文所定義的含義；R1’、R2’、Z’和Q1’代表如本文所定義的R1、R2、Z和Q1；或者R1’、R2’、Z’和Q1’是可分別轉(zhuǎn)化為R1、R2、Z和Q1的基團在堿例如TEA或NMM的存在下，在有機溶劑例如乙腈(MeCN)、CH2Cl2或THF中，使下式化合物
其中R15是如本文所定義的烷基；L1、L2、L3、X、Y、R1’、R2’、Z’和Q1’具有如式I’所定義的含義，與下式的氨磺酰氯類似物縮合，ClS(O)2NHR16(VIII)其中R16是氫或烷氧基羰基，例如叔丁氧羰基或2-三甲基甲硅烷基-乙氧羰基，生成下式化合物 其中R15、R16、L1、L2、L3、X和Y具有如本文所定義的含義；R1’、R2’、Z’和Q1’代表如本文所定義的R1、R2、Z和Q1；或者R1’、R2’、Z’和Q1’是可分別轉(zhuǎn)化為R1、R2、Z和Q1的基團。
其中R16是烷氧基羰基的式VIII化合物可以這樣制得在有機溶劑例如MeCN、CH2Cl2或THF中，使氯磺?；惽杷狨ヅc適當(dāng)?shù)拇挤磻?yīng)。
式VII化合物可以利用本領(lǐng)域熟知的方法或者按照本文所述方法或其改進的方法加以制備，例如按照Tohru Fukuyama等，Tet.Lett.1997，38(33)，5831-34所述方法；或者在堿例如TEA或NMM的存在下，在惰性溶劑例如THF或1，4-二噁烷中，使下式的胺 其中L1、L2、L3、X和Y具有如本文所定義的含義；R1’、R2’、Z’和Q1’代表如本文所定義的R1、R2、Z和Q1；或者R1’、R2’、Z’和Q1’是可分別轉(zhuǎn)化為R1、R2、Z和Q1的基團，與下式的乙酸酯反應(yīng)，Lg1-CH2-C(O)-O-R15(XI)
其中Lg1和R15具有如本文所定義的含義。
式X的胺可以按照本領(lǐng)域熟知的方法制得，例如如PCT專利申請公報WO99/46236、WO99/46244、WO99/46268、WO01/19830、WO01/19831、WO02/04458和WO02/04459所述，或者利用本文實施例所述方法或其改進的方法制得。
按照本領(lǐng)域已知的方法，或者利用本文所述方法或其改進的方法，式IX化合物(其中R15、L1、L2、L3、X和Y具有如本文所定義的含義；R1’、R2’、Z’和Q1’代表如本文所定義的R1、R2、Z和Q1；或者R1’、R2’、Z’和Q1’是可分別轉(zhuǎn)化為R1、R2、Z和Q1的基團；R16是烷氧基羰基)可以轉(zhuǎn)化為其中R16是氫的式IX化合物，例如，可以將其中R16是叔丁氧羰基的式IX化合物用酸例如TFA處理，反應(yīng)沒有溶劑或者在有機溶劑例如CH2Cl2中進行，或者可以在有機溶劑例如THF或1，4-二噁烷中，將其中R16是2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基的式IX化合物用氟化物試劑例如氟化四正丁銨處理，得到其中R16是氫的式IX化合物。
或者，式IX化合物可以這樣制得，其中R15、L1、L2、L3、X和Y具有如本文所定義的含義；R1’、R2’、Z’和Q1’代表如本文所定義的R1、R2、Z和Q1；或者R1’、R2’、Z’和Q1’是可分別轉(zhuǎn)化為R1、R2、Z和Q1的基團；R16是氫首先在水溶液中，在堿例如碳酸氫鈉(NaHCO3)的存在下，在高溫下，優(yōu)選在溶液的沸點下，使式X的胺與磺酰胺縮合，得到下式化合物 其中L1、L2、L3、X和Y具有如本文所定義的含義；R1’、R2’、Z’和Q1’代表如本文所定義的R1、R2、Z和Q1；或者R1’、R2’、Z’和Q1’是可分別轉(zhuǎn)化為R1、R2、Z和Q1的基團。然后可以在堿例如氫化鈉的存在下，在惰性溶劑例如THF或DMF中，通過與式XI的乙酸酯的反應(yīng)，將式XII化合物轉(zhuǎn)化為其中R16是氫的式IX化合物。
利用本領(lǐng)域熟知的方法和條件，或者如本文實施例或其改進的方法所述，可以環(huán)化式IX化合物(其中R15、R16、L1、L2、L3、X和Y具有如本文所定義的含義；R1’、R2’、Z’和Q1’代表如本文所定義的R1、R2、Z和Q1；或者R1’、R2’、Z’和Q1’是可分別轉(zhuǎn)化為R1、R2、Z和Q1的基團)生成式I’化合物。
在確切的發(fā)明實施方式中，可以如流程I所述制備式I化合物。
流程I 可以使其中R1、R2和L3具有如本文所定義的含義的式XIII化合物與其中Pg是如本文所定義的N-保護基團的式Pg-OH的醇在Mitsunobu條件下反應(yīng)，例如在三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯的存在下，在有機溶劑例如THF的存在下反應(yīng)，得到式XIV化合物?；蛘撸趬A例如DBU的存在下，在惰性溶劑例如CH2Cl2、THF或DMF中，通過用式Pg-Lg1的烷基化劑處理(其中Pg和Lg1具有如本文所定義的含義)，可以將式XIII化合物轉(zhuǎn)化為式XIV化合物。隨后，可以在鈀(0)催化劑例如乙酸三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)和膦配體例如三甲苯膦的存在下，在有機溶劑例如DMF中，進行式XIV化合物與有機鋅試劑XV之間的反應(yīng)，生成式XVI化合物。可以將式XVI化合物用酸例如TFA處理，以除去叔丁氧羰基保護基團。然后在堿例如TEA、二異丙基乙胺或NMM的存在下，在惰性溶劑例如MeCN、CH2Cl2、DMF或THF中，使所得胺或其酸加成鹽與一種N-衍生化試劑反應(yīng)，例如與羧酸的活化衍生物、氯甲酸酯、異氰酸酯或磺酰氯反應(yīng)，得到式XVII化合物，其中R17分別是-C(O)R5b、-C(O)OR5b、-C(O)NR4cR5b或-S(O)2R5b，其中R4c和R5b具有如本文所定義的含義。然后例如可以借助催化氫化作用除去芐酯，得到式XVIII的羧酸。式XVIII羧酸的活化衍生物與式HNR4aR5a胺的偶聯(lián)得到式XIX的酰胺，其中R4a和R5a具有如本文所定義的含義。最后，用TFA處理，得到式I”化合物。
在本文所述的方法中，羧酸的活化衍生物、例如式XVIII的那些，包括酰氯、酰溴、酰氟、混合酸酐、低級烷基酯及其活化酯，和與偶聯(lián)劑例如EDCI、DIC、O-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽等所生成的加合物。混合酸酐優(yōu)選得自新戊酸或者碳酸的低級烷基半酯，例如乙基或異丁基類似物?；罨ダ绨ㄧ牾啺被?、鄰苯二甲酰亞氨基或4-硝基苯酯?？梢栽趬A例如TEA、二異丙基乙胺或NMM的存在下，在惰性溶劑例如CH2Cl2、DMF或THF中進行羧酸的活化衍生物、例如式XVIII的那些與胺的反應(yīng)。利用本文所述方法或其改進的方法或者利用本領(lǐng)域熟知的方法，可以將羧酸、例如式XVIII的那些轉(zhuǎn)化為它們的活化衍生物。
在另一種發(fā)明實施方式中，可以如流程II所述制備式I化合物。
流程II
在另一種發(fā)明實施方式中，可以如流程III所述制備式I化合物。
流程III 在有機溶劑例如THF或1，4-二噁烷中，通過用溴化劑例如二溴異氰尿酸處理，式XXII化合物可以轉(zhuǎn)化為式XXIII化合物。然后可以使式XXIII化合物與其中Pg是如本文所定義的N-保護基團的式Pg-OH的醇在Mitsunobu條件下反應(yīng)，例如在三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯的存在下，在有機溶劑例如THF中反應(yīng)，得到式XXIV化合物?；蛘撸趬A例如DBU的存在下，在惰性溶劑例如CH2Cl2、THF或DMF中，通過用式Pg-Lg1的烷基化劑處理(其中Pg和Lg1具有如本文所定義的含義)，可以將式XXIII化合物轉(zhuǎn)化為式XXIV化合物。隨后，在鈀催化劑例如氯化雙(三苯膦)鈀(II)和堿例如NaHCO3的存在下，在有機溶劑例如DMF中，與一氧化碳?xì)?CO)反應(yīng)，隨后在惰性溶劑例如THF中，用還原劑例如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉處理，得到式XXV的醇。利用本領(lǐng)域熟知的方法，式XXV化合物可以轉(zhuǎn)化為式XXVI化合物，其中Lg’代表如Lg1所定義的離去基團?？梢栽趬A例如Ce2CO3的存在下，在有機溶劑例如DMF中，使式XXVI化合物與式Q1-(CH2)r-SH的硫醇反應(yīng)，其中r例如是零或1，Q1是可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基。然后可以通過用酸例如TFA處理，將所得硫化物去保護，得到式I””化合物。
在以本文所述方式轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的起始化合物和中間體中，所存在的官能團、例如氨基、巰基、羧基和羥基，可選地被制備有機化學(xué)中常見的常規(guī)保護基團保護起來。被保護的氨基、巰基、羧基和羥基能夠在溫和條件下轉(zhuǎn)化為游離的氨基、巰基、羧基和羥基，分子骨架沒有被破壞或者沒有發(fā)生其它不利的副反應(yīng)。
引入保護基團的目的是保護官能團免于與反應(yīng)組分在用于進行所需化學(xué)轉(zhuǎn)化的條件下發(fā)生不利的反應(yīng)。就特定反應(yīng)而言保護基團的必要性和選擇是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，其依賴于所要保護的官能團(羥基、氨基等)的屬性、取代基是其一部分的分子的結(jié)構(gòu)與穩(wěn)定性和反應(yīng)條件。
滿足這些條件的熟知的保護基團和它們的引入與除去例如描述在McOmie，″Protective Groups in Organic Chemistry″，Plenum Press，London，New York(1973)和Greene and Wuts，″Protective Groups in OrganicSynthesis″，John Wiley and Sons，Inc，New York(1999)中。
上述反應(yīng)是按照標(biāo)準(zhǔn)方法，在有或沒有稀釋劑(稀釋劑優(yōu)選對反應(yīng)試劑是惰性的并且是它們的溶劑)、催化劑、縮合劑或所述其它試劑的存在下，和/或在惰性氣氛下，在低溫、室溫或高溫下(優(yōu)選地在所用溶劑的沸點下或附近)，在大氣壓或高于大氣壓的壓力下進行。優(yōu)選的溶劑、催化劑和反應(yīng)條件如所附說明性實施例所述。
本發(fā)明進一步包括本發(fā)明方法的任意變體，其中使用可在其任意階段得到的中間產(chǎn)物作為原料，再進行其余步驟，或者其中原料是在反應(yīng)條件下就地生成的，或者其中以鹽或旋光純對映體的形式使用反應(yīng)組分。
本發(fā)明的化合物和中間體也可以按照本身公知的方法彼此轉(zhuǎn)化。
本發(fā)明還涉及任意新穎的原料、中間體和它們的制造方法。
依賴于原料和方法的選擇，新化合物可以是可能的異構(gòu)體之一或其混合物，例如基本上純的幾何(順式或反式)異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體(對映體)、外消旋物或其混合物。上述可能的異構(gòu)體或其混合物屬于本發(fā)明的范圍。
任意所得異構(gòu)體混合物可以在各成分的物理化學(xué)差異的基礎(chǔ)上分離為純的幾何或旋光異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋物，例如借助色譜法和/或分步結(jié)晶法。
任意所得最終產(chǎn)物或中間體的外消旋物可以借助已知方法拆分為旋光對映體，例如分離利用旋光活性酸或堿所得到的非對映異構(gòu)鹽，再釋放出旋光活性的酸性或堿性化合物。羧酸中間體因而可以借助d-或l-(α-甲基芐胺、辛可尼丁、辛可寧、奎寧、奎尼丁、麻黃堿、脫氫樅胺、布魯辛或士的寧)-鹽的分步結(jié)晶法拆分為它們的旋光對映體。還可以借助手性色譜法拆分外消旋產(chǎn)物，例如采用手性吸附劑的高效液相色譜法。
最后，以游離形式、它們的鹽(如果存在成鹽基團)或它們的前體藥物衍生物得到本發(fā)明化合物。
1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮部分的NH基團可以用藥學(xué)上可接受的堿轉(zhuǎn)化為鹽?？梢岳贸Ｒ?guī)方法生成鹽，有利地在一種醚性或醇性溶劑例如低級烷醇的存在下進行。從后者的溶液中，可以用醚例如二乙醚使鹽沉淀出來。借助酸處理，所得鹽可以轉(zhuǎn)化為游離化合物。這些或其它鹽也可以用于所得化合物的純化。
具有堿性基團的本發(fā)明化合物可以轉(zhuǎn)化為酸加成鹽，尤其是藥學(xué)上可接受的鹽。
鑒于游離化合物、前體藥物衍生物和化合物鹽形式之間的密切關(guān)系，在本文中無論何時提到化合物，也打算包括前體藥物衍生物和相應(yīng)的鹽，只要它們在此情況下是可能的或者適當(dāng)?shù)募纯伞?br> 還可以以水合物的形式得到化合物、包括它們的鹽，或者包括其它用于結(jié)晶的溶劑。
本發(fā)明的藥物組合物適合于對哺乳動物、包括人類進行腸內(nèi)、例如口服或直腸給藥、透皮給藥和腸胃外給藥，以抑制蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶，用于治療與PTP酶活性、特別是PTP-1B和TC PTP活性有關(guān)的病癥。這類病癥包括與肥胖有關(guān)的胰島素抗性、葡萄糖不耐性、糖尿病、高血壓和大小血管的缺血性疾病。本發(fā)明化合物還可以用于治療、預(yù)防或控制大量伴有2型糖尿病的病癥，包括高脂血癥、高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激綜合征、胰腺炎、脂肪細(xì)胞腫瘤與癌(例如脂肉瘤)、血脂異常和其它指示有胰島素抗性的障礙。另外，本發(fā)明化合物可以用于治療或預(yù)防癌癥、骨質(zhì)疏松、神經(jīng)變性與感染性疾病和牽涉炎癥與免疫系統(tǒng)的疾病。所述藥物組合物包含治療有效量的本發(fā)明藥理活性化合物，單獨或者聯(lián)合有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的藥理活性化合物可用于制造藥物組合物，其中包含治療有效量的該化合物，聯(lián)合或混合有適合于腸內(nèi)或腸胃外用藥的賦形劑或載體。優(yōu)選的有片劑和明膠膠囊劑，其中包含活性成分以及a)稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、它的鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇；就片劑而言還有c)粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的話還有d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、藻酸或它的鈉鹽或者泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。可注射組合物優(yōu)選地是水性等滲溶液或混懸液，栓劑有利地是從脂肪乳劑或混懸液制備的。所述組合物可以被滅菌和/或含有助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，它們還可以含有其它有治療價值的物質(zhì)。所述組合物分別是按照常規(guī)的混合、造?；虬路椒ㄖ苽涞模屑s0.1至75％、優(yōu)選約1至50％的活性成分。
適合于透皮用藥的制劑包括治療有效量的本發(fā)明化合物和載體。有利的載體包括可吸收的藥理學(xué)上可接受的溶劑，以幫助穿過宿主的皮膚。典型的透皮藥具是繃帶的形式，其中包含背膜、含有化合物與可選的載體的藥庫、可選地歷經(jīng)長時間以受控和預(yù)定的速率遞送化合物至宿主皮膚的速控屏障和固定該藥具于皮膚的裝置。
藥物制劑含有治療有效量的如上所定義的本發(fā)明化合物，單獨或者聯(lián)合有另一種治療劑，它們各自的有效治療劑量是如文獻中所報道的。這類治療劑包括胰島素、胰島素衍生物與模擬物；胰島素促分泌劑，例如磺酰脲類，例如格列吡嗪和Amaryl；促胰島磺酰脲受體配體，例如列奈類，例如那格列奈和瑞格列奈；PPARα和/或PPARγ配體；雙胍類，例如甲福明；醛糖還原酶抑制劑；α糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖；糖原磷酸化酶抑制劑；GLP-1、GLP-1類似物，例如Exendin-4和GLP-1模擬物；和DPP-IV抑制劑。因而，本文所述的治療或預(yù)防方法可以進一步包括對哺乳動物給以有效治療或預(yù)防糖尿病量的第二種抗糖尿病化合物。類似地，糖尿病的治療方法可以包括給以有效改善脂質(zhì)水平量的下列藥物膽固醇生物合成抑制劑，特別是HMG-CoA還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、達(dá)伐他汀、阿托伐他汀、羅素他汀和rivastatin；角鯊烯合成酶抑制劑或FX52與LXR配體；考來烯胺；貝特類；煙酸；和阿司匹林。降膽固醇劑、抗高血壓劑或抗肥胖劑與PTP酶抑制劑、特別是PTP-1B抑制劑的組合在動脈粥樣硬化、高血壓、肥胖和其它經(jīng)常與2型糖尿病相伴隨的病癥的治療或預(yù)防中可能是有益的。本發(fā)明化合物可以與其它活性成分同時、在其之前或之后給藥，可以通過相同或不同的給藥途徑分別給藥或者在同一藥物制劑中一起給藥。
用于約50至70kg哺乳動物的單元劑量可以含有約1mg至1000mg、有利地約5mg至500mg的活性成分。式I化合物的治療有效劑量依賴于溫血動物(哺乳動物)的種類、體重、年齡與個體條件、給藥的方式和所涉及的化合物。
本發(fā)明化合物是PTP酶、特別是PTP-1B和TC PTP的抑制劑，因而可以用于治療與PTP酶活性、特別是PTP-1B和TC PTP活性有關(guān)的病癥，正如本文所述，例如與肥胖有關(guān)的胰島素抗性、葡萄糖不耐性、糖尿病、高血壓和大小血管的缺血性疾病，和伴有2型糖尿病的病癥，包括高脂血癥、高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激綜合征、胰腺炎、脂肪細(xì)胞腫瘤與癌(例如脂肉瘤)、血脂異常和其它涉及胰島素抗性的障礙。另外，本發(fā)明化合物可以用于治療或預(yù)防癌癥、骨質(zhì)疏松、神經(jīng)變性與感染性疾病和牽涉炎癥與免疫系統(tǒng)的疾病。
上述性質(zhì)可在體外和體內(nèi)試驗中得到證明，有利地采用哺乳動物，例如小鼠、大鼠、狗、猴或者離體器官、組織和其制備物。所述化合物可以以溶液的形式體外用藥，例如優(yōu)選為水溶液，和以腸內(nèi)、腸胃外、有利地以靜脈內(nèi)方式體內(nèi)用藥，例如以混懸液或水溶液的形式給藥。體外劑量可以在約10-3摩爾至10-9摩爾濃度之間。體內(nèi)治療有效量可以依賴于給藥途徑，在約1至500mg/kg之間，優(yōu)選地在約5至100mg/kg之間。
可以借助下列方法或者按照本領(lǐng)域有詳細(xì)描述的方法評估根據(jù)本發(fā)明的化合物的活性(Peters G.等J.Biol.Chem，2000，275，18201-09)。
例如，體外PTP-1B抑制活性可以測定如下在各種藥物存在下的人PTP-1B(hPTP-1B)活性評估是這樣測定的，利用96-孔微量滴定平板格式，測量從磷肽底物中釋放的無機磷酸鹽的量。測定是在環(huán)境溫度下、在測定緩沖液(100μL)中進行的，其中包含50mMTRIS(pH7.5)、50mM NaCl、3mM DTT。測定通常是在0.4％二甲基亞砜(DMSO)的存在下進行的。但是，對于某些弱溶解性化合物，使用高達(dá)10％的濃度。向含有測定緩沖液、3nmol合成磷肽底物(GNGDpYMPMSPKS)和供試化合物的小孔加入0.4pmol hPTP-1B(氨基酸1-411)，引發(fā)典型的反應(yīng)。10分鐘后，加入180μL孔雀綠試劑(0.88mM孔雀綠，8.2mM鉬酸銨，含水1N HCl和0.01％ Triton X-100)終止反應(yīng)。15分鐘后隨著與孔雀綠配位化合而產(chǎn)生綠色，量化酶反應(yīng)產(chǎn)物無機磷酸鹽，利用Molecular Devices(Sunnyvale，CA)SpectraMAX Plus分光光度計測定A620。將供試化合物在100％ DMSO(Sigma，D-8779)中溶解并在DMSO中稀釋?；钚员欢x為未受抑制的hPTP-1B[1-411]吸光度減去酸滅活的hPTP-1B[1-411]吸光度所得到的凈變化。
借助PCR從人海馬cDNA文庫(Clonetech)克隆hPTP-1B[1-411]，插入到pET 19-b載體(Novagen)的Nco1限制位點。將大腸桿菌菌株BL21(DE3)用這種克隆體轉(zhuǎn)化，在20％甘油和-80℃下貯存作為貯備培養(yǎng)物。關(guān)于酶的產(chǎn)生，將儲備培養(yǎng)物接種在Lb/Amp中，在37℃下生長。在培養(yǎng)物已經(jīng)達(dá)到OD600＝0.6后引入1mM IPTG，引發(fā)PTP-1B的表達(dá)。4小時后，離心收集細(xì)菌顆粒。將細(xì)胞重新懸浮在70mL溶解緩沖液(50mM Tris，100mM NaCl，5mM DTT，0.1％ Triton X-100，pH7.6)中，在冰上培育30分鐘，然后聲波處理(4×10秒脈沖，全功率)。將溶解產(chǎn)物在100,000xg下離心60分鐘，將上清液用緩沖液置換，經(jīng)過陽離子交換POROS 20SP柱、隨后陰離子交換Source 30Q(Pharmacia)柱純化，使用線性NaCl梯度洗脫。收集酶，調(diào)節(jié)至1mg/mL，在-80℃下冷凍。
與酶活性位點的競爭性結(jié)合可以測定如下配體結(jié)合是這樣檢測的，在有和沒有所加入的化合物(1-2mM)的存在下，獲取關(guān)于250μL 0.15mM PTP-1B[1-298}的1H-15N HSQC光譜。結(jié)合是這樣測定的，在向15N-標(biāo)記的蛋白質(zhì)加入化合物之后，觀察兩維HSQC光譜中15N-或1H-酰胺化學(xué)位移的變化。由于15N光譜的編輯，沒有觀察到來自配體的信號，只有蛋白質(zhì)信號。因而，可以在高化合物濃度下檢測結(jié)合。導(dǎo)致化學(xué)位移變化模式與已知活性位點結(jié)合劑所見變化相似的化合物被視為陽性。
全部蛋白質(zhì)都是在含有用pET19b載體(Novagen)構(gòu)建的質(zhì)粒的大腸桿菌BL21(DE3)中表達(dá)的。使細(xì)菌生長在含有15N-標(biāo)記氯化銨的最低培養(yǎng)基上，產(chǎn)生均勻15N-標(biāo)記的PTP-1B1-298。全部純化步驟都是在4℃下進行的。將細(xì)胞(～15g)在37℃下快速融化，重新懸浮在50mL含有50mM Tris-HCl、150mM NaCl、5mM DTT的溶解緩沖液pH8.0中，其中含有一片Complete(無EDTA)蛋白酶合劑(Boehringer Mannheim)、100μMPMSF和100μg/mLDNA酶I。借助聲波處理使細(xì)胞溶解。在35,000xg下收集沉積物，利用Polytron重新懸浮在25mL溶解緩沖液中，如上所述進行收集。合并兩份上清液，在100,000xg下離心30分鐘。利用10kD MWCO膜進行滲濾，用以在陽離子交換色譜之前緩沖置換蛋白質(zhì)和降低NaCl濃度。滲濾緩沖液含有50mM MES、75mM NaCl、5mM DTT，pH6.5。然后將可溶性上清液裝上POROS 20 SP(1×10cm)柱，柱子用陽離子交換緩沖液(50mM MES和75mM NaCl，pH6.5)平衡過，速率20mL/分鐘。利用線性鹽梯度(75-500mMNaCl，25CV)從柱子上洗脫蛋白質(zhì)。按照SDS-PAGE分析鑒別和收集含有PTP-1B的部分。PTP-1B1-298進一步經(jīng)過陰離子交換色譜純化，采用POROS20 HQ柱(1×10cm)。將陽離子交換色譜收集液濃縮，在含有75mM NaCl和5mM DTT的50mM Tris-HCl，pH7.5中進行緩沖液置換。將蛋白質(zhì)以20mL/分鐘裝上柱子，用線性NaCl梯度洗脫(75-500mM，25CV)。使用Sephacryl S-100 HR(Pharmacia)(50mM HEPES，100mM NaCl，3mMDTT，pH7.5)進行最終的純化。NMR樣本由均勻15N-標(biāo)記的PTP-1B1-298(0.15mM)和抑制劑(1-2mM)的10％ D2O/90％ H2O Bis-Tris-d19緩沖溶液(50mM，pH6.5)組成，其中含有NaCl(50mM)、DL-1，4-二硫蘇糖醇-d10(5mM)和疊氮化鈉(0.02％)。
1H-15N HSQC NMR光譜是在20℃下、在Bruker DRX500或DMX600NMR光譜計上記錄的。在全部NMR實驗中，施加脈沖電場梯度，以抑制溶劑信號。利用States-TPPI法完成間接檢測維數(shù)中的正交檢測。在SiliconGraphics計算機上，利用Bruker軟件加工數(shù)據(jù)，利用NMRCompass軟件(MSI)分析。
體內(nèi)葡萄糖與胰島素降低活性可以評價如下將11周齡成年雄性C57BL ob/ob小鼠(Jackson Lab，Bar Harbor，ME)飼養(yǎng)在顛倒光照周期的房間中(光照從6:00p.m.至6:00a.m.)，每籠六只，可自由接近Purina嚙齒動物飼料和水。在第1天8:00am采集尾血樣，測定血漿葡萄糖水平。將動物隨機分為對照組和化合物組。各組的平均血漿葡萄糖值相當(dāng)。然后將動物用載體(0.5％羧甲基纖維素與0.2％ Tween-80)或者含有化合物(30mg/kg)的載體口服給藥。小鼠每日給藥達(dá)總計3天。第4天采集基礎(chǔ)血樣。利用YSI2700雙通道生化分析儀(Yellow Springs Instrument Co.，Yellow Springs，OH)分析血漿樣本的葡萄糖濃度，利用ELISA測定法分析胰島素濃度。
下列實施例旨在闡述發(fā)明，不應(yīng)被解釋為對發(fā)明的限制。溫度以攝氏度(℃)給出。除非相反的表述，所有的蒸發(fā)都是在減壓下進行的，優(yōu)選在約15至100mmHg(＝20-133mbar)之間。最終產(chǎn)物、中間體和原料的結(jié)構(gòu)是借助標(biāo)準(zhǔn)分析方法確認(rèn)的，例如微量分析、熔點(mp)和光譜特征(MS，IR，NMR)。一般而言，所用縮寫是本領(lǐng)域常用的那些。
實施例15-芐基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 A.N-芐基-N-氨磺酰基甘氨酸乙酯將N-芐基甘氨酸乙酯(6.47g，34.5mmol)與TEA(10.47g，103mmol)的MeCN(10mL)溶液用氨磺酰氯(3.99g，34.5mmol)的MeCN(20mL)溶液逐滴處理20分鐘。將混合物攪拌3小時，過濾。濃縮濾液，使殘余物在EtOAc與含水3N鹽酸(HCl)之間分配。將有機層用含水3N HCl、飽和氯化鈉(NaCl)水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂(MgSO4)干燥。蒸發(fā)溶劑，得到N-芐基-N-氨磺酰基甘氨酸乙酯，為黃色的油[M-1]-＝272。
B.5-芐基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮在N2氣氛下，向標(biāo)題A化合物N-芐基-N-氨磺?；拾彼嵋阴?100mg，0.367mmol)的無水THF(5mL)溶液中加入氫化鈉(9mg，0.367mmol)。將混合物在室溫(RT)下攪拌3天。將混合物用3N HCl的EtOAc溶液酸化。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)過C8制備型反相LC-MS色譜純化，用5％→100％ MeCN的水溶液歷經(jīng)13分鐘洗脫，得到5-芐基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，為白色固體[M-1]-＝225。
實施例25-萘-1-基甲基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 A.N-(1-萘甲基)甘氨酸乙酯將1-氨基甲基萘(2.15g，13.6mmol)與TEA(1.65g，16.3mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液用溴乙酸乙酯(2.28g，13.6mmol)逐滴處理90分鐘。將混合物在室溫下攪拌3小時，用水洗滌。將有機層經(jīng)無水MgSO4干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠快速色譜處理，使用CH2Cl2→1％ MeOH的CH2Cl2溶液作為洗脫劑，得到N-(1-萘甲基)-甘氨酸乙酯，為黃色的油[M+1]+＝244。
B.N-(1-萘甲基)-N-氨磺?；拾彼嵋阴v經(jīng)10分鐘向氨磺酰氨(825mg，7.15mmol)的MeCN(10mL)溶液滴加標(biāo)題A化合物N-(1-萘甲基)甘氨酸乙酯(870mg，3.58mmol)與TEA(1.09g，10.7mmol)的MeCN(10mL)溶液。將混合物攪拌16小時，蒸發(fā)溶劑。使殘余物在EtOAc與水之間分配。將有機層經(jīng)MgSO4干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠快速色譜處理，使用5％ MeOH的CH2Cl2溶液作為洗脫劑，得到N-(1-萘甲基)-N-氨磺?；拾彼嵋阴?，為澄清的油[M+1]+＝323。
C.5-萘-1-基甲基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮將標(biāo)題B化合物N-(1-萘甲基)-N-氨磺酰基甘氨酸乙酯(180mg，0.558mmol)的5mL EtOH溶液用1N含水NaOH(0.67mL)處理，將混合物在室溫下攪拌1小時。將所得沉淀過濾，用EtOH洗滌，干燥，得到5-萘-1-基甲基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，為鈉鹽[M-1]-＝275。
實施例3使用適當(dāng)被保護的原料和標(biāo)準(zhǔn)的反應(yīng)條件，類似于實施例1和2制備下列實施例。
實施例45-(3-碘芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.N-(3-碘芐基)甘氨酸-N-磺酸酰胺在0℃和氬氣氛下，向攪拌著的氯磺?；惽杷狨?0.322mL，3.7mmol)的46mL CH2Cl2溶液中滴加叔丁醇(0.354mL，3.7mmol)。1.5小時后，加入(3-碘-芐基氨基)-乙酸叔丁酯(1.07g，3.08mmol)與TEA(1.55mL，11.1mmol)的46mL CH2Cl2溶液。當(dāng)少量等分試樣的HPLC揭示胺完全消失時(不到2小時)，向反應(yīng)加入100mL 1N含水HCl。反應(yīng)混合物用CH2Cl2萃取(2×100mL)。合并有機層，通過小的硫酸鈉(Na2SO4)柱干燥，蒸發(fā)得到澄清的油。在35g RediSep柱上經(jīng)過硅膠色譜純化，以CH2Cl2作為洗脫劑。合并純的部分，濃縮，得到中間產(chǎn)物，將其溶于6mL TFA，攪拌2小時。在SavantSpeedVac上蒸發(fā)除去酸，得到N-(3-碘芐基)-甘氨酸-N-磺酸酰胺，為白色固體[M-1]-＝369。
B.5-(3-碘芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮歷經(jīng)10分鐘向二異丙基碳二亞胺(0.194mL，1.24mmol)的12.4mLCH2Cl2溶液滴加標(biāo)題A化合物N-(3-碘芐基)甘氨酸-N-磺酸酰胺(459.2mg，1.24mmol)的12.4mL DMF溶液。另外1.75小時后，將反應(yīng)混合物分裝在兩支40mL閃爍小瓶中，在Savant SpeedVac系統(tǒng)上蒸發(fā)過夜。利用35gRediSep硅膠快速柱純化、用20％ EtOAc的己烷溶液至100％ EtOAc梯度洗脫30分鐘的嘗試失敗了，用10％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脫，從柱子上回收產(chǎn)物。濃縮該產(chǎn)物，經(jīng)由反相HPLC純化，使用10％至90％ MeCN的水溶液梯度洗脫5分鐘。在Savant SpeedVac系統(tǒng)上蒸發(fā)含有潔凈產(chǎn)物的級分，得到5-(3-碘芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，為白色固體mp＝101-103℃；[M-1]-＝351。
實施例55-(3-硝基芐基)-1，1-二氧代-(1，2，5)噻二唑烷-3-酮 A.3-硝基芐基磺酰胺將3-硝基芐基胺鹽酸鹽(1.89g，10.0mmol)的水溶液(10mL)用NaHCO3(840mg，10.0mmol)和磺酰胺(960mg，10.0mmol)處理。將混合物在回流下加熱5小時。將冷卻后的混合物用1N含水HCl酸化至pH2，將沉淀過濾，用水洗滌，在50℃真空下干燥，得到3-硝基芐基磺酰胺，為黃褐色固體[M-1]-＝230。
B.N-(3-硝基芐基)-N-氨磺酰基乙酸甲酯在N2下，向標(biāo)題A化合物3-硝基芐基磺酰胺的無水DMF(5mL)溶液加入氫化鈉(21mg，0.865mmol)，將混合物攪拌20分鐘。加入溴乙酸甲酯(132mg，0.865mmol)，將混合物在室溫下攪拌4小時。蒸發(fā)溶劑，使殘余物在EtOAc和飽和氯化銨(NH4Cl)水溶液之間分配。蒸發(fā)有機層，殘余物經(jīng)過硅膠快速色譜處理，使用3％ MeOH的CH2Cl2溶液作為洗脫劑，得到N-(3-硝基芐基)-N-氨磺酰基乙酸甲酯，為澄清的油[M-1]-＝302。
