專利名稱：腫瘤成像化合物的制作方法
采用正電子發(fā)射斷層顯像(PET)和單光子發(fā)射計算機斷層顯像術(shù)(SPECT)，開發(fā)放射標(biāo)記的氨基酸用作腫瘤成像的代謝示蹤物已經(jīng)有20年的歷史。雖然放射標(biāo)記的氨基酸已經(jīng)被應(yīng)用于許多類型的腫瘤，但是應(yīng)用于顱內(nèi)腫瘤受到了相當(dāng)大的關(guān)注，這是由于它比其他成像方式有潛在的優(yōu)勢。在腦瘤手術(shù)切除和/或放療后，傳統(tǒng)的成像方法例如CT和MRI由于介入的原因不能可靠的將殘留或復(fù)發(fā)的腫瘤與損傷組織區(qū)分開來，并且對于監(jiān)測治療的效果或檢測腫瘤復(fù)發(fā)不是最佳的[Buonocore，E(1992)，《臨床亞電子發(fā)射斷層顯像術(shù)》(Clinical PositronEmission Tomography).Mosby年鑒，Inc.St.Louis，MO，17-22頁；Langleben，DD等(2000)，J.Nucl.Med.411861-1867]。
腫瘤診斷和成像的主要的PET試劑，2-[18F]氟脫氧葡萄糖(FDG)，在腦腫瘤的成像中也有局限性。正常的腦皮層組織顯示高度攝取[18F]FDG，正如炎性組織一樣，可發(fā)生在放射和外科治療之后；這些因素可使得用[18F]FDG獲得的成像解釋變得復(fù)雜[Griffeth，LK等(1993)，Radiology.18637-44；Conti，PS(1995)]。
許多報導(dǎo)表明，用放射標(biāo)記氨基酸的PET和SPECT成像比CT、MRI或[18F]FDG更好確定正常腦內(nèi)的腫瘤邊界，使得更好的制訂治療計劃[Ogawa，T等(1993)，Radiology.18645-53；Jager，PL等.(2001)，Nucl.，Med.，42432-445]。此外，一些研究表明氨基酸攝取的程度和腫瘤評分相關(guān)，這可以提供重要的預(yù)后信息[Jager，PL等(2001)，J.Nucl.Med.，42432-445]。
許多氨基酸，包括[11C]α-氨基異丁酸(AIB)、L-[11C]蛋氨酸(Met)、L-[18F]氟-α-甲基酪氨酸、O-(2-[18F]氯乙基)酪氨酸和反-1-氨基-3-[18F]-氟環(huán)丁基-1-羧酸(FACBC)，已經(jīng)成功地應(yīng)用于人的PET腫瘤成像[Jager，PL等(2001)，J.Nucl.Med.，42432-445；Shoup，TM等(1999)，J.Nucl.Med.，40331-338]。[18F]FACBC已經(jīng)在美國專利第5,808,146和5,817,776中揭示，本文納入作為參考。AIB是一種非代謝的α，α-二烷基氨基酸，它主要通過A-型氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)主動轉(zhuǎn)運入細(xì)胞。A系統(tǒng)氨基酸轉(zhuǎn)運在細(xì)胞生長和分裂期間增多，并且還已經(jīng)顯示在腫瘤細(xì)胞中被上調(diào)[Palacin，M等(1998)，physiol.Rev.78969-1054；Bussolati，0等(1996)，F(xiàn)ASEBJ.10920-926]。動物中實驗誘導(dǎo)腫瘤以及人類中自然發(fā)生腫瘤的研究顯示腫瘤和正常組織相比，增加了放射標(biāo)記AIB的攝取[Conti，PS等(1986)，Eur.J.Nucl.Med.12353-356；Uehara，H等(1997)，J.Cereb.Blood FlowMetab.171239-1253]。AIB、N-MeAIB的N-甲基類似物比AIB顯示對A-型氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)更有選擇性[Shotwell，MA等(1983)，Biochim.Biophys.Acta.737267-84]。已經(jīng)用碳-11放射標(biāo)記N-MeAIB，且在人中是代謝穩(wěn)定的[Nagren，K等(2000)，J.Labelled Cpd.Radiopharm.431013-1021]。
這里所揭示的是AIB的氟化類似物，它適合用18F標(biāo)記并用于PET成像。這些試劑由于它們的α，α-二烷基分支被期望在體內(nèi)中表現(xiàn)出代謝的穩(wěn)定性，并由于18F的110分鐘半衰期對11c的20分鐘半衰期而具有遠(yuǎn)程分布的可能。特別典型的例子是所述發(fā)明兩種示范性化合物的合成、放射標(biāo)記和生物學(xué)評估，2-氨基-3-氟-2-甲基丙酸(FAMP，5a)和3-氟-2-甲基-2-(甲氨基)丙酸(N-MeFAMP，5b)，它們分別是AIB和N-甲基AIB的氟化類似物。9L膠質(zhì)肉瘤細(xì)胞攝取這些放射示蹤劑的主要機制采用氨基酸轉(zhuǎn)運的抑制劑在體內(nèi)測定。在靜脈內(nèi)施用[18F]5a和[18F]5b后進行正常的以及提供9L膠質(zhì)肉瘤大鼠的組織分布研究，并比較兩種化合物放射性的腫瘤攝取和在正常腦中的攝取。
發(fā)明的概要本發(fā)明提供了應(yīng)用于腦和軀體腫瘤檢測和評估的新型氨基酸化合物。這些化合物將α-氨基異丁酸(AIB)類似物的有利特性，即它們在腫瘤中迅速攝取和延長滯留的特性與鹵素取代物的特性相結(jié)合了，包括某些有用的鹵素同位素，例如氟-18、碘-123、碘-124、碘-125、碘-131、溴-75、溴-76、溴-77、溴-82、砹-210、砹-211以及其他砹同位素。此外，所述化合物可以采用已知的螯合復(fù)合物用锝和錸同位素標(biāo)記。
一方面，本發(fā)明描述的氨基酸化合物在體外施用于受試者時，對于靶位點有高度的特異性。優(yōu)選的氨基酸化合物顯示目標(biāo)和非目標(biāo)的比例至少是5∶1，在體外是穩(wěn)定的，并且在給藥后1小時內(nèi)基本上定位于目標(biāo)中。特別優(yōu)選的氨基酸化合物包括[18F]FAMP、([18F]5a)和[18F]N-MeFAMP，([18F]5b)。
另一方面，本發(fā)明描述了包含連接于4、5或6元碳鏈環(huán)的α-氨基酸部分的藥物組合物。此外，本發(fā)明還描述了α-氨基異丁酸的類似物。
在其他方面，本發(fā)明描述了進一步包含成像劑的氨基酸化合物以及這些化合物在檢測和/或監(jiān)測受試者中腫瘤的用途。在一種實施方案中，所述氨基酸化合物成像劑在體外施用，并采用適合標(biāo)記的方法監(jiān)測。在體外檢測和/或監(jiān)測氨基酸化合物成像劑的優(yōu)選方法包括正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)(PET)和單光子發(fā)射計算機斷層顯像術(shù)(SPECT)。
本發(fā)明的化合物包括氟-、溴-或碘取代的環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基氨基酸，或它們各自不飽和的環(huán)狀同系物，或亞甲基氟或碘取代的類似物，或氟-或碘取代的異丁基氨基酸。所述取代的化合物屬于以下通式 其中R1是X、X-HC＝CH-，或R3如果R1是R3，R2是H或R3。
R3是 這樣就形成了R3， R4是-(CkH2k+1)，-(CkH2k-1)或-(CkH2k-3)其中，a是1-5，x是0或1，y是1或2，z是1、2、3或4，如果y是2，則z＞y，如果n是1并且j是0，則q是1或0，如果m是0，則n是1或2，但不是0，m是0或1，j是0或1，k是1-5，和X是18F、123I、124I、125I、131I、75Br、76Br、77Br、82Br或At本發(fā)明的非環(huán)狀，但空間結(jié)構(gòu)相似的化合物有以下通式
其中R1是X或X-CH＝CH-，a是1-5，和X是131I、123I、124I、125I、18F、75Br、76Br、77Br、82Br或At，R4是-(CkH2k+1)，-(CkH2k-1)或-(CkH2k-3)和R2是-(CkH2k+1)，-(CkH2k-1)或-(CkH2k-3)k是1-5。
本發(fā)明的化合物作為腫瘤結(jié)合劑和NMDA受體結(jié)合配體是有用的，并且它的放射同位素形式作為腫瘤成像技術(shù)的示蹤化合物尤其有用，包括PET和SPECT成像。如果X是At，所述化合物對于放射治療有用，這是因為At同位素是α-發(fā)射體。為了合成化合物使得短壽命的同位素的有效壽命最大化并且使得產(chǎn)量和純度最大化，必須設(shè)計專門的、非標(biāo)準(zhǔn)的途徑，正如所述的那樣。
