專利名稱：氨基－甲基取代的四環(huán)素類化合物的制作方法
相關(guān)申請本申請是以US專利系列申請，于2002，7，12提出的名為“氨基-甲基取代的四環(huán)素類化合物”的60/395,495，和2002，3，8提出的名為“9-氨基-甲基取代的米諾環(huán)素類化合物”的60/362,654為優(yōu)選權(quán)。每個在先申請均全文引用于此作參考。
背景技術(shù)：
四環(huán)素類抗生素的發(fā)展直接導(dǎo)致了在全世界許多地方收集的污物樣本的系統(tǒng)篩選以證實微生物能夠產(chǎn)生殺菌和/或抑菌的組合物。這些新化合物首先是在1948年引入，并取名為氯四環(huán)素。兩年后，土霉素投入使用。這些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)證實了它們的相似性，并提供了分析的基礎(chǔ)，以至在1952年得到了第三個成員，四環(huán)素。一類新的在初期四環(huán)素中不帶有環(huán)連接的甲基基團的四環(huán)素類化合物家族在1 957年制備而成，并在1967年公開應(yīng)用。
最近，研究主要集中于對于各種治療狀況有效的，并有各種給藥途徑的新的四環(huán)素類抗生素的發(fā)展。研究表明新的四環(huán)素類似物較之早期的四環(huán)素具有相同或更高的治療效果。這樣的實例包括在US專利3,957,980、3,674,859、2,980,584、2,990,331、3,062,717、3,557,280、4,018,889、4,024,272、4,126,680、3,454,697和3,165,531之中。這些化合物代表了具有藥理活性的四環(huán)素及四環(huán)素類似物的組合物的范圍。
從歷史上看，隨著四環(huán)素類早期的發(fā)展和引入，發(fā)現(xiàn)它們具有較高的對抗立克次體、部分革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌以及性病淋巴肉芽腫，包括結(jié)膜炎和鸚鵡熱病的藥理活性。由此，四環(huán)素成為“廣譜”抗生素。隨著后來的體外抗微生物活性的實驗、抗實驗性感染的效果以及藥理學(xué)性質(zhì)研究，四環(huán)素很快成為一類抗生素并廣泛用于醫(yī)學(xué)治療中。然而，四環(huán)素對各種大病小病的廣泛應(yīng)用直接導(dǎo)致了這些抗生素耐藥性的出現(xiàn)，甚至在高度敏感的共生菌和致病菌中(例如，肺炎雙球菌和沙門氏菌)。四環(huán)素耐藥生物體引起了四環(huán)素及四環(huán)素類似物的藥物組合物作為抗生素應(yīng)用的減退。
發(fā)明概述在一個具體實施方式
中，本發(fā)明是涉及一種如通式(I)的四環(huán)素類化合物 其中，R1和R2形成環(huán)，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥及酯化物。
本發(fā)明還涉及，至少部分是以下通式的四環(huán)素類化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯化物或前藥。
本發(fā)明還涉及，至少部分是通式(II)的四環(huán)素類化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥 其中，J1和J2各自獨立為氫、芳基、磺?；?、酰基，或形成一個環(huán)，條件是至少J1或J2的一個不是氫；J3和J4各自獨立為烷基、鹵素或氫；X為CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、C＝CR6’R6、S、NR6或O；R2、R2’、R4’和R4”各自獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或前藥基團；R4是NR4’R4”、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、羥基、鹵素或氫；R2’、R3、R10、R11和R12分別為氫或前藥基團；R5是羥基、氫、巰基、烷酰基、芳?；?、烷芳?；?、芳基、雜芳基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺?；?、烷基氨基、芳烷基、烷碳酰氧基或芳基碳酰氧基；R6和R6’各自獨立為氫、亞甲基、缺損、羥基、鹵素、巰基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺?；?、烷基氨基或芳烷基；R9是氫、硝基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺?；⒎纪榛被?、芳烯基、芳炔基、硫代亞硝基或(CH2)0-3NR9cC(＝Z’)ZR9a；Z是CR9dR9e、S、NR9b或O；Z’是O、S或NR9f；R9a、R9b、R9c、R9d和R9e分別獨立為氫、?；?、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺?；?、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或前藥基團；R8是氫、羥基、鹵素、巰基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳烷基；R13是氫、羥基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺?；?、烷基氨基或芳烷基；和Y’和Y各自獨立為氫、鹵素、羥基、氰基、巰基、氨基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺?；?、烷基氨基或芳烷基。
本發(fā)明還涉及，至少部分是如通式(III)的四環(huán)素類化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽
其中J5和J6各自獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、磺酰基、?；?、烷氧羰基、烷氨羰基、烷氨硫代羰基、取代的硫代羰基、取代的羰基、烷氧硫代羰基，或形成一個環(huán)；J7和J8分別為烷基、鹵素或氫；X為CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、C＝CR6’R6、S、NR6或O；R2、R2’、R4’和R4”各自獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或前藥基團；R4是NR4’R4”、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、羥基、鹵素或氫；R2’、R3、R10、R11和R12分別為氫或前藥基團；R5是羥基、氫、巰基、烷?；?、芳酰基、烷芳酰基、芳基、雜芳基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺?；?、烷基氨基、芳烷基、烷碳酰氧基或芳基碳酰氧基；R6和R6’各自獨立為氫、亞甲基、缺損、羥基、鹵素、巰基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳烷基；R7是氫；R8是氫、羥基、鹵素、巰基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺?；?、烷基氨基，或芳烷基；R13是氫、羥基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基，或芳烷基；和Y’和Y各自獨立為氫、鹵素、羥基、氰基、巰基、氨基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺?；⑼榛被蚍纪榛?。