C.5-(3-硝基芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮在N2氣氛下，向標(biāo)題B化合物N-(3-硝基芐基)-N-氨磺?；宜峒柞サ臒o水THF溶液加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀(30mg，0.148mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時，用1N含水HCl酸化至pH1，蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)過C8制備型反相LC-MS色譜純化，用5％至100％ MeCN的水溶液洗脫13分鐘，冷凍干燥，得到5-(3-硝基芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，為白色固體[M-1]-＝270。
實施例65-(3-氨基芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 向?qū)嵤├?的標(biāo)題C化合物5-(3-硝基芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(30mg，0.11mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入披鈀碳(10mg)，將混合物在1大氣壓氫下攪拌1小時。通過硅藻土塞過濾除去催化劑，用MeCN/水(1∶1)(20mL)洗滌。蒸發(fā)溶劑，得到5-(3-氨基芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，為褐色固體[M-1]-＝240。
實施例7N-[3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)苯基]乙酰胺
將實施例6的標(biāo)題化合物5-(3-氨基芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(10mg，0.041mmol)的乙酸(AcOH，5mL)溶液用乙酸酐(85mg，0.83mmol)處理，在室溫下攪拌72小時。將混合物與水?dāng)嚢?小時，然后濃縮至干。粗混合物經(jīng)過LC/MS純化，得到N-[3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)苯基]乙酰胺[M-1]-＝282。
實施例8A.甘氨酸-N-磺酸4-甲氧基芐基酰胺將甘氨酸甲酯-N-磺酸4-甲氧基芐基酰胺(3.03g，10.5mmol，類似于文獻工藝制備，如Ducry，L.；Reinelt，S.；Seiler，P.；Diederich，F(xiàn).HelveticaChimica.Acta.1999，82，2432-47所述)溶于80mL 1，4-二噁烷，然后加入20mL水，隨后加入21mL 1N NaOH水溶液。40分鐘后，蒸發(fā)1，4-二噁烷，剩余的水溶液用Et2O萃取。將水溶液用1N HCl水溶液酸化，用EtOAc萃取兩次。將有機層經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)至干，得到甘氨酸-N-磺酸4-甲氧基芐基酰胺[M-1]-＝273。
B.2-(4-甲氧基芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮將標(biāo)題A化合物甘氨酸-N-磺酸4-甲氧基芐基酰胺(2.51g，9.2mmol)溶于160mL THF，然后加入HOBt(1.41g，9.2mmol)，攪拌直至溶解。加入EDCI(1.76g，9.2mmol)，攪拌10分鐘，隨后加入TEA(1.42mL，10.2mmol)。將反應(yīng)攪拌16小時，然后濃縮。使殘余物在1N含水HCl與EtOAc之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥。過濾之后蒸發(fā)，得到油，放置后固化。將其溶于熱EtOAc，濃縮至20mL，過濾除去固體，經(jīng)過硅膠色譜處理，得用40％ EtOAc的己烷溶液洗脫，得到2-(4-甲氧基芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，為白色固體mp＝111-113℃；[M-1]-＝255。
C.2-(4-甲氧基芐基)-1，1-二氧代-5-吡啶-4-基甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮在氬氣下，將標(biāo)題B化合物2-(4-甲氧基芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(128mg，0.5mmol)、4-羥基吡啶(109mg，1mmol)和三苯膦(262mg，1mmol)放入小反應(yīng)容器中，溶于10mL THF。將該溶液在冰/水浴中攪拌，向該攪拌著的冷溶液中滴加用等體積THF稀釋的偶氮二羧酸二乙酯(174mg，1mmol)。將溶液攪拌16小時，同時冰浴緩慢溫?zé)嶂罵T。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)溶劑，然后將殘余物溶于少量CH2Cl2，經(jīng)過10g RediSep硅膠柱色譜處理，使用1至5％ EtOAc的CH2Cl2溶液梯度洗脫15至20分鐘，得到2-(4-甲氧基芐基)-1，1-二氧代-5-吡啶-4-基甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮[M+1]+＝348。
D.1，1-二氧代-5-吡啶-4-基甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮在帶有Polyseal帽的20mL閃爍小瓶中，將標(biāo)題C化合物2-(4-甲氧基芐基)-1，1-二氧代-5-吡啶-4-基甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(73mg，0.21mmol)在TFA(4.75mL)和三乙基硅烷(0.25mL)中的混合物在80℃油浴中加熱16小時。在Savant SpeedVac系統(tǒng)上蒸發(fā)過夜，除去反應(yīng)溶劑。得到白色固體，將其溶于水，通過0.45微米PTFE濾盤過濾，凍干除去水，得到1，1-二氧代-5-吡啶-4-基甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮TFA鹽，為無定形白色固體[M+1]+＝228。
實施例95-(4-氨基芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 A.甘氨酸-N-磺酸2，4-二甲氧基芐基酰胺將甘氨酸甲酯-N-磺酸2，4-二甲氧基芐基酰胺(14.9g，47.0mmol，類似于文獻工藝制備，如Ducry，L.；Reinelt，S.；Seiler，P.；Diederich，F(xiàn).Helvetica Chimica.Acta.1999，82，2432-47所述)溶于100mL 1，4-二噁烷，然后加入94mL 1N NaOH水溶液。120分鐘后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)1，4-二噁烷，剩余的水溶液用Et2O萃取。將水溶液用1N含水HCl酸化，用EtOAc萃取。將有機層經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)至干，得到甘氨酸-N-磺酸2，4-二甲氧基芐基酰胺[M-1]-＝303。
B.2-(2，4-二甲氧基芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮將標(biāo)題A化合物甘氨酸-N-磺酸2，4-二甲氧基芐基酰胺(14.3g，47.0mmol)溶于300mL THF，然后加入固體HOBt(7.20g，47.0mmol)，攪拌直至溶解。加入固體EDCI(9.01g，47.0mmol)，攪拌10分鐘，隨后加入TEA(7.20mL，51.7mmol)。將反應(yīng)攪拌16小時，然后濃縮。使殘余物在1N含水HCl與EtOAc之間分配，有機層經(jīng)無水MgSO4干燥。過濾之后蒸發(fā)，得到油，放置后固化。將其溶于熱EtOAc，經(jīng)過硅膠快速色譜處理，用40％EtOAc的己烷溶液洗脫，得到2-(2，4-二甲氧基芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，為白色固體[M-1]-＝285。
C.{4-[5-(2，4-二甲氧基芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]苯基}-氨基甲酸叔丁酯在氬氣氛下，將標(biāo)題B化合物2-(2，4-二甲氧基芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(98mg，0.34mmol)、(4-羥基甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(153mg，0.68mmol)和三苯膦(180mg，0.68mmol)溶于THF(10mL)，同時攪拌。將反應(yīng)在冰/水浴中冷卻，滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.107mL，0.68mmol)的THF(0.107mL)溶液。16小時后，蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于少量CH2Cl2，經(jīng)過硅膠色譜處理，用1至5％ EtOAc的CH2Cl2溶液梯度洗脫15分鐘，得到{4-[5-(2，4-二甲氧基芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，為油[M+NH4]+＝509。
D.5-(4-氨基芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮向標(biāo)題C化合物{4-[5-(2，4-二甲氧基芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.041mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入TFA(1mL)。將反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。一旦加入后，反應(yīng)變?yōu)闇\粉紅色，過夜后發(fā)展為深紫色。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于2mL MeCN/水(50/50)。通過0.2微米PTFE膜濾器過濾，收集濾液。在減壓下除去MeCN，經(jīng)由凍干除去水，得到5-(4-氨基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮TFA鹽，為黃色泡沫[M-1]-＝240。
實施例10使用適當(dāng)被保護的原料和標(biāo)準(zhǔn)的反應(yīng)條件，類似于實施例8和9制備下列實施例。
W/硅樹脂體系
實施例115-(1-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-1，1-二氧代-1-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.4-乙氨基-3-硝基-苯甲酸向1.85g 4-氟-3-硝基苯甲酸(10mmol)的25mL MeOH混懸液加入20mL乙胺(2.0M THF溶液)。將所得黃色溶液在75℃下攪拌5小時，然后在室溫下攪拌48小時。在減壓下除去溶劑，然后向殘余物加入水。將所得橙色混懸液用2N含水HCl酸化，過濾收集黃色沉淀，用水洗滌，在真空中干燥，得到4-乙氨基-3-硝基-苯甲酸mp＝233-236℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.83(s，1H)，8.61(d，J＝1.84，1H)，8.49(m，1H)，7.97(dd，1H)，7.12(d，J＝9.2，1H)，3.46(m，2H)，1.23(t，3H)；[M-1]-＝209。
B.3-氨基-4-乙氨基-苯甲酸將1.56g(7.4mmol)標(biāo)題A化合物4-乙氨基-3-硝基-苯甲酸的60mLTHF/水(2∶1)溶液在20psi下用300mg阮內(nèi)鎳氫化18小時。通過硅藻土過濾除去催化劑，在減壓下除去溶劑，得到3-氨基-4-乙氨基-苯甲酸，為暗色固體。該產(chǎn)物直接用于下一步。
C.1-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸將1.4g(7.7mmol)標(biāo)題B化合物3-氨基-4-乙氨基-苯甲酸與15mL(104mmol)原乙酸三乙酯在20mL EtOH中的混合物回流7小時。將反應(yīng)混合物冷卻至RT，過濾收集所沉淀的固體，用EtOH洗滌(2x)，然后用甲基叔丁基醚(MTBE)洗滌，在真空中干燥，得到1-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸，為灰色固體mp＞250℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.65(s，1H)，8.11(s，1H)，7.82(dd，1H)，7.59(d，J＝8.46，1H)，4.26(q，2H)，2.57(s，3H)，1.30(t，3H)；[M-1]-＝203。
D.1-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯向1.1g(5.4mmol)標(biāo)題C化合物1-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸的25mL MeOH混懸液中滴加0.7g(5.9mmol)亞硫酰氯，將所得溶液在70℃下攪拌6小時，然后在室溫下攪拌18小時。在減壓下除去溶劑，向殘余物加入8％ NaHCO3水溶液?；旌衔镉肊tOAc萃取，有機相經(jīng)無水Na2SO4干燥。濃縮有機溶液，直至產(chǎn)物沉淀出來。過濾收集固體，用EtOH和MTBE洗滌，得到1-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯，為米色固體mp＝118-121℃；IR(KBr)3430，1695cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ8.39(s，1H)，7.98(dd，1H)，7.32(d，J＝8.45，1H)，4.19(q，2H)，3.94(s，3H)，2.64(s，3H)，1.43(t，3H)；[M+1]+＝219。
E.(1-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-甲醇向450mg(2.06mmol)標(biāo)題D化合物1-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯的5mL THF溶液中滴加2.1mL(2.1mmol)氫化鋁鋰(LAH，1.0MTHF溶液)。將混合物在室溫下攪拌90分鐘，然后小心地滴加飽和硫酸鈉水溶液，直至有濃密的沉淀生成。向混合物中加入MTBE，通過硅藻土過濾除去不溶性鋁鹽。在減壓下除去溶劑，得到(1-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-甲醇，為油狀1H-NMR(CDCl3)δ7.63(s，1H)，7.28(m，2H)，4.77(s，2H)，4.16(q，2H)，3.74(t，寬峰，1H)，2.60(s，3H)，1.40(t，3H)；[M+1]+＝191。
F.2-(2，4-二甲氧基-芐基)-5-(1-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-1，1-二氧代-1-1，2，5-噻二唑烷-3-酮向767mg(2.7mmol)實施例9中標(biāo)題B化合物2-(2，4-二甲氧基芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮、340mg(1.8mmol)標(biāo)題E化合物(1-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-甲醇與545mg(2.7mmol)三正丁膦的20mL THF溶液中加入460mg(2.7mmol)N，N，N′，N′-四甲基-偶氮二甲酰胺(TMAD)。將混合物在室溫下攪拌24小時，將所得沉淀過濾，用小體積THF洗滌。蒸發(fā)濾液，得到油，經(jīng)過色譜處理，用5％ EtOH的EtOAc溶液洗脫，得到2-(2，4-二甲氧基-芐基)-5-(1-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-1，1-二氧代-1-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，為固體1H-NMR(CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.31-7.20(m，3H)，6.46(m，2H)，4.79(s，2H)，4.44(s，2H)，4.17(q，2H)，3.84(s，3H)，3.80(s，3H)，3.73(s，2H)，2.61(s，3H)，1.41(t，3H)；[M+1]+＝459。
G.5-(1-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-1，1-二氧代-1-1，2，5-噻二唑烷-3-酮將200mg(0.44mmol)標(biāo)題F化合物2-(2，4-二甲氧基-芐基)-5-(1-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-1，1-二氧代-1-1，2，5-噻二唑烷-3-酮的4mLTFA/CH2Cl2(1∶1)溶液在室溫下攪拌90分鐘。從紫色溶液中除去溶劑，加入4mL MeCN/水(1∶1)。將混合物攪拌30分鐘后，將混合物離心，潷析上清液。在減壓下除去溶劑，殘余物經(jīng)過制備型HPLC色譜處理(梯度10％MeCN/水→100％ MeCN，各自含有0.1％ TFA)。合并恰當(dāng)?shù)募壏?，凍干，得?-(1-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-1，1-二氧代-1-1，2，5-噻二唑烷-3-酮TFA鹽，為無定形固體mp＝255-265℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.91(d，J＝8.29，1H)，7.77(s，1H)，7.56(d，J＝8.67，1H)，4.44(q，2H)，4.27(s，2H)，3.47(s，2H)，2.82(s，3H)，1.39(t，3H)；[M-1]-＝307。
實施例125-[2-甲基-1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1，1-二氧代-1-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 類似于實施例11制備標(biāo)題化合物mp＝70-75℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.91(d，J＝8.46，1H)，7.78(s，1H)，7.57(dd，1H)，4.40(m，2H)，4.33(s，2H)，3.63(s，2H)，2.83(s，3H)，1.78-1.60(m，3H)，0.98(d，J＝5.88，6H)；[M-1]-＝349。
實施例135-(4-甲氧基-喹啉-7-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 A.4-氯-7-三氟甲基喹啉在密封的試管中，將1.0g(4.32mmol)4-氯-7-三氟甲基喹啉的20mL80％硫酸溶液加熱至200℃達(dá)18小時。將試管冷卻至RT，放氣，倒入200mL水中，用氫氧化鈉調(diào)至pH3-4。將所得固體過濾，用水洗滌，然后溶于100mL1N含水NaOH，過濾除去不溶物，用EtOAc萃取。將水溶液用1N含水HCl酸化至pH3-4，過濾，收集固體，用水洗滌。將固體干燥，得到4-氯-7-三氟甲基喹啉1H-NMR(DMSO-d6)δ7.90(1H，d，J＝4.8)，8.22(1H，dd，J＝8.7，1.5)，8.32(1H，d，J＝8.7)，8.63(1H，d，J＝1.5)，8.96(1H，d，J＝4.8)，13.7(1H，br s)。
B.7-甲酯基-4-甲氧基喹啉將606mg(2.92mmol)標(biāo)題A化合物4-氯-7-喹啉羧酸的50mL MeOH溶液用HCl氣飽和，然后在60℃下加熱18小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，將殘余物溶于水，用NaHCO3調(diào)至堿性，用EtOAc萃取兩次。合并有機部分，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。經(jīng)過Biotage 40M柱色譜處理，用98∶2 EtOAc/EtOH洗脫，得到7-甲酯基-4-甲氧基喹啉mp＝147-148℃；1H-NMR(CDCl3)δ4.00(3H，s)，4.08(3H，s)，6.81(1H，d，J＝5.2)，8.10(1H，dd，J＝8.7，1.5)，8.26(1H，d，J＝8.7)，8.75(1H，d，J＝1.5)，8.83(1H，d，J＝5.2)；[M+1]+＝218。
C.(4-甲氧基-喹啉-7-基)-甲醇將2mL 1M LAH(2mmol)的25mL THF溶液在冰浴中冷卻。加入450mg(2.07mmol)標(biāo)題B化合物7-甲酯基-4-甲氧基喹啉的15mL THF混懸液，在室溫下攪拌18小時。將混合物用飽和含水Na2SO4終止反應(yīng)，過濾，濾液經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，除去溶劑，得到(4-甲氧基喹啉-7-基)-甲醇1H-NMR(CDCl3)δ4.04(3H，s)，4.89(2H，s)，6.72(1H，d，J＝5.3)，7.51(1H，d，J＝8.5)，8.04(1H，s)，8.16(1H，d，J＝8.5)，8.72(1H，d，J＝5.3)。
D.2-(2，4-二甲氧基-芐基)-5-(4-甲氧基-喹啉-7-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮將745mg(2.60mmol)實施例9標(biāo)題B化合物2-(2，4-二甲氧基芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮、328mg(1.73mmol)標(biāo)題E化合物(4-甲氧基喹啉-7-基)-甲醇和448mg(526mg，2.60mmol)三丁膦在5mL THF中攪拌。加入448mg(2.60mmol)TMAD，將混合物攪拌18小時。加入一匙尖阮內(nèi)鎳，將混合物攪拌10分鐘，通過硅藻土過濾。將濾液蒸發(fā)至干，經(jīng)過Biotage 40M柱色譜處理，用98∶2 EtOAc/EtOH洗脫，得到2-(2，4-二甲氧基-芐基)-5-(4-甲氧基-喹啉-7-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮mp＝128-132℃；1H-NMR(CDCl3)δ3.79(2H，s)，3.81(3H，s)，3.85(3H，s)，4.06(3H，s)，4.51(2H，s)，4.82(2H，s)，6.46(2H，m)，6.78(1H，d，J＝5.2) 7.30(1H，m)，7.53(1H，dd，J＝8.5，1.5)，7.96(1H，s)，8.22(1H，d J＝8.5)，8.77(1H，d，J＝5.2)；[M+1]+＝458。
E.5-(4-甲氧基-喹啉-7-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮將210mg(459mmol)標(biāo)題D化合物2-(2，4-二甲氧基-芐基)-5-(4-甲氧基-喹啉-7-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮在4mL 1∶1 TFA/CH2Cl2中攪拌30分鐘。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，殘余物用4mL 1∶1 MeCN/水研制。將該混合物通過0.2微米的盤過濾，除去溶劑。所得產(chǎn)物經(jīng)過制備型LC/MS純化，收集產(chǎn)物部分，凍干，得到5-(4-甲氧基-喹啉-7-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮[M-1]-＝306。
實施例145-(4-異丁氧基-喹啉-7-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 類似于實施例13制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10(3H，d，J＝6.6)，2.27(1H，m，J＝6.6)，3.66(2H，s)，4.34(2H，d，J＝6.6)，4.46(2H，s)，7.55(1H，d，J＝6.8)，7.86(1H，dd，J＝8.6，1.1)，8.14(1H，s)，8.37(1H，d，J＝8.6)，9.15(1H，d，J＝6.8)；[M+1]+＝350，[M-1]-＝348。
實施例15N-(丁基氨基甲?；?苯基-甲基)-N-(4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲?；?-氨基-乙酸
A.4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯甲酸向?qū)嵤├?標(biāo)題B化合物2-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(13.87g，48.4mmol)與4-溴甲基苯甲酸(10.42g，48.4mmol)的CH2Cl2(150mL)混懸液中一次性加入DBU(14.5mL，96.9mmol)，將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用1N含水HCl洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，然后經(jīng)無水MgSO4干燥，濃縮至小體積，使產(chǎn)物結(jié)晶出來。過濾收集固體，用乙醚洗滌，在高真空下干燥，得到4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯甲酸mp＝175-177℃；[M-1]-＝419。
B.N-(丁基氨基甲?；?苯基甲基)-N-(4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲?；?-氨基-乙酸將Wang樹脂(100-200目，1，11mmol/g取代度，3.41g，3.78mmol)懸浮在吡啶(25mL)中，將混合物振蕩15分鐘，排干。將樹脂重新懸浮在吡啶(30mL)中，加入Fmoc-甘氨酸(4.5g，15.1 mmol)、4-二甲氨基-吡啶(DMAP，46mg，0.378mmol)和N，N’-二環(huán)己基羰基碳二亞胺(3.12g，15.1mmol)，將混合物振蕩過夜。將樹脂排干，連續(xù)用DMF(20mL，3次)、MeOH(20mL，2次)、THF(20mL，1次)、再交替用CH2Cl2(20mL，3次)和MeOH(20mL，2次)洗滌。將樹脂在高真空下干燥過夜。將干燥的Wang樹脂-Fmoc-甘氨酸酯(140mg，0.106mmol)用20％哌啶的CH2Cl2溶液處理(3mL，15分鐘，2次)，交替用CH2Cl2(3mL，2次)和MeOH(3mL，2次)、再用CH2Cl2(3mL，2次)洗滌。然后將樹脂懸浮在CH2Cl2-MeOH(1∶1，4mL)中，加入標(biāo)題A化合物4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯甲酸(133mg，0.317mmol)、苯甲醛(32μl，0.317mmol)和丁基異腈(33μl，0.317mmol)，將混合物振蕩48小時。將樹脂排干，交替用CH2Cl2(4mL，2次)、MeOH(4mL，2次)、再用CH2Cl2(4mL，2次)洗滌。然后將樹脂與CH2Cl2-TFA(1∶1，4mL)振蕩4小時，排入接收瓶中。將樹脂用CH2Cl2-TFA(1∶1，4mL)洗滌，排入同一接收瓶中。在氮氣流下蒸發(fā)溶劑至干，殘余物進一步在高真空下干燥。將殘余物用Micromass LC/MS系統(tǒng)純化(Phenominex Luna 5μ，60×21.2mm C-8柱，5至100梯度歷經(jīng)8分鐘，A＝水/0.1％ TFA，B＝MeCN/0.1％ TFA，20mL/分鐘流速)。匯集含有產(chǎn)物的級分，蒸發(fā)至小體積，隨后凍干，得到N-(丁基氨基甲?；?苯基-甲基)-N-(4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲?；?-氨基-乙酸，為泡沫[M-1]-＝515。
實施例16用適當(dāng)?shù)娜┐姹郊兹┳鳛樵?，類似于實施?5制備下列實施例。
實施例174-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸4-甲磺?；?芐酯
A.4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯甲酸向?qū)嵤├?標(biāo)題B化合物2-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(13,87g，48.4mmol)與4-溴甲基苯甲酸(10.42g，48.4mmol)的CH2Cl2(150mL)混懸液中一次性加入DBU(14.5mL，96.9mmol)，將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用1N含水HCl和鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，蒸發(fā)至小體積，使產(chǎn)物結(jié)晶出來。過濾收集固體，用乙醚洗滌，在高真空下干燥，得到4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯甲酸mp＝175-177℃；[M-1]-＝419。
B.4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯甲酰氯將1.66g(3.47mmol)標(biāo)題A化合物4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯甲酸與2.5mL(34mmol)SOCl2的40mL甲苯溶液在110℃下加熱，直至僅有少量暗色固體仍未溶解。將溶液過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，將殘余暗紫色固體在真空烘箱中干燥過夜，得到4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯甲酰氯，無需進一步純化即可直接使用。
C.4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯甲酸4-甲硫基-芐酯將400mg(911mmol)標(biāo)題B化合物4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯甲酰氯、140mL(1.0mmol)TEA和141mg(914mm0l)4-(甲硫基)苯甲醇的10mL CH2Cl2溶液在室溫下攪拌18小時。在減壓下除去溶劑，殘余物經(jīng)過Biotage 40M柱色譜處理，用98/2-CH2Cl2/EtOAc洗脫，得到4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯甲酸4-甲硫基-芐酯[M+NH4]+＝574。
D.4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯甲酸4-甲磺?；?芐酯將150mg(270mmol)標(biāo)題C化合物4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯甲酸4-甲硫基-芐酯和181mg(810mmol)81％間-氯過苯甲酸在10mL CH2Cl2中攪拌過夜。將溶液用飽和含水NaHCO3洗滌，然后干燥，過濾，除去溶劑，得到4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯甲酸4-甲磺?；?芐酯[M+NH4]+＝606。
E.4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸4-甲磺?；?芐酯將90mg(150mmol)標(biāo)題D化合物4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯甲酸4-甲磺?；?芐酯在4mL1∶1-TFA∶CH2Cl2中攪拌50分鐘。除去溶劑，殘余物用4mL 1∶1-MeCN∶H2O研制。將該混合物通過0.2μ盤過濾，除去溶劑。所得產(chǎn)物經(jīng)過LC/MS純化，得到4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸4-甲磺?；?芐酯1H-NMR(DMSO-d6)δ3.22(3H，s)，3.71(2H，s)，4.27(2H，s)，5.48(2H，s)，7.54(2H，d，J＝8.1)，7.74(2H，d，J＝8.1)，7.96(2H，d，J＝8.5)，8.01(2H，J＝8.5)；[M-1]-＝437。
實施例18用適當(dāng)?shù)拇即?-(甲硫基)苯甲醇作為原料，類似于實施例17制備下列化合物。
實施例19[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯基甲磺?；鵠-乙酸乙酯