本發(fā)明的環(huán)狀和非環(huán)狀化合物可用锝或錸標(biāo)記。已知锝-99m、錸186和錸188是SPECT成像有用的放射性核素。本發(fā)明的環(huán)狀和非環(huán)狀的氨基酸可通過4-6個碳鏈連接Tc-99m或Re186或Re188金屬簇，所述碳鏈可以是飽和的或具有雙鍵或三鍵。所述Tc-99m金屬簇可以是，例如，烷基硫羥基(alkylthiolato)復(fù)合體，cytectrene或肼基煙酰胺復(fù)合體(HYNIC)，環(huán)戊二烯三羰基或N287螯合化物。連接結(jié)構(gòu)在先前圖中可以是R5(替代了R3)，其中R5是Z-(CH2)a-CHb-CH，其中a是1、2或3，b是0、1或2，Z是烷基硫羥基-Tc或Re復(fù)合體，Tc-或Re-cytectrene或Tc-或Re-HYNIC復(fù)合體或其他Tc或Re螯合物，正如本領(lǐng)域中已知的那樣。當(dāng)一種結(jié)構(gòu)顯示為Tc99m的TC，應(yīng)該明白也說明具有Re186或Re188取代Tc同位素的相等結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明的[99mTc]或Re標(biāo)記化合物的例子是 其中R是
其中a是1、2或3b是0、1或2x是0或1y是1或2z是1、2、3或4，如果y是2，則x＞y，q是1或0R4是-(CkH2k+1)，-(CkH2k-1)或-(CkH2k-3)，其中k是1-5。
其中R1是Z，a是1-5，和R4是-(CkH2k+1)，-(CkH2k-1)或-(CkH2k-3)和R2是-(CkH2k+1)，-(CkH2k-1)或-(CkH2k-3)k是1-5。
Z是
其中b是0、1或2x是0或1y是1或2z是1、2、3或4，如果y是2，則x＞y，q是0或1 M＝Tc或Re圖的簡述

圖1顯示[18F]FAMP(5a)和[18F]N-MeFAMP(5b)的攝取被9L膠質(zhì)肉瘤細(xì)胞中的BCH和N-MeAIB抑制。數(shù)值表示為對照攝取(無抑制劑)的百分比。在30分鐘之后測定攝取，并使細(xì)胞的劑量和數(shù)量標(biāo)準(zhǔn)化。P-值代表每種放射示蹤劑(單向ANOVA)在抑制劑存在時的攝取與對照攝取的比較。*＝p＜0.05，**＝p＜0.01。條圖表示標(biāo)準(zhǔn)誤差。
圖2A-2B是在注射[18F]FAMP(5a)和[18F]N-MeFAMP(5b)后，腫瘤組織(圖2A)和正常大腦(圖2B)中活性的比較。通過2-尾的t-檢驗在每個時間點比較組織。在腫瘤攝取中沒有觀察到明顯的差異。條圖表示標(biāo)準(zhǔn)誤差。
發(fā)明的詳述大體上，這里使用用的術(shù)語和詞組都有它們的領(lǐng)域所認(rèn)可的意義，這些意義可以通過參考標(biāo)準(zhǔn)教科書、期刊參考以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的上下文中找到。
本發(fā)明的化合物大體上改善了軀體患有惡性腫瘤區(qū)域，尤其是腦腫瘤的PET和SPECT成像。這里揭示的標(biāo)記化合物不僅提供了較長的有效半衰期，還表現(xiàn)出對于靶組織/細(xì)胞較大的結(jié)合特異性，而對于非-靶組織或細(xì)胞則具有較低的非特異性結(jié)合。
這里特別舉例說明的是合成、氨基酸攝取分析的結(jié)果，以及對于正常大鼠以及嚙齒動物腫瘤模型的體內(nèi)評估，后者有用氟-18放射標(biāo)記的兩種α-氨基異丁酸(AIB)氟化類似物，2-氨基-3-氟-2-甲基丙酸(FAMP)和3-氟-2-甲基-2-(甲氨基)丙酸(N-MeAIB)。
合成[18F]FAMP和[18F]N-MeFAMP的關(guān)鍵步驟包括環(huán)狀硫酰胺酸鹽(sulfamidate)前體的制備。通過無載體加入的親核取代放射合成兩種化合物提供了高放射化學(xué)純度(＞99％)的高產(chǎn)量(＞78％校正了衰變)。
采用9L膠質(zhì)肉瘤細(xì)胞進行的氨基酸轉(zhuǎn)運測定證明兩種化合物都是A-型氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的底物，并且[18F]N-MeFAMP比[18F]FAMP對A-型轉(zhuǎn)運顯示較高的特異性。正常Fisher大鼠和顱內(nèi)植入9L膠質(zhì)肉瘤細(xì)胞的Fisher大鼠中組織分布的研究通過如下所述進行。在注射后60分鐘，接受[18F]FAMP的動物中腫瘤對正常腦的放射活性比例為36∶1，接受[18F]N-MeFAMP的動物中的比例為104∶1。這些結(jié)果表明[18F]FAMP和[18F]N-MeFAMP都是通過正電子發(fā)射斷層顯像檢測顱內(nèi)腫瘤的有前途的成像劑。
化合物5a和5b完整地描述作為本發(fā)明化合物的實例。非-放射性5a和5b的合成顯示于流程圖1。對于5a來說，采用Strecker類型反應(yīng)從氟丙酮制備氨基腈1。為了方便純化，通過用雙-叔丁基碳酸氫鈉處理1的酸水解粗產(chǎn)物，接著通過急驟層析法制備氨基甲酸鹽2。通過用含水的HCl處理2獲得氨基酸5a，作為其分析純形式中的鹽?；衔?也可通過用氟化四丁基銨處理14a(結(jié)構(gòu)見流程圖4)并采用雙-叔丁基碳酸氫鈉衍生出粗氨基酸而獲得。進行5b制備是從氨基甲酸鹽2開始的。在中性條件下用叔丁基-2，2，2-三氯乙酰胺酸鹽(acetamidate)處理2[Thierry，J等(1998)，Tetrahedron Lett.391557-1560]提供了N-叔-丁氧基羰基(N-Boc)酯3，它在DMF中和甲基碘和氫化鈉烷化產(chǎn)生4。在全水的HCl中對4脫保護提供了氨基酸5b作為它的鹽。雖然通過氨基腈中間體合成5a和5b是直接的，這個策略不適合于[18F](5a)和[18F](5b)放射合成。
由于沒有將18F摻入分子，從甲磺酰酯前體制備[18F]5a的初始嘗試失敗了，大概是因為β-碳的低反應(yīng)性，這是由于它的新戊基特點。作為一種選擇，環(huán)狀硫酰胺酸鹽是有吸引力的前體，因為它們已經(jīng)被用來制備許多18F放射性配體和非放射性的α，α-雙取代氨基酸衍生物，包括3-氟-2-(4-甲氧芐氨)-2-甲基丙酸甲酯[Weiland，DM等(1998)，Appl.Radiat.Isotop.391219-1225；Van Dort，ME等(1995)，J.Med.Chem.38810-815；Posakony，JJ等(1999)，J.Labelled.Cmpd.Radiopharm.42S527-529]。然而，目前沒有從伯胺形成環(huán)狀硫酰胺酸鹽的文獻報導(dǎo)。雖然這對含有一個仲胺的[18F]5b的合成不會造成問題，但在[18F]5a的情況下，就需要應(yīng)用適合環(huán)狀硫酰胺酸鹽形成的氨基取代物，但可以在放射合成期間容易地被去除(見下)。對于兩種放射示蹤劑來說，制備放射標(biāo)記前體的關(guān)鍵步驟包括二級氨基醇的合成，它可以轉(zhuǎn)化為環(huán)狀硫酰胺酸鹽。
α-甲基絲氨酸衍生物8在[18F]5a和[18F]5b的合成中作為普通中間體，并如流程圖2中所示制備。用緩沖碳酸銨和氰化鉀溶液處理3-芐氧基丙酮導(dǎo)致乙內(nèi)酰脲6的形成。乙內(nèi)酰脲的堿性水解接著用雙-叔丁基碳酸氫鈉處理粗氨基酸產(chǎn)生N-Boc酸7。所述t-丁基酯8是在中性條件下，采用t-丁基-2，2，2-三氯乙酰亞胺酸鹽從7制備的[Thierry，J等(1998)，Tetrahedron Lett.39，1557-1560]。
所述氨基醇12a和12b的合成在流程圖3中描述。為了制備12a，所述醇9由二芐醚8的催化氫解獲得。所述雙(4-甲氧基苯基)甲基，也稱為4，4-二甲氧二苯甲基(DMB)被摻入，因為它為環(huán)狀硫酰胺酸鹽的形成提供了仲胺，但可在酸性條件下被迅速去除[Hanson，RW等(1965)，J.Chem.Soc.7285-7297]。這種安排允許脫烷作用，從親核開環(huán)獲得氨基磺酸鹽的水解，以及在摻入18F后單一步驟中的t-丁基酯的水解。在叔丁基酯的存在條件下選擇性去除9的Boc保護基團是用p-甲苯磺酸通過修飾步驟而實現(xiàn)的，由[Goodacre，J等(1975)，Tetrahedron Lett.423609-12]報導(dǎo)。雖然所述反應(yīng)在40℃時不再繼續(xù)進行，即使延長反應(yīng)時間(＞4天)，但是當(dāng)在40℃減壓下去除溶劑時，迅速獲得所需的中間體。從這個步驟獲得的粗氨基酯用雙(4-甲氧基苯基)氯代甲烷單烷基化以提供12a。
如流程圖3所示，所述氨基醇12b也從化合物8制備。首先，在DMF中用甲基碘和氫化鈉處理8，從而以定量的產(chǎn)量提供N-甲基衍生物10。10的氫解提供了醇11，然后轉(zhuǎn)化為具有p-甲苯磺酸的12b，如前所述。
流程圖4描述了環(huán)狀硫酰胺酸鹽前體14a和14b的形成，以及后來的放射標(biāo)記從產(chǎn)生所述氨基酸[18F]5a和[18F]5b。在三乙胺存在下，所述氨基醇12a和12b與亞硫酰氯反應(yīng)，以形成環(huán)狀硫酰胺酸鹽13a和13b。采用高碘酸鈉與催化的氧化釕(IV)的氧化反應(yīng)分別從13a和13b提供14a和14b。所述前體14a和14b儲存于-10℃時可穩(wěn)定至少6個月。