本發(fā)明還涉及表1所示的化合物，其藥學(xué)上可接受的酯、鹽和前藥。
本發(fā)明還涉及，至少部分是包含如通式(I)、(II)、(III)、表1或本發(fā)明中其它所述的氨基甲基四環(huán)素類化合物的藥物組合物。藥物組合物優(yōu)選包含有效量的米諾環(huán)素化合物及藥學(xué)上可接受的載體。
在另一個具體實施方式
中，本發(fā)明還涉及，至少部分是應(yīng)用本發(fā)明所述的氨基甲基四環(huán)素類化合物(例如，如通式(I)、(II)、(III)、表1或本發(fā)明中其它所述的化合物)的方法，治療患者對四環(huán)素敏感的癥狀。
在另一個具體實施方式
中，本發(fā)明還涉及，至少部分是合成氨基烷基四環(huán)素類化合物的方法。該方法包括在適當(dāng)?shù)臈l件下，將四環(huán)素類物質(zhì)與氨基烷基試劑反應(yīng)，得到氨基烷基四環(huán)素類化合物。
在另一個具體實施方式
中，本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明的氨基烷基四環(huán)素類化合物的藥物組合物，和通過本發(fā)明的方法合成的氨基烷基四環(huán)素類化合物。
發(fā)明詳述在一個具體實施方式
中，本發(fā)明涉及如通式(I)的四環(huán)素類化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和酯化物 其中，R1和R2形成環(huán)。
在一個
具體實施例方式
中，R1和R2形成一五員或六員環(huán)。在另一個具體實施方式
中，R1和R2形成一六員環(huán)。R1和R2可以由一原子鏈連接，如-(CH2)5-6、-(CH2)1-5-CH＝CH-(CH2)1-5-、-(CH2)1-5-O-(CH2)1-5-、-(CH2)1-5-NR-(CH2)1-5-等。該環(huán)可以是飽和或不飽和的。例如，R1和R2可以形成一哌啶環(huán)、嗎啉環(huán)、吡啶環(huán)或吡嗪環(huán)。
在另一個具體實施方式
中，四環(huán)素類化合物是
或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。
在另一個具體實施方式
中，本發(fā)明涉及如通式(II)的氨基甲基四環(huán)素類化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥 其中J1和J2各自獨立為氫、芳基、磺?；?、酰基，或形成一個環(huán)，條件是至少J1或J2的一個不是氫；J3和J4各自獨立為烷基、鹵素或氫；X為CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、C＝CR6’R6、S、NR6或O；R2、R2’、R4’和R4”各自獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺?；?、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或前藥基團；R4是NR4’R4”、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、羥基、鹵素或氫；R2’、R3、R10、R11和R12分別為氫或前藥基團；R5是羥基、氫、巰基、烷?；⒎减；?、烷芳?；?、芳基、雜芳基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳烷基、烷碳酰氧基或芳基碳酰氧基；R6和R6’各自獨立為氫、亞甲基、缺損、羥基、鹵素、巰基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺?；?、烷基氨基或芳烷基；R9是氫、硝基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺?；⒎纪榛?、氨基、芳烯基、芳炔基、硫代亞硝基或(CH2)0-3NR9cC(＝Z’)ZR9a；Z是CR9dR9e、S、NR9b或O；Z’是O、S或NR9f；R9a、R9b、R9c、R9d和R9e分別獨立為氫、?；?、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺?；?、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或前藥基團；R8是氫、羥基、鹵素、巰基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺?；?、烷基氨基或芳烷基；R13是氫、羥基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺?；?、烷基氨基或芳烷基；和Y’和Y各自獨立為氫、鹵素、羥基、氰基、巰基、氨基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺?；?、烷基氨基或芳烷基。
在一個
具體實施例方式
中，四環(huán)素類化合物是土霉素類化合物(例如，其中的R4是NR4’R4”，R4’和R4”為甲基，R5是OH，X是CR6R6’，R6是OH，R6’是CH3)。在另一個具體實施方式
中，氨基烷基四環(huán)素類化合物是脫甲氯四環(huán)素類化合物(例如，其中的R4是NR4’R4”，R4’和R4”為甲基，R5是氫，X是CR6R6’，R6是OH，R6’是氫，R7是氯)。在另一個具體實施方式
中，氨基烷基四環(huán)素類化合物是甲烯土霉素類化合物(例如，其中的R4是NR4’R4”，R4’和R4”為甲基，R5是OH，X是CR6R6，R6和R6’一起為CH2)。在另一個具體實施方式
中，氨基烷基四環(huán)素類化合物是脫氧土霉素類化合物(例如，其中的R4是NR4’R4”，R4’和R4”為甲基，R5是OH，X是CR6R6’，R6是OH，R6’是CH3)。在另一個具體實施方式
中，氨基烷基四環(huán)素類化合物是金霉素類化合物(例如，其中的R4是NR4’R4”，R4’和R4”為甲基，R5是氫，X是CR6R6’，R6是OH，R6’是CH3，R7是氯)。在另一個具體實施方式
中，氨基烷基四環(huán)素類化合物是四環(huán)素類化合物(例如，其中的R4是NR4’R4”，R4’和R4”為甲基，R5是氫，X是CR6R6’，R6和R6’是氫，R7是N(CH3)2)。在進一步的具體實施方式
中，式I中的R5是保護的羥基基團，例如前藥基團。前藥基團的例子有?；ズ王セ鶊F。在一個特定的具體實施方式
中，前藥基團是芳酰基、烷?；?、或烷芳酰基，其在體外可以或不裂解為羥基基團。在一個特定的具體實施方式
中，R4是氫。
在一個
具體實施例方式
中，J3和J4為氫。在另一個具體實施方式
中，J1是取代或非取代的烷基。J1還可以是磺酰基，或J1和J2形成一個環(huán)。在進一步的具體實施方式
中，J1可以是雜芳基或取代的羰基。
氨基烷基四環(huán)素類化合物的合成是通過本發(fā)明描述的方法完成，包括但不限于，以下通式的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥
其中R是取代或非取代的烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、烷氧基；Y是N、O或S。
在另一個具體實施方式