A.5-(4-溴甲基-芐基)-2-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮將實施例9標(biāo)題B化合物2，4-二甲氧基芐基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(2.0g，6.98mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液用DBU(1.06g，6.98mmol)處理。加入α，α’-二溴-對-二甲苯(9.2g，34.9mmol)，將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物過濾，濃縮濾液至20mL?；旌衔锝?jīng)硅膠色譜處理，使用CH2Cl2作為洗脫劑。用Et2O研制，從產(chǎn)物中除去殘余的α，α’-二溴-對-二甲苯，得到5-(4-溴甲基-芐基)-2-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，為白色固體[M+H]+＝469。
B.{4-[5-(2，4-二甲氧基芐基)-1，1，4-三氧代-1-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-芐硫基}-乙酸乙酯將標(biāo)題A化合物5-(4-溴甲基-芐基)-2-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(200mg，0.43mmol)的DMF(8mL)溶液用Cs2CO3(278mg，0.85mmol)和巰基乙酸乙酯(51mg，0.43mmol)在室溫下處理。16小時后，使混合物在EtOAc與水之間分配，將有機層用水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜，使用10％→100％ EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑，得到{4-[5-(2，4-二甲氧基芐基)-1，1，4-三氧代-1-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-芐硫基}-乙酸乙酯，為白色固體。
C.{4-[5-(2，4-二甲氧基芐基)-1，1，4-三氧代-1-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯基甲磺?；鶀-乙酸乙酯將標(biāo)題B化合物{4-[5-(2，4-二甲氧基芐基)-1，1，4-三氧代-1-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-芐硫基}-乙酸乙酯(55mg，0.11mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液用3-氯過苯甲酸(47mg，0.27mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌4小時，然后用飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機層經(jīng)無水MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到{4-[5-(2，4-二甲氧基芐基)-1，1，4-三氧代-1-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯基-甲磺酰基}-乙酸乙酯[M-H]-＝539。
D.[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯基甲磺酰基]-乙酸乙酯將標(biāo)題C化合物{4-[5-(2，4-二甲氧基芐基)-1，1，4-三氧代-1-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯基甲磺?；鶀-乙酸乙酯(60mg，0.11mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液用TFA(2mL)處理。將混合物在室溫下攪拌16小時，蒸發(fā)揮發(fā)物。將殘余物在MeCN/水(1∶1，6mL)中攪拌30分鐘。使混合物通過0.2μ Acrodisc，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)由LC/MS純化，得到[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯基甲磺酰基]-乙酸乙酯，為白色固體[M-H]-＝389。
實施例20[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-芐硫基]-乙酸乙酯 在實施例19所述條件下，將實施例19標(biāo)題B化合物用TFA處理，制備標(biāo)題化合物[M-1]-＝357。
實施例215-[4-(3-甲基-丁硫基甲基)-芐基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 類似于實施例19制備標(biāo)題化合物[M-1]-＝341。
實施例224-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸2-乙基-丁酯
A.4-溴甲基-苯甲酰氯將4-溴甲基-苯甲酸(8.6g，0.04mol)的7.23mL SOCl2(0.1mol)溶液加熱至回流達(dá)5小時。除去SOCl2，使殘余物從己烷中重結(jié)晶，得到4-溴甲基-苯甲酰氯，為白色結(jié)晶性固體。
B.4-溴甲基-苯甲酸2-乙基-丁酯在0～5℃下，歷經(jīng)30分鐘向2-乙基-1-丁醇(204mg，2mmol)與TEA(202mg，2mmol)的10mL CH2Cl2溶液中滴加標(biāo)題A化合物4-溴甲基-苯甲酰氯(466mg，2mmol)的3mL CH2Cl2溶液。使反應(yīng)溫?zé)嶂罵T，攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，使殘余物在己烷與水之間分配。將有機相經(jīng)無水MgSO4干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理，用EtOAc/己烷(梯度90-70)洗脫，得到4-溴甲基-苯甲酸2-乙基-丁酯，為無色的油。
C.4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯甲酸2-乙基-丁酯在室溫下，向標(biāo)題B化合物4-溴甲基-苯甲酸2-乙基-丁酯(250mg，0.836mmol)與實施例9標(biāo)題B化合物2-(2，4-二甲氧基芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(240mg，0.836mmol)的10mL CH2Cl2混懸液中緩慢加入DBU(127mg，0.836mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理，用EtOAc/己烷(梯度60～40)洗脫，得到4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯甲酸2-乙基-丁酯，為白色固體。
D.4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸2-乙基-丁酯將標(biāo)題C化合物4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯甲酸2-乙基-丁酯(230mg，0.456mmol)與2mL TFA的6mLCH2Cl2溶液在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，將殘余物用MeCN處理，過濾。濃縮濾液，將殘余物用Et2O處理，過濾，蒸發(fā)Et2O，得到4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸2-乙基-丁酯，為淺粉紅色固體[M-H]-＝353。
實施例23用適當(dāng)?shù)拇即?-乙基-1-丁醇作為原料，類似于實施例22制備下列化合物。
制備例693-氧代-3-嘧啶-5-基-丙酸甲酯在氮氣氛圍中，向甲苯(40mL)中加入25wt％甲醇鈉甲醇溶液(4.5mL，19.8mmol)，加熱到85℃。將嘧啶-5-羧酸乙酯(2.0g，13.2mmol)溶于乙酸甲酯(2.1mL)，逐滴加到上述甲苯溶液中。加熱反應(yīng)混合物1小時，滴加甲醇鈉(715mg，13.2mmol)的乙酸甲酯(15mL)懸浮液。于85℃加熱反應(yīng)混合物過夜，冷卻到室溫，倒入冰醋酸(12mL)和水(150mL)的溶液中。室溫攪拌1小時后，用乙酸乙酯(3×100mL)提取，有機相用鹽水(200mL)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為互變異構(gòu)體的混合物1H NMR(CDCl3)烯醇式δ12.43(s，1H)，9.26(s，1H)，9.10(s，2H)，5.76(s，1H)，3.86(s，3H)；酮式δ9.42(s，1H)，9.30(s，2H)，4.06(s，3H)，3.74(s，2H)。
制備例703-氧代-3-吡嗪-2-基-丙酸甲酯將NaOMe(1.5eq)溶于甲苯，90℃加熱。逐滴加入2-吡嗪甲酯(1.0eq)和乙酸甲酯(2.0eq)在甲苯中的溶液，于90℃加熱。20小時后，在室溫下真空濃縮。在過量乙酸甲酯中形成漿液，回流20小時，冷卻到室溫。加水。用EtOAc提取，干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮，得標(biāo)題化合物TLC Rf＝0.58(1∶1 EtOAc/己烷)。
制備例711-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯用碳酸鉀粉末(5.72g，41.4mmol)處理異煙?；宜嵋阴?2.52g，水溶液用1N含水HCl酸化，將產(chǎn)物溶于EtOAc，經(jīng)無水Na2SO4干燥，濃縮，得到甘氨酸-N-磺酸4-甲氧基芐基酰胺[M-1]-273。
B.2-(4-甲氧基芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮向標(biāo)題A化合物甘氨酸-N-磺酸4-甲氧基芐基酰胺(2.51g，9.2mmol)的160mL THF溶液中加入HOBt(1.41g，9.2mmol)。HOBt溶解后，加入EDCI(1.76g，9.2mmol)，10分鐘后加入TEA(1.42mL，10.2mmol)。將反應(yīng)攪拌16小時，然后濃縮，使殘余物在1N含水HCl與EtOAc之間分配。將有機溶液用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，濃縮，得到油，放置后固化。將其溶于熱EtOAc，濃縮至20mL，過濾除去固體，經(jīng)過硅膠色譜處理，使用40％EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑，得到2-(4-甲氧基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，為白色固體mp＝111-113℃；[M-1]-＝255。
C.5-(3-碘-芐基)-2-(4-甲氧基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮將標(biāo)題B化合物2-(4-甲氧基芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(1.02g，3.98mmol)、3-碘-苯甲醇(1.01mL，7.95mmol)與三苯膦(2.10g，8.0mmol)的THF(50mL)溶液冷卻至5℃，用偶氮二羧酸二乙酯(1.26mL，8.0mmol)的THF(10mL)溶液處理。使反應(yīng)歷經(jīng)16小時溫?zé)嶂罵T。將反應(yīng)混合物濃縮，得到黃色的油。經(jīng)過110g硅膠RediSep柱(Isco，Inc.)色譜處理，用0∶100(EtOAc∶CH2Cl2)至5∶95梯度洗脫25分鐘，流速30mL/分鐘。合并含有產(chǎn)物的級分，濃縮，得到油，自發(fā)地結(jié)晶。用Et2O研制，得到5-(3-碘-芐基)-2-(4-甲氧基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，為白色固體mp＝98-100℃。
D.(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{3-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯基}-丙酸芐酯在氬氣下，向切成小片的鋅箔(99.9％ Aldrich 35，602-6，145mg，2.22mmol)上加入DMF(在氬下新從CaH2蒸餾而得，0.4mL)和1，2-二溴乙烷(0.007mL，0.08mmol)。將混合物在50℃下加熱10分鐘，然后冷卻，加入三甲基甲硅烷基氯(0.004mL，0.032mmol)。將反應(yīng)攪拌25分鐘，加入(R)-2-叔丁氧羰基-氨基-3-碘-丙酸芐酯(Fluka，417mg，1.03mmol)的DMF(1mL)溶液。1小時后，將混合物潷析到標(biāo)題C化合物5-(3-碘-芐基)-2-(4-甲氧基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(378mg，0.80mmol)、三-鄰-甲苯膦(49mg，0.16mmol)與三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(37mg，0.04mmol)的DMF(2mL)溶液中。攪拌1.5小時后，將所得反應(yīng)混合物倒在水(100mL)上，用EtOAc萃取(2×100mL)。合并EtOAc層，用水(1×200mL)和鹽水(1×200mL)洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到黃色的油。經(jīng)過35g硅膠RediSep柱(Isco，Inc.)色譜處理，用15∶85(EtOAc∶己烷)至60∶40梯度洗脫20分鐘，流速30mL/分鐘。合并含有產(chǎn)物的級分，濃縮，得到(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{3-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯基}-丙酸芐酯，為淺褐色泡沫[M+1]+＝624。
E.(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{3-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯基}-丙酸將標(biāo)題D化合物(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{3-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯基}-丙酸芐酯(127mg，0.20mmol)溶于EtOAc/EtOH(50∶50)(56mL)，加入10％披鈀碳(35mg)，將混合物在Parr振蕩設(shè)備上用45psi氫處理。兩次90分鐘后，原料沒有完全被消耗，因此加入另一份10％披鈀碳(35mg)，在45psi氫下振蕩30分鐘，反應(yīng)完全。使混合物通過硅藻土過濾，將濾液濃縮，干燥，得到(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{3-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯基}-丙酸，為白色泡沫[M+1]+＝534。
F.((S)-2-{3-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯基}-1-戊基氨基甲?；?乙基)-氨基甲酸叔丁酯在室溫下，向標(biāo)題E化合物(S)-2-叔丁氧羰基-氨基-3-{3-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯基}-丙酸(96mg，0.179mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中加入HOBt(28mg，0.179mmol)、戊胺(0.021mL，0.179mmol)和EDCI(38mg，0.198mmol)。2小時后，濃縮反應(yīng)，將殘余物溶于EtOAc。將有機溶液用1N含水HCl、飽和含水NaHCO3和鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到產(chǎn)物，為油。經(jīng)過10g硅膠RediSep柱(Isco，Inc.)色譜處理，用30∶70(EtOAc∶己烷)至60∶40梯度洗脫10分鐘，流速30mL/分鐘。合并含有產(chǎn)物的級分，濃縮，得到((S)-2-{3-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯基}-1-戊基氨基甲?；?乙基)-氨基甲酸叔丁酯，為白色泡沫[M+1]+＝603。
G.(S)-2-氨基-3-{3-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯基}-N-戊基-丙酰胺向標(biāo)題F化合物((S)-2-{3-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯基}-1-戊基氨基甲?；?乙基)-氨基甲酸叔丁酯(77mg，0.127mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入TFA(1mL)。30分鐘后，在氮氣流下除去溶劑。使殘余物在EtOAc與飽和含水NaHCO3之間分配。將有機溶液用鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，濃縮，得到(S)-2-氨基-3-{3-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯基}-N-戊基-丙酰胺，為澄清的油[M+1]+＝503。
H.(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基-丙酰氨基)-3-{3-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯基}-N-戊基-丙酰胺在室溫下，向標(biāo)題G化合物(S)-2-氨基-3-{3-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯基}-N-戊基丙酰胺(63mg，0.125mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中加入HOBt(19mg，0.125mmol)、(S)-2-乙酰氨基-3-苯基-丙酸(26mg，0.125mmol)和EDCI(26mg，0.138mmol)。30分鐘后，將反應(yīng)濃縮。將產(chǎn)物溶于EtOAc，用1N含水HCl、飽和含水NaHCO3和鹽水洗滌。將有機溶液經(jīng)無水MgSO4干燥，濃縮，得到(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基-丙酰氨基)-3-{3-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯基}-N-戊基-丙酰胺，為白色泡沫[M+1]+＝692。
I.(S)-2-乙酰氨基-N-{(S)-1-戊基氨基甲?；?2-[3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯基]-乙基}-3-苯基-丙酰胺將標(biāo)題H化合物(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基-丙酰氨基)-3-{3-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯基}-N-戊基-丙酰胺(77mg，0.111mmol)溶于含有叔丁基-二甲基硅烷(0.055mL，0.33mmol)的TFA(2.2mL)中，在80℃下加熱3.75小時。在氮氣流下濃縮反應(yīng)，將所得黃褐色固體溶于60％ MeCN的水溶液。加入水(1mL)，使混合物通過0.1微米Acrodisc濾器過濾。將濾液分7份等分試樣裝上制備型反相HPLC柱(YMCCombiPrep Pro C18，50×20mm I.D.，粒徑S-5微米，12nM)，用90∶10(含0.1％ TFA的水∶MeCN)至10∶90梯度洗脫5分鐘，流速30mL/分鐘。然后保持10∶90直至7分鐘。合并含有產(chǎn)物的級分，在Savant Speedvac上濃縮，得到產(chǎn)物，根據(jù)HPLC仍然含有未知的雜質(zhì)。再次色譜處理，使用相同的柱子，但是用不同的洗脫梯度90∶10(含0.1％ TFA的水∶MeCN)至40∶60洗脫14分鐘。合并含有產(chǎn)物的級分，濃縮，得到(S)-2-乙酰氨基-N-{(S)-1-戊基氨基甲?；?2-[3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯基]-乙基}-3-苯基-丙酰胺，為白色的膜[M+1]+＝572。
實施例255-(1H-吲哚-5-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 A.N-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧羰基-氨基磺?；?-N-(1H-吲哚-5-基甲基)-甘氨酸甲酯。
在氬氣囊下，在干燥圓底燒瓶中，向CH2Cl2(6mL)中加入氯磺?；惽杷狨?0.082mL，0.95mmol)，在冰/鹽/水浴中冷卻，同時攪拌。向該溶液加入三甲基甲硅烷基乙醇(0.137mL，0.96mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液，攪拌1小時，同時保持冷卻。然后向上述攪拌和冷卻著的溶液中加入[(1H-吲哚-5-基甲基)-氨基]-乙酸甲酯(167mg，0.77mmol，利用Tohru Fukuyama等，Tett.Lett.38(33)pp.5831-34，1997的方法通過C-(1H-吲哚-5-基)-甲基胺的烷基化作用制得)與TEA(0.41mL，2.9mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液。1小時后，將反應(yīng)倒入40mL 1N含水HCl中，用Et2O萃取。將醚層用1N含水HCl洗滌，分離，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮。所得殘余物經(jīng)過10g硅膠RediSep柱(Isco，Inc.)色譜處理，用15∶85(EtOAc∶己烷)至40∶60梯度洗脫15分鐘，流速30mL/分鐘。合并含有產(chǎn)物的級分，蒸發(fā)，得到N-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧羰基-氨基磺?；?-N-(1H-吲哚-5-基甲基)-甘氨酸甲酯，為黃色的油1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.0(s，9H)，0.9(t，2H)，3.55(s，3H)，3.9(s，2H)，4.05(t，2H)，4.5(s，2H)，6.4(s，1H)，6.95(d，1H)，7.3(m，2H)，7.4(s，1H)，12.0(s，1H)，12.4(s，1H)。
B.5-(1H-吲哚-5-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮將氟化四丁銨三水合物(252mg，0.80mmol)和AcOH(0.057mL，1.0mmol)溶于四氫呋喃(4mL)，在厚壁圓底燒瓶中將其用于溶解標(biāo)題A化合物N-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧羰基-氨基磺?；?-N-(1H-吲哚-5-基甲基)-甘氨酸甲酯(90mg，0.20mmol)。將其密封，在80℃油浴中攪拌16小時。使反應(yīng)冷卻，然后用1N含水HCl(5mL)和Et2O(25mL)稀釋。分離有機層，用水(2×5mL)和飽和含水NaCl(5mL)洗滌，然后分離，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，為褐色的油。將其溶于水(4.5mL)、MeCN(0.7mL)和DMSO(1mL)。將所得混合物分3份等分試樣裝上制備型反相HPLC柱(YMC CombiPrep Pro C18，50×20mm I.D.，粒徑S-5微米，12nM)，用90∶10(含0.1％ TFA的水∶MeCN)至10∶90梯度洗脫5分鐘，流速30mL/分鐘。然后保持10∶90直至7分鐘。合并含有產(chǎn)物的級分，在Savant Speedvac上濃縮，得到5-(1H-吲哚-5-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，為淺黃褐色泡沫[M-1]-＝264。
實施例261，1-二氧代-5-(3，4，5-三甲氧基-芐基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 使用3，4，5-三甲氧基芐胺作為原料，類似于實施例25制備標(biāo)題化合物[M-1]-＝315。
實施例275-[4-(4-芐基-哌嗪-1-基甲基)-芐基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 A.4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯甲醛在室溫下，向4-溴甲基-苯甲醛(5.70g，0.0286mol)與實施例9標(biāo)題B化合物2-(2，4-二甲氧基芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(8.2g，0.0286mol)的CH2Cl2(100mL)混懸液中緩慢加入DBU(4.36g，0.0286mol)。加入完成后，將所得溶液攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理，用CH2Cl2/EtOAc(梯度5～25％)洗脫，得到4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯甲醛，為白色固體。
B.5-[4-(4-芐基-哌嗪-1-基甲基)-芐基]-2-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮將標(biāo)題A化合物4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯甲醛(202mg，0.5mmol)、1-芐基哌嗪(88mg，0.5mmol)與三乙酰氧基硼氫化鈉(672mg，1.56mmol)在10mL CH2Cl2中的混合物在室溫下攪拌24小時。將混合物用水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑至干，得到5-[4-(4-芐基-哌嗪-1-基甲基)-芐基]-2-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，直接用于下一步[M+1]+＝565。
C.5-[4-(4-芐基-哌嗪-1-基甲基)-芐基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮將標(biāo)題B化合物5-[4-(4-芐基-哌嗪-1-基甲基)-芐基]-2-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5]噻二唑烷-3-酮(250mg，0.44mmol)在TFA(3mL)與CH2Cl2(3mL)混合物中的溶液在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，殘余物用MeCN/水(50/50)混合物處理。濾出固體，蒸發(fā)溶劑至干。殘余物用冷MeOH(2mL)處理，得到白色固體，過濾收集，用Et2O洗滌，得到5-[4-(4-芐基-哌嗪-1-基甲基)-芐基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，為白色固體[M+1]+＝415，[M-1]-＝413。
實施例28類似于實施例27制備下列化合物。
實施例295-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-噻吩-2-甲酸甲基-苯乙基-酰胺
A.5-甲基-噻吩-2-甲酸2-三甲基甲硅烷基-乙酯將5-甲基-噻吩-2-甲酸(23.58g，166mmol)的MeCN(300mL)溶液用EDCI(33.41g，174mmol)和DMAP(2.03g，16mmol)處理。將混合物攪拌5分鐘，加入2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(19.61g，166mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時，蒸發(fā)溶劑。使殘余物在EtOAc與水之間分配。將有機層用等量己烷稀釋，經(jīng)無水MgSO4干燥。使溶液通過硅膠塞，蒸發(fā)溶劑至干，得到5-甲基-噻吩-2-甲酸2-三甲基甲硅烷基-乙酯，為澄清的油。
B.5-溴甲基-噻吩-2-甲酸2-三甲基甲硅烷基-乙酯將標(biāo)題A化合物5-甲基-噻吩-2-甲酸2-三甲基甲硅烷基-乙酯(34.15g，141mmol)的CCl4(200mL)溶液用N-溴琥珀酰亞胺(NBS，25.08，141mmol)和2，2’-偶氮雙異丁腈(1.0g，6mmol)處理。將混合物用450W汞燈照射3小時。加入另外2.5g NBS，將混合物進一步照射2小時。使混合物通過硅藻土和硅膠塞過濾。蒸發(fā)溶劑，得到5-溴甲基-噻吩-2-甲酸2-三甲基甲硅烷基-乙酯，為黃色液體。
C.5-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5]噻二唑烷-2-基甲基]-噻吩-2-甲酸2-三甲基甲硅烷基-乙酯將實施例9標(biāo)題B化合物2-(2，4-二甲氧基芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(7.00g，24.4mmol)與DBU(3.71g，24.4mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液用標(biāo)題B化合物5-溴甲基-噻吩-2-甲酸2-三甲基甲硅烷基-乙酯(8.25g，25.7mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌3小時，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理，使用20％-50％ EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑，得到5-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5]噻二唑烷-2-基甲基]-噻吩-2-甲酸2-三甲基甲硅烷基-乙酯，為黃色的油。
D.5-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-噻吩-2-甲酸將標(biāo)題C化合物5-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5]噻二唑烷-2-基甲基]-噻吩-2-甲酸2-三甲基甲硅烷基-乙酯(1.07g，2.03mmol)的無水THF(20mL)溶液用1M氟化四丁銨(4.4mL，4.46mmol)的THF溶液在室溫下處理3小時。蒸發(fā)溶劑，使殘余物在EtOAc與水之間分配。將有機層用1N含水HCl洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到5-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-噻吩-2-甲酸，為黃色固體[M-1]-＝425。
E.5-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-噻吩-2-甲酸甲基-苯乙基-酰胺將標(biāo)題D化合物5-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-噻吩-2-甲酸(220mg，0.52mmol)的甲苯(10mL)溶液用SOCl2(3mL)處理，將混合物在80℃下加熱1小時。蒸發(fā)揮發(fā)物，將殘余物溶于甲苯。再次蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于CH2Cl2(10mL)。加入N-甲基苯乙胺(35mg，0.25mmol)與三乙胺(39mg，38.7mmol)在CH2Cl2(1mL)中的混合物，將混合物攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理，使用0-100％ EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑，得到5-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-噻吩-2-甲酸甲基-苯乙基-酰胺，為澄清的油[M+1]+＝544。
F.5-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-噻吩-2-甲酸甲基-苯乙基酰胺將標(biāo)題E化合物5-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-噻吩-2-甲酸甲基-苯乙基-酰胺(70mg，0.13mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液與TFA(2mL)在室溫下攪拌4小時。蒸發(fā)揮發(fā)物，將殘余物在等體積MeCN/水(4mL)中攪拌。使混合物通過0.2μ Acrodisc過濾，蒸發(fā)溶劑至干。從Et2O中研制殘余物，得到5-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-噻吩-2-甲酸甲基-苯乙基酰胺，為灰白色固體[M-1]-＝392。