最初嘗試通過親核取代9的甲基磺酰酯合成[18F]5a沒有說明在延長加熱后可測量的18F摻入。相反，所述環(huán)狀硫酸胺酸鹽前體14a提供了[18F]5a的平均78％的衰變校正產(chǎn)量(n＝4輪)，超過99％的放射化學(xué)純度。而且，在相同條件下處理14b產(chǎn)生[18F]5b的平均85％的衰變校正產(chǎn)量(n＝3輪)，超過99％的放射化學(xué)純度。所述放射標(biāo)記氨基酸通過單罐合成制備，通過在85℃前體14a或14b與無載體加入的[18F]氟反應(yīng)20分鐘，接著在85℃酸水解10分鐘。然后將所述反應(yīng)混合物通過含有離子阻滯樹脂的柱，接著是氧化鋁和C-18 SepPaks。洗脫部分是pH6-7，并且適合在嚙齒類研究中直接使用。在一種代表性的合成中，大約90分鐘的合成時間中從166mCi的18F(轟擊結(jié)束，EOB)獲得在EOS上總共76mCi的[18F]5b。
雖然[18F]5a和[18F]5b的比活不是直接測定的，從前體產(chǎn)生的終產(chǎn)物中未標(biāo)記材料的最大量大約是1mg/例?；诤铣山K末(EOS)100mCi的產(chǎn)量，放射性示蹤劑和[18F]5a和[18F]5b的未標(biāo)記材料之比是1mCi/10g未標(biāo)記材料。此未標(biāo)記材料的量和[18F]FDG劑量中存在的量相當(dāng)，后者也含有從[18F]FDG的三氟甲磺酸(triflate)前體產(chǎn)生的非放射性材料[Alexoff，DL等(1992)，Internat.J.Rad.Appl.Instr.Part A.43313-22.]。在[18F]FDG的劑量中，大多數(shù)未標(biāo)記材料由葡萄糖和甘露糖組成，它們都是沒有毒性的。在[18F]5a和[18F]5b的例子中，必須在這些化合物應(yīng)用于人類研究之前對劑量中存在的未標(biāo)記材料的潛在毒性進行評估。
為了測試[18F]5a和[18F]5b主要通過A-型氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)進入細(xì)胞，在兩種很好描述的氨基酸轉(zhuǎn)運的抑制劑存在和不存在的情況下，采用培養(yǎng)的9L膠質(zhì)肉瘤進行氨基酸攝取分析。N-MeAIB是一種A-型氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的選擇性競爭抑制劑，然而2-氨基-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸(BCH)通常用作鈉不依賴的L-型轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的抑制劑，雖然這種化合物也通過鈉依賴的B0，+和B0轉(zhuǎn)運系統(tǒng)競爭性抑制氨基酸的攝取[Palacin，M等(1998)，Physiol.Rev.78969-1054]。所述A-和L-型氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)已經(jīng)被牽涉在放射標(biāo)記氨基酸的體內(nèi)攝取中，這種氨基酸用于腫瘤成像[Jager，PL等(2001)，Nucl.Med.，42432-445；Uehara，H等(1997)，J.Cereb.Blood Flow Metab.171239-1253]。
在缺少抑制劑時，[18F]5a和[18F]5b在9L膠質(zhì)肉瘤細(xì)胞中顯示相似的攝取水平，在30分鐘溫育之后，細(xì)胞內(nèi)積聚量分別為初始劑量的0.43％和0.50％/百萬細(xì)胞。為了方便抑制劑效果的比較，數(shù)據(jù)表示為相對于對照條件(無抑制劑)百分比攝取，如圖1所示。在[18F]5a的例子中，和對照相比BCH阻斷48％的活性攝取，然而和對照相比N-MeAIB阻斷80％的攝取。和對照相比被BCH和N-MeAIB減少的[18F]5a的攝取是有統(tǒng)計學(xué)意義的(p＜0.05，p＜0.Q1分別通過單向ANOVA)。被BCH抑制的[18F]5a攝取程度要小于用N-MeAIB觀察到的，但是抑制劑之間的這種差異在此實驗中沒有達到統(tǒng)計學(xué)意義。
在運用[18F]5b的測定中，和對照相比BCH抑制33％的活性攝取，然而和對照相比N-MeAIB阻斷88％的攝取。僅僅被N-MeAIB減少的[18F]5b攝取是和對照攝取明顯不同的(p＜0.01通過單向ANOVA)，而用BCH觀察到趨向于減少。同樣，N-MeAIB減少[18F]5b攝取的程度要比BCH的大(p＜0.05通過單向ANOVA)。
總而言之，這些抑制研究表明，[18F]5a和[18F]5b是9L膠質(zhì)肉瘤細(xì)胞中A-型氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的底物，這基于N-MeAIB存在時，兩種化合物攝取的抑制。此外，[18F]5a也是體外至少一種非A轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的底物，可能是系統(tǒng)L，這基于BCH對于攝取的抑制。數(shù)據(jù)表明[18F]5b是比[18F]5a更有選擇性的A-型氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的底物，這與N-MeAIB相對于AIB對于A-型轉(zhuǎn)運選擇性的提高是一致的[Shotwell，MA等(1983)，Biochim.Biophys.Acta.737267-284；Christensen，HN等(1983).J.Med.Chem.261374-1378]。因為[18F]5a和[18F]5b被評估為外消旋混合物，有可能這些化合物的對映異構(gòu)體對于各種氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)有不同的特異性。對這些放射示蹤劑的生物轉(zhuǎn)運特點以及它們在一組其他腫瘤細(xì)胞系中單一對映異構(gòu)體的更詳細(xì)分析仍在進行中。
表1中給出了正常大鼠中用[18F]5a進行的生物分布研究的結(jié)果。在尾靜脈注射[18F]5a后5分鐘，胰腺和腎臟都顯示出比其他研究組織明顯較高的放射性攝取(p＜0.001通過單向ANOVA)，分別是3.46％和6.36％注射劑量/g組織(％ID/g)。這些組織中的活性保持在其他組織中的活性之上(p＜0.001通過所有時間點單向ANOVA)，120分鐘時胰腺中2.48％ID/g，腎臟中2.97％ID/g。肝臟顯示中等的活性攝取，5分鐘時0.65％ID/g，120分鐘后下降至0.48％ID/g。其他研究組織，包括心臟、肺、骨、血、肌肉和睪丸在5分鐘時顯示出相對低的放射活性攝取(＜0.55％ID/g)，經(jīng)過2小時的研究逐漸下降。大腦顯示出最低的放射性攝取，在所有時間點大約是0.05％ID/g。
正常大鼠中用[18F]5b進行的生物分布研究的結(jié)果和[18F]5a所得結(jié)果十分相似。[18F]5b的這些結(jié)果描述于表2。在胰腺和腎臟中觀察到的攝取最高，5分鐘時分別是2.73％ID/g和8.12％ID/g。如同[18F]5a一樣，腦的活性攝取十分低，在所有時間點大約是0.04％ID/g。這些化合物在腦中的低攝取和觀察到A型氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)不存在于完整的血腦屏障(BBB)是相一致的[Betz，AL等(1978)，Science.202225-227]。骨中缺少放射性的明顯積聚表明在兩個小時的研究期間，兩種化合物都不發(fā)生由代謝引起的明顯體內(nèi)脫氟作用。
從正常大鼠獲得的[18F]5a和[18F]5b數(shù)據(jù)和大鼠中報導(dǎo)的[11C]AIB分布相似[Dunzendorfer，U等(1981)，Eur.J.Nucl.Med.6535-538]和小鼠中報導(dǎo)的[14C]AIB分布相似[Conti，PS等(1985)，Eur.J.Nucl.Med.1045-47]，這表明這些氨基酸在體外中有相似的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。這個觀察和體外中觀察到的[18F]5a和[18F]5bA-型轉(zhuǎn)運相一致。在健康的哥本哈根大鼠中，60分鐘時[11C]AIB的攝取在腎臟和胰臟中最高，平均相對濃度(平均RC，按照組織中的劑量分?jǐn)?shù)除組織重量乘體重計算)分別是10.3和6.0。對反，腦[11C]AIB的平均RC最低，為0.2值。在提供人黑素瘤移植物的瑞士裸鼠中，接受[14C]AIB劑量獲得了相似的結(jié)果。60分鐘時，在腎臟和胰臟中觀察到最高的平均PCs，分別為3.4和8.6值，然而大腦在所研究的器官中平均RC最低，為0.23值。如同[18F]5a和[18F]5b一樣，胰臟和腎臟中的放射性攝取在AIB分布的這些研究中是迅速的，兩個組織中的平均PCs在注射后5-15分鐘邊都大于1.8。在AIB的兩個研究中，觀察到肝臟的活性攝取中等，而在60分鐘時，血液和肌肉中的平均RC低。