中，本發(fā)明的氨基烷基四環(huán)素類化合物是如通式(II)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中，J5和J6各自獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、磺酰基、酰基、烷基羰基、烷氨羰基、烷氨硫代羰基、取代的硫代羰基、取代的羰基、烷氧硫代羰基，或形成一個環(huán)；J7和J8分別為烷基、鹵素或氫；X為CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、C＝CR6’R6、S、NR6或O；R2、R2’、R4’和R4”各自獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺?；?、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或前藥基團；R4是NR4’R4”、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、羥基、鹵素或氫；R2’、R3、R10、R11和R12分別為氫或前藥基團；R5是羥基、氫、巰基、烷?；?、芳?；?、烷芳?；?、芳基、雜芳基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺?；?、烷基氨基、芳烷基、烷碳酰氧基或芳基碳酰氧基；R6和R6’各自獨立為氫、亞甲基、缺損、羥基、鹵素、巰基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺?；?、烷基氨基或芳烷基；R7是氫；R8是氫、羥基、鹵素、巰基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺?；?、烷基氨基，或芳烷基；R13是氫、羥基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基，或芳烷基；和Y’和Y各自獨立為氫、鹵素、羥基、氰基、巰基、氨基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺?；?、烷基氨基或芳烷基。
在一個
具體實施例方式
中，四環(huán)素類化合物是土霉素類化合物(例如，其中的R4是NR4’R4”，R4’和R4”為甲基，R5是OH，X是CR6R6’，R6是OH，R6’是CH3)。在另一個具體實施方式
中，氨基烷基四環(huán)素類化合物是脫甲氯四環(huán)素類化合物(例如，其中的R4是NR4’R4”，R4’和R4”為甲基，R5是氫，X是CR6R6’，R6是OH，R6’是氫，R7是氯)。在另一個具體實施方式
中，氨基烷基四環(huán)素類化合物是甲烯土霉素類化合物(例如，其中的R4是NR4’R4”，R4’和R4”為甲基，R5是OH，X是CR6R6’，R6和R6’一起為CH2)。在另一個具體實施方式
中，氨基烷基四環(huán)素類化合物是脫氧土霉素類化合物(例如，其中的R4是NR4’R4”，R4’和R4”為甲基，R5是OH，X是CR6R6’，R6是OH，R6’是CH3)。在另一個具體實施方式
中，氨基烷基四環(huán)素類化合物是金霉素類化合物(例如，其中的R4是NR4’R4”，R4’和R4”為甲基，R5是氫，X是CR6R6’，R6是OH，R6’是CH3，R7是氯)。在另一個具體實施方式
中，氨基烷基四環(huán)素類化合物是四環(huán)素類化合物(例如，其中的R4是NR4’R4”，R4’和R4”為甲基，R5是氫，X是CR6R6’，R6和R6’是氫，R7是N(CH3)2)。在進一步的具體實施方式
中，式I中的R5是保護的羥基基團，例如前藥基團。前藥基團的例子有?；ズ王セ鶊F。在一個特定的具體實施方式
中，前藥基團是芳?；?、烷?；⒒蛲榉减；?，其在體外可以裂解或不裂解為羥基基團。在一個特定的具體實施方式
中，R4是氫。
在一個
具體實施例方式
中，J7和J8為氫。在另一個具體實施方式
中，J5是取代或非取代的烷基。J5還可以是磺?；?，或J5和J6形成一個環(huán)。在進一步的具體實施方式
中，J5可以是雜芳基或取代的羰基。
氨基烷基四環(huán)素類化合物的合成是通過本發(fā)明描述的方法完成，包括但不限于，以下通式的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥

其中R是取代或非取代的烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、烷氧基；Y是N、O或S。
其它本發(fā)明的氨基烷基四環(huán)素類化合物參見表1所述。本發(fā)明包括表1所述化合物的藥學(xué)上可接受的酯、鹽和前藥。
表1




本發(fā)明還涉及至少部分是氨基烷基四環(huán)素類化合物的合成的方法，如以上所描述的那樣。該方法包括在適當(dāng)?shù)臈l件下，將四環(huán)素類化合物與氨基烷基化試劑反應(yīng)，得到相應(yīng)的氨基烷基四環(huán)素類化合物。
術(shù)語“四環(huán)素類化合物”包括許多具有與四環(huán)素類似的環(huán)狀結(jié)構(gòu)的物質(zhì)。四環(huán)素類化合物的例子包括四環(huán)素、氯四環(huán)素、土霉素、脫甲氯四環(huán)素、甲烯土霉素、去甲去氧四環(huán)素、脫氧土霉素、米諾環(huán)素、四環(huán)林、吡甲四環(huán)素、賴氨甲四環(huán)素、羥哌羧四環(huán)素、羥甲金霉素、胍甲四環(huán)素、甲葡四環(huán)素、mepylcycline、青哌四環(huán)素、羥哌四環(huán)素、乙胺雙四環(huán)素、芐青四環(huán)素等等。其它的衍生物和類似物含有具有類似的四環(huán)結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，也包括在其中(作為回顧，參見W.Rogalski，“Chemical Modifications of Tetracyclines，”，其全文引用于此作參考)。表2描述了四環(huán)素和一些已知的四環(huán)素衍生物。
表2 其它經(jīng)本發(fā)明的方法修飾的四環(huán)素類化合物包括，但不限于，6-去甲基-6-去氧-4-去二甲基氨基四環(huán)素；四環(huán)素吡唑；7-氯-4-去二甲基氨基四環(huán)素；4-羥基-4-去二甲基氨基四環(huán)素；12α-去氧-4-去二甲基氨基四環(huán)素；5-羥基-6α-去氧-4-去二甲基氨基四環(huán)素；4-去二甲基氨基-12α-去氧無水四環(huán)素；7-去二甲基氨基-6-去甲基-6-去氧-4-去二甲基氨基四環(huán)素；四環(huán)素腈；4-氧代-4-去二甲基氨基四環(huán)素4，6-半縮酮；4-氧代-11a Cl-4-去二甲基氨基四環(huán)素-4，6-半縮酮；5a，6-脫水-4-肼叉-4-去二甲基氨基四環(huán)素；4-肟基-4-去二甲基氨基四環(huán)素；4-肟基-4-去二甲基氨基5a，6-無水四環(huán)素；4-氨基-4-去二甲基氨基5a，6無水四環(huán)素；4-甲基氨基-4-去二甲基氨基四環(huán)素；4-肼叉-11a-氯-6-去氧-6-去甲基-6-亞甲基-4-去二甲基氨基四環(huán)素；四環(huán)素季銨鹽化合物；無水四環(huán)素甜菜堿；4-羥基-6-甲基-前四環(huán)酰胺；4-酮基-四環(huán)素；5-酮基四環(huán)素；5a，11a無水四環(huán)素；11a Cl-6，12半縮酮四環(huán)素；11a