實施例30類似于實施例29制備下列化合物。
實施例312-氨基-N-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-芐基]-乙酰胺
A.{4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-芐基}-氨基甲酸叔丁酯將實施例9標(biāo)題B化合物2-(2，4-二甲氧基芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(742mg，2.59mmol)與(4-羥基甲基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯(738mg，3.11mmol)的THF(15mL)溶液用三苯膦(1.36g，5.18mmol)處理。將混合物攪拌10分鐘，歷經(jīng)1分鐘滴加偶氮二羧酸二乙酯(902mg，5.18mmol)。將混合物攪拌72小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理，使用1％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑，得到{4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-芐基}-氨基甲酸叔丁酯，為白色固體[M+NH4]+＝523。
B.5-(4-氨基甲基-芐基)-2-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮鹽酸鹽將標(biāo)題A化合物{4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-芐基}-氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.79mmol)溶于EtOAc(20mL)，同時輕微地溫?zé)?。將冷卻了的溶液用HCl氣飽和，攪拌30分鐘。過濾收集所得沉淀，用EtOAc洗滌，干燥，得到5-(4-氨基甲基-芐基)-2-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮鹽酸鹽[M+1]+＝406。
C.({4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-芐基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸叔丁酯將標(biāo)題B化合物5-(4-氨基甲基-芐基)-2-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮鹽酸鹽(89mg，0.20mmol)懸浮在無水THF(10mL)中，加入N-BOC甘氨酸(42mg，0.24mmol)。加入EDCI(58mg，0.30mmol)、隨后TEA(61mg，0.60mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理，使用CH2Cl2→3％ MeOH的CH2Cl2溶液作為洗脫劑，得到({4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-芐基氨基甲?；鶀-甲基)-氨基甲酸叔丁酯，為白色固體[M+NH4]+＝580。
D.2-氨基-N-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-芐基]-乙酰胺將標(biāo)題C化合物({4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-芐基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.14mmol)在等體積CH2Cl2和TFA(4mL)中攪拌16小時。蒸發(fā)揮發(fā)物，將殘余物在等體積MeCN/水(5mL)中攪拌30分鐘。使混合物通過0.2μ Acrodisc過濾，蒸發(fā)溶劑。將固體用Et2O洗滌，干燥，得到2-氨基-N-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-芐基]-乙酰胺，為白色固體[M-1]-＝311。
實施例325-(5-{1-[(E)-肟基]-4-甲基-戊基}-噻吩-2-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 A.5-(5-二乙氧基甲基-噻吩-2-基甲基)-2-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮將實施例9標(biāo)題B化合物2-(2，4-二甲氧基芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(13.9g，48.5mmol)、(5-二乙氧基甲基-噻吩-2-基)-甲醇(10.5g，48.5mmol)和三苯膦(19.1g，72.2mmol)溶于無水THF(300mL)，將混合物冷卻至0℃。歷經(jīng)3分鐘滴加偶氮二羧酸二乙酯(12.g，72.7mmol)，將混合物在室溫下攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于Et2O(100mL)。將溶液冷卻至0℃，濾出沉淀，棄去。將濾液濃縮至干，殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理，使用0→100％ EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑，得到5-(5-二乙氧基甲基-噻吩-2-基甲基)-2-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，為橙色的油。
B.5-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-噻吩-2-甲醛將標(biāo)題A化合物5-(5-二乙氧基甲基-噻吩-2-基甲基)-2-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(3.91g，8.1mmol)溶于THF(100mL)，加入6N含水HCl(2.7mL)。將混合物攪拌2小時，蒸發(fā)溶劑。使殘余物在EtOAc與飽和NaHCO3水溶液之間分配。將有機層經(jīng)無水MgSO4干燥，濃縮至干。從Et2O中研制殘余物，得到5-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-噻吩-2-甲醛，為黃色固體。
C.2-(2，4-二甲氧基-芐基)-5-[5-(1-羥基-4-甲基-戊基)-噻吩-2-基甲基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮向冷卻(-70℃)的溴化異戊基鎂(2.22mmol)的無水THF(10mL)溶液中滴加標(biāo)題B化合物5-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-噻吩-2-甲醛(545mg，1.33mmol)的無水THF(8mL)溶液，保持溫度低于-65℃。將混合物在-70℃下攪拌45分鐘，用飽和NH4Cl水溶液終止反應(yīng)反應(yīng)。混合物用EtOAc稀釋，分離各層。有機層經(jīng)無水MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理，使用0→100％ EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑，得到2-(2，4-二甲氧基-芐基)-5-[5-(1-羥基-4-甲基-戊基)-噻吩-2-基甲基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，為黃色的油[M+NH4]+＝500。
D.2-(2，4-二甲氧基-芐基)-5-[5-(4-甲基-戊酰基)-噻吩-2-基甲基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮將標(biāo)題C化合物2-(2，4-二甲氧基-芐基)-5-[5-(1-羥基-4-甲基-戊基)-噻吩-2-基甲基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(125mg，0.26mmol)溶于THF(10mL)，加入4-甲基嗎啉N-氧化物(152mg，1.3mmol)。加入過釕酸四丙銨(TRAP，9mg，0.026mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。使混合物通過硅藻土過濾，用EtOAc稀釋。溶液用1N含水HCl洗滌，有機層經(jīng)無水MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到2-(2，4-二甲氧基-芐基)-5-[5-(4-甲基-戊?；?-噻吩-2-基甲基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，為澄清的油。
E.2-(2，4-二甲氧基-芐基)-5-(5-{1-[-肟基]-4-甲基-戊基}-噻吩-2-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮將標(biāo)題D化合物2-(2，4-二甲氧基-芐基)-5-[5-(4-甲基-戊?；?-噻吩-2-基甲基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(50mg，0.10mmol)溶于EtOH(5mL)，加入水(1mL)。加入鹽酸羥胺(72mg，1.0mmol)，將混合物在回流下加熱4小時。蒸發(fā)溶劑，使殘余物在EtOAc與水之間分配。將有機層經(jīng)無水MgSO4干燥，濃縮至干，得到2-(2，4-二甲氧基-芐基)-5-(5-{1-[-肟基]-4-甲基-戊基}-噻吩-2-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，為澄清的油[M+1]+＝496。
F.5-(5-{1-[(E)-肟基]-4-甲基-戊基}-噻吩-2-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮將標(biāo)題E化合物2-(2，4-二甲氧基-芐基)-5-(5-{1-[-肟基]-4-甲基-戊基}-噻吩-2-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(40mg，0.08mmol)在等體積CH2Cl2和TFA(4mL)中、在室溫下攪拌3小時。蒸發(fā)揮發(fā)物，將殘余物在等體積MeCN/水(5mL)中攪拌15分鐘。使混合物通過0.2μAcrodisc過濾，蒸發(fā)溶劑至干。從己烷/Et2O(4∶1)中研制殘余物，得到5-(5-{1-[(E)-肟基]-4-甲基-戊基}-噻吩-2-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，為淺粉紅色固體[M+1]+＝346。
實施例334-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸4-羧基-芐酯 A.4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯甲酸芐酯向?qū)嵤├?標(biāo)題B化合物2-(2，4-二甲氧基芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(2.0g，7.0mmol)與4-羥基甲基-苯甲酸芐酯(2.54g，10.5mmol)的THF(50mL)溶液中加入三苯膦(3.67g，14mmol)，將混合物攪拌直至溶解。將反應(yīng)冷卻至0℃，滴加偶氮二羧酸二乙酯(2.20mL，14mmol)的THF(20mL)溶液。將反應(yīng)攪拌16小時，同時溫?zé)嶂罵T，然后濃縮。將殘余物溶于CH2Cl2，分兩部分經(jīng)過110g硅膠RediSep柱(Isco，Inc.)色譜處理，用0∶100(EtOAc∶己烷)至5∶95梯度洗脫10分鐘，流速30mL/分鐘。合并含有產(chǎn)物的級分，濃縮，得到4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯甲酸芐酯，為白色固體。
B.4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯甲酸將標(biāo)題A化合物4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯甲酸芐酯(2.04g，4.0mmol)以及10％披鈀碳(300mg)懸浮在EtOAc/EtOH(1∶1，100mL)中，在Parr振蕩器上用氫(48psi)處理4小時。使反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，濃縮，得到白色固體，從MeOH中重結(jié)晶，得到4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯甲酸[M-1]-＝419。
C.4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸4-叔丁氧羰基-芐酯將標(biāo)題B化合物4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯甲酸(84mg，0.2mmol)與4-羥基甲基-苯甲酸叔丁酯(42mg，0.2mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液用DMAP(12mg，0.1mmol)處理，將反應(yīng)冷卻至5℃。然后加入EDCI(39mg，0.2mmol)，將反應(yīng)攪拌16小時。將混合物濃縮，在EtOAc與1N含水HCl之間分配。將有機溶液用飽和含水NaHCO3和鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，濃縮，得到4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸4-叔丁氧羰基-芐酯，為白色固體。
D.4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸4-羧基-芐酯將標(biāo)題C化合物4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸4-叔丁氧羰基-芐酯(119mg，0.19mmol)溶于CH2Cl2(5mL)，然后加入TFA(5mL，64.9mmol)。將其攪拌2小時，然后在減壓下濃縮。將殘余物懸浮在MeCN∶水(6∶4)(12mL)中，離心，潷析，通過0.1微米Acrodisc濾器過濾。將所得混合物分6份等分試樣裝上制備型反相HPLC柱(YMC CombiPrep Pro C18，50×20mm I.D.，粒徑S-5微米，12nM)，用90∶10(含0.1％ TFA的水∶MeCN)至10∶90梯度洗脫5分鐘，流速30mL/分鐘。然后保持10∶90直至7分鐘。合并含有產(chǎn)物的級分，凍干濃縮，得到4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸4-羧基-芐酯，為白色無定形固體[M-1]-＝403。
實施例34使用適當(dāng)?shù)脑虾蛯嵤├?1、32和33所述一般方法，制備下列化合物。
實施例351，1-二氧代-5-苯基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮鈉鹽
A.N-氨磺酰化的-N-苯基甘氨酸乙酯歷經(jīng)20分鐘向新制備的氨磺酰氯(5.58mmol)的MeCN(5mL)溶液滴加N-苯基甘氨酸乙酯(1.0g，5.58mmol)與TEA(1.69g，16.7mmol)的MeCN(3mL)溶液。將混合物在室溫(RT)下攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑，使殘余物在EtOAc與水之間分配。將有機層腈無水硫酸鈉(Na2SO4)干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠快速色譜處理，使用30％→50％ EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑，得到N-氨磺?；?N-苯基甘氨酸乙酯，為黃色固體[M+1]+＝259。
B.1，1-二氧代-5-苯基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮鈉鹽將標(biāo)題A化合物N-氨磺?；?N-苯基甘氨酸乙酯(23mg，0.089mmol)的EtOH溶液用1N含水氫氧化鈉(NaOH，0.089mL，0.089mmol)處理，將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物蒸發(fā)至干，得到1，1-二氧代-5-苯基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮鈉鹽，為白色固體[M-1]-＝211。
實施例365-(2，4-二氨基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.甘氨酸-N-磺酸2，4-二甲氧基芐基酰胺類似于文獻工藝，如Ducry，L.；Reinelt，S.；Seiler，P.；Diederich，F(xiàn).Helvetica Chimica.Acta.1999，82，2432-47所述制備甘氨酸甲酯-N-磺酸2，4-二甲氧基芐基酰胺(14.9g，47.0mmol)，將其溶于100mL 1，4-二噁烷，然后加入94mL 1N NaOH水溶液。120分鐘后，在真空中蒸發(fā)1，4-二噁烷，剩余的水溶液用二乙醚萃取。將水溶液用1N HCl水溶液酸化，用EtOAc萃取兩次。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂(MgSO4)干燥，過濾，蒸發(fā)至干，得到甘氨酸-N-磺酸2，4-二甲氧基芐基酰胺[M-1]-＝303。
B.2-(2，4-二甲氧基芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮將標(biāo)題A化合物甘氨酸-N-磺酸2，4-二甲氧基芐基酰胺(14.3g，47.0mmol)溶于300mL THF，然后加入固體羥基苯并三唑(HOBt，7.20g，47.0mmol)，攪拌直至溶解。加入固體EDCI(9.01g，47.0mmol)，攪拌10分鐘，隨后加入TEA(7.20mL，51.7mmol)。將反應(yīng)攪拌16小時，然后在真空下蒸發(fā)。使殘余物在1N HCl水溶液與EtOAc之間分配。將有機層經(jīng)無水MgSO4干燥，濃縮，得到油，放置后固化。將其溶于熱EtOAc，經(jīng)過硅膠快速色譜處理，用40％ EtOAc的己烷溶液洗脫，得到2-(2，4-二甲氧基芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，為白色固體[M-1]-＝285。
C.2-(2，4-二甲氧基芐基)-5-(2，4-二硝基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮將標(biāo)題B化合物2-(2，4-二甲氧基芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(303mg，1.05mmol)的無水1，4-二噁烷(5mL)溶液用Cs2CO3(342mg，1.05mmol)處理。加入1-氟-2，4-二硝基苯(197mg，1.05mmol)，將混合物在室溫下攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑，使殘余物在EtOAc與1N含水HCl之間分配。將有機層經(jīng)無水Na2SO4干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理，使用10％→100％ EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑，得到2-(2，4-二甲氧基芐基)-5-(2，4-二硝基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，為黃色固體[M-1]-＝451。
D.2-(2，4-二甲氧基芐基)-5-(2，4-二氨基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮將標(biāo)題C化合物2-(2，4-二甲氧基芐基)-5-(2，4-二硝基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(200mg，4.42mmol)與10％披鈀碳(100mg)在20mLMeOH/EtOAc(3∶1)中的混合物在40psi氫氣氛下振蕩1小時。過濾除去催化劑，蒸發(fā)溶劑，得到2-(2，4-二甲氧基-芐基)-5-(2，4-二氨基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，為褐色固體[M+1]+＝393。
E.5-(2，4-二氨基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮將標(biāo)題D化合物2-(2，4-二甲氧基芐基)-5-(2，4-二氨基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(40mg，0.10mmol)的4mL TFA/CH2Cl2(1∶1)溶液在室溫下攪拌16小時。蒸發(fā)揮發(fā)物，將殘余物在4mL MeCN/水(1∶1)中攪拌20分鐘。使混合物通過0.2μM Acrodisc過濾，蒸發(fā)溶劑。從二乙醚(Et2O)中研制殘余物，得到5-(2，4-二氨基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮TFA鹽，為褐色固體[M+1]+＝243。
實施例373-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)苯甲酸甲酯 A.3-[5-(2，4-二甲氧基芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]苯甲酸甲酯將實施例36標(biāo)題B化合物2-(2，4-二甲氧基芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(115mg，4.02mmol)與3-甲氧羰基苯基代硼酸(145mg，8.04mmol)的1，4-二噁烷(5mL)溶液用乙酸銅(II)(110mg，6.03mmol)和Cs2CO3(262mg，8.04mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌16小時，蒸發(fā)溶劑。使殘余物在EtOAc與1N含水HCl之間分配。將有機層經(jīng)無水Na2SO4干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠快速色譜處理，使用30％ EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑，得到3-[5-(2，4-二甲氧基芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]苯甲酸甲酯，為澄清的油[M+NH4]+＝438。
B.3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)苯甲酸甲酯將標(biāo)題A化合物3-[5-(2，4-二甲氧基芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]苯甲酸甲酯的2mL TFA/CH2Cl2(1∶1)溶液在室溫下攪拌16小時。蒸發(fā)揮發(fā)物，將殘余物在4mL MeCN/水(1∶1)中攪拌20分鐘。使混合物通過0.2μM Acrodisc過濾，蒸發(fā)。在-50℃下從Et2O中研制殘余物，得到3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)苯甲酸甲酯，為粉紅色固體[M-1]-＝269。
實施例383-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯甲酸 向?qū)嵤├?7標(biāo)題化合物3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯甲酸甲酯(37.1mg，0.137mmol)的MeOH(5.48mL)溶液中加入氫氧化鈉(105.4mg，2.64mmol)的水(2.54g)溶液。將其攪拌13小時，然后加入1N含水HCl(2.64mL)中和。將反應(yīng)混合物的兩份等分試樣裝上制備型反相HPLC柱(YMC CombiPrep Pro C18，50×20mm I.D.，粒徑S-5微米，12nM)，用100∶0(含0.1％ TFA的水∶MeCN)從0分鐘至2.5分鐘、然后在5.5分鐘至10∶90梯度洗脫，流速30mL/分鐘。然后保持10∶90直至7分鐘。合并含有產(chǎn)物的級分，在Savant Speedvac上濃縮，得到3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯甲酸，為白色粉末API-Ms[M-H]-＝255.09。
實施例395-(4-氨基甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 類似于實施例3制備標(biāo)題化合物[M-1]-＝240。
實施例40[2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙酸甲酯 A.(2-硝基-苯基)-乙酸甲酯將(2-硝基-苯基)-乙酸(10.93g，60.3mmol)溶于MeOH(200mL)，向該溶液通入HCl氣達(dá)10分鐘。將反應(yīng)密封攪拌18小時，然后在減壓下濃縮，得到(2-硝基-苯基)-乙酸甲酯，為黃色的油。
B.(2-氨基-苯基)乙酸甲酯在Parr瓶中，將標(biāo)題A化合物(2-硝基-苯基)-乙酸甲酯(5.0g，25.6mmol)溶于MeOH(125mL)。將其用氮凈化，然后加入PtO2(185mg)，然后放置在Parr振蕩器上50至55psi氫下，振蕩25.5h。打開反應(yīng)容器，通過硅藻土過濾，濃縮，得到(2-氨基-苯基)乙酸甲酯，為琥珀色油[M+1]+＝166。
C.[2-(叔丁氧羰基甲基-氨基)-苯基]-乙酸甲酯將標(biāo)題B化合物(2-氨基-苯基)乙酸甲酯(4.2g，25.4mmol)溶于DMF(30mL)。加入粉碎的碳酸鉀(8.78g，63.5mmol)和溴乙酸叔丁酯(4.12mL，27.9mmol)，將反應(yīng)在室溫下攪拌18小時，然后在50℃下攪拌1小時。將反應(yīng)用水(300mL)稀釋，用EtOAc萃取(2×200mL)。合并EtOAc層，用水(2×100mL)、再用鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到粘性褐色的油。該殘余物經(jīng)過110g硅膠RediSep(Isco Inc.)柱色譜純化，用10∶90(EtOAc∶己烷)至25∶75梯度洗脫30分鐘，流速30mL/分鐘。合并含有產(chǎn)物的級分，蒸發(fā)，得到[2-(叔丁氧基-羰基甲基-氨基)-苯基]-乙酸甲酯，為澄清的琥珀色油[M+1]+＝280。
D.N-(叔丁氧羰基-氨磺?；?-N-[2-(甲氧羰基甲基)-苯基]-甘氨酸叔丁酯在氬氣囊下，在干燥燒瓶中，向CH2Cl2(20mL)中加入氯磺酰基異氰酸酯(1.42mL，16.4mmol)，在冰/鹽/水浴中冷卻，同時攪拌。向該溶液加入叔丁醇(1.57mL，16.4mmol)，攪拌1小時，同時保持冷卻。然后通過套管向上述攪拌和冷卻著的溶液迅速加入標(biāo)題C化合物[2-(叔丁氧羰基甲基-氨基)-苯基]-乙酸甲酯(3.84g，13.7mmol)與TEA(5.7mL，41.1mmol)的CH2Cl2(90mL)溶液。在18小時內(nèi)，反應(yīng)緩慢溫?zé)嶂罵T，然后濃縮，在EtOAc與0.5N含水HCl之間分配(2×50mL)。將有機溶液用鹽水(25mL)洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，濃縮。所得殘余物經(jīng)過110g硅膠RediSep(Isco Inc.)柱色譜處理，用10∶90(EtOAc∶己烷)至30∶70梯度洗脫30分鐘，在30∶70下保持15分鐘，然后歷經(jīng)6分鐘至50∶50，流速30mL/分鐘。合并含有產(chǎn)物的級分，蒸發(fā)，得到油，在高真空中放置后起泡沫，得到N-(叔丁氧羰基-氨磺?；?-N-[2-(甲氧羰基甲基)-苯基]-甘氨酸叔丁酯，為白色泡沫[M-1]-＝457。
E.N-氨磺酰基-N-[2-(甲氧羰基甲基)-苯基]甘氨酸將標(biāo)題D化合物N-(叔丁氧羰基-氨磺?；?-N-[2-(甲氧羰基-甲基)-苯基]-甘氨酸叔丁酯(1.87g，4.07mmol)溶于TFA(35mL)與CH2Cl2(35mL)的混合物，攪拌30分鐘。在真空中濃縮反應(yīng)，然后用二乙醚研制，得到N-氨磺酰基-N-[2-(甲氧羰基甲基)-苯基]甘氨酸，為澄清的玻璃狀物。
F.[2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙酸甲酯向標(biāo)題E化合物N-氨磺?；?N-[2-(甲氧羰基甲基)-苯基]甘氨酸(112mg，0.37mmol)的THF(5mL)溶液中加入固體羰基二咪唑(60mg，0.37mmol)。65小時后，蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶于EtOAc，用1N含水HCl、隨后鹽水洗滌。將有機溶液經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，濃縮。然后從二乙醚中蒸發(fā)殘余物，得到[2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙酸甲酯，為白色泡沫[M-1]-＝283。
實施例41[2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙酸
向?qū)嵤├?0標(biāo)題化合物[2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙酸甲酯(57mg，0.20mmol)的MeOH(2.0mL)溶液中加入2N NaOH水溶液(2.0mL，4.0mmol)。將反應(yīng)攪拌3小時，然后加入2N含水HCl(2.0mL)中和。在Savant Speedvac上濃縮混合物，得到黃色固體。將固體用EtOAc研制，過濾，蒸發(fā)濾液，得到黃色固體。將其溶于2mL水，裝上制備型反相HPLC柱(YMC CombiPrep Pro C18，50×20mm I.D.，粒徑S-5微米，12nM)，用90∶10(含0.1％ TFA的水∶MeCN)至10∶90梯度洗脫5分鐘，流速30mL/分鐘。然后保持10∶90直至7分鐘。合并含有產(chǎn)物的級分，在Savant Speedvac上濃縮，得到[2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙酸，為白色固體[M-1]-＝269。
實施例425-(2，4-二甲氧基苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮鉀鹽 A.(2，4-二甲氧基苯基氨基)-乙酸甲酯向1.53g(10mmol)2，4-二甲氧基苯胺與2.76g(20mmol)碳酸鉀在10mLDMF中的混合物加入1.53g(10mmol)溴乙酸甲酯。將混合物在60℃下攪拌3小時，然后冷卻至RT。將混合物倒入水中，用EtOAc萃取。將有機相用水、鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑，殘余物經(jīng)過色譜處理，使用CH2Cl2作為洗脫劑，得到(2，4-二甲氧基苯基氨基)-乙酸甲酯，為油1H-NMR(CDCl3)δ6.46(d，J＝2.20，1H)，6.41-6.38(m，2H)，3.91(s，2H)，3.84(s，3H)，3.77(s，3H)，3.75(s，3H)。
B.N-(叔丁氧羰基氨磺?；?-N-(2，4-二甲氧基苯基)甘氨酸甲酯向1.15g(8.08mmol)氯磺酰基異氰酸酯的10mL CH2Cl2溶液中滴加598mg(8.08mmol)叔丁醇的2mL CH2Cl2溶液。將溶液在室溫下攪拌45分鐘，然后滴加1.3g(5.8mmol)標(biāo)題A化合物(2，4-二甲氧基苯基氨基)-乙酸甲酯與1.2g(11.9mmol)TEA的4mL CH2Cl2溶液。將混合物在室溫下攪拌90分鐘，然后用水洗滌。有機相經(jīng)無水Na2SO4干燥，在減壓下除去溶劑。殘余的油經(jīng)過色譜純化，使用10％ EtOAc的CH2Cl2溶液作為洗脫劑，得到N-(叔丁氧羰基氨磺?；?-N-(2，4-二甲氧基-苯基)甘氨酸甲酯，為濃稠的油1H-NMR(CDCl3)δ7.57(d，J＝9.19，1H)，7.19(s，1H)，6.51-6.46(m，2H)，4.55(br s，2H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，3.71(s，3H)，1.53(s，9H)；[M-1]-＝403。