已經(jīng)報導(dǎo)了大鼠中許多其他11C標(biāo)記的氨基酸放射性的高胰腺攝取，包括L-[11C]蛋氨酸、L-[11C]亮氨酸、L-[11C]和1-氨基環(huán)戊烷-[11C]羧酸[Kubota，K等(1984)，Eur.J.Nucl.Med.9136-140]。在這些化合物的研究中，胰腺攝取范圍在60分鐘時大約是3％ID/g-5％ID/g。相似地，正常Fischer大鼠中，60分鐘時的[18F]FACBC顯示為3.4％ID/g。[18F]5a、[18F]5b和放射標(biāo)記的AIB的生物分布模式之間的相似性，特別是放射性胰腺的高攝取和大腦的低攝取激勵我們評價腫瘤大鼠中的這些化合物。
在尾靜脈注射[18F]5a后，腫瘤大鼠正常組織中的放射性組織分布和正常大鼠中所見的相似，列于表3。5、60和120分鐘時的腫瘤放射性攝取分別是0.91、1.96、1.87％ID/g，然而腫瘤對側(cè)的正常腦組織中的攝取在每個時間點約為0.05％ID/g。腫瘤中較高的活性攝取比正常腦在每個時間點有統(tǒng)計學(xué)意義(采用雙尾的成對t-檢驗，在5分鐘和60分鐘時p＜0.001，120分鐘時p＜0.003)。所得的腫瘤攝取和正常腦攝取之比在5分鐘、60分鐘和120分鐘時分別是26∶1、36∶1和37∶1。
表4中總結(jié)了腫瘤大鼠中用[18F]5b進行的相同研究的結(jié)果，并表明在注射5分鐘、60分鐘和120分鐘之后，腫瘤的攝取分別是1.29、2.28和1.94％ID/g。在每個時間點，腫瘤中較高的活性攝取對正常腦組織有統(tǒng)計學(xué)意義(采用雙尾的成對t-檢驗，在5分鐘時p＜0.02， 在60分鐘和120分鐘時p＜0.001)。用[18F]5b獲得的腫瘤攝取和正常腦攝取的比例在5、60和120分鐘時分別是40∶1、104∶1、97∶1。由于時間點之間的間隔相對長，有可能腫瘤和腦的最高比例不是用[18F]5a或[18F]5b觀察到的。非人靈長類動物和人類腫瘤病人中的成像研究將提供更詳細(xì)的有關(guān)正常組織和腫瘤組織中示蹤劑攝取的生物分布和動力學(xué)的信息。
對于[18F]5a和[18F]5b來說，腫瘤與腦活性攝取的比例比那些報導(dǎo)的相同嚙齒類腫瘤模型中[18F]FDG和反-[18F]FACBC的要高[Shoup，TM等(1999)，J.Nucl.Med.40331-338]。在[18F]FDG的例子中，60分鐘時腫瘤與腦的比例為0.8∶1，正常腦中為1.30％ID/g，腫瘤組織中為1.05％ID/g，這表明正常大腦組中[18F]FDG的攝取水平高。在注射后的60分鐘，反-[18F]FACBC顯示7∶1的腫瘤和腦比例，腫瘤組織中為1.72％ID/g，正常腦中為0.26％ID/g。相似的腫瘤與腦放射示蹤劑攝取比例見于用反-[18F]FACBC進行的人類志愿者PET掃描中，此志愿者已活檢證實患有多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(注射后20分鐘比例為6∶1)，表明這種嚙齒類模型對于預(yù)測人類腦腫瘤患者中放射標(biāo)記氨基酸的成像特點是有用的。
正如在接受[18F]5a或[18F]5b的正常大鼠中，高水平的攝取發(fā)生在腫瘤大鼠的胰臟和腎臟中。此外，兩種化合物在腫瘤組織中的攝取高，但在其他檢查的組織中相對低，包括心臟、肺、肌肉、肝臟、骨和睪丸。有趣的是，在相同的動物模型中[18F]FACBC顯示較低的腎臟攝取(60分鐘時0.60％ID/g)，這反映了腎小球過濾的重攝取較少，但肝臟中的攝取較高(60分鐘時1.70％ID/g)[Shoup，TM等(1999)，J.Nucl.Med.40331-338]。根據(jù)嚙齒類動物的數(shù)據(jù)，在采用[18F]5a或[18F]5b的人類研究中，可預(yù)測胰臟、腎臟和膀胱承受最高的劑量測定法負(fù)荷。其他正常組織中的低攝取表明[18F]5a和[18F]5b也許適合腫瘤成像，這種成像表現(xiàn)出這些氨基酸在腦以外的部位攝取高。例如，60分鐘時獲得的腫瘤與肌肉之比[18F]5a為6.3∶1，[18F]5b為12∶1，而在這個時間點觀察到的[18F]FDG的比例為5.3∶1，反-[18F]FACBC的比例為4.2∶1[Shoup，TM等(1999)，J.Nucl.Med.40331-338]。因為[18F]5a和[18F]5b都被評價為外消旋混合物，有可能[18F]5a和[18F]5b的單一對映異構(gòu)體表現(xiàn)出不同的生物分布圖。如果一種對映異構(gòu)體在體內(nèi)的腫瘤成像特性較好，將它用于放射劑量測定和放射性組織攝取的解釋是有利的。分離和評估[18F]5a和[18F]5b的R和S對映異構(gòu)體正在進行中。
圖2A和2B描述了在施用[18F]5a和[18F]5b后腫瘤組織和腦組織中放射性攝取的比較。獲得了[18F]5b的腫瘤與腦攝取比例較[18F]5a的高，這似乎是因為[18F]5b的腦攝取較低而不是腫瘤的活性攝取較高。當(dāng)比較腫瘤在三個研究時間點的活性攝取時，沒有檢測到兩種化合物之間有統(tǒng)計學(xué)意義的差異(見圖2A)。此觀察和氨基酸攝取測定是一致的，氨基酸測定中培養(yǎng)的9L膠質(zhì)肉瘤細(xì)胞以相似的量積聚[18F]5a和[18F]5b。然而，在注射后60分鐘和120分鐘時，接受[18F]5b大鼠的正常腦組織中放射性攝取明顯比接受[18F]5a的動物少。在[18F]5a注射后60分鐘，和接受[18F]5b注射的動物相比，腦攝取是0.054％ID/g比0.022％ID/g(p＜0.03采用雙尾t-檢驗)；在[18F]5a注射后120分鐘，和接受[18F]5b注射的動物相比，腦攝取是0.050％ID/g比0.020％ID/g(p＜0.03采用雙尾t-檢驗)。化合物之間大腦攝取差異的大小足以說明在這些時間點腫瘤和腦攝取比例的差異。
正常腦活性攝取的差異很可能是因為[18F]5b對于A-型氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的選擇性比[18F]5a更高，此轉(zhuǎn)運系統(tǒng)在正常BBB沒有活性[Betz，AL等(1978)，Science.202225-227]。一些其他氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，例如L-型轉(zhuǎn)運系統(tǒng)在正常BBB是有活性的[Uehara，H等(1997)，J.Cereb.Blood Flow Metab.171239-1253]，并能潛在調(diào)節(jié)這些放射標(biāo)記氨基酸的攝取。所述A-型氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)容忍具有N-甲基的氨基酸底物，而其他氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)通常沒有，[Palacin，M等(1998)，Physiol.Rev.78969-1054；Shotwell，MA等(1983)Biochim.Biophys.Acta.737267-284；Christensen，HN等(1983)J.Med.Chem.261374-1378]，并且先前討論的攝取抑制測定表明對于A-型轉(zhuǎn)運來說，[18F]5b是比[18F]5a更有選擇性的底物。在正常腦中觀察到用[18F]5b比用[18F]5a的活性攝取更低，但是在腫瘤或胰腺組織中觀察不到，這與A-型氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的N-甲基氨基酸的選擇性提高是一致的。如果[18F]5a和[18F]5b只是通過彌散進入正常腦，那么更親脂的[18F]5b將預(yù)計比[18F]5a顯示出較高的腦攝取。
腫瘤組織中[18F]5a和[18F]5b的高攝取聯(lián)合正常腦中的低攝取說明用這些化合物觀察到高腫瘤-腦比例，但是穿過正常BBB的低攝取也使得腦腫瘤的PET成像研究有困難。由于非-腫瘤方法破壞BBB會導(dǎo)致?lián)p害部位的放射性攝取比正常腦組織增加。相反，低級的腫瘤有正常的BBBs，它不允許這些放射示蹤劑到達腫瘤細(xì)胞。這些潛在的問題必須在化合物接受進一步評估時解決。然而BBB代謝和轉(zhuǎn)運中的微小改變會先于低級腫瘤中BBB的完全破壞，并且CNS外部的腫瘤不趨向于這種作用。