Cl-6-亞甲基四環(huán)素；6，13二醇四環(huán)素；6-芐基硫代亞甲基四環(huán)素；7，11a-二氯-6-氟-甲基-6-去氧四環(huán)素；6-氟(α)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素；6-氟(β)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素；6-α乙酰氧基-6-去甲基四環(huán)素；6-β乙酰氧基-6-去甲基四環(huán)素；7，13-環(huán)硫四環(huán)素；土霉素；吡唑四環(huán)素；11a鹵代四環(huán)素；12a甲酸基其它四環(huán)素的酯；5，12a四環(huán)素的酯；10，12a-四環(huán)素二酯；異四環(huán)素；12-a-去氧無水四環(huán)素；6-去甲基-12a-去氧-7-氯代無水四環(huán)素；B-nor四環(huán)素；7-甲氧基-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素；6-去甲基-6-去氧-5a-差向四環(huán)素；8-羥基-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素；monardene；色四環(huán)素chromocycline；5a甲基-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素；6-乙二酸四環(huán)素，和6硫代四環(huán)素。
術(shù)語“氨基烷基四環(huán)素類化合物”包括在7位和/或9位由氨基烷基(例如，-CH2NR’R”)取代的四環(huán)素類化合物。在一個具體實施方式
中，在7位和/或9位的取代可以加強四環(huán)素類化合物的功能(例如，作為抗生素治療對四環(huán)素類化合物敏感的癥狀，等等)。術(shù)語“氨基烷基化試劑”包括那些能夠在適當(dāng)?shù)臈l件下與四環(huán)素類化合物反應(yīng)，生成氨基烷基四環(huán)素類化合物的試劑。氨基烷基化試劑可以加入到反應(yīng)混和物中，或在原地生成。氨基烷基化試劑的例子包括，但不限于，如下通式(IV)的化合物 其中，Ra’和Ra”分別獨立為氫或鹵素；R’是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基或鹵素；和R”是氫或任選與R’形成一個4-8員環(huán)。該環(huán)可任選被例如鹵素取代，并可包含碳和/或雜原子，例如氧、氮和硫。R’可以進一步被取代，只要不阻礙在適當(dāng)?shù)臈l件下與本發(fā)明的四環(huán)素類化合物反應(yīng)即可。在另一個進一步的具體實施方式
中，R’是非取代或取代(例如被鹵素氯、氟、溴、碘等取代)的烷基。在另一個具體實施方式
中，R’是芳基，例如非取代或取代(例如被鹵素氯、溴、碘等取代)的苯基。在另一個具體實施方式
中，Ra’和Ra”為氫。其它氨基烷基化試劑包括N-羥基甲基鄰苯二甲酰亞胺。
氨基烷基化試劑的實例包括但不限于 Y＝CH2，CH2CH2，N，O，S，等術(shù)語“適當(dāng)?shù)臈l件”包括那些可以使氨基烷基化試劑與四環(huán)素類化合物反應(yīng)，得到氨基烷基四環(huán)素類化合物的條件。在一個具體實施方式
中，適當(dāng)?shù)臈l件包括先用酸處理四環(huán)素類化合物，或同時將氨基烷基化試劑加入反應(yīng)混和物中。酸的實例包括那些已知的常規(guī)酸，如硫酸、氫氟酸(HF)、甲磺酸、三氟甲基硫酸、氫氯酸、氫氯酸乙醇溶液、乙酸、甲磺酸和三氟乙酸(TFA)。在進一步的具體實施方式
中，適當(dāng)?shù)臈l件還可以包括用猝火劑(如水)處理四環(huán)素類化合物的產(chǎn)物。
以下所描述的每個反應(yīng)都可以應(yīng)用于其它以上所述的四環(huán)素類化合物。另外，雖然許多方案都描述了9位取代的四環(huán)素類化合物，但其它類似的取代物也可以通過用保護基團(例如叔丁基)保護9位后在7位加入。
方案1描述了用氨基烷基化試劑與去甲去氧四環(huán)素在適當(dāng)?shù)臈l件下生成氨基烷基四環(huán)素類化合物。
方案1方案2描述了兩個四環(huán)素類化合物與包含5員環(huán)的氨基烷基化試劑的氨基烷基化反應(yīng)。類似的反應(yīng)還可以使用例如6或7員環(huán)的試劑。
方案2如以下方案3所示，7-單取代的氨基甲基四環(huán)素的合成可以在應(yīng)用保護基團(即9-叔丁基保護基團)的情況下應(yīng)用公知技術(shù)裂解得到，例如使用酸。所述酸的實例包括但不限于HF、三氟乙酸(TFA)、H2SO4和它們的混和物。通過這種方式，在7位選擇性的氨基甲基化即可完成。
方案3在進一步的具體實施方式
中，適當(dāng)?shù)臈l件可以進一步包含用衍生物試劑在第二適當(dāng)條件下處理反應(yīng)混和物(可含有氨基烷基四環(huán)素類化合物的中間體)，得到需要的氨基烷基四環(huán)素類化合物的步驟。方案4的反應(yīng)是在9位上，但也可以在四環(huán)素類化合物的其它位置上。附加的衍生試劑和第二適當(dāng)條件可以獲得，例如在化學(xué)文獻中。參見R.C.LaRock，Comprehensive Organic Transformations，(New YorkVCH Publishers，Inc.，1989)及在其中引用的文獻。任何可以與伯胺反應(yīng)形成新產(chǎn)物的試劑都是可能的。各種不同結(jié)構(gòu)的試劑參見以下的方案4。
方案4例如，在方案5中，?；妊苌噭┘尤氲椒磻?yīng)混和物中得到需要的酰胺化的氨基烷基四環(huán)素類化合物(J.Am.Chem Soc.71，2215(1949)；J.Am.Chem.Soc.108，1039(1986)；
Org.Syn.Coll.Vol.4,339(1963)；Org.Syn.Coll.Vol.5,387(1973))。
方案5方案6描述了中間體氨基烷基四環(huán)素化合物和適當(dāng)?shù)幕酋Ｂ妊苌噭┑姆磻?yīng)，得到氨苯磺酰胺氨基烷基化合物(Org.Syn.Coll.Vol.5,736,758(1973))。
方案6方案7描述了衍生化試劑和氨基烷基四環(huán)素化合物中間體的反應(yīng)，得到氨基烷基四環(huán)素類化合物的氨基甲酸酯。
方案7術(shù)語“烷基”包括飽和的脂肪族基團，包含直鏈的烷基基團、支鏈的烷基基團，環(huán)烷基(脂環(huán)族)基團、烷基取代的環(huán)烷基基團和環(huán)烷基取代的烷基基團。術(shù)語烷基進一步包含還含有氧、氮、硫或磷原子取代烴鏈中的碳原子的烷基基團。在一個優(yōu)選的具體實施方式
中，直鏈或支鏈的烷基基團具有6個或更少的碳原子的主鏈(例如C1-C6的直鏈，C3-C6的去鏈)，更優(yōu)選是具有4個或更少的碳原子主鏈。同樣，優(yōu)選的環(huán)烷基基團具有4-7個碳原子環(huán)結(jié)構(gòu)，更優(yōu)選是5或6個碳原子環(huán)結(jié)構(gòu)。
而且，術(shù)語烷基包括“非取代的烷基”和“取代的烷基”，后者指的是烷基基團主鏈的一個或多個碳上的氫被取代。取代基包括鹵素、羥基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧基、烷基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、芳氧基、磷酸基、碳磷酸鹽、膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、雙烷基氨基、芳氨基、雙芳基氨基和烷芳基氨基)、酰氨基(包括烷基酰氨基、芳基酰氨基、氨甲?；碗寤?、脒基、亞胺基、巰基、硫烷基、硫芳基、硫代羧基、硫酸基、磺酸基、氨磺酰基、氨苯磺胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基，或芳基或雜芳基基團。環(huán)烷基可以進一步被取代，例如用以上所描述的取代基?！耙粋€烷基芳基”基團是用芳基取代的烷基(例如苯甲基(芐基))。