C.N-氨磺?；?N-(2，4-二甲氧基苯基)甘氨酸甲酯將1.7g(4.2mmol)標(biāo)題B化合物N-(叔丁氧羰基-氨磺酰基)-N-(2，4-二甲氧基苯基)甘氨酸甲酯的9mL TFA/CH2Cl2(1∶1)溶液在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下除去溶劑。向殘余物加入CH2Cl2，在減壓下除去溶劑。所得油經(jīng)過色譜純化，使用10％ EtOAc的CH2Cl2溶液作為洗脫劑，得到N-氨磺?；?N-(2，4-二甲氧基苯基)甘氨酸甲酯，為油，放置后結(jié)晶mp＝100-103℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.50(d，J＝8.09，1H)，6.51-6.44(m，2H)，4.98(br s，2H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)，3.75(s，3H)。
D.5-(2，4-二甲氧基苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮鉀鹽向980mg(3.22mmol)標(biāo)題C化合物N-氨磺酰基-N-(2，4-二甲氧基苯基)甘氨酸甲酯的15mL THF溶液中滴加3.0mL 1.0M叔丁醇鉀的THF溶液。將混合物在室溫下攪拌4小時。濾出所得沉淀，用THF洗滌。在真空中干燥固體，得到5-(2，4-二甲氧基苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮鉀鹽，為白色固體mp＞260℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.34(d，J＝8.66，1H)，6.57(d，J＝2.64，1H)，6.47(dd，J＝8.66，3.01，1H)，3.91(s，2H)，3.75(s，3H)，3.74(s，3H)；[M-1]-＝271；計算值C10H11N2O5SK+0.3 H2O C，38.04；H，3.70；N，8.87；實測值C，37.93；H，3.42；N，8.49。
實施例43N-芐基-2-[3-甲基-4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯氧基]-乙酰胺
A.(3-甲基-4-硝基苯氧基)-乙酸叔丁酯將1.53g(10mmol)3-甲基-4-硝基苯酚、1.95g(10mmol)溴乙酸叔丁酯與2.76g(20mmol)碳酸鉀在10mL DMF中的混合物在室溫下攪拌2小時。加入水，混合物用EtOAc萃取，將有機相用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑，使殘余的油通過硅膠墊過濾，使用CH2Cl2作為洗脫劑，得到(3-甲基-4-硝基苯氧基)-乙酸叔丁酯，為油1H-NMR(CDCl3)δ8.08(d，J＝9.56，1H)，6.82-6.75(m，2H)，4.58(s，2H)，2.63(s，3H)，1.49(s，9H)；計算值C13H17NO5C，58.42；H，6.41；N，5.24；實測值C，58.04；H，6.51；N，5.09。
B.(4-氨基-3-甲基苯氧基)-乙酸叔丁酯在10％ Pd/C的存在下，將2.35g(8.8mmol)標(biāo)題A化合物(3-甲基-4-硝基苯氧基)-乙酸叔丁酯的40mL EtOH溶液在45psi下氫化18小時。通過硅藻土過濾除去催化劑，濃縮濾液，得到(4-氨基-3-甲基苯氧基)-乙酸叔丁酯，為油1H-NMR(CDCl3)δ6.68(br s，1H)，6.61(s，2H)，4.43(s，2H)，2.15(s，3H)，1.48(s，9H)；[M+1]+＝238。
C.(4-叔丁氧羰基甲氧基-2-甲基苯基氨基)-乙酸甲酯向2.1g(8.9mmol)標(biāo)題B化合物(4-氨基-3-甲基苯氧基)-乙酸叔丁酯與2.44g(17.7mmol)碳酸鉀在8mL DMF中的混合物加入1.76g(11.5mmol)溴乙酸甲酯。將混合物在60℃下攪拌1小時，然后冷卻至RT。將混合物倒入水中，用EtOAc萃取。將有機相用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑，殘余物經(jīng)過色譜處理，使用CH2Cl2作為洗脫劑，得到(4-叔丁氧羰基甲氧基-2-甲基苯基氨基)-乙酸甲酯，為油(被大約25％二烷基化產(chǎn)物污染)1H-NMR(CDCl3)δ6.76-6.64(m，2H)，6.40(d，J＝8.46，1H)，4.43(s，2H)，3.91(s，2H)，3.78(s，3H)，2.19(s，3H)，1.48(s，9H)。
D.N-(叔丁氧羰基氨磺酰基)-N-(4-叔丁氧羰基甲氧基-2-甲基苯基氨基)甘氨酸甲酯向1.17g(8.2mmol)氯磺?；惽杷狨サ?0mL CH2Cl2溶液中滴加610mg(8.2mmol)叔丁醇的5mL CH2Cl2溶液。將溶液在室溫下攪拌45分鐘，然后滴加1.96g(6.3mmol)標(biāo)題C化合物(4-叔丁氧羰基甲氧基-2-甲基苯基氨基)-乙酸甲酯與1.1g(10.9mmol)TEA的8mL CH2Cl2溶液。將混合物在室溫下攪拌5小時，然后用水洗滌。有機相經(jīng)無水Na2SO4干燥，在減壓下除去溶劑。殘余的油經(jīng)過色譜純化，使用10％ EtOAc的CH2Cl2溶液作為洗脫劑，得到N-(叔丁氧羰基氨磺?；?-N-(4-叔丁氧羰基-甲氧基-2-甲基苯基氨基)甘氨酸甲酯，為油1H-NMR(CDCl3)δ7.42(d，J＝8.67，1H)，6.79-6.68(m，2H)，4.52(q，2H)，4.49(s，2H)，3.73(s，3H)，2.39(s，3H)，1.49(s，9H)；[M-1]-＝487。
E.N-氨磺?；?N-(4-(甲氧羰基甲基氨基)-3-甲基苯氧基-乙酸將630mg(1.29mmol)標(biāo)題D化合物N-(叔丁氧羰基-氨磺?；?-N-(4-叔丁氧羰基甲氧基-2-甲基苯基氨基)甘氨酸甲酯的6mL TFA/CH2Cl2(1∶1)溶液在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下除去溶劑。向殘余物加入CH2Cl2，在減壓下除去溶劑，得到N-氨磺?；?N-(4-(甲氧羰基-甲基氨基)-3-甲基苯氧基-乙酸，為粘性白色固體1H-NMR(DMSO-d6)δ7.32(d，J＝8.83，1H)，7.01(br s，2H)，6.80-6.68(m，2H)，4.66(s，2H)，4.24(寬d，J＝22.80，2H)，3.59(s，3H)，2.34(s，3H)。
F.{1-[4-(芐基氨基甲酰基甲氧基)-2-甲基苯基]-氨磺?；鶀-乙酸甲酯向406mg(1.22mmol)標(biāo)題E化合物N-氨磺酰基-N-(4-(甲氧羰基甲基氨基)-3-甲基苯氧基-乙酸、234mg(1.22mmol)EDCI與167mg(1.22mmol)HOAt的4mL DMF溶液加入131mg(1.22mmol)芐胺。將混合物在室溫下攪拌18小時，然后加入EtOAc。將有機混合物用含水10％ NaHCO3、1N含水HCl、水和鹽水洗滌。有機溶液經(jīng)無水Na2SO4干燥，在減壓下除去溶劑。殘余的油經(jīng)過色譜處理，使用15％ EtOAc的CH2Cl2溶液、然后50％ EtOAc的CH2Cl2溶液作為洗脫劑，得到{1-[4-(芐基氨基甲酰基甲氧基)-2-甲基苯基]-氨磺?；鶀-乙酸甲酯，為泡沫1H-NMR(CDCl3)δ7.53(d，J＝8.46，1H)，7.39-7.25(m，5H)，6.82(d，J＝2.94，1H)，6.72(dd，J＝11.39，2.94，1H)，5.15(s，2H)，4.55(d，J＝5.88，2H)，4.51(s，2H)，3.78(s，3H)，2.37(s，3H)；[M-1]-＝420。
G.N-芐基-2-[3-甲基-4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯氧基]-乙酰胺向180mg(0.427mmol)標(biāo)題F化合物{1-[4-(芐基-氨基甲?；籽趸?-2-甲基苯基]-氨磺?；鶀-乙酸甲酯的2mL THF溶液中滴加1.0M叔丁醇鉀的THF溶液(0.42mL)。將混合物在室溫下攪拌5小時，在減壓下除去溶劑。向所得膠狀物加入3mL水，所得溶液用MTBE洗滌。水層用2N含水HCl酸化，混合物用EtOAc萃取。有機溶液經(jīng)無水Na2SO4干燥，在減壓下除去溶劑，得到N-芐基-2-[3-甲基-4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯氧基]-乙酰胺，為米色泡沫mp＝70-90℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.43-7.25(m，7H)，6.94(t，1H)，6.87-6.78(m，2H)，4.59(s，2H)，4.56(d，J＝5.88，2H)，4.30(s，2H)，2.39(s，3H)；[M-1]-＝388；計算值C18H19N3O5S C，55.52；H，4.92；N，10.79；實測值C，55.45；H，4.92；N，10.50。
實施例443-[3-羥基4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-芐基]-3，4-二氫-1H-苯并[1，4]二氮雜-2，5-二酮 A.3-芐氧基-4-硝基-苯甲醛將3-羥基-4-硝基-苯甲醛(4.68g，28mmol)溶于DMF(27mL)，向該溶液加入粉碎的碳酸鉀(4.27g，30.1mmol)和芐基溴(3.34mL，28.1mmol)，同時攪拌。將混合物在室溫下攪拌過夜，用水(200mL)稀釋，用EtOAc萃取三次。將有機萃取液用10％碳酸鉀和鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，用木炭脫色，過濾，蒸發(fā)，得到3-芐氧基-4-硝基-苯甲醛，為油，無需純化即可用于下一步。
B.3-芐氧基-4-硝基-苯甲醇向冷卻(冰水)的標(biāo)題A化合物3-芐氧基-4-硝基-苯甲醛(6.13g，23.8mmol)的甲醇(60mL)溶液中分批加入硼氫化鈉(906mg，24mmol)，同時攪拌，使混合物溫?zé)嶂罵T過夜。將混合物在抽吸壓力下蒸發(fā)至干，將殘余物用2N含水HCl研制，用EtOAc萃取3次。將有機萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到3-芐氧基-4-硝基-苯甲醇，在RT、真空下放置后固化。
C.3-芐氧基-4-硝基-苯甲醇對-甲苯磺酸酯在氮下，將標(biāo)題B化合物3-芐氧基-4-硝基-苯甲醇(0.519g，2mmol)的THF(8mL)溶液冷卻至0℃，同時攪拌，歷經(jīng)5分鐘滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰(1M己烷溶液，2mL，2mmol)。將混合物在0℃下攪拌15分鐘，一次性加入對-甲苯磺酰氯(382mg，2mmol)。將混合物在0℃下攪拌15分鐘，用飽和含水NH4Cl(5mL)終止反應(yīng)?；旌衔镉肊tOAc萃取兩次，將萃取液用水和鹽水洗滌，然后經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到3-苯甲酰氧基-4-硝基-苯甲醇對-甲苯磺酸酯，為粘性的油1H-NMRδ7.78(m，3H)，7.5-7.3(m，7H)，7.05(s，1H)，6.88(d，2H)，5.2(s，2H)，5.08，(s，2H)2.42(s，3H)。
D.3-芐氧基-4-硝基-芐基碘向標(biāo)題C化合物3-芐氧基-4-硝基-苯甲醇對-甲苯磺酸酯(8.57g，20.7mmol)的丙酮(126mL)溶液中一次性加入碘化鈉(7.77g，51.8mmol)的丙酮(63mL)溶液，同時攪拌。將混合物在室溫下攪拌過夜，蒸發(fā)。將殘余物用水研制，用EtOAc萃取兩次，將萃取液用水和鹽水洗滌，然后經(jīng)無水MgSO4干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(2×10cm，EtOAc-己烷，1∶1)，得到3-芐氧基-4-硝基-芐基碘，在室溫下放置后固化1H-NMRδ7.81(d，1H)，7.1(s，1H)，7.0(d，1H)，7.5-7.3(m，5H)，5.23(s，2H)，4.39(s，2H)。
E.2-(3-芐氧基-4-硝基-芐基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙二酸二甲酯將氫化鈉(60％礦物油，729mg，18.22mmol)用無水己烷洗滌兩次，懸浮在DMF(15mL)中。歷經(jīng)10分鐘向該混懸液滴加叔丁氧羰基氨基-丙二酸二甲酯(4.92g，19.9mmol)的DMF(15mL)溶液。將混合物在室溫下攪拌40分鐘，歷經(jīng)10分鐘滴加標(biāo)題D化合物3-芐氧基-4-硝基-芐基碘(6.23g，16.9mmol)的DMF(15mL)溶液，將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用水(200mL)稀釋，用EtOAc萃取3次。將有機萃取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)。使殘余物從乙醚-己烷中結(jié)晶，得到2-(3-芐氧基-4-硝基-芐基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙二酸二甲酯mp＝114-116℃。
F.3-(3-芐氧基-4-硝基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯向標(biāo)題E化合物2-(3-芐氧基-4-硝基-芐基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙二酸二甲酯(6.98g，14.3mmol)的DMSO(68mL)與水(1.46mL)溶液加入氯化鈉(0.85g，14.6mmol)，將混合物逐漸加熱至150℃達(dá)l小時。將混合物冷卻至RT，用水(300mL)稀釋，用EtOAc萃取3次。將有機萃取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，用木炭脫色，過濾，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過色譜純化(硅膠柱，6×30cm，EtOAc-己烷，1∶1)，得到3-(3-芐氧基-4-硝基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯，為結(jié)晶性固體mp＝104-105℃。
G.3-(3-芐氧基-4-硝基-苯基)-2-氨基-丙酸甲酯將標(biāo)題F化合物3-(3-芐氧基-4-硝基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯(733mg，1.7mmol)在CH2Cl2-三氟乙酸(1∶1，7mL)混合物中的溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后蒸發(fā)。使殘余物在EtOAc與飽和含水NaHCO3之間分配。分離各層，水層再一次用EtOAc萃取。合并有機萃取液，用鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到3-(3-芐氧基-4-硝基-苯基)-2-氨基-丙酸甲酯，為粘性黃色的油。
H.2-(2-氨基-苯甲酰氨基)-3-(3-芐氧基-4-硝基-苯基)-丙酸甲酯將標(biāo)題G化合物3-(3-芐氧基-4-硝基-苯基)-2-氨基-丙酸甲酯(597mg，1.7mmol)、衣托酸酐(278mg，1.7mmol)與吡啶(5mL)的混合物在80℃下攪拌7h，冷卻至RT過夜。將混合物蒸發(fā)至干，將殘余物溶于EtOAc，將該溶液用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過色譜純化(硅膠柱，3×20cm，EtOAc-己烷-甲醇，8∶12∶2)，得到2-(2-氨基-苯甲酰氨基)-3-(3-芐氧基-4-硝基-苯基)-丙酸甲酯1H-NMR δ7.815(d，1H)，6.294(s，1H)，6.825(d，1H)，7.384-7.206(m，7H)，6.699-6.577(m，3H)，5.532(br s，2H)，5.093-5.039(m，3H)，3.749 s，3H)，3.403-3.175(m，2H)。
I.2-(2-氨基-苯甲酰氨基)-3-(3-芐氧基-4-硝基-苯基)-丙酸向標(biāo)題H化合物2-(2-氨基-苯甲酰氨基)-3-(3-芐氧基-4-硝基-苯基)-丙酸甲酯(388mg，0.863mmol)的甲醇(8mL)加入1N含水NaOH(1.73mL，1.73mmol)，將混合物在室溫下攪拌2小時，蒸發(fā)。將殘余物溶于水(20mL)，溶液用EtOAc洗滌兩次。將水層用1N含水HCl(1.73mL)中和，用EtOAc萃取三次。將有機萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，用木炭脫色，過濾，蒸發(fā)，得到2-(2-氨基-苯甲酰氨基)-3-(3-芐氧基-4-硝基-苯基)-丙酸，為粘性黃色的油[M+1]+＝436，[M-1]-＝434。
J.3-(3-芐氧基-4-硝基-芐基)-3，4-二氫-1H-苯并[1，4]二氮雜-2，5-二酮向標(biāo)題I化合物2-(2-氨基-苯甲酰氨基)-3-(3-芐氧基-4-硝基-苯基)-丙酸(317mg，0.728mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液加入HOBt(111.5mg，0.728mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC.HCl，140mg，0,72mmol)，將混合物在室溫下攪拌4小時，蒸發(fā)。使殘余物在EtOAc與水之間分配，將有機溶液用1N含水HCl、水、飽和含水NaHCO3和鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，脫色，蒸發(fā)至小體積。過濾收集所沉淀的產(chǎn)物，干燥，得到3-(3-芐氧基-4-硝基-芐基)-3，4-二氫-1H-苯并[1，4]二氮雜-2，5-二酮mp＝243-245℃。
K.3-(4-氨基-3-芐氧基-芐基)-3，4-二氫-1H-苯并[1，4]二氮雜-2，5-二酮在大氣壓下，將標(biāo)題J化合物3-(3-芐氧基-4-硝基-芐基)-3，4-二氫-1H-苯并[1，4]二氮雜-2，5-二酮(196mg，0.47mmol)的EtOAc-甲醇(1∶1，44mL)溶液經(jīng)氧化鉑(22mg)氫化1小時。濾出催化劑，將濾液蒸發(fā)至干，得到3-(4-氨基-3-芐氧基-芐基)-3，4-二氫-1H-苯并[1，4]二氮雜-2，5-二酮，為泡沫[M+1]+＝388。
L.2-芐氧基-4-(2，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[1，4]二氮雜-3-基甲基)-苯基氨基]-乙酸乙酯向標(biāo)題K化合物3-(4-氨基-3-芐氧基-芐基)-3，4-二氫-1H-苯并[1，4]二氮雜-2，5-二酮(190mg，0.47mmol)的THF(1mL)溶液加入乙醛酸乙酯(50％甲苯溶液，0.120mL，0.61mmol)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。混合物用甲醇-乙酸(9∶1，4mL)稀釋，一次性固體氰基硼氫化鈉(32mg，0.52mmol)，將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物蒸發(fā)至干，將殘余物用EtOAc萃取，用飽和含水NaHCO3和鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過色譜純化(硅膠柱，2×20cm，EtOAc-己烷-甲醇，6∶4∶1)，得到2-芐氧基4-(2，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[1，4]二氮雜-3-基甲基)-苯基氨基]-乙酸乙酯，為白色結(jié)晶性固體mp＝156-158℃。
M.N-[2-芐氧基-4-(2，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[1，4]二氟雜-3-基甲基)-苯基]-N-[叔丁氧羰基氨基磺酰基]-氨基-乙酸乙酯將叔丁醇(0.35mL，3.66mmol)溶于CH2Cl2(2.6mL)，冷卻至0℃，滴加氯磺?；惽杷狨?0.32mL，3.68mmol)，同時攪拌，將混合物在0℃下攪拌1小時，制備叔丁氧羰基氨基磺酰氯的CH2Cl2溶液(1M)。在0℃下向標(biāo)題L化合物2-芐氧基-4-(2，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[1，4]二氮雜-3-基甲基)-苯基氨基]-乙酸乙酯(92mg，0.194mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中滴加上述試劑(0.314mL，0.314mmol)，同時攪拌。使所得溶液達(dá)到RT，攪拌過夜。將混合物用CH2Cl2稀釋，用水、1N含水HCl、飽和含水NaHCO3和鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到N-[2-芐氧基-4-(2，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[1，4]二氮雜-3-基甲基)-苯基]-N-[叔丁氧羰基氨基-磺酰基]-氨基-乙酸乙酯[M+1]+＝653。
N.N-[2-芐氧基-4-(2，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[1，4]二氮雜-3-基甲基)-苯基]-N-[氨基磺?；鵠-氨基-乙酸乙酯將標(biāo)題M化合物N-[2-芐氧基-4-(2，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[1，4]二氮雜-3-基甲基)-苯基]-N-[叔丁氧羰基氨基磺?；鵠-氨基-乙酸乙酯(124mg，0.19mmol)溶于CH2Cl2-TFA-三乙基硅烷(2.5∶7∶0.5，1.5mL)，將該溶液在室溫下攪拌1小時，蒸發(fā)。將殘余物溶于EtOAc，將該溶液用飽和含水NaHCO3和鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到N-[2-芐氧基-4-(2，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[1，4]二氮雜-3-基甲基)-苯基]-N-[氨基磺?；鵠-氨基-乙酸乙酯，為泡沫[M+1]+＝553。
O.3-[3-芐氧基-4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-芐基]-3，4-二氫-1H-苯并[1，4]二氮雜-2，5-二酮將標(biāo)題N化合物N-[2-芐氧基4-(2，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[1，4]二氮雜-3-基甲基)-苯基]-N-[氨基磺?；鵠-氨基-乙酸乙酯(93mg，0.168mmol)的THF溶液冷卻至0℃，用叔丁醇鉀的THF溶液(1M，0.244mL，0.244mmol)逐滴處理。在0℃下攪拌30分鐘后，加入另外的叔丁醇鉀溶液，繼續(xù)攪拌另外1小時。將所得微細(xì)固體混懸液離心，潷析上清液，將固體餅懸浮在EtOAc中，離心。潷析上清液，固體餅用EtOAc和2N含水HCl研制。將EtOAc層用鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，用木炭脫色，過濾，蒸發(fā)，得到3-[3-芐氧基-4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-芐基]-3，4-二氫-1H-苯并[1，4]二氮雜-2，5-二酮，為泡沫[M+1]+＝507。
P.3-[3-羥基-4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-芐基]-3，4-二氫-1H-苯并[1，4]二氮雜-2，5-二酮μ在50psi下，將3-[3-芐氧基-4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-芐基]-3，4-二氫-1H-苯并[1，4]二氮雜-2，5-二酮(452mg，0.89mmol)的乙醇-乙酸(2∶1，12mL)溶液經(jīng)10％披鈀碳催化劑(106mg)氫化24小時。濾出催化劑，將濾液蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)過LC-MS純化，儀器為Gilson-Micromass，柱子為Pheno分鐘ex Luna，5μ，60×21.2mm，C-8柱，梯度為5％至100％溶劑A(水、0.1％三氟乙酸)和B(MeCN、0.1％三氟乙酸)歷經(jīng)8分鐘，流速為20mL/分鐘，UV檢測器波長為215nm，錐形電壓設(shè)置在30V。純化進行若干次，每次使用50mg粗產(chǎn)物(大約16次)。匯集純的部分，蒸發(fā)至干，將殘余物溶于水-MeCN，將該溶液過濾，濃縮濾液，得到3-[3-羥基-4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-芐基]-3，4-二氫-1H-苯并[1，4]二氮雜-2，5-二酮，為無定形固體mp＝180℃；[M+1]+＝417。
實施例455-(4-碘-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 A.N-(2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基-氨磺?；?-N-(4-碘-苯基)甘氨酸甲酯在氬氣囊下，在干燥的300mL Schlenk燒瓶中，向CH2Cl2(50mL)中加入氯磺酰基異氰酸酯(3.97mL，45.6mmol)，在冰/鹽/水浴中冷卻，同時攪拌。向該溶液加入三甲基甲硅烷基乙醇(6.53mL，45.6mmol)，攪拌1小時，同時保持冷卻。然后通過套管向上述攪拌和冷卻著的溶液迅速加入(4-碘苯基氨基)乙酸甲酯(4.43g，15.2mmol，利用Tohru Fukuyama等，Tet.Lett.1997，38 (33)，5831-34)的方法通過4-碘苯胺的烷基化作用制得)與TEA(8.69mL，62.32mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液。30分鐘后，將反應(yīng)倒入400mL1N含水HCl中，用EtOAc萃取。將有機層用1N含水HCl洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)過110g硅膠RediSep(Isco Inc.)柱色譜處理，用5∶95(EtOAc∶CH2Cl2)至10∶90梯度洗脫15分鐘，流速30mL/分鐘。合并含有產(chǎn)物的級分，蒸發(fā)，得到油，在高真空下放置后固化，得到N-(2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基-氨磺?；?-N-(4-碘-苯基)甘氨酸甲酯，為黃色固體。
B.5-(4-碘-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮向標(biāo)題A化合物N-(2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基-氨磺?；?-N-(4-碘-苯基)甘氨酸甲酯(3.15g，6.12mmol)的新蒸餾四氫呋喃(60mL)溶液中加入氟化四丁銨(6.39g，24.48mmol)。將反應(yīng)在氬下攪拌，在90℃下加熱。借助反相HPLC監(jiān)測反應(yīng)(YMC CombiScreen Pro C18，50×4.6mm I.D.，粒徑S-5微米，12nM)，用90∶10(含0.1％ TFA的水∶MeCN)至10∶90梯度洗脫7.0分鐘，流速3mL/分鐘。原料的保留時間為4.88分鐘，產(chǎn)物的保留時間為2.83分鐘。24小時后，將反應(yīng)倒入500mL 1N含水HCl中，用EtOAc萃取。將有機溶液用Na2SO4和木炭處理，通過硅藻土過濾，濃縮，得到油。從EtOAc/己烷(和一些額外的木炭)中結(jié)晶，得到5-(4-碘-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，為淺黃色粉末mp＝191-193℃，[M-H]-＝336.8。
實施例46(S)-2-氨基-3-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酸芐酯 A.5-(4-碘-苯基)-2-(4-甲氧基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮在40mL容量的隔板密封的小瓶中，將實施例45標(biāo)題化合物5-(4-碘-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(355.9mg，1.05mmol)溶于THF(20mL)，在氬氣囊下攪拌。加入固體三苯膦(552mg，2.11mmol)，攪拌直至溶解，然后借助注射器加入4-甲氧基苯甲醇(0.156mL，1.26mmol)。將攪拌著的反應(yīng)在冰浴中冷卻，借助注射器緩慢滴加偶氮二羧酸二異丙酯(0.415mL，2.11mmol)。2小時后，在真空中濃縮反應(yīng)，將殘余物溶于CH2Cl2。經(jīng)過35g硅膠RediSep柱(Isco，Inc.)色譜處理，用10∶90(EtOAc∶己烷)至30∶70梯度洗脫15分鐘，流速30mL/分鐘，得到5-(4-碘-苯基)-2-(4-甲氧基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，為白色固體。1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.80(s，3H)，4.37(s，2H)，4.79(s，2H)，6.89(d，J＝7.5，2H，芳基)，7.03(d，J＝7.5，2H)，7.41(d，J＝7.5，2H)，7.73(d，J＝7.5，2H)。
B.(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{4-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸芐酯在氬下，向切成小片的鋅箔(99.9％ Aldrich 35，602-6，775mg，11.85mmol)上加入DMF(在氬下新從CaH2蒸餾而得，4.5mL)和1，2-二溴乙烷(0.033mL，0.38mmol)。將混合物在50℃下加熱10分鐘，然后冷卻，加入三甲基甲硅烷基氯(0.19mL，0.153mmol)。將反應(yīng)攪拌25分鐘，加入(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-碘-丙酸芐酯(Fluka，2.18g，5.37mmol)的DMF(10mL)溶液。15分鐘后，將混合物潷析到標(biāo)題A化合物5-(4-碘-苯基)-2-(4-甲氧基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(1.75g，3.82mmol)、三-鄰-甲苯膦(232.5mg，0.764mmol)與三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(175mg，0.191mmol)的DMF(13mL)溶液中。攪拌1.5小時后，將所得反應(yīng)混合物倒在飽和含水氯化銨(200mL)與水(200mL)的混合物上，用EtOAc萃取(2×250mL)。將有機溶液用水(1×200mL)和鹽水(1×200mL)洗滌，然后通過硅藻土過濾，以除去深灰色沉淀。將濾液經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到暗紅褐色油。經(jīng)過110g硅膠RediSep柱(Isco，Inc.)色譜處理，用0∶100(EtOAc∶CH2Cl2)至10∶90梯度洗脫25分鐘，流速30mL/分鐘。合并含有產(chǎn)物的級分，濃縮，用Et2O研制后得到(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{4-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸芐酯，為白色固體[M+NH4]+＝627.0，[M-HCO2]-＝654.1。
C.(S)-2-氨基-3-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酸芐酯在1英錢小瓶中，將標(biāo)題B化合物(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{4-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸芐酯(40mg，0.066mmol)溶于含有叔丁基二甲基硅烷(0.033mL，0.198mmol)的TFA(1.32mL)。借助反相HPLC監(jiān)測反應(yīng)(YMC CombiScreen Pro C18，50×4.6mm I.D.，粒徑S-5微米，12nM)，用90∶10(含0.1％ TFA的水∶MeCN)至10∶90梯度洗脫7.0分鐘，流速3mL/分鐘。原料的保留時間為4.97分鐘，新峰的保留時間為3.09分鐘，即沒有叔丁氧羰基的原料，為“中間體”，[M+H]+＝510。在室溫下25分鐘后，將反應(yīng)在80℃下加熱另外25分鐘。由HPLC所鑒別的新峰的保留時間為2.02分鐘，相當(dāng)于所需產(chǎn)物。將反應(yīng)冷卻，通過florisil過濾，以除去黑色沉淀，在Savant Speedvac上濃縮。所得殘余物用Et2O研制，得到白色固體。該產(chǎn)物的兩份等分試樣經(jīng)過制備型反相HPLC柱純化(YMC CombiPrep Pro C18，50×20mm I.D.，粒徑S-5微米，12nM)，用90∶10(含0.1％ TFA的水∶MeCN)至10∶90梯度洗脫5.0分鐘，流速30mL/分鐘，然后保持10∶90直至7分鐘。合并含有產(chǎn)物的級分，在Savant Speedvac上濃縮，得到(S)-2-氨基-3-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酸芐酯，為白色泡沫[M-1]-＝388.0。