總之，[18F]FAMP(5a)和[18F]N-MeFAMP(5b)都可以高放射化學(xué)產(chǎn)量(＞78％EOB)以及高放射化學(xué)純度從穩(wěn)定的前體產(chǎn)生，并且它們是用PET使腦腫瘤成像的有用的試劑。為[18F]5a設(shè)計的合成方法為制備在β部位有18F的放射標(biāo)記伯胺提供了一條有效的途徑。采用9L膠質(zhì)肉瘤細(xì)胞的攝取抑制研究表明，兩種化合物都是A-型氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的底物，這些化合物代表通過A-型轉(zhuǎn)運經(jīng)歷明顯攝取的18F標(biāo)記氨基酸的第一例報導(dǎo)。用兩種化合物進行的生物分布研究表明嚙齒動物腦腫瘤中迅速和持續(xù)的放射性積累，信號和背景的比例極好。注射[18F]5b使得腫瘤與正常腦在60分鐘和120分鐘時的比例分別為104∶1和97∶1，然而注射[18F]5a使得相同時間點的比例為36∶1和37∶1。除了胰臟和腎臟，所研究的其他組織包括肌肉、肺、心臟和肝臟表現(xiàn)出相對低的放射活性攝取?，F(xiàn)在進行的研究測定與[18F]5a和[18F]5b施用相關(guān)的毒性、代謝穩(wěn)定性和放射劑量，并測定這些化合物的分離的R和S對映異構(gòu)體的轉(zhuǎn)運特點。
應(yīng)明白本發(fā)明的化合物可用任何原子的同位素或結(jié)構(gòu)中原子的組合標(biāo)記。然而，這里已經(jīng)著重指出[18F]、[123I]、[124I]、[125I]對于PET、SPECT和示蹤劑分析特別有用，預(yù)期其它的用途包括那些從穩(wěn)定同位素同系物的生理或藥理特點中產(chǎn)生的，且對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的。
已經(jīng)觀察到在人患者以及實驗動物中，本發(fā)明的化合物對于腫瘤有高度的特異性結(jié)合。這種高特異性激勵了將本發(fā)明的At-取代化合物用于治療。At同位素是α粒子的發(fā)射體，其中短距離對于腫瘤放射治療是有用的。
本發(fā)明還提供了通過Tc加合物標(biāo)記的锝(Tc)。Tc的同位素，特別是Tc99m，已經(jīng)用于腫瘤成像。本發(fā)明提供了用于腫瘤成像的化合物的Tc-復(fù)合加合物。所述加合物是通過飽和的或有一個雙鍵或三鍵的4-6碳鏈，連接于環(huán)狀和非環(huán)狀氨基酸的Tc-配位復(fù)合體。雙鍵存在之處，可合成E(反式)或Z(順式)異構(gòu)物，可采用任何一種異構(gòu)體?？梢赃M行合成摻入99mTc同位素作為最后一個步驟，從而使同位素的有用期達到最長。
實施例所有使用的試劑是市場上買得到的。在反應(yīng)中使用的溶劑購自AldrichChemicals公司，然而色譜法所用的溶劑從VWR獲得。熔點沒有校正并在電化學(xué)9100裝置上的毛細(xì)管中測定。除非別有說明，1HNMR光譜在400MHz的Varian分光計上記錄，且參考NMR溶劑(δ值中的化學(xué)位移，單位為Hz的J)。采用高分辨電子電離，在VG 70-S雙聚焦質(zhì)譜儀上測定質(zhì)譜。由Atlantic Microlabs，Inc.進行元素分析，是在±0.4％內(nèi)除非另有說明。詞組“通常步驟”指使用無水硫酸鎂接著在減壓下濃縮。根據(jù)文獻中的步驟制備化合物3-芐氧基丙酮[Boger，DL等(1992)，J.Amer.Chem.Soc.1149318-9327]以及雙(4-甲氧苯基)甲基氯[Dutta，AK等(1996)，J.Med.Chem.39749-756)]。目標(biāo)化合物[18F]5a和[18F]5b以它們的氟-18和氟-19形式制備為外消旋混合物。
2-氨基-2-氰基-3-氟丙烷(1).在1當(dāng)量NH4Cl(700mg)和含10mL水的1當(dāng)量KCN(853mg)的溶液中加入含3mL水的氟丙酮(1.0g，13.1mmol)。在室溫攪拌過夜后，用10mL的1N NaOH堿化反應(yīng)混合物，并用5×20mL Et2O提取。通常步驟提供的氨基腈1為一種清潔油(510mg，38％)，使用它不需要進一步提純1HNMR(CDCl3)，300MHzδ1.48(3H，d，J＝2.1)，4.17-4.33(1H，m)，4.33-4.49(1H，m)。
2-[N-(叔-丁氧羰基酰)氨基]-3-氟-2-甲基丙酮酸(2)。將粗氨基腈1(510mg，5.00mmol)在20mL 6N HCl中回流過夜，并在減壓下去除溶劑。將粗白色固體溶解在20mL的85∶15CH3OH∶Et3N中，并用2.6當(dāng)量雙-叔-丁基碳酸氫鈉(2.8g)處理。在攪拌過夜后，在減壓下去除溶劑，并將所得糊狀物在冰-冷的1∶1 EtOAc∶0.2N含水鹽酸中攪拌5分鐘。并進一步用2×50mL冰-冷EtOAc提取水層。用2×50mL水洗滌結(jié)合的有機層，接著是一般步驟。通過硅膠柱層析(CH2Cl2中10％CH3OH)純化，提供2作為一種淡黃色固體適合在下面步驟中使用。采用相同步驟獲得分析純樣品，接著用硅膠柱層析(1∶3EtOAc∶己烷鏈之以1∶1EtOAc∶己烷)純化，提供的N-Boc酸2作為一種白色固體mp122-123EC(EtOAc/己烷)；1HNMR(CDCl3)81.45(9H，5)1.56(3H，d，J＝1.6)，4.74(2H，d，J＝46.8)，5.30(1H，寬s)。分析(C9H16FNO4)C，H，N。
2-[N-(叔-丁氧羰基)氨基]-3-氟-2-甲基丙酮酸叔丁酯(3)。用3當(dāng)量叔丁基-2，2，2-三氯乙酰亞胺酸鹽(2.27g)攪拌10ml干CH2Cl2中的N-Boc酸2(767mg，3.46mmol)過夜。在減壓下濃縮后，通過硅膠柱層析(己烷中5％EtOAc)純化粗產(chǎn)品，提供白色固體3(510mg，53％)mp 41-42EC(EtOAc/己烷)；1HNMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.47(3H，d，J＝2.4)，1.48(9H，s)，4.57-4.85(2H，m)，5.34(1H，寬s)。分析(C13H24FNO4)C，H，N。
2-[N-(叔-丁氧羰基)甲基氨]-3-氟-2-甲基丙酮酸叔丁酯(4)。在氬氣下將8當(dāng)量CH3Cl(0.36ml)加入到干燥DMF中的溶液3(200mg，0.72mmol)中，接著加入2當(dāng)量的95％NaH(37mg)。在室溫攪拌反應(yīng)混合物過夜。將所述反應(yīng)混合物加入至15mL水中并用3×15mL Et2O提取。用3×20mL水洗滌結(jié)合的有機層，接著是常規(guī)步驟。通過硅膠柱層析(己烷中7.5％EtOAc)純化粗產(chǎn)品，提供甲基化產(chǎn)物4(181mg，86％)是一種無色的油1HNMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.46(9H，s)，1.51(3H，s)，2.94(3H，s)，4.51-5.04(2H，m)。分析(C14H26FNO4)C，H，N。
2-氨基-3-氟-2-甲基丙酸(5a)，鹽酸鹽。將N-Boc氨基酸2(30mg，0.14mmol)懸浮在0.3mL 4N HCl中并加熱至50℃持續(xù)90分鐘。在減壓下將所得均勻的溶液蒸發(fā)，提供氨基酸的粗HCl鹽。用2×10mL Et2O洗滌固體，產(chǎn)生白色固體5a(18mg，84％)分解204-206EC；1HNMR(D2O)δ1.52(3H，s)，4.55-4.91(2H，m)。分析(C4H9ClFNO2)C，H，N。
3-氟-2-甲基-2-(甲基氨基)丙酸(5b)，鹽酸鹽。將所述N-Boc叔丁基酯4(30mg，0.10mmol)在0.6mL 6N HCl中攪拌，并加熱至70EC持續(xù)3小時。在減壓環(huán)境下將所得溶液蒸發(fā)，并用2×10mL Et2O洗滌固體，產(chǎn)生白色固體5b(16mg，91％)分解178-181℃；1HNMR(D2O)1.47-1.48(3H，m)，2.73(3H，s)，4.64-4.90(2H，m)。分析(C5H11ClFNO2)C，H，N。
1-甲基-1-(芐氧甲基)乙內(nèi)酰脲(6)。將10當(dāng)量碳酸銨(33g)加入至180mL 1∶1EtOH∶H2O和3-芐氧基丙酮(5.7g，34.7mmol)的溶液中，接著再加入4當(dāng)量氯化銨(7.42g)。在室溫攪拌30分鐘后，加入4.5當(dāng)量部分的氰化鉀(10.2g)，并在室溫將所述反應(yīng)混合物攪拌48小時。在減壓下將所述溶劑蒸發(fā)，用3×30mL水洗滌所得固體，得到適合下面步驟中使用的微黃色固體乙內(nèi)酰脲6(6.4g，79％產(chǎn)量)。通過硅膠柱(EtOAc)層析獲得分析純樣品mp94.5-96℃(EtOAc)；1HNMR(CDCl3)δ1.43(3H，s)，3.47(1H，d，J＝9.6)，3.62(1H，d，J＝9.6)，4.50-4.60(2H，m)，5.37(1H，寬s)，7.27-7.38(5H，m)，7.45(1H，寬s)。分析(C12H14N2O3)C，H，N。