術(shù)語“芳基”包括含有5-及6-員環(huán)的芳香基團，其可以含有0-4個雜原子，例如，苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、苯 唑、苯并噻唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等等。芳基基團還可以包括多環(huán)稠合的芳基基團，如萘基、喹啉基、吲哚基等等。那些環(huán)中帶有雜原子的芳基基團可以稱為“芳基雜環(huán)”、“雜芳基”或“雜芳香基”。芳香環(huán)可以在環(huán)的一個或多個位置上被以上所描述的基團所取代，例如被鹵素、羥基、烷氧基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧基、烷基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸基、碳磷酸鹽、膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、雙烷基氨基、芳氨基、雙芳基氨基和烷芳基氨基)、酰氨基(包括烷基酰氨基、芳基酰氨基、氨甲?；碗寤?、脒基、亞胺基、巰基、硫烷基、硫芳基、硫代羧基、硫酸基、磺酸基、氨磺酰基、氨苯磺胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基，或芳基或雜芳基基團。芳基可以與非芳得的脂環(huán)或雜環(huán)稠合或橋聯(lián)，形成多環(huán)物質(zhì)(例如四氫萘)。
術(shù)語“鏈烯基”和“炔基”包括不飽和的脂肪族基團類似物，其鏈長和取代同以上所述的烷基情況相同，分別至少含有一個雙鍵或三鍵。
除非碳原子數(shù)另有規(guī)定，這里所述的“低級烷基”指的是如上所描述的烷基基團，主鏈具有1-5個碳原子。同樣，“低級鏈烯基”和“低級炔基”亦指的是同樣的鏈長。
術(shù)語“烷氧基烷基”、“聚氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”包括如上所述的烷基基團，其中進一步包含取代烴主鏈的一個或多個碳原子的氧、氮或硫原子。
術(shù)語“多環(huán)”或“多環(huán)基團”表示兩個或多個環(huán)(例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基)，其中兩個相鄰環(huán)以兩個或多個碳原子毗鄰，如環(huán)為“稠合環(huán)”。以非相鄰原子聯(lián)結(jié)的環(huán)稱為“橋聯(lián)環(huán)”。每個多環(huán)可以被以上所描述的取代基取代，例如，鹵素、羥基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧基、烷基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、芳氧基、磷酸基、碳磷酸鹽、膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、雙烷基氨基、芳氨基、雙芳基氨基和烷芳基氨基)、酰氨基(包括烷基酰氨基、芳基酰氨基、氨甲?；碗寤?、脒基、亞胺基、巰基、硫烷基、硫芳基、硫代羧基、硫酸基、磺酸基、氨磺?；北交前坊?、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基，或芳基或雜芳基基團。
術(shù)語“雜環(huán)”指的是包含一個或多個雜原子組成的環(huán)?！半s環(huán)”的例子包括四氫呋喃、呋喃、環(huán)氧乙烷、吡咯烷、哌啶、噻吩和吡咯。
這里的術(shù)語“雜原子”指的是除碳和氫以外的任何原子。優(yōu)選的雜原子是氮、氧、硫和磷。
術(shù)語“二環(huán)”包括兩個原子被共享的環(huán)。實例包括雙環(huán)丁烷、樟腦萜、十氫化萘和鄰苯二甲酰亞胺。
術(shù)語“羰基”包括包含有碳氧雙鍵的基團。術(shù)語“取代的羰基”包括那些羰基上的碳原子進一步鍵合另一個碳原子或雜原子的基團。取代基的例子包括，但不限于，烷基、鏈烯基、炔基、芳基、鹵素、羥基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、烷氧基、芳氧基、芳氧基碳酰氧基、羧基、烷基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸基、碳磷酸鹽、膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、雙烷基氨基、芳氨基、雙芳基氨基和烷芳基氨基)、酰氨基(包括烷基酰氨基、芳基酰氨基、氨甲?；碗寤?、脒基、亞胺基、巰基、硫烷基、硫芳基、硫代羧基、硫酸基、磺酸基、氨磺?；?、氨苯磺胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基，或芳基或雜芳基基團。
術(shù)語“硫代羰基”包括那些含有布碳硫雙鍵的基團。術(shù)語“取代的硫代羰基”包括那些羰基上的碳原子進一步鍵合另一個碳原子或雜原子的基團。取代基的例子包括，但不限于，烷基、鏈烯基、炔基、芳基、鹵素、羥基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、烷氧基、芳氧基、芳氧基碳酰氧基、羧基、烷基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸基、碳磷酸鹽、膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、雙烷基氨基、芳氨基、雙芳基氨基和烷芳基氨基)、酰氨基(包括烷基酰氨基、芳基酰氨基、氨甲?；碗寤?、脒基、亞胺基、巰基、硫烷基、硫芳基、硫代羧基、硫酸基、磺酸基、氨磺?；?、氨苯磺胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基，或芳基或雜芳基基團。
適當(dāng)?shù)耐轷；鶊F包括含有1-約4或5個羰基基團的基團。適當(dāng)?shù)姆减；鶊F包括帶有一個或多個由芳基取代的羰基的基團，芳基的例子如苯基或其它芳香碳環(huán)基團。適當(dāng)?shù)耐轷；鶊F具有一個或多個由芳基取代的烷基羰基的基團，芳基的例子如苯乙?；鶊F等等。合適的碳環(huán)芳基具有6或更多的碳，如苯、萘等等。合適的芳?；鶊F是碳環(huán)芳基基團，由一個或多個羰基基團取代，典型的是1或2個羰基基團。
前藥是那些在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性形式的化合物(參見R.B.Silverman，1992，“The Organic Chemistry of Drug Action”，Academic Press，Chp.8)。前藥可以改變特定藥物的生物分布(例如使不易進入蛋白酶反應(yīng)位點的化合物的性能改變)或藥代動力學(xué)性能。例如，羥基，通過羧酸進行酯化產(chǎn)生酯。酯類給予患者后，通過酶或不通過酶裂解、降解或水解，轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基基團。前藥可以在體內(nèi)通過酯酶或其它機現(xiàn)代謝，得到羥基或其它有益的基團。前藥的例子及它們的用途均為現(xiàn)有技術(shù)已知的(參見Berge et.al.(1977)“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.661-19)。前藥可以在最后分離及純化過程中就地制備，或使純的自由酸形式或醇形式的物質(zhì)與適當(dāng)?shù)孽セ噭┓磻?yīng)得到。羥基基團可以通過用羧酸處理轉(zhuǎn)化成酯。前藥的例子包括取代和未取代的支鏈或非支鏈的低級烷基酯基團(比如丙酸酯)、低級烷烯基酯基團、二-低級烷基氨低級烷基酯(比如二甲基氨基乙酯)、酰氨基低級烷基酯(比如酰氧甲基酯)、酰氧基低級烷基酯(比如特戊酰氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基低級烷基酯(比如芐基酯)、取代的(如被甲基、鹵素或甲氧基取代)芳基和芳基低級烷基酯，酰胺、低級烷基酰胺、二-低級烷基酰胺，及羥基酰胺。