實施例47(S)-2-氨基-3-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酸 A.(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{4-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸在200mL Parr瓶中，將實施例46標(biāo)題化合物(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{4-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸芐酯(107mg，0.176mmol)溶于EtOAc∶EtOH的1∶1混合物(50mL)。加入固體10％披鈀碳(30mg)，在41psi氫下將反應(yīng)混合物在Parr振蕩儀上氫化2.5小時。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，在真空中濃縮，得到(S)-2-叔丁氧羰基-氨基-3-{4-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸，為白色泡沫[M-H]-＝518.1。
B.(S)-2-氨基-3-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酸在室溫下，將標(biāo)題A化合物(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{4-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸(84.5mg，0.163mmol)溶于含有叔丁基二甲基硅烷(0.081mL，0.498mmol)的TFA(3.26mL)。借助反相HPLC監(jiān)測反應(yīng)(YMC CombiScreen Pro C18，50×4.6mm I.D.，粒徑S-5微米，12nM)，用90∶10(含0.1％ TFA的水∶MeCN)至10∶90梯度洗脫7.0分鐘，流速3mL/分鐘。原料的保留時間為3.85分鐘。在室溫下20分鐘后，將反應(yīng)在80℃下加熱另外45分鐘。由HPLC所鑒別的新峰的保留時間為0.52分鐘，相當(dāng)于所需產(chǎn)物。將反應(yīng)冷卻，通過florisil過濾，以除去黑色沉淀，在Savant Speedvac上濃縮。所得殘余物用Et2O研制，得到白色固體。該產(chǎn)物的兩份等分試樣經(jīng)過制備型反相HPLC柱純化(YMC CombiPrep ProC18，50×20mm I.D.，粒徑S-5微米，12nM)，用100∶0(含0.1％ TFA的水∶MeCN)至70∶30梯度洗脫5.0分鐘，流速30mL/分鐘，然后在7分鐘前至10∶90。合并含有產(chǎn)物的級分，在Savant Speedvac上濃縮，然后用10％二甲基亞砜(DMSO)的MeCN溶液研制，得到(S)-2-氨基-3-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酸，為白色固體[M-1]-＝298.0。
實施例48(S)-2-乙酰氨基-N-{(S)-1-戊基氨基甲?；?2-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基)-乙基}-3-苯基-丙酰胺 A.((S)-2-{4-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-1-戊基氨基甲?；?乙基)-氨基甲酸叔丁酯向?qū)嵤├?7標(biāo)題A化合物(S)-2-叔丁氧羰基-氨基-3-{4-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸(91mg，0.175mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中加入HOBt(27mg，0.175mmol)、戊胺(0.020mL，0.175mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(37mg，0.192mmol)，將反應(yīng)在室溫下攪拌2小時。濃縮混合物，將產(chǎn)物溶于EtOAc，用1N含水HCl、飽和含水NaHCO3和鹽水洗滌。將有機溶液經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到白色固體。經(jīng)過10g硅膠RediSep(Isco，Inc.)柱色譜處理，用30∶70(EtOAc∶己烷)至60∶40梯度洗脫10分鐘，流速30mL/分鐘，得到((S)-2-{4-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-1-戊基氨基甲?；?乙基)-氨基甲酸叔丁酯，為白色固體[M+1]+＝589。
B.(S)-2-氨基-3-{4-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-N-戊基-丙酰胺將標(biāo)題A化合物((S)-2-{4-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-1-戊基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(64mg，0.108mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液用TFA(1mL)處理。20分鐘后，在氮氣流下除去溶劑。使殘余物在EtOAc與飽和含水NaHCO3之間分配。將有機溶液用鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到(S)-2-氨基-3-{4-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-N-戊基-丙酰胺，為白色固體[M+1]+＝489。
C.(S)-2-乙酰氨基-N-((S)-2-{4-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-1-戊基氨基甲?；?乙基)-3-苯基-丙酰胺向標(biāo)題B化合物(S)-2-氨基-3-{4-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-N-戊基-丙酰胺(50mg，0.102mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液加入HOBt(16mg，0.102mmol)、(S)-2-乙酰氨基-3-苯基-丙酸(21mg，0.102mmol)和EDCI(21mg，0.112mmol)，將反應(yīng)在室溫下攪拌2.5小時，然后濃縮。將殘余物溶于EtOAc，用1N含水HCl、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到(S)-2-乙酰氨基-N-((S)-2-{4-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-1-戊基氨基甲酰基-乙基)-3-苯基-丙酰胺，為白色泡沫[M+1]+＝678。
D.(S)-2-乙酰氨基-N-{(S)-1-戊基氨基甲?；?2-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-3-苯基-丙酰胺將標(biāo)題C化合物(S)-2-乙酰氨基-N-((S)-2-{4-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-1-戊基氨基甲?；?乙基)-3-苯基-丙酰胺(49mg，0.07mmol)在含有叔丁基-二甲基硅烷(0.035mL，0.21mmol)的TFA(1.4mL)中的溶液在80℃下加熱1小時。在氮氣流下濃縮反應(yīng)，得到油，將其溶于60％ MeCN的水溶液。加入水(1mL)，使混合物通過0.1微米Acrodisc濾器過濾。將所得混合物分3份等分試樣裝上制備型反相HPLC柱(YMC CombiPrep Pro C18，50×20mm I.D.，粒徑S-5微米，12nM)，用90∶10(含0.1％ TFA的水∶MeCN)至10∶90梯度洗脫5分鐘，流速30mL/分鐘。然后保持10∶90直至7分鐘。合并含有產(chǎn)物的級分，在Savant Speedvac上濃縮，得到(S)-2-乙酰氨基-N-{(S)-1-戊基氨基甲?；?2-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-3-苯基-丙酰胺，為白色固體[M-1]+＝556。
實施例49[4-(2-{(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基-丙酰氨基)-3-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰氨基}-乙基)-苯基]-乙酸 A.(S)-2-氨基-3-{4-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸芐酯將實施例46標(biāo)題B化合物(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{4-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸芐酯(100mg，0.164mmol)溶于TFA(3.28mL)與叔丁基-二甲基硅烷(0.082mL，0.492mmol)的混合物，5分鐘后將小瓶放在Savant Speedvac中以除去溶劑。殘余物用Et2O研制，得到白色固體。將其溶于CH2Cl2，用5％ NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，蒸發(fā)，得到(S)-2-氨基-3-{4-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸芐酯，為油。
B.(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基-丙酰氨基)-3-{4-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸芐酯將標(biāo)題A化合物(S)-2-氨基-3-{4-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸芐酯(79mg，0.155mmol)和(S)-2-乙酰氨基-3-苯基-丙酸(33.7mg，0.162mmol)溶于CH2Cl2(3.1mL)。加入固體HOBt(24.8mg，0.162mmol)、隨后加入EDCI(31.0mg，0.162mmol)與TEA(0.023mL，0.162mmol)的CH2Cl2(1mL)漿液。1小時后，加入EtOAc(100mL)，將混合物用2N含水HCl(50mL)、隨后飽和含水NaHCO3(50mL)洗滌3次。將EtOAc層經(jīng)無水Na2SO4干燥，濃縮，得到(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基-丙酰氨基)-3-{4-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸芐酯，為白色粉末。
C.(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基-丙酰氨基)-3-{4-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸將標(biāo)題B化合物(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基-丙酰氨基)-3-{4-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸芐酯(104.3mg，0.149mmol)溶于EtOAc∶EtOH(50∶50；250mL)，連同10％披鈀碳(30mg)一起放在Parr振蕩瓶中。排空瓶子中的氣體，用45psi氫代替，振蕩1.5小時。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，濃縮，得到(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基-丙酰氨基)-3-{4-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸，為淺黃色泡沫。
D.{4-[2-((S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基-丙酰氨基)-3-{4-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酰氨基)-乙基]-苯基}-乙酸叔丁酯將標(biāo)題C化合物(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基-丙酰氨基)-3-{4-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸(83.4mg，0.137mmol)溶于DMF(2mL)，加入[4-(2-氨基-乙基)苯基]-乙酸叔丁酯(32.2mg，0.137mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液、隨后加入HOBt(21.9mg，0.143mmol)的DMF∶CH2Cl2(50∶50，0.5mL)溶液、最后是EDCI(27.6mg，0.143mmol)與TEA(0.020mL，0.143mmol)的CH2Cl2(0.5mL)漿液。使反應(yīng)充分混合，得到均勻的溶液。3h后，加入EtOAc(100mL)，將反應(yīng)用2N含水HCl(5omL)和飽和含水NaHCO3(50mL)洗滌3次。將EtOAc層經(jīng)無水Na2SO4干燥，濃縮，得到{4-[2-((S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基-丙酰氨基)-3-{4-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酰氨基)-乙基]-苯基}-乙酸叔丁酯，為油。
E.[4-(2-{(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基-丙酰氨基)-3-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰氨基}-乙基)-苯基]-乙酸將標(biāo)題D化合物{4-[2-((S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基-丙酰氨基)-3-{4-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酰氨基)-乙基]-苯基}-乙酸叔丁酯(85.4mg，0.103mmol)溶于含有叔丁基二甲基硅烷(0.051mL，0.309mmol)的TFA(2.07mL)，在密封的小瓶中、在80℃下加熱1小時。在Savant Speedvac上除去溶劑，用Et2O研制，得到白色固體，將其溶于DMSO∶水(1∶6，12mL)，分5份等分試樣裝上制備型反相HPLC柱(YMC CombiPrep Pro C18，50×20mm I.D.，粒徑S-5微米，12nM)，用90∶10(含0.1％ TFA的水∶MeCN)至10∶90梯度洗脫5分鐘，流速30mL/分鐘。然后保持10∶90直至7分鐘。合并含有產(chǎn)物的級分，在Savant Speedvac上濃縮，得到[4-(2-{(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基-丙酰氨基)-3-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰氨基}-乙基)-苯基]-乙酸，為白色粉末[M-1]-＝648.22。
實施例50類似于實施例48和49制備下列化合物。
實施例51(S)-2-乙酰氨基-N-{(S)-1-戊基氨基甲?；?2-[3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-3-苯基-丙酰胺
A.N-(2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基-氨磺酰基)-N-(3-碘-苯基)甘氨酸甲酯向冷卻(冰/鹽/水浴)的氯磺?；惽杷狨?3.23mL，37.1mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基乙醇(5.32mL，37.1mmol)。1小時后，加入(3-碘-苯基氨基)-乙酸甲酯(2.7g，9.28mmol)(利用TohruFukuyama等，Tett.Lett.38(33)pp.5831-34，1997的方法通過3-碘苯胺的烷基化作用制得)與TEA(5.3mL，38.04mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液，將反應(yīng)攪拌2.5小時。將混合物倒入400mL 1N含水HCl中，用EtOAc萃取。將EtOAc層用1N含水HCl洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮。經(jīng)過110g硅膠RediSep(Isco Inc.)柱色譜處理，用10∶90(EtOAc∶己烷)至40∶60梯度洗脫55分鐘，流速30mL/分鐘，得到油。用Et2O研制，得到N-(2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基-氨磺?；?-N-(3-碘-苯基)甘氨酸甲酯，為白色固體。
B.5-(3-碘-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮向標(biāo)題A化合物N-(2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基-氨磺酰基)-N-(3-碘-苯基)甘氨酸甲酯(2.33g，4.5mmol)的THF(50mL)溶液中加入氟化四丁銨(5.88g，18.67mmol)的THF(40mL)溶液。將反應(yīng)在90℃下加熱，借助反相HPLC監(jiān)測反應(yīng)(YMC CombiScreen Pro C18，50×4.6mm I.D.，粒徑S-5微米，12nM)，用90∶10(含0.1％ TFA的水∶MeCN)至10∶90梯度洗脫7.0分鐘，流速3mL/分鐘。原料的保留時間為4.82分鐘，產(chǎn)物的保留時間為2.81分鐘。24小時后，將反應(yīng)倒入500mL 1N含水HCl中，用EtOAc萃取。將有機溶液經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到黃色固體。用EtOAc/己烷研制，得到5-(3-碘-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，為白色固體(M-H)-＝336.9。
C.5-(3-碘-苯基)-2-(4-甲氧基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮在40mL容量的隔板密封小瓶中，將標(biāo)題B化合物5-(3-碘-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(932mg，2.76mmol)溶于四氫呋喃(20mL)，在氬氣囊下攪拌。加入固體三苯膦(1.47g，5.51mmol)，攪拌直至溶解，然后借助注射器加入4-甲氧基苯甲醇(0.688mL，5.51mmol)。將攪拌著的反應(yīng)在冰浴中冷卻，借助注射器緩慢滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.867mL，5.51mmol)。將反應(yīng)攪拌16小時，然后重新冷卻，加入更多的偶氮二羧酸二乙酯(0.433mL，2.26mmol)。5小時后，在真空中濃縮反應(yīng)，然后溶于CH2Cl2，經(jīng)過35g硅膠RediSep柱(Isco，Inc.)色譜處理，用0∶100(EtOAc∶CH2Cl2)洗脫5分鐘，然后至5∶95梯度洗脫35分鐘，流速30mL/分鐘。合并含有產(chǎn)物的級分，濃縮，用EtOAc/己烷重結(jié)晶，得到5-(3-碘-苯基)-2-(4-甲氧基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，為白色固體1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.76(s，3H)，4.79(s，2H)，4.88(s，2H)，6.92(d，J＝7.5，2H)，7.27(t，J＝7.5，1H)，7.33(d，J＝7.5，2H)，7.39(d，J＝7.5，1H)，7.63(d，J＝7.5，1H)，7.67(s，1H)。
D.(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{3-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸芐酯在氬下，向切成小片的鋅箔(99.9％ Aldrich 35，602-6，118.5mg，1.813mmol)上加入DMF(在氬下新從CaH2蒸餾而得，0.4mL)和1，2-二溴乙烷(0.006mL，0.065mmol)。將混合物在50℃下加熱10分鐘，然后冷卻，加入三甲基甲硅烷基氯(0.003mL，0.026mmol)。將反應(yīng)攪拌25分鐘，加入(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-碘-丙酸芐酯(Fluka，342mg，0.844mmol)的DMF(1mL)溶液。1小時后，將混合物潷析到標(biāo)題C化合物5-(3-碘-苯基)-2-(4-甲氧基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(300mg，0.65mmol)、三-鄰-甲苯膦(29.9mg，0.13mmol)與三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(29.9mg，0.033mmol)的DMF(2mL)溶液中。攪拌1.5小時后，將所得反應(yīng)混合物倒在水(100mL)上，用EtOAc萃取(2×100mL)。合并EtOAc層，用水(1×200mL)和鹽水(1×200mL)洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到黃色的油。經(jīng)過35g硅膠RediSep柱(Isco，Inc.)色譜處理，用0∶100(EtOAc∶CH2Cl2)至12∶88梯度洗脫40分鐘，流速30mL/分鐘。合并含有產(chǎn)物的級分，濃縮，得到(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{3-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸芐酯，為澄清的油[M+NH4]+＝627.0，[M-HCO2]-＝654.1。
E.(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{3-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸在200mL Parr瓶中，將標(biāo)題D化合物(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{3-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸芐酯(187mg，0.307mmol)溶于EtOAc∶EtOH的1∶1混合物(50mL)。加入固體10％披鈀碳(52mg)，在Parr振蕩儀上將反應(yīng)混合物在47psi氫下氫化1.33h。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，在真空中濃縮，得到(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{3-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸，為白色泡沫[M-1]-＝518.1。
F.((S)-2-{3-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-1-戊基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯向標(biāo)題E化合物(S)-2-叔丁氧羰基-氨基-3-{3-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸(157mg，0.302mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入HOBt(46.4mg，0.302mmol)、戊胺(0.035mL，0.302mmol)和EDCI(63.7mg，0.332mmol)，將其在室溫下攪拌1小時。然后在真空中濃縮反應(yīng)，將產(chǎn)物溶于EtOAc。將有機溶液連續(xù)用1N含水HCl、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到((S)-2-{3-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-1-戊基氨基甲?；?乙基)-氨基甲酸叔丁酯，為白色的膜。
G.(S)-2-氨基-3-{3-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-N-戊基-丙酰胺將標(biāo)題F化合物((S)-2-{3-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-1-戊基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(156mg，0.265mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液用TFA(1mL)處理。30分鐘后，在氮氣流下蒸發(fā)溶劑。使殘余物在EtOAc與飽和含水NaHCO3之間分配。將有機溶液用鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，濃縮，得到(S)-2-氨基-3-{3-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-N-戊基-丙酰胺，為白色固體[M+1]+＝489。
H.(S)-2-乙酰氨基-N-((S)-2-{3-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-1-戊基氨基甲?；?乙基)-3-苯基-丙酰胺向標(biāo)題G化合物(S)-2-氨基-3-{3-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-N-戊基-丙酰胺(129mg，0.264mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入HOBt(40.5mg，0.264mmol)、(S)-2-乙酰氨基-3-苯基-丙酸(54.7mg，0.264mmol)和EDCI(50.6mg，0.264mmol)，在室溫下攪拌2小時。濃縮反應(yīng)，將產(chǎn)物溶于EtOAc，用1N含水HCl、飽和含水NaHCO3和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到(S)-2-乙酰氨基-N-((S)-2-{3-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-1-戊基氨基甲?；?乙基)-3-苯基-丙酰胺，為白色固體[M+1]+＝678。
I.(S)-2-乙酰氨基-N-{(S)-1-戊基氨基甲?；?2-[3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-3-苯基-丙酰胺將標(biāo)題H化合物(S)-2-乙酰氨基-N-((S)-2-{3-[5-(4-甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-1-戊基氨基甲酰基-乙基)-3-苯基-丙酰胺(124mg，0.183mmol)在含有叔丁基二甲基硅烷(0.091mL，0.548mmol)的TFA(3mL)中的溶液在80℃下加熱30分鐘，然后在氮氣流下濃縮，得到油，含有微細(xì)的暗色混懸液。將產(chǎn)物溶于60％ MeCN的水溶液，加入水(1mL)。使混合物通過0.1微米Acrodisc濾器過濾，將濾液分5份等分試樣裝上制備型反相HPLC柱(YMC CombiPrep Pro C18，50×20mm I.D.，粒徑S-5微米，12nM)，用90∶10(含0.1％ TFA的水∶MeCN)至10∶90梯度洗脫5分鐘，流速30mL/分鐘。然后保持10∶90直至7分鐘。合并含有產(chǎn)物的級分，在SavantSpeedvac上濃縮，得到(S)-2-乙酰氨基-N-{(S)-1-戊基氨基甲?；?2-[3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-3-苯基-丙酰胺，為白色泡沫[M+1]+＝558。
權(quán)利要求