3-芐氧基-2-[N-(叔-丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙酸(7)。在密封的鋼容器中于180EC下將55mL 5M NaOH中的乙內(nèi)酰脲6(2.0g，8.5mmol)懸浮液加熱過夜。冷卻后，采用濃縮的HCl使反應(yīng)混合物pH為7，并在減壓下蒸發(fā)所述溶劑。用4×20mL熱的EtOH提取白色固體，并在減壓下濃縮結(jié)合的提取物。將所得殘余物溶解在50mL 9∶1的CH3OH∶Et3N中，并用2當(dāng)量雙叔丁基碳酸氫鈉(3.72g)在室溫處理過夜。在減壓下濃縮所述反應(yīng)混合物，通過硅膠柱層析(CH2Cl2中5％CH3OH)純化獲得灰白色固體7(1.76g，67％)mp112.5-114.5℃(CH3OH/CH2Cl2)；1HNMR(CDCl3)δ_1.45(9H，s)，_1.46(3H，s)_3.72(1H，d，J＝9.2)，3.81(1H，d，J＝9.6)，5.44(1H，寬s)，7.30-7.38(5H，m)。分析(C16H23NO5)C，H，N。
3-芐氧基-2-[N-(叔-丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙酸叔丁酯(8)。在室溫，將3當(dāng)量部分的叔-丁基-2，2，2-三氯乙酰亞胺酸鹽(3.4g)加入到15mL CH2Cl2和N-Boc羧酸7(1.6g，5.17mmol)溶液中。在室溫攪拌過夜后，于減壓下蒸發(fā)所述溶劑。通過硅膠柱層析(己烷中15％EtOAc)純化，產(chǎn)生無色油8(1.71g，90％)1HNMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.45(9H，s)，1.48(3H，s)，3.66(1H，d，J＝8.8)，3.79-3.82(1H，寬d)，4.48-4.58(2H，m)，5.51(1H，寬s)，7.28-7.35(5H，m).分析(C20H31NO5)C，H，N。
2-[N-(叔-丁氧羰基)氨基]-3-羥基-2-甲基丙酸叔丁酯9)。在H2下攪拌20mLCH3OH中的芐基乙醚8(540mg，1.48mmol)和10％Pd-C(130mg)的懸浮液過夜。反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，并將所述濾液在減壓下濃縮。通過硅膠柱層析(己烷中30％EtOAc)純化產(chǎn)生定量產(chǎn)量的無色固體9(407mg，100％)mp 44-45℃(EtOAc/己烷)；1HNMR(CDCl3)δ1.437(3H，s)，1.442(9H，s)，1.48(9H，s)，3.72(1H，d，J＝11.2)，5.32(1H，寬s).分析(C13H25NO5)C，H，N。
3-芐氧基-2-[N-(叔-丁氧羰基)甲基氨基]-2-甲基丙酸叔丁酯(10).采用獲得4所用的相同步驟，使用745mg 8(2.04mmol)。通過硅膠柱層析(己烷中10％EtOAc)純化粗產(chǎn)物，獲得無色油10(770mg，99％)1HNMR(CDCl3)δ1.43(18H，s)，1.50(3H，s)，2.96(3H，s)，3.67(1H，d，J＝10)，4.04(1H，寬s)，4.52(2H，s)，7.24-7.34(5H，m).分析(C21H33NO5)C，H，N。
2-[N-(叔-丁氧羰基)甲基氨基]-3-羥基-2-甲基丙酸叔丁酯(11).將8轉(zhuǎn)化為9的相同氫解條件應(yīng)用于350mg部分的10(0.92mmol)產(chǎn)生無色油11(266mg，100％)1HNMR(CDCl3)δ1.45-1.46(21H，m)，2.88(3H，s)，3.50(1H，d，J＝14.8Hz)，4.02(1H，J＝15.6Hz).分析(C14H27NO5)C，H，N。
3-羥基-2-(N-[雙(4-甲氧苯基)甲基]氨基)-2-甲基丙酸叔丁酯(12a)。將溶解于6mL EtOH的1當(dāng)量p-甲苯磺酸-水合物(69mg)加入2mL二乙醚中的乙醇9(100mg，0.36mmol)溶液。將所述反應(yīng)混合物在40℃減壓下濃縮，所述殘余物溶解于6mL EtOH中并再次濃縮。此過程重復(fù)4次，直至在TLC分析時不存在起始材料。所得白色固體懸浮于3mL CH2Cl2中，并用4.5當(dāng)量三乙胺(0.23mL)處理接著用1當(dāng)量雙(4-甲氧苯基)甲基氯(95mg)處理。在室溫將所述反應(yīng)混合物攪拌1小時。然后將所述溶液在10mL EtOAc和10mL H2O之間分配。用10mL EtOAc提取水層，接著是結(jié)合有機層的常規(guī)步驟。通過硅膠柱層析(己烷中20％EtOAc)純化產(chǎn)生一種無色油(107mg，73％來自9)氨基酯12a1HNMR(CDCl3)δ1.17(3H，s)，1.46(9H，s)，3.35(1H，d，J＝11.2)，3.44(1H，d，J＝11.2)，3.76(3H，s)，3.77(3H，s)，4.82(1H，s)，6.80-6.84(4H，m)，7.27-7.31(4H，m).分析(C23H31NO5)C，H，N。
3-羥基-2-甲基-2-(甲基氨基)丙酸叔丁酯(12b)。用1當(dāng)量p-甲苯磺酸(167mg)處理255mg部分的乙醇11(0.88mmol)，正如制備12a中所述的。將所得固體加入15mL 10％NaCO3中并用3×15mL EtOAc提取。所結(jié)合的有機層以常規(guī)步驟為條件。通過硅膠柱層析(CH2Cl2中10％CH3OH)純化產(chǎn)生一種無色油12b(115mg，69％)1HNMR(CDCl3)δ1.24(3H，s)，1.48(9H，s)，2.32(3H，s)，3.52(1H，d，J＝10.8)，3.64(1H，d，J＝10.8)。HRMS計算為C9H19NO3189.13649.得出189.13627.分析(C9H19NO3)計算C57.12，H10.12，N7.40.得出C55.87，H10.05，N7.18。
3-[雙(4-甲氧苯基)甲基]-4-甲基-1，2，3-氧雜噻唑烷-4-羧酸叔丁酯2-氧化物(13a).將氨基醇12a(105mg，0.26mmol)和8mL甲苯中的2.2當(dāng)量三乙胺(80μL)溶液在氬氣下冰浴冷卻，接著逐滴加入1mL甲苯中的1.1當(dāng)量亞硫酰氯(34mg)。15分鐘后移去冰浴，所述反應(yīng)持續(xù)10分鐘。將所述反應(yīng)混合物在10mL EtOAc和10mL H2O之間分配。用3×10mL EtOAc進一步提取水層。結(jié)合有機層，并用20mL鹽水洗滌，接著是常規(guī)步驟。硅膠柱層析(己烷中25％EtOAc)提供1.6∶1的環(huán)狀硫酰胺酸鹽非對映異構(gòu)體13a的混合物，為一種無色油(97mg，83％)對于主要的非對映異構(gòu)體1HNMR(CDCl3)δ1.32(9H，s)，1.37(3H，s)，3.78(3H，s)，3.79(3H，s)，4.23(1H，d，J＝8.4)，5.34(1H，d，J＝8.8)，5.91(1H，s)，6.83-6.86(4H，m)，7.17-7.20(2H，m)，7.38-7.41(2H，m)，對于次要的非對映異構(gòu)體δ1.21(3H，s)，1.53(9H，s)，3.77(3H，s)，3.81(3H，s)，4.67(2H，s)，5.74(1H，s)，6.82-6.91(4H，m)，7.33-7.36(2H，m)，7.51-7.54(2H，m).分析非對映異構(gòu)體的混合物(C23H29NO6S)CH，N。
3，4-二甲基-1，2，3-氧雜噻唑烷-4-羧酸叔丁酯2-氧化物(13b)。將含有103mg部分的12b(0.55mmol)和2mL CH2Cl2中的2.2當(dāng)量部分的三乙胺(0.17mL)的溶液在-78℃氬氣下逐滴加入到2mL干CH2Cl2的1.1當(dāng)量亞硫酰氯(72mg)溶液中。對所述反應(yīng)混合物加溫至室溫過夜。將所述反應(yīng)混合物在10mL EtOAc和10mL H2O之間分配。用2×10mL EtOAc進一步提取水層。結(jié)合有機層，并用20mL鹽水洗滌，接著是常規(guī)步驟。硅膠柱層析(己烷中15％EtOAc)純純提供1.8∶1的非對映異構(gòu)體的混合物13b，為一種無色油(76mg，58％)。當(dāng)化合物隨著時間分解時，立即將非對映異構(gòu)體的混合物應(yīng)用于下一個步驟?？刹捎孟嗤膶游鰲l件以小量分離非對映異構(gòu)體對于主要的非對映異構(gòu)體1HNMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.56(3H，s)，2.86(3H，s)，4.55(1H，d，J＝9.2)，4.73(1H，d，J＝8.8)，分析(C9H17NO4S).計算C45.94，H.7.28，N5.95.得出C45.10，H7.59，N5.64.對于主要的非對映異構(gòu)體1HNMR(CDCl3)δ1.44(3H，s)，1.49(9H，s)，2.91(3H，s)，4.03(1H，d，J＝8.0)，5.22(1H，d，J＝8.4).分析(C9H17NO4S).計算C45.94，H.7.28，N5.95.得出C46.48，H7.41，N5.78.