應(yīng)該注意到本發(fā)明的部分化合物的結(jié)構(gòu)中包含手性碳原子。因而可以理解因這些手性中心而產(chǎn)生的異構(gòu)體(例如，所有的對映體和非對映體)也是包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，除非另有說明。這樣的異構(gòu)體可以通過經(jīng)典的純化技術(shù)和可控立體化學(xué)合成得到。
本發(fā)明至少部分還涉及治療患者，如哺乳動物，例如人的對四環(huán)素敏感的癥狀的方法，是給予有效量的本發(fā)明的氨基甲基四環(huán)素類化合物，如通式I、II、III、表1所表示的化合物，及其它以上所描述的化合物。
術(shù)語“對四環(huán)素類化合物敏感的癥狀”或“對四環(huán)素敏感的癥狀”包括那些能通過給予本發(fā)明的四環(huán)素類化合物，例如9-氨基甲基四環(huán)素化合物，而得到治療、預(yù)防或其它改善的癥狀。對四環(huán)素類化合物敏感的癥狀包括細(xì)菌、病毒及真菌感染(包括那些對其它四環(huán)素類化合物耐藥的)、癌癥(比如前列腺癌、乳癌、結(jié)腸癌、肺癌、黑色素瘤和淋巴癌，以及其它以不正常細(xì)胞增殖為特征的疾病，包括，但不限于，那些在US6100248中描述的)、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病、囊性纖維化、神經(jīng)障礙疾病和其它顯示四環(huán)素類化合物活性的癥狀(參見US專利5789395、5834450、6277061和5532227，這些文獻均全文結(jié)合于此作參考)。本發(fā)明的化合物可以用于預(yù)防或控制重要哺乳動物和獸醫(yī)學(xué)的疾病，如腹瀉、尿路感染、皮膚感染、耳鼻喉感染、傷口感染、乳腺炎等等。另外，應(yīng)用本發(fā)明的四環(huán)素類化合物治療贅生物的方法還可以包括在其內(nèi)(參見van der Bozert et al.，Cnacer Res.，486686-6690(1988))。在進一步的具體實施方式
中，對四環(huán)素敏感的癥狀不是細(xì)菌感染。其它對四環(huán)素類化合物敏感的癥狀包括例如在U.S.S.N.10/196010中描述的那些。
對四環(huán)素類化合物敏感的癥狀還包括和炎癥相關(guān)的癥狀(IPAS)。術(shù)語“和炎癥相關(guān)的癥狀”包括炎癥或炎癥因子(例如基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、一氧化氮(NO)、TNF、白細(xì)胞介素、血漿蛋白、細(xì)胞防御系統(tǒng)、細(xì)胞因子、脂類代謝物、蛋白酶、毒素基團、粘附分子等)相關(guān)的或局部非正常量(例如會使如有利于施用主體的量改變)引起的癥狀。炎癥過程會導(dǎo)致組織損傷。炎癥的起因是由于物理損傷、化學(xué)物質(zhì)、微生物、組織壞死、癌癥或其它因素。急性炎癥持續(xù)時間短，一般只有幾天。如果持續(xù)時間較長，便可能是慢性炎癥。
IPAS包括炎癥疾病。炎癥疾病通常的癥狀為發(fā)燒、發(fā)紅、發(fā)腫、疼痛和功能的喪失。炎癥疾病起因的例子包括但不限于微生物感染(如細(xì)菌和真菌感染)、物理因素(如燒傷、輻射和創(chuàng)傷)、化學(xué)因素(如毒素和腐蝕性物質(zhì))、組織壞死和各種免疫反應(yīng)。
炎癥疾病的例子包括，但不限于，骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性及慢性感染(細(xì)菌和真菌引起的，包括白喉和百日咳)；急性及慢性支氣管炎、鼻竇炎和上呼吸道感染，包括普通感冒；急性和慢性腸胃炎和大腸炎；急性和慢性膀胱炎和尿道炎；急性和慢性皮炎；急性和慢性結(jié)膜炎；急性和慢性漿膜炎(心包炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎和腱炎)；尿毒性心包炎；急性和慢性膽囊炎、急性和慢性陰道炎、急性和慢性葡萄膜炎；藥物反應(yīng)；昆蟲咬傷；燒傷(熱燒傷、化學(xué)燒務(wù)和電燒傷)；和曬傷。
對四環(huán)素類化合物敏感的癥狀還包括與NO相關(guān)的癥狀。術(shù)語“與NO相關(guān)的癥狀”包括涉及或相關(guān)于一氧化氮(NO)或誘導(dǎo)一氧化氮氧合酶(iNOS)的癥狀。與NO相關(guān)的癥狀表現(xiàn)為非正常量的NO和/或iNOS。優(yōu)選的是，與NO相關(guān)的癥狀可以通過給予本發(fā)明的四環(huán)素類化合物治療，例如式I、II、III、表1及上述其它的化合物。所述疾病及癥狀在US專利6231894、6015804、5919774和5789395中描述，其中包含了與NO相關(guān)的癥狀。以上專利文獻全文引用于些作參考。
其它與NO相關(guān)的癥狀的例子包括，但不限于，瘧疾、衰老、糖尿病、中風(fēng)、神經(jīng)變性疾病(阿爾海默茨病Alzheimer’s disease、亨廷頓病Huntington’s disease)心臟病(梗塞后的再灌注損傷)、青少年糖尿病、炎性疾病、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性和慢性感染(細(xì)菌、病毒和真菌感染)；囊性纖維化、急性和慢性支氣管炎、鼻竇炎和呼吸系統(tǒng)感染，包括普通感冒；急性和慢性腸胃炎和大腸炎；急性和慢性膀胱炎和尿道炎；急性和慢性皮炎；急性和慢性結(jié)膜炎；急性和慢性漿膜炎(心包炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎和腱炎)；尿毒性心包炎；急性和慢性膽囊炎、急性和慢性陰道炎、急性和慢性葡萄膜炎；藥物反應(yīng)；昆蟲咬傷；燒傷(熱燒傷、化學(xué)燒務(wù)和電燒傷)；和曬傷。
術(shù)語“與炎性過程相關(guān)的癥狀”在一個具體實施方式
中，還包括基質(zhì)金屬蛋白酶相關(guān)的癥狀(MMPAS)。MMPAS表現(xiàn)為非正常量的MMPs或MMP活性。還包括如四環(huán)素類化合物相關(guān)的癥狀，其可以用本發(fā)明的化合物進行治療，如9-氨基甲基四環(huán)素化合物，正如那些如通式I所描述的物質(zhì)。