1.下式化合物 其中R1是氫、鹵素、羥基、烷氧基、羧基、氰基、硝基、三氟甲基、炔基、烷硫基、雜芳烷基、雜芳烷氧基或雜芳氧基，其條件是當(dāng)L3是-(CHR)s-、其中s是零時，R1位于2-位；或者R1是可選被取代的烷基、鏈烯基、可選被取代的氨基、芳烷基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳氧基、芳硫基或環(huán)烷基，其條件是當(dāng)(i)R1位于2-位，L3是-(CHR)s-，其中s是零；(ii)X和Y各自是CH；和(iii)Q2是氧時，在對位被亞甲基或亞乙基橋連的含氮雜環(huán)取代的單環(huán)芳基不構(gòu)成R1的一部分；或者C-R1可以被氮或N→O代替；或者R1和R2聯(lián)合與R1和R2連接的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的稠合的5-至6-元芳族或雜芳族環(huán)，其條件是R1和R2與彼此相鄰的碳原子連接；或者R2是氫、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、可選被取代的氨基、可選被取代的烷基、烷硫基、芳烷基、雜芳烷基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳烷硫基、芳氧基、雜芳氧基、芳硫基或環(huán)烷基；或者R2是-C(O)R3，其中R3是羥基或可選被取代的烷氧基；或者R3是-NR4R5，其中R4和R5獨立地是氫、可選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；L1是單鍵；或者L1是碳，它聯(lián)合R2和與L1和R2連接的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的稠合的5-或6-元芳族或雜芳族環(huán)，其條件是L1和R2與彼此相鄰的碳原子連接；或者L1是CH或氮，它聯(lián)合R2和與L1和R2連接的碳原子一起構(gòu)成稠合的5-至7-元環(huán)，該環(huán)可以被一個或兩個選自氧、氮和硫的雜原子所中斷，其條件是L1和R2與彼此相鄰的碳原子連接；或者L1是CH、氧、硫或氮且L2是碳，它聯(lián)合L1、R2和與L1和R2連接的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的稠合的5-或6-元芳族或雜芳族環(huán)，其條件是L1和R2與彼此相鄰的碳原子連接；或者L1是-CH2-、氧、硫或-NR6-且L2是CH，它聯(lián)合L1、R2和與L1和R2連接的碳原子一起構(gòu)成稠合的5-至7-元環(huán)，該環(huán)可以被一個或兩個選自氧、氮和硫的雜原子所中斷，其中R6是氫、可選被取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲?；⒒酋；蝓；錀l件是L1和R2與彼此相鄰的碳原子連接；L2是-(CHR7)n-，其中R7是氫、羥基、烷氧基、羧基、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；n是零或整數(shù)1至4；Z是-(CHR8)m-、-(CH2)mO(CHR8)r-、-(CH2)mS(CHR8)r-或-(CH2)mNR9(CHR8)r-，其中R8是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；R9是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、氨基甲?；⒒酋；?、酰基或?；被?；m和r獨立地是零或整數(shù)1或2；Q1是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，其條件是(i)當(dāng)R1和R2是氫；X和Y各自是CH；L1是位于4-位的單鍵；L2是-(CHR7)n-，其中n是零；L3是-(CHR)s-，其中s是零；Z是-(CH2)mO(CHR8)r-，其中R8是氫，m是零，r是2；和Q2是氧時，Q1不是2-苯基噁唑-4-基；或者(ii)當(dāng)R1和R2是氫；X和Y各自是CH；L1是單鍵；L2是-(CHR7)n-，其中n是零；L3是-(CHR)s-，其中R是氫，s是1；Z是-(CHR8)m-，其中m是零；和Q2是氧時，Q1不是氫；或者Q1是-C(O)NR4aR5a、-C(O)R10、-C(O)OR10或-S(O)qR10，其中R4a和R5a是如R4和R5所定義的；R10是可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；q是整數(shù)1或2；或者Q1是式 的基團，其中W1是芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或者W1是-C(O)R3a，其中R3a是羥基或可選被取代的烷氧基；或者R3a是-NR4aR5a，其中R4a和R5a是如R4和R5所定義的；R11是氫、烷基或芳基；U1是-C(O)-、-S(O)2-或-(CH2)r-，其中r是如關(guān)于Z所定義的；V1是羥基、烷氧基、芳基、雜芳基、可選被取代的烷基或環(huán)烷基；或者V1是-NR4bR5b，其中R4b和R5b是如R4和R5所定義的，其條件是(i)L2是-(CHR7)n-，其中n是整數(shù)1或2；和(ii)Z是-(CHR8)m-，其中m是零；或者Q1是式 的基團，其中W2是-C(O)R3a，其中R3a是羥基或可選被取代的烷氧基；或者R3a是-NR4aR5a，其中R4a和R5a是如R4和R5所定義的；R11是氫、烷基或芳基；U2是-(CH2)p-，其中p是零或1；V2是-NR4bC(O)R5b、-NR4bC(O)OR5b、-NR4bC(O)NR4cR5b或-NR4bS(O)2R5b，其中R4b和R4c是如R4所定義的，R5b具有如R5所定義的含義，其條件是(i)L2是-(CHR7)n-，其中n是整數(shù)1或2；和(ii)Z是-(CHR8)m-，其中m是零；或者Q1是式 的基團，其中W3是-C(O)R3a，其中R3a是羥基或可選被取代的烷氧基；或者R3a是-NR4aR5a，其中R4a和R5a是如R4和R5所定義的；R11是氫、烷基或芳基；U3是-(CH2)p-，其中p是零或1；V3是-NHC(O)CHR4bNHC(O)R12，其中R4b是如R4所定義的，R12是氫、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、可選被取代的烷基、烷氧基或環(huán)烷基；或者R12是-NR4cR5b，其中R4c和R5b是如R4和R5所定義的，其條件是(i)L2是-(CHR7)n-，其中n是整數(shù)1或2；和(ii)Z是-(CHR8)m-，其中m是零；L3是-(CHR)s-，其中R是氫、羧基、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；s是零或整數(shù)1至3；Q2是氧、硫或NR13，其中R13是氫、羥基或低級烷基；X和Y獨立地是CH或氮；或者-X＝Y(jié)-是硫、氧或-NR14-，其中R14是氫、可選被取代的烷基、烷氧基羰基、?；?、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、氨基甲?；蚧酋；?；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其前體藥物衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Q2是氧；X和Y各自是CH；或者-X＝Y(jié)-是硫；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其前體藥物衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的下式化合物 其中R1是氫、鹵素、羥基、烷氧基、三氟甲基、烷硫基、雜芳烷基或雜芳烷氧基，其條件是當(dāng)L3是-(CHR)s-且其中s是零時，R1位于2-位；或者R1是可選被取代的烷基、芳烷基、芳烷氧基或芳氧基，其條件是當(dāng)(i)R1位于2-位，L3是-(CHR)s-，其中s是零；和(ii)X和Y各自是CH時，在對位被亞甲基或亞乙基橋連的含氮雜環(huán)取代的單環(huán)芳基不構(gòu)成R1的一部分；R2是氫；或者R2是-C(O)R3，其中R3是羥基或可選被取代的烷氧基；或者R3是-NR4R5，其中R4和R5獨立地是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；L1是單鍵；或者L1是碳，它聯(lián)合R2和與L1和R2連接的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的稠合的5-或6-元芳族或雜芳族環(huán)，其條件是L1和R2與彼此相鄰的碳原子連接；或者L1是CH或氮，它聯(lián)合R2和與L1和R2連接的碳原子一起構(gòu)成稠合的5-至7-元環(huán)，該環(huán)可以被一個或兩個選自氧、氮和硫的雜原子所中斷，其條件是L1和R2與彼此相鄰的碳原子連接；或者L1是CH、氧、硫或氮且L2是碳，它聯(lián)合L1、R2和與L1和R2連接的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的稠合的5-或6-元芳族或雜芳族環(huán)，其條件是L1和R2與彼此相鄰的碳原子連接；或者L1是-CH2-、氧、硫或-NR6-且L2是CH，它聯(lián)合L1、R2和與L1和R2連接的碳原子一起構(gòu)成稠合的5-至7-元環(huán)，該環(huán)可以被一個或兩個選自氧、氮和硫的雜原子所中斷，其中R6是氫、可選被取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲?；?、磺?；蝓；?，其條件是L1和R2與彼此相鄰的碳原子連接；L2是-(CHR7)n-，其中R7是氫；n是零或整數(shù)1或2；Z是-(CHR8)m-、-(CH2)mO(CHR8)r-、-(CH2)mS(CHR8)r-或-(CH2)mNR9(CHR8)r-，其中R8是氫或可選被取代的烷基；R9是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或?；?；m和r獨立地是零或整數(shù)1或2；Q1是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，其條件是(i)當(dāng)R1和R2是氫；X和Y各自是CH；L1是位于4-位的單鍵；L2是-(CHR7)n-，其中n是零；L3是-(CHR)s-，其中s是零；和Z是-(CH2)mO(CHR8)r-，其中R8是氫，m是零，r是2時，Q1不是2-苯基噁唑-4-基；或者(ii)當(dāng)R1和R2是氫；X和Y各自是CH；L1是單鍵；L2是-(CHR7)n-，其中n是零；L3是-(CHR)s-，其中R是氫，s是1；和Z是-(CHR8)m-，其中m是零時，Q1不是氫；或者Q1是-C(O)NR4aR5a、-C(O)R10、-C(O)OR10或-S(O)qR10，其中R4a和R5a是如R4和R5所定義的；R10是可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；q是整數(shù)1或2；或者Q1是式 的基團，其中W1是芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或者W1是-C(O)R3a，其中R3a是羥基或可選被取代的烷氧基；或者R3a是-NR4aR5a，其中R4a和R5a是如R4和R5所定義的；R11是氫、烷基或芳基；U1是-C(O)-或-(CH2)r-，其中r是如關(guān)于Z所定義的；V1是羥基、烷氧基、芳基、雜芳基、可選被取代的烷基或環(huán)烷基；或者V1是-NR4bR5b，其中R4b和R5b是如R4和R5所定義的，其條件是(i)L2是-(CHR7)n-，其中n是整數(shù)1或2；和(ii)Z是-(CHR8)m-，其中m是零；或者Q1是式 的基團，其中W2是-C(O)R3a，其中R3a是羥基或可選被取代的烷氧基；或者R3a是-NR4aR5a，其中R4a和R5a是如R4和R5所定義的；R11是氫、烷基或芳基；U2是-(CH2)p-，其中p是零或1；V2是-NR4bC(O)R5b、-NR4bC(O)OR5b、-NR4bC(O)NR4cR5b或-NR4bS(O)2R5b，其中R4b和R4c是如R4所定義的，R5b具有如R5所定義的含義，其條件是(i)L2是-(CHR7)n-，其中n是整數(shù)1或2；和(ii)Z是-(CHR8)m-，其中m是零；或者Q1是式 的基團，其中W3是-C(O)R3a，其中R3a是羥基或可選被取代的烷氧基；或者R3a是-NR4aR5a，其中R4a和R5a是如R4和R5所定義的；R11是氫、烷基或芳基；U3是-(CH2)p-，其中p是零或1；V3是-NHC(O)CHR4bNHC(O)R12，其中R4b是如R4所定義的，R12是氫、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、可選被取代的烷基、烷氧基或環(huán)烷基；或者R12是-NR4cR5b，其中R4c和R5b是如R4和R5所定義的，其條件是(i)L2是-(CHR7)n-，其中n是整數(shù)1或2；和(ii)Z是-(CHR8)m-，其中m是零；L3是-(CHR)s-，其中R是氫；s是零或整數(shù)1至3；X和Y各自是CH；或者-X＝Y(jié)-是硫；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其前體藥物衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的下式化合物 其中R1是氫、鹵素、羥基、烷氧基、三氟甲基、可選被取代的烷基、烷硫基、芳烷基、芳烷氧基、芳氧基、雜芳烷基或雜芳烷氧基；n是零或整數(shù)1或2；Z是-(CHR8)m-、-(CH2)mO(CHR8)r-、-(CH2)mS(CHR8)r-或-(CH2)mNR9(CHR8)r-，其中R8是氫；R9是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或?；?；m和r獨立地是零或整數(shù)1或2；Q1是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或者Q1是-C(O)NR4aR5a、-C(O)R10、-C(O)OR10或-S(O)qR10，其中R4a和R5b獨立地是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；R10是可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；q是整數(shù)1或2；s是零或整數(shù)1或2；Q3是O、S或-NR6a-，其中R6a是氫、可選被取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲?；⒒酋；蝓；?；X和Y各自是CH；或者-X＝Y(jié)-是硫；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其前體藥物衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的下式化合物 其中R1是氫、鹵素、羥基、烷氧基、三氟甲基、可選被取代的烷基、烷硫基、芳烷基、芳烷氧基、芳氧基、雜芳烷基或雜芳烷氧基；Z是-(CHR8)m-、-(CH2)mO(CHR8)r-、-(CH2)mS(CHR8)r-或-(CH2)mNR9(CHR8)r-，其中R8是氫；R9是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或酰基；m和r獨立地是零或整數(shù)1或2；Q1是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或者Q1是-C(O)NR4aR5a、-C(O)R10、-C(O)OR10或-S(O)qR10，其中R4a和R5a獨立地是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；R10是可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；q是整數(shù)1或2；s是零或整數(shù)1或2；Q3是O、S或-NR6a-，其中R6a是氫、可選被取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、磺?；蝓；?；X和Y各自是CH；或者-X＝Y(jié)-是硫；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其前體藥物衍生物。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R2是氫；L1是單鍵；L2是-(CH2)n-，其中n是零或整數(shù)1或2；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其前體藥物衍生物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的下式化合物 其中R1是氫、鹵素、羥基、烷氧基、三氟甲基或烷硫基，其條件是當(dāng)s是零時，R1位于2-位；或者R1是可選被取代的烷基、芳烷基、芳烷氧基或芳氧基，其條件是當(dāng)(i)R1位于2-位，s是零；和(ii)X和Y各自是CH時，在對位被亞甲基或亞乙基橋連的含氮雜環(huán)取代的單環(huán)芳基不構(gòu)成R1的一部分；n是零或整數(shù)1或2；s是零或1；Z是-(CHR8)m-、-(CH2)mO(CHR8)r-、-(CH2)mS(CHR8)r-或-(CH2)mNR9(CHR8)r-，其中R8是氫；R9是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或酰基；m和r獨立地是零或整數(shù)1或2；Q1是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，其條件是(i)當(dāng)R1是氫；X和Y各自是CH；n是零；s是零；和Z是-(CH2)mO(CHR8)r-，其中R8是氫，m是零，r是2時，Q1不是2-苯基噁唑-4-基；或者(ii)當(dāng)R1是氫；X和Y各自是CH；n是零；s是1；和Z是-(CHR8)m-，其中m是零時，Q1不是氫；或者Q1是-C(O)NR4aR5a、-C(O)R10、-C(O)OR10或-S(O)qR10，其中R4a和R5a獨立地是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；R10是可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；q是整數(shù)1或2；或者Q1是式 的基團，其中W1是芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或者W1是-C(O)R3a，其中R3a是羥基或可選被取代的烷氧基；或者R3a是-NR4aR5a，其中R4a和R5a獨立地是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；R11是氫、烷基或芳基；U1是-C(O)-或-(CH2)r-，其中r是如關(guān)于Z所定義的；V1是羥基、烷氧基、芳基、雜芳基、可選被取代的烷基或環(huán)烷基；或者V1是-NR4bR5b，其中R4b和R5b是如R4a和R5a所定義的，其條件是(i)n是整數(shù)1或2；和(ii)Z是-(CHR8)m-，其中m是零；或者Q1是式 的基團，其中W2是-C(O)R3a，其中R3a是羥基或可選被取代的烷氧基；或者R3a是-NR4aR5a，其中R4a和R5a獨立地是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；R11是氫、烷基或芳基；U2是-(CH2)p-，其中p是零或1；V2是-NR4bC(O)R5b、-NR4bC(O)OR5b、-NR4bC(O)NR4cR5b或-NR4bS(O)2R5b，其中R4b和R4c是如R4a所定義的，R5b具有如R5a所定義的含義，其條件是(i)n是整數(shù)1或2；和(ii)Z是-(CHR8)m-，其中m是零；或者Q1是式 的基團，其中W3是-C(O)R3a，其中R3a是羥基或可選被取代的烷氧基；或者R3a是-NR4aR5a，其中R4a和R5a獨立地是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；R11是氫、烷基或芳基；U3是-(CH2)r-，其中r是零或1；V3是-NHC(O)CHR4bNHC(O)R12，其中R4b是如R4a所定義的，R12是氫、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、可選被取代的烷基、烷氧基或環(huán)烷基；或者R12是-NR4cR5b，其中R4c是如R4a所定義的，R5b具有如R5a所定義的含義，其條件是(i)n是整數(shù)1或2；和(ii)Z是-(CHR8)m-，其中m是零；X和Y各自是CH；或者-X＝Y(jié)-是硫；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其前體藥物衍生物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中-X＝Y(jié)-是硫；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其前體藥物衍生物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R1是溴；X和Y各自是CH；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其前體藥物衍生物。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中n是零；s是1；Z是-(CH2)m-，其中m是零；Q1是-C(O)NR4aR5a、-C(O)R10、-C(O)OR10或-S(O)qR10，其中R4a和R5a獨立地是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；R10是可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；q是整數(shù)1或2；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其前體藥物衍生物。
11.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中n是整數(shù)1或2；Z是-(CH2)m-、-(CH2)mO(CH2)r-或-(CH2)mS(CH2)r-，其中m是零；r是零或1；Q1是可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其前體藥物衍生物。
12.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中n是整數(shù)1或2；Z是-(CH2)mNR9(CH2)r-，其中R9是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或?；籱是零；r是零或1；Q1是可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或者Q1是-C(O)NR4aR5a、-C(O)R10、-C(O)OR10或-S(O)qR10，其中R4a和R5a獨立地是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；R10是可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；q是整數(shù)1或2；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其前體藥物衍生物。
13.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中n是整數(shù)1或2；Z是-(CH2)m-，其中m是零；Q1是式 的基團，其中W1是芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；R11是氫、烷基或芳基；U1是-C(O)-或-(CH2)r-，其中r是零；V1是芳基、雜芳基、可選被取代的烷基或環(huán)烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其前體藥物衍生物。
14.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中n是1；Z是-(CH2)m-，其中m是零；Q1是式 的基團，其中W2是-C(O)R3a，其中R3a是-NR4aR5a，其中R4a和R5a獨立地是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；R11是氫；U2是-(CH2)p-，其中p是零；V2是-NR4bC(O)R5b、-NR4bC(O)OR5b、-NR4bC(O)NR4cR5b或-NR4bS(O)2R5b，其中R4b和R4c是如R4a所定義的，R5b具有如R5a所定義的含義；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其前體藥物衍生物。
15.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中n是1；Z是-(CH2)m-，其中m是零；Q1是式 的基團，其中W3是-C(O)R3a，其中R3a是-NR4aR5a，其中R4a和R5a獨立地是氫、可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；R11是氫；U3是-(CH2)p-，其中p是零；V3是-NHC(O)CHR4bNHC(O)R12，其中R4b是如R4a所定義的，R12是氫、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、可選被取代的烷基或烷氧基；或者R12是-NR4cR5b，其中R4c和R5b是如R4a和R5a所定義的；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其前體藥物衍生物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自5-萘-1-基甲基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；N-[3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-芐基]-乙酰胺；[3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-芐基]-氨基甲酸叔丁酯；5-(4-氨基甲基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；N-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-芐基]-乙酰胺；[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-芐基]-氨基甲酸叔丁酯；3-苯基-N-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-芐基]-丙酰胺；5-(3-碘-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(3-硝基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(3-氨基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；N-[3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯基]-乙酰胺；1，1-二氧代-5-吡啶-4-基甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(4-氨基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；N-[3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯基]-丁酰胺；1-丙基-3-[3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯基]-脲；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸甲酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸；2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸；5-(2-甲基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；1，1-二氧代-5-吡啶-3-基甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；1，1-二氧代-5-吡啶-2-基甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；1，1-二氧代-5-噻吩-2-基甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(4-甲氧基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(4-氨基-2-溴-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；N-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯基]-乙酰胺；N-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯基]-甲磺酰胺；N-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-芐基]-甲磺酰胺；5-(4-甲基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；氨基-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯基]-乙酸；2-氨基-N-丙基-2-[2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯基]-乙酰胺；2-氨基-N-丙基-2-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯基]-乙酰胺；2，2，2-三氟-N-{丙基氨基甲?；?[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯基]-甲基}-乙酰胺；2-甲磺酰氨基-N-丙基-2-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯基]-乙酰胺；2-乙酰氨基-N-丙基-3-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯基]-丙酰胺；2-乙酰氨基-2-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-芐基]-丙二酸二乙酯；2-氨基-N-丙基-3-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯基]-丙酰胺；2-乙酰氨基-3-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯基]-丙酸乙酯；苯基-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-乙酸；1，1-二氧代-5-苯乙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-[2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；2，2，2-三氟-N-{4-[2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-乙基]-苯基}-乙酰胺；N-{4-[2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-乙基]-苯基}-丁酰胺；1，1-二氧代-5-(2-吡啶-3-基-乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；1，1-二氧代-5-(2-吡啶-4-基-乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；3-苯基-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-丙酸；5-[2-(3-氨基-苯基)-乙基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(4-氨基甲基-萘-1-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(1-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-[2-甲基-1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(4-甲氧基-喹啉-7-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(4-異丁氧基-喹啉-7-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；{(1-丁基氨基甲酰基-3-苯基-丙基)-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲?；鵠-氨基}-乙酸；{[丁基氨基甲?；?(4-乙基-苯基)-甲基]-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酰基]-氨基}-乙酸；{[丁基氨基甲酰基-(3-苯氧基-苯基)-甲基]-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲?；鵠-氨基}-乙酸；{[丁基氨基甲?；?(4-甲氧基-苯基)-甲基]-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲?；鵠-氨基}-乙酸；{[(2-溴-苯基)-丁基氨基甲?；?甲基]-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲?；鵠-氨基}-乙酸；(丁基氨基甲?；?萘-2-基-甲基)-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酰基]-氨基}-乙酸；{[丁基氨基甲?；?(4-氯-苯基)-甲基]-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲?；鵠-氨基}-乙酸；{[(3-芐氧基-苯基)-丁基氨基甲酰基-甲基]-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲?；鵠-氨基}-乙酸；{((E)-1-丁基氨基甲?；?3-苯基-烯丙基)-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲?；鵠-氨基}-乙酸；N-(1-丁基氨基甲?；?3-苯基-丙基)-N-(4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲?；?-氨基-乙酸；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸4-甲磺酰基-芐酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸3-氯-芐酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸4-丁基-芐酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸4-羥基甲基-芐酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸2-苯乙基-芐酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸聯(lián)苯-2-基甲酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸4-二氟甲氧基-芐酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸5-(羧基-二氟-甲基)-噻吩-2-基甲酯；[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯基甲磺?；鵠-乙酸乙酯；[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-芐硫基]-乙酸乙酯；5-[4-(3-甲基-丁硫基甲基)-芐基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸2-乙基-丁酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸環(huán)丁基甲酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸環(huán)戊基甲酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸2-甲基-戊酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸2，4，4-三甲基-戊酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸環(huán)己基甲酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸1，2-二甲基-丙酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸環(huán)戊酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸2-甲基-丁酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸2-甲硫基-乙酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸2-羧基甲硫基-乙酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸5-硝基-呋喃-2-基甲酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸吡啶-2-基甲酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸3-羥基甲基-芐酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸3-甲磺?