3-[雙(4-甲氧苯基)甲基]-4-甲基-1，2，3-氧雜噻唑烷-4-羧酸叔丁酯2，2-二氧化物(14a)。在冰浴中冷卻4mL CH3CN非對映異構(gòu)體中的硫酰胺酸鹽13a(97mg，0.22mmol)溶液，并接連用1.1當(dāng)量NaIO4(51mg)、催化量的RuO2H2O(約1mg)和2.4mL H2O處理。在攪拌5分鐘后，移增冰浴，所述反應(yīng)持續(xù)20分鐘。將所述反應(yīng)混合物稀釋在10mL EtOAc中并用10mL飽和NaHCO3溶液洗滌。用2×10mL EtOAc提取水層，結(jié)合的有機層用10mL鹽水洗滌，接著是常規(guī)步驟。通過硅膠柱層析(己烷中30％EtOAc)純化產(chǎn)生環(huán)狀硫酸胺酸鹽14a，淡黃色固體(90mg，89％)mp143.5-145EC(EtOAc.己烷)；1HNMR(CDCl3)δ1.29(3H，s)，1.51(9H，s)，3.77(3H，s)，3.80(3H，s)，4.16(1H，d，J＝8.8)，4.73(1H，d，J＝8.8)，5.98(1H，s)，6.82-6.89(4H，m)，7.38-7.44(4H).分析(C23H29NO7S)C，H，N。
3，4-二甲基-1，2，3-氧雜噻唑烷-4-羧酸叔丁酯2，2-二氧化物(14b).將用來獲得14a相同的反應(yīng)條件應(yīng)用于13b(0.18mmol)，產(chǎn)生14b(42mg，94％)，一種白色固體mp 54-55℃(EtOAc/己烷)；1HNMR(CDCl3)δ1.50(9H，s)，1.52(3H，s)，2.93(3H，s)，4.22(1H，d，J＝8.8)，4.88(1H，d，J＝8.8).分析(C9H17NO5S)C，H，N。
通過14a制備5a(FAMP).在CH3CN(4mL)中的環(huán)狀硫酰胺酸鹽14a(130mg，0.28mmol)溶液內(nèi)加入3當(dāng)量四丁基氟化銨(THF中1.0M)，在室溫攪拌所得溶液過夜。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并在85℃用5mL的3N HCl處理殘余物1小時。冷卻后，用5mL乙醚滌洗水溶液，然后用6N NaOH使pH為7。在減壓下去除溶劑，并將所得白色固體溶解在9∶1CH3OH∶Et3N中。在此溶液中加入2當(dāng)量部分的(Boc)2O(122mg)，在室溫攪拌反應(yīng)混合物過夜。如前所述進行常規(guī)步驟和純化，提供產(chǎn)物5a(25mg，40％)，其1HNMR光譜與通過氨基腈途徑獲得的產(chǎn)物相同。5a(FAMP)和[18F]5b(N-MeFAMP)的放射合成.采用相同的條件從14a和14b分別制備[18F]5a和[18F]5b。在含有350μL[18O]H2O中的150-200mCi無載體-加入[18F]HF(20μA，轟擊10-15分鐘，理論比話1.7Ci/nmol)的Wheaton小瓶中加入1mL10mg K222Kryptofix和CH3CN中的1mg K2CO3的溶液。用氬氣流在115EC時去除所述溶劑，再加入另外1mL CH3CN，接著用氬氣流蒸發(fā)。重復(fù)此干燥總共3次以去除殘余的H2O。將1mL干CH3CN中的1-2mg部分的環(huán)狀硫酰胺酸鹽前體14a或14b加入小瓶，將所述反應(yīng)混合物在85℃加熱持續(xù)20分鐘。在115℃用氬氣流去除溶劑，并在85℃用0.5mL 6N HCl處理中間產(chǎn)物10分鐘。將放射標(biāo)記的氨基酸溶液稀釋在1-2mL H2O中，并在H2O中通過7×120mm離子阻滯樹脂柱(Bio Rad AG 11A8 50-100目)與2 Alumina N SepPaks和1C SepPaks串聯(lián)洗脫。將含放射性的洗脫部分直接應(yīng)用于嚙齒類動物的研究中。放射性產(chǎn)物的同一性是通過用放射性測量TLC顯影的放射性產(chǎn)物的Rf與用茚三酮染色顯影的真19F化合物的Rf比較而證實的(Rf＝0.6，Alltech 0.25mm RP Chiralplates，20∶5∶5 CH3CN∶H2O∶MeOH)。在所有的放射合成中，在放射測量TLC分析上出現(xiàn)的唯一峰對應(yīng)于5a或5b，所述產(chǎn)物的放射化學(xué)純度超過99％。采用劑量-校準(zhǔn)器(Capintec CRC-712M)測定分離的放射化學(xué)產(chǎn)量。
氨基酸攝取抑制測定.9L膠質(zhì)肉瘤細(xì)胞最初在含Dulbecco’s改進的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)的T燒瓶中處于增濕培養(yǎng)箱條件下(37℃，5％CO2/95％空氣)生長為單層。所述生長培養(yǎng)基用10％胎牛血清和抗生素(10,000單位/ml青霉素和10mg/ml鏈霉素)補充。每周替換所述生長培養(yǎng)基3次，并將所述細(xì)胞傳代，這樣細(xì)胞就會在一周的時間內(nèi)達到匯合。
當(dāng)所述單層匯合時，用以下方法制行實驗用細(xì)胞。從T燒瓶去除生長培養(yǎng)基，并將單層細(xì)胞暴露于1X胰蛋白酶EDTA約1分鐘，以削弱蛋白質(zhì)粘附在細(xì)胞和燒瓶之間。接著拍打燒瓶，使細(xì)胞釋放。加入補充的培養(yǎng)基來抑制胰蛋白酶的蛋白水解作用，將細(xì)胞吸出通過18Ga的針，直至它們?yōu)閱畏稚?。采用血?xì)胞計在顯微鏡下計數(shù)細(xì)胞的樣品，并通過錐蟲藍(lán)染色估計活/死部分(＞98％生存力)。將剩余的細(xì)胞裝入離心管，以75G離心5分鐘，并去除上清。然后將細(xì)胞重懸浮在氨基酸/無血清的DMEM鹽中。
在這項研究中，大約4.55×105個細(xì)胞在3ml無氨基酸介質(zhì)±轉(zhuǎn)運子抑制劑(10mM)中暴露于[18F]5a或[18F]5b(5μCi)30分鐘，在培養(yǎng)箱條件下于12×75mm的玻璃小瓶中。每次測定條件一式兩份進行。溫育后，將細(xì)胞離心兩次(75g，5分鐘)，并用冰冷的氨基酸/無血清DMEM鹽沖洗去除上清中的殘余活性。將所述小瓶置于Packard Cobra II Auto-Gamma計數(shù)器中，校正原始計數(shù)衷變，測定活性/細(xì)胞數(shù)。來自這些研究的數(shù)據(jù)(表過為相對于對照的攝取百分比)采用Excel制成圖表，并采用1-way ANOVA(Graphpad Prism軟件包)在所分析的組之間進行統(tǒng)計比較。
腫瘤誘導(dǎo)和動物準(zhǔn)備.所有動物實驗在人類環(huán)境下開展，并被Emory大學(xué)公共機構(gòu)動物使用和管理委員會(IUCAC)批準(zhǔn)。將大鼠9L膠質(zhì)肉瘤細(xì)胞移植入雄性Fischer大鼠的大腦中，如前所述[Shoup，TM等(1999)，J.Nucl.Med.，40331-338]。簡言之，對放在立體定向的頭部托架中的麻醉大鼠注射4×104大鼠9L膠質(zhì)肉瘤細(xì)胞懸浮液(1×107/mL)，部位為中線右邊3mm，前囟點前部1mm，深度為外桌5mm深。超過2分鐘實施注射，并在1分鐘內(nèi)取出針，使得腫瘤細(xì)胞的反流最小化?？p合鉆孔和頭皮切口，從所述步驟恢復(fù)后將所述動物返回到它們原來的群體。產(chǎn)生的顱內(nèi)腫瘤導(dǎo)致腫瘤大鼠體重下降，情感淡漠以及彎成了狀姿勢，在移植后17-19天使用所述動物。在用腫瘤細(xì)胞移植的30只動物中，25只產(chǎn)生了解剖時裸眼可見的腫瘤，并在這項研究中使用。
嚙齒類動物生物分布研究.使用相同的步驟分別評估嚙尺類動物中的[18F]5a和[18F]5b。在靜脈注射0.3mL無菌水中的約85μCi的[18F]5a或[18F]5b后測定16只正常雄性Fischer 344大鼠(200-250g)的放射性的組織分布。在實驗前，允許動物隨意進食和進水。在肌肉內(nèi)注射0.1mL/100g 1∶1氯胺酮(500mg/mL)甲苯噻嗪(20mg/mL)溶液誘導(dǎo)麻醉后，通過尾靜脈導(dǎo)管將放射標(biāo)記的氨基酸注射入大鼠。在注射劑量后的5分鐘、30分鐘、60分鐘和120分鐘殺死四只大鼠的組。解剖所述動物，對所選擇的組織稱重，根據(jù)劑量標(biāo)準(zhǔn)在Packard Cobra II Auto-Gamma計數(shù)器中計數(shù)。校正原始計數(shù)衷差，使得計數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化為總注射劑量/組織的百分比(％ID/g)。采用1-way ANOVA(Graphpad Prism軟件包)分析每個時間點組織中的活性攝取的比較。
也測定靜脈注射0.3mL無菌水中的約35μCi[18F]5a或[18F]5b后的腫瘤Fischer344大鼠中放射活性的組織分布。所述步驟和已經(jīng)描述的正常大鼠的步驟相似，并有以下修改。采用RTV-190嚙齒類動物抑制裝置(Braintree Scientific)在覺醒動物中實施尾靜脈注射，以避免顱內(nèi)腫瘤存在的情況下麻醉伴隨的死亡。在注射后5分鐘、60分鐘和120分鐘后殺死動物。除了腫瘤組織還分析正常大鼠中的相同組織，切下腫瘤對側(cè)的相應(yīng)大腦區(qū)域并用作比較。通過成對觀察的雙尾t-檢驗比較每個時間點腫瘤和對側(cè)大腦中的攝取(Graphpad Prism軟件包)。