基質(zhì)金屬蛋白酶相關(guān)的癥狀(MMPAS)的實例包括，但不限于，動脈硬化、角膜潰瘍、肺氣腫、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥(Diedtke et al.，Ann.Neurol.1998，4435-46；Chandler et al.，J.Neuroimmunol.1997，72155-71)、骨肉瘤、骨髓炎、支氣管擴張、慢性肺梗阻、皮膚和眼部疾病、牙周炎、骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、炎癥疾病、腫瘤生長和侵襲(Stetler-Stevenson et al.，Annu.Rev.CellBiol.1993，9541-73；tryggvason et al.，Biochim.Biophys.Acta 1987，907191-217；Li et al.，Mol Carcinog.1998，2284-89)、腫瘤轉(zhuǎn)移、急性肺損傷、中風(fēng)、局部缺血、糖尿病、主動脈瘤或動脈瘤、皮膚組織損傷、干眼、骨和軟骨降解(Greenwald et al.，Bone 1998，2233-38；Ryanet al.，Curr.Op.Rheumatol.1996，8；238-247)。其它MMPAS包括在US專利5459135、5321017、5308839、5258371、4935412、4704383、4666897和RE34656中，這些文獻均全文引用于此作參考。
在另一個具體實施方式
中，對四環(huán)素類化合物敏感的癥狀是癌癥。可以用本發(fā)明的四環(huán)素類化合物治療的癌癥包括所有的實體瘤，如腺癌和肉瘤。腺癌是衍生自腺體組織的癌或腫瘤細(xì)胞形成可辨認(rèn)的腺體結(jié)構(gòu)。肉瘤廣泛地包括細(xì)胞嵌入纖維狀或類似的象胚胎樣組織中的腫瘤?？梢杂帽景l(fā)明的方法治療的肉瘤的例子包括，但不限于，前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌、肺癌、結(jié)腸癌、和乳癌。本發(fā)明的方法不限于治療這些腫瘤的形式，其可延伸至衍生自任何器官系統(tǒng)的任何實體瘤?？梢灾委煹陌┌Y的例子包括，但不限于，結(jié)腸癌、膀胱癌、乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、和許多其它的癌。本發(fā)明的方法還可以抑制腺體腫瘤的生長，如前列腺癌、乳腺癌、腎癌、卵巢癌、睪丸癌和結(jié)腸癌。
在另一個具體實施方式
中，對四環(huán)素敏感的癥狀是癌癥。本發(fā)明涉及治療方法，該方法是對于遭受癌癥或有癌癥危險的對象的，該方法是通過給予對象有效量的取代的四環(huán)素類化合物，可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長，即抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移，或降低、延緩或阻止腫瘤的發(fā)生。該抑制作用是通過抑制炎癥過程，減量調(diào)節(jié)炎癥過程，一些其它機理，或這些機理的組合完成的。另外，四環(huán)素化合物可以用于預(yù)防癌癥的復(fù)發(fā)，例如，在手術(shù)切除或放射治療后治療殘余癌。本發(fā)明的四環(huán)素類化合物特別有利的是相對于其它癌癥的治療，它們幾乎無毒。在進一步的具體實施方式
中，本發(fā)明的化合物是在標(biāo)準(zhǔn)的癌癥治療，例如但不限于化療中聯(lián)合給予。
所述與其它治療劑或治療方法“聯(lián)合”應(yīng)用包括共同給予四環(huán)素類化合物，或先給予四環(huán)素類化合物，再給予其它治療劑，或先給予其它治療劑，再給予四環(huán)素類化合物。其它治療劑可以是任何已知用于治療、預(yù)防或減少對四環(huán)素敏感的癥狀的試劑。而且，其它治療劑可以是任何在同四環(huán)素類化合物聯(lián)合給予時有益于患者的試劑。在一個具體實施方式
中，本發(fā)明方法治療的癌癥包括那些在US專利6100248、5843925、5837696或5668122中描述的，這些文獻全文結(jié)合于此作參考。
在另一個具體實施方式
中，對四環(huán)素類化合物敏感的癥狀是糖尿病，例如青少年糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病潰瘍或其它糖尿病并發(fā)癥。在進一步的具體實施方式
中，蛋白質(zhì)糖基化作用不受本發(fā)明的四環(huán)素類化合物的給予的影響。在另一個具體實施方式
中，本發(fā)明的四環(huán)素類化合物是同標(biāo)準(zhǔn)的糖尿病治療聯(lián)合應(yīng)用的，例如但不限于，胰島素治療。在進一步的具體實施方式
中，IPAS包括在US專利5929055和5532227中描述的疾病，這些文獻均全文結(jié)合于此作參考。
在另一個具體實施方式
中，對四環(huán)素類化合物敏感的癥狀是骨量性疾病。骨量性疾病包括患者的骨患有疾病并其骨形成、修復(fù)和再造是有利的。骨量性疾病的例子包括骨質(zhì)疏松癥(例如，骨強度和骨密度減少)、骨折、外科手術(shù)過程中的骨形成(例如，面部改造)、成骨不全(脆骨癥)、低磷酸酶癥、佩吉特病Paget’s disease、纖維性結(jié)構(gòu)不良、骨硬化癥、骨髓瘤和骨鈣缺失，例如與初級甲狀旁腺功能亢進有關(guān)的癥狀。骨量性疾病包括所有的骨形成、修復(fù)和再造有利于患者的癥狀，如同其它的可以用本發(fā)明的四環(huán)素類化合物治療的骨骼系統(tǒng)的相關(guān)疾病。在進一步的具體實施方式
中，骨量性疾病包括那些在US專利5459135、5231017、5998390、5770588、RE34656、5308839、4925833、3304227和4666897中描述的，這些文獻均全文結(jié)合于此作參考。
在另一個具體實施方式
中，對四環(huán)素類化合物敏感的癥狀是急性肺損傷。急性肺損傷包括成人呼吸障礙綜合征(ARDS)、后泵式綜合征(PPS)和肺損傷。肺損傷包括外來試劑或事件引起的肺部活體組織的任何損傷。肺部損傷的例子包括，但不限于，擠壓傷、硬表面擦傷、或割傷，或其它肺部的傷害。
本發(fā)明還涉及肺損傷的治療方法，是通過給予本發(fā)明的四環(huán)素類化合物完成。
本發(fā)明的對四環(huán)素敏感的癥狀還包括慢性肺部疾病。本發(fā)明涉及治療慢性肺部疾病的方法，通過給予如以上所述的那些四環(huán)素類化合物。該方法包括給予患者有效量的取代的四環(huán)素類化合物，得以治療慢性肺部疾病。慢性肺部疾病例子包括，但不限于，哮喘、囊性纖維化和肺氣腫。在進一步的具體實施方式
中，本發(fā)明的四環(huán)素類化合物用于治療急性和/或慢性肺部疾病，如那些在US專利5977091、6043231、5523297和5773430中描述的，這些文獻均全文結(jié)合在此作參考。
在另一個具體實施方式
中，對四環(huán)素類化合物敏感的癥狀是局部缺血、中風(fēng)或缺血性發(fā)作。本發(fā)明還涉及治療局部缺血、中風(fēng)或缺血性發(fā)作的方法，是通過給予患者本發(fā)明有效量的取代的四環(huán)素類化合物。在進一步的具體實施方式
中，本發(fā)明的四環(huán)素類化合物用于治療如US專利6231894、5773430、5919775或5789395中描述的疾病，這些文獻均全文結(jié)合于此作參考。
在另一
具體實施例方式
中，對四環(huán)素類化合物敏感的癥狀是皮膚創(chuàng)傷。本發(fā)明至少部分還涉及在急性外傷中(例如割傷、灼傷、擦傷等)，促進上皮組織愈合(例如皮膚、粘膜)的方法。該方法可包括應(yīng)用本發(fā)明的四環(huán)素類化合物(具有或不具有抗菌活性)以改善急性創(chuàng)傷上皮組織愈合的能力。該方法可以增加愈合組織中膠原的積累率。該方法還可以通過降低MMPs的溶膠原和/或裂解明膠的活性來降低上皮組織蛋白水解的活性。在進一步的具體實施方式
中，本發(fā)明的四環(huán)素類化合物施予皮膚表面(比如局部)。在進一步的具體實施方式