；?芐酯；(4-{4-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酰氨基]-丁基}-苯基)-乙酸；(4-{3-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酰氨基]-丙基}-苯基)-乙酸；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸5-二甲基氨基甲基-呋喃-2-基甲酯；(S)-2-乙酰氨基-N-{(S)-1-戊基氨基甲?；?2-[3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯基]-乙基}-3-苯基-丙酰胺；5-(1H-吲哚-5-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；1，1-二氧代-5-(3，4，5-三甲氧基-芐基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-[4-(4-芐基-哌嗪-1-基甲基)-芐基1-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯基]-乙酸；5-(4-苯甲?；?芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-萘-2-基甲基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-[4-(4-甲基-戊?；?-芐基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-[3-(2-氟-苯氧基)-芐基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；3-{2-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯基]-乙氧基}-苯甲酸；1-(3-甲基-丁基)-6-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-1H-喹啉-2-酮；5-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-噻吩-2-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；5-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-噻吩-2-甲酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺；5-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-噻吩-2-甲酸苯乙基-酰胺；[4-(2-{[5-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-乙基)-苯基]-乙酸；5-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-噻吩-2-甲酸4-羧基-芐酯；5-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-噻吩-2-甲酸異丁酯；5-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-噻吩-2-甲酸異丁基-酰胺；2-氨基-N-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-芐基]-乙酰胺；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸4-羧基-芐酯；1，1-二氧代-5-(3-苯氧基-芐基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；3-硝基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸；5-(4-羥基甲基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；2-氨基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸甲酯；5-(4-羥基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-硝基-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸；5-氨基-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸；5-(4-氯-3-甲氧基-5-硝基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(2-硝基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(3-甲基-2-硝基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(3-甲基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；1，1-二氧代-5-(3-苯基-丙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(4-丁氧基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；1，1-二氧代-5-(2-三氟甲基-芐基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；3-氨基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸；4-[5-氨基-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯基]-丁酸；5-(2-甲基-3-硝基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(4-甲基-3-硝基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(5-甲基-2-硝基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(2-氨基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；2-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-芐基]-異吲哚-1，3-二酮；2-[3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-芐基]-異吲哚-1，3-二酮；5，5′-[1，4-亞苯基雙(亞甲基)雙[1，2，5-噻二唑烷-3-酮]，1，1-二氧化物；N-[2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯基]-草酰氨酸；5-(3-羥基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；2-氨基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸；5-[5-(4-硝基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(4-氟-2-三氟甲基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(3-羥基甲基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(3-氨基-5-羥基甲基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(3-氨基-4-甲基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(2-氨基-3-甲基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(3-氨基-2-甲基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(2-氨基-5-甲基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；2，2，2-三氟-N-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-芐基]-乙酰胺；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-吡啶-2-甲腈；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-吡啶-2-甲酸乙酯；5-(3，4-二甲氧基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(3-氨基-5-羥基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(3，5-二甲基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；(S)-3-苯基-2-[3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-芐基氨基]-丙酸乙酯；(S)-3-苯基-2-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-芐基氨基]-丙酸乙酯；2-氨基-5-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸甲酯；2-乙酰氨基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸甲酯；5-(2-芐基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(2，4-雙-三氟甲基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；1，1-二氧代-5-(2，4，6-三氟-芐基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(2-溴-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5，5′-[[1，1′-聯(lián)苯]-2，2′-二基]雙(亞甲基)雙[1，2，5-噻二唑烷-3-酮]，1，1-二氧化物；5-(4-乙氨基甲基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；2-乙酰氨基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸；2-氨基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸乙酯；1，1-二氧代-5-[4-(苯乙基氨基-甲基)-芐基]-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(4-二乙氨基甲基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；2-氨基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸芐酯；N-芐基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酰胺；5-(5-二甲基氨基甲基-呋喃-2-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；N-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酰胺；N-(3-甲基-丁基)-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酰胺；(S)-3-苯基-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-丙酸；(R)-3-苯基-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-丙酸；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸芐酯；[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯氧基]-乙酸；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸異丁酯；2-氨基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸異丁酯；[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯氧基]-乙酸甲酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸4-羧基甲氧基-芐酯；5-(5-氨基甲基-噻吩-2-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；4-{2-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-芐基氨基]-乙基}-苯甲酸；[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯氧基]-乙酸異丁酯；[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯氧基]-乙酸芐酯；N-異丁基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酰胺；5-(5-二乙氨基甲基-噻吩-2-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；4-(2-{[5-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-噻吩-2-基甲基]-氨基}-乙基)-苯甲酸；3-硝基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸甲酯；3-硝基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸乙酯；3-硝基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸異丁酯；5-(4-乙氧基-芐基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；1，1-二氧代-5-(3-三氟甲基-芐基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸4-羧基甲基-芐酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸苯乙酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸2-苯基氨基-乙酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸2-(3-甲氧基-苯基)-乙酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-芐酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸2，2-二甲基-丙酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸2-甲氧羰基-2-甲基-丙酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸2，2，4-三甲基-戊酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸(3aR，4S，5R，6aS)-5-苯甲酰氧基-2-氧代-六氫-環(huán)戊二烯并[b]呋喃-4-基甲酯；6-{[5-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-噻吩-2-基甲基]-氨基}-己酸；5-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-噻吩-2-基甲基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸3-甲基-4-硝基-芐酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸3-氯-4-甲基-芐酯；5-[5-(異丁基氨基-甲基)-噻吩-2-基甲基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸5-乙氧羰基-戊酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸2-(3-氯-苯基)-乙酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸2-間-甲苯基-乙酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯；(R)-3-苯基-2-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-芐基氨基]-丙酸乙酯；5-[4-(芐基氨基-甲基)-芐基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸4-甲基-芐酯；4-甲基-6-{[5-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-噻吩-2-基甲基]-氨基}-己酸；4-[(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)甲基]-苯甲酸[4-(甲氧羰基)-苯基]甲酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸2-環(huán)己基-2-甲基-丙酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸2-苯氧基-丙酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸4-三氟甲基-芐酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸3-三氟甲基-芐酯；4-[(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)甲基]-苯甲酸2-(4-羧基苯基)乙酯；5-[5-(3-甲基-丁?；?-噻吩-2-基甲基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；3-[[[4-[(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)甲基]苯甲?；鵠-氧基]甲基]苯甲酸；5-[4-(異丁基氨基-甲基)-芐基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-{4-[(2，2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-芐基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸萘-1-基甲酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸4-硝基-芐酯；(4-{2-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酰氨基]-乙基}-苯基)-乙酸；5-[5-(4-甲基-戊?；?-噻吩-2-基甲基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-噻吩-2-甲酸；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸3-硝基-芐酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸3-(羧基甲基-氨基)-2，2-二甲基-丙酯；5-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酰氧基甲基]-噻吩-2-甲酸；5-[4-(4-芐基-哌嗪-1-基甲基)-芐基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸聯(lián)苯-4-基甲酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸4-乙酰氨基-芐酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸2-芐基-芐酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸2-甲基-芐酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸2-甲基-3-硝基-芐酯；甘氨酸，N-(氨基磺?；?-N-[[4-[[(2-苯基乙基)硫基]甲基]苯基]甲基]-，甲酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸3-羧基甲基-芐酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸4-甲基-3-硝基-芐酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸4-氟-2-三氟甲基-芐酯；4-[5-(2，4-二甲氧基-芐基)-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基]-苯甲酸4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-芐酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-芐酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸5-甲基-2-硝基-芐酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸鄰-甲苯酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸3-(羧基甲基-甲基-氨基)-2，2-二甲基-丙酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸苯酯4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸5-異丁基氨基甲?；?噻吩-2-基甲酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸萘-2-基甲酯；N，N-二異丁基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酰胺；{4-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲?；鵠-哌嗪-1-基}-乙酸；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸萘-2-酯；5-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酰氧基甲基]-噻吩-2-甲酸異丁酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸5-氨基甲酰基-噻吩-2-基甲酯；5-[4-(4-芐基-哌嗪-1-羰基)-芐基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸5-(3-苯基-丙?；?-噻吩-2-基甲酯；4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸5-芐基氨基甲?；?噻吩-2-基甲酯；1，1-二氧代-5-苯基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(2，4-二氨基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯甲酸甲酯；3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯甲酸；5-(4-氨基甲基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；[2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙酸甲酯；[2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙酸；5-(2，4-二甲氧基苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮鉀鹽；N-芐基-2-[3-甲基-4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯氧基]-乙酰胺；3-[3-羥基-4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-芐基]-3，4-二氫-1H-苯并[1，4]二氮雜-2，5-二酮；5-(4-碘-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；(S)-2-氨基-3-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酸芐酯；(S)-2-氨基-3-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酸；(S)-2-乙酰氨基-N-{(S)-1-戊基氨基甲酰基-2-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-3-苯基-丙酰胺；(S)-2-乙酰氨基-3-苯基-N-{(S)-1-(4-苯基-丁基氨基甲?；?-2-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-丙酰胺；[4-(2-{(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基-丙酰氨基)-3-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰氨基}-乙基)-苯基]-乙酸；2-[4-(2-苯甲酰氨基-2-{1-氨基甲?；?2-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基氨基甲?；鶀-乙基)-苯氧基]-丙二酸；(S)-2-(聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-N-戊基-3-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺；(S)-2-(聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-N-(4-苯基-丁基)-3-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺；(S)-2-苯磺酰氨基-N-戊基-3-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺；(S)-2-苯磺酰氨基-N-(4-苯基-丁基)-3-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺；(S)-2-苯磺酰氨基-N-(3，3-二苯基-丙基)-3-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺；(S)-2-乙酰氨基-N-[(S)-2-[3-溴-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-1-(4-苯基-丁基氨基甲?；?-乙基]-3-苯基-丙酰胺；(S)-2-苯磺酰氨基-3-[3-溴-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-(4-苯基-丁基)-丙酰胺；(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基-丙酰氨基)-3-[3-溴-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-戊基-丙酰胺；和(S)-2-乙酰氨基-N-{(S)-1-戊基氨基甲?；?2-[3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-3-苯基-丙酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其前體藥物衍生物。
17.抑制哺乳動物PTP-1B活性的方法，該方法包括對有此需要的哺乳動物給以治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
18.治療哺乳動物與PTP-1B活性有關(guān)的病癥的方法，該方法包括對有此需要的哺乳動物給以治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，該方法包括給以所述化合物與治療有效量的胰島素、胰島素衍生物或模擬物、胰島素促分泌劑、促胰島磺酰脲受體配體、胰島素致敏劑、α糖苷酶抑制劑、GLP-1、GLP-1類似物或模擬物、DPP-IV抑制劑、降血脂劑、考來烯胺、貝特類、煙酸、抗高血壓劑、抗肥胖劑或阿司匹林的組合。
20.調(diào)節(jié)哺乳動物葡萄糖水平的方法，該方法包括對有此需要的哺乳動物給以治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
21.治療和/或預(yù)防哺乳動物糖尿病的方法，該方法包括對有此需要的哺乳動物給以治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
22.治療和/或預(yù)防哺乳動物由胰島素抗性介導(dǎo)的代謝障礙的方法，該方法包括對有此需要的哺乳動物給以治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
23.治療和/或預(yù)防哺乳動物動脈粥樣硬化的方法，該方法包括對有此需要的哺乳動物給以治療有效量的權(quán)利要求1的化合物與治療有效量的HMG-CoA還原酶抑制劑的組合。
24.藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的組合。
25.藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物與治療有效量的胰島素、胰島素衍生物或模擬物、胰島素促分泌劑、促胰島磺酰脲受體配體、胰島素致敏劑、雙胍類、α糖苷酶抑制劑、GLP-1、GLP-1類似物或模擬物、DPP-IV抑制劑、降血脂劑、考來烯胺、貝特類、煙酸、抗高血壓劑、抗肥胖劑或阿司匹林的組合。
26.用于治療糖尿病、動脈粥樣硬化和由胰島素抗性介導(dǎo)的代謝障礙的根據(jù)權(quán)利要求24或25的藥物組合物。
全文摘要
式(I)化合物提供了PTP酶的抑制劑，具體地講，式I化合物抑制PTP－1B和TC PTP，因而可以用于治療與PTP酶活性有關(guān)的病癥。本發(fā)明化合物還可以用作其它具有磷酸酪氨酸結(jié)合區(qū)、例如SH2結(jié)構(gòu)域的酶的抑制劑。因此，式I化合物可以用于預(yù)防或治療與肥胖有關(guān)的胰島素抗性、葡萄糖不耐性、糖尿病、高血壓和大小血管的缺血性疾病。本發(fā)明化合物還可以用于治療、預(yù)防或控制大量伴有2型糖尿病的病癥，包括高脂血癥、高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激綜合征、胰腺炎、脂肪細(xì)胞腫瘤與癌(例如脂肉瘤)、血脂異常和其它指示有胰島素抗性的障礙。另外，本發(fā)明化合物可以用于治療或預(yù)防癌癥、骨質(zhì)疏松、神經(jīng)變性與感染性疾病和牽涉炎癥與免疫系統(tǒng)的疾病。
文檔編號C07D285/14GK1646508SQ03807887
公開日2005年7月27日 申請日期2003年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月3日
發(fā)明者G·M·科波拉, J·W·戴維斯, C·F·小朱厄爾, 李毓津, J·R·韋爾林, D·M·斯佩貝克, T·M·斯塔姆斯, S·W·托皮歐, I·弗拉塔斯 申請人:諾瓦提斯公司