前述例子的描述和說明本發(fā)明的優(yōu)選實施方案已經(jīng)在圖中解釋并詳細(xì)描述，而且講授了各種改變和可供選擇的實施方案。雖然所述發(fā)明已如此顯示、描述和說明，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明白可以在形式上和細(xì)節(jié)上作相等的變化，而不背離本發(fā)明真正的精神和范圍，所述發(fā)明的范圍僅僅限于權(quán)利要求，除非被先有技術(shù)排除。而且，這里所揭示的發(fā)明適合在本文所揭示的特殊成分缺乏的情況下實施。
在本申請中引用的所有參考文獻這里全部納入作為參考。
流程1.氟-19氨基酸FAMP(5a)和N-MeFAMP(5b)的合成 (a)KCN，NH4Cl，H2O；(b)HCl然后(BOC)2O；(c)含水HCl；(d)Cl3CC(＝NH)OtBu，CH2l2；(e)NaH，DMF，CH3l.
流程2.3-芐氧基-2-[N-(叔-丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙酸叔丁酯(8)的合成 流程3.N-取代氨基乙醇12a和12b的合成 流程4.環(huán)狀硫酰胺酸鹽14a或14b的合成和[18F]FAMP(5a)和[18F]N-Me FAMP(5b)的放射合成
權(quán)利要求
1.一種具有以下通式的氨基酸類似物 其中R1是X、X-HC＝CH-，或R3如果R1是R3，R2是H或R3。R3是 這樣就形成了R3， R4是-(CkH2k+1)，-(CkH2k-1)或-(CkH2k-3)其中，a是1-5，x是0或1，y是1或2，z是1、2、3或4，如果y是2，則z＞y，如果n是1并且j是0，則q是1或0，如果m是0，則n是1或2，但不是0，m是0或1，j是0或1，2或3，k是1-5，和X是18F、123I、124I、125I、131I、75Br、76Br、77Br、82Br或At
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2是R3。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，x是0y是1z是2q是1m是0，j是0。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，X是18F或123I。
5.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，X是18F。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2是R3，x是0或1y是2z是4q是1m和j是0，X是18F或123I。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于，x是1，X是18F。
8.如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于，x是0，X是123I。
9.如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于，x是1，X是123I。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2是R3，x是0y是1z是2q是0m是1n是1j是0，X是18F或123I。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，X是18F。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2是R3，x是1y是1z是1q是0m和j是0，和X是18F或123I。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其特征在于，X是123I。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2是R3，x是0y是1z是2q是1m是1n是1j是1，和X是18F或123I。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其特征在于，X是123I。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2是R3，x是0y是1z是2q是0m是0j是1，和X是18F或123I。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其特征在于，X是123I。
18.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2是R3，x是0或1y是2z是4q是1m是1n是1j是1，和X是18F或123I。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其特征在于，X是18F。
20.如權(quán)利要求18所述的化合物，其特征在于，X是123I。
21.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2是R3，x是0或1y是2z是4q是0m是0j是1，和X是18F或123I。
22.如權(quán)利要求21所述的化合物，其特征在于，X是18F。
23.如權(quán)利要求21所述的化合物，其特征在于，X是123I。
24.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2不是R3。
25.如權(quán)利要求24所述的化合物，其特征在于，X是18F。
26.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是X-CH＝CH-，R2是H，y是1，z是2。
27.如權(quán)利要求26所述的化合物，其特征在于，X是123I。
28.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2是R3，k是1-5，j是1、2或3，m是1，X是 M＝99mTc 其中b是0、1或2x是0或1y是1或2z是1、2、3或4，如果y是2，x＞y，q是或1 M＝Tc或Re
29.如權(quán)利要求28所述的化合物，其特征在于，X是
30.如權(quán)利要求29所述的化合物，其特征在于，j是1、2或3，n是0。
31.如權(quán)利要求29所述的化合物，其特征在于，j是1、2或3，n是1。
32.如權(quán)利要求29所述的化合物，其特征在于，j是1、2或3，n是2。
33.如權(quán)利要求28所述的化合物，其特征在于，X是 M＝99mTc
34.如權(quán)利要求33所述的化合物，其特征在于，j是1、2或3，n是0。
35.如權(quán)利要求33所述的化合物，其特征在于，j是1、2或3，n是1。
36.如權(quán)利要求33所述的化合物，其特征在于，j是1、2或3，n是2。
37.如權(quán)利要求28所述的化合物，其特征在于，X是 其中b是0、1或2x是0或1y是1或2z是1、2、3或4，如果y是2，x＞y，q是或1。
38.如權(quán)利要求37所述的化合物，其特征在于，j是1、2或3，n是0。
39.如權(quán)利要求37所述的化合物，其特征在于，j是1、2或3，n是1。
40.如權(quán)利要求37所述的化合物，其特征在于，j是1、2或3，n是2。
41.如權(quán)利要求28所述的化合物，其特征在于，X是 M＝Tc或Re
42.如權(quán)利要求41所述的化合物，其特征在于，j是1、2或3，n是0。
43.如權(quán)利要求41所述的化合物，其特征在于，j是1、2或3，n是1。
44.如權(quán)利要求41所述的化合物，其特征在于，j是1、2或3，n是2。
45.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是18F，R2是H，y是1，z是2，R4是-CH3。
46.一種具有以下通式的氨基酸類似物 其中R1是Z，a為1-5，和R4是-(CkH2k+1)，-(CkH2k-1)或-(CkH2k-3)，和R2是-(CkH2k+1)，-(CkH2k-1)或(CkH2k-3)k是1-5，Z是 M＝99mTc 其中b是0、1或2x是0或1y是1或2z是1、2、3或4，如果y是2，x＞y，q是或1。 M＝Tc或Re
47.一種通過正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)的原位腫瘤成像的方法，包括對懷疑有腫瘤的受試者施用產(chǎn)生成像量的權(quán)利要求1所述的化合物，并通過正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)測定受試者內(nèi)化合物的分布。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的氨基酸化合物，用于腦和軀體腫瘤的檢測和評估。這些化合物將α－氨基異丁酸(AIB)類似物的有利特性，即它們在腫瘤中迅速攝取和延長保留的特性與鹵素取代物的特性相結(jié)合，包括某些有用的鹵素同位素，例如氟－18、碘－123、碘－124、碘－125、碘－131、溴－75、溴－76、溴－77、溴－82、砹－210、砹－211以及其他砹同位素。此外，所述化合物可采用已知的螯合復(fù)合物用锝和錸標(biāo)記。本文揭示的氨基酸化合物在體內(nèi)對受試者施用時，對于靶位點有高度的特異性。優(yōu)選的氨基酸化合物包括[
文檔編號C07F13/00GK1649828SQ03809873
公開日2005年8月3日 申請日期2003年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月30日
發(fā)明者M·M·古德曼, J·麥克科納西 申請人:埃默里大學(xué)