中，本發(fā)明的四環(huán)素類化合物用于治療皮膚創(chuàng)傷，及其它在US專利5827840、4704383、4935412、5258371、53088391、5459135、5532227和6015804中描述的疾病，這些文獻均全文引用于此作參考。
對四環(huán)素敏感的癥狀的實例還包括神經(jīng)障礙性疾病，如精神病和神經(jīng)變性性疾病，包括但不限于阿爾海默茨病Alzheimer’s disease、與阿爾海默茨病相關(guān)的癡呆(如Pick’s病)、帕金森病及其它Lewy彌漫性體病、老年性癡呆、亨廷頓病Huntington’s disease、Gilles de laTourette’s綜合征、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、進行性核上性麻痹、癲癇和痙攣性假性硬化；自律功能性疾病如高血壓睡眠障礙，以及精神疾病，如抑郁癥、精神分裂癥、情感分裂性精神障礙、Korsakoff氏精神病、躁狂癥、焦慮癥、或恐怖癥；學(xué)習(xí)和記憶性疾病，如健忘癥或老年記憶喪失、注意力缺陷障礙、情緒惡劣性障礙、嚴(yán)重抑郁性障礙、躁狂、強制性障礙、精神活性物質(zhì)使用障礙、焦慮癥、恐怖癥、驚恐性障礙，以及雙相情感障礙，如嚴(yán)重的雙相情感(情緒)障礙(BP-1)、雙相情感神經(jīng)障礙如偏頭痛和肥胖癥。更多的神經(jīng)障礙性疾病包括，如那些在美國Psychiatric Association’s Diagnostic及Statistical manual of Mental Disorders(DSM)文獻中所列舉的，其最新版本全文結(jié)合于此作參考。
在另一個具體實施方式
中，對四環(huán)素類化合物敏感的癥狀是患者血管組織的主動脈或動脈瘤，其中所述患者為患有主動脈或動脈瘤或具有主動脈或動脈瘤的潛在危險等的主體。四環(huán)素類化合物可以有效地縮小主動脈或動脈瘤，或可以預(yù)先給予主體以預(yù)防主動脈或動脈瘤的發(fā)生。在一個具體實施方式
中，血管組織是動脈，比如主動脈、腹主動脈。在進一步的具體實施方式
中，本發(fā)明的四環(huán)素類化合物用于治療那些在US專利6043225和5834449中描述的疾病，這些文獻均全文結(jié)合在此作參考。
細(xì)菌感染可由許多革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌引起。本發(fā)明的化合物可用于在對其它四環(huán)素類化合物耐受的有機體的抗菌作用。本發(fā)明的四環(huán)素類化合物的抗菌活性可以通過在實施例2所述的方法，或應(yīng)用在Waita，J.A.，National Commission for Clinical LaboratoryStandards，Document M7-A2，vol.10，No8，pp13-20，第2版，Villanova，PA(1990)中所描述的體外標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基稀釋方法測定。
本發(fā)明的四環(huán)素類化合物還可以用于治療傳統(tǒng)的可用四環(huán)素類化合物治療的感染，例如，立克次體；部分革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌；以及有關(guān)性病性淋巴肉芽腫、包涵體性結(jié)膜炎、鸚鵡熱的因素。四環(huán)素類化合物可以用于治療如K.pneumoniae、沙門氏菌、E.hirae、A.鮑曼不動桿菌、B.catarrhalis、H.influenzae、P.aeruginosa、E.faecium、大腸桿菌、S.aureus或E.faecalis的感染。在一個具體實施方式
中，四環(huán)素類化合物可用于治療對其它四環(huán)素類化合物耐受的細(xì)菌的感染。本發(fā)明的四環(huán)素類化合物可以同藥學(xué)上可接受的載體一起施用。
術(shù)語化合物的“有效量”是指所用四環(huán)素類化合物的量足夠起治療或預(yù)防對四環(huán)素類化合物敏感的癥狀的作用。有效量可以依據(jù)如患者身高體重、疾病類型、或特定的四環(huán)素類化合物的因素而變化。例如，對四環(huán)素類化合物的選擇可影響“有效量”的構(gòu)成。對于一個普通技術(shù)人員來說，能夠研究上述這些因素，并可以在不進行實驗驗證的情況下確定相應(yīng)的有效量。
在一個
具體實施例方式
中，本發(fā)明涉及包含本發(fā)明的四環(huán)素類化合物的藥物組合物，如通式I、II、III或其它以上所描述的那些。優(yōu)選的是，四環(huán)素類化合物是以有效量，例如可有效治療患者，如哺乳動物特別是人，的對四環(huán)素敏感的癥狀的量，提供的。在進一步的具體實施方式
中，本發(fā)明的藥物組合物還可包括適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的載體。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”包括能夠與四環(huán)素類化合物共同給予，并可發(fā)揮其功能例如，治療或預(yù)防對四環(huán)素類化合物敏感的癥狀的物質(zhì)。合適的藥學(xué)上可接受的載體包括，但不限于，水、鹽溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明膠、乳糖、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、硅酸、粘性石蠟、香料油、脂肪酸單甘油酯和二甘油酯、凡士林安氟醚脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等等。藥物制劑可以滅菌處理，并且如果需要，可以與輔助劑混合，比如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽類、緩沖劑、著色劑、調(diào)味劑和/或芳香物質(zhì)等，這些物質(zhì)不會與本發(fā)明的活性化合物起不利的反應(yīng)。
本發(fā)明的天然為堿的四環(huán)素類化合物能夠與各種無機酸或有機酸形成各種鹽。該酸可以用于制備本發(fā)明的四環(huán)素類化合物的藥學(xué)可接受的酸式鹽，它們可形成無毒的酸式鹽，即含有藥學(xué)可接受的陰離子的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、重硫酸鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、gentisinate、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、glucaronate、蔗糖鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽和棕櫚酸鹽[即1，1’-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)。雖然鹽必須對于患者，如哺乳動物，是藥學(xué)可接受的，但其通常是最初在從反應(yīng)混和物中分離本發(fā)明的四環(huán)素類化合物時作為藥學(xué)不可接受的鹽得到的，并通過堿性試劑處理簡單轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔锏淖杂蓧A形式，再轉(zhuǎn)變?yōu)樗帉W(xué)可接受的酸式鹽形式。本發(fā)明的化合物原堿的酸式鹽可以容易地通過將化合物原堿與大致等量的無機或有機酸在水性溶劑介質(zhì)或合適的有機溶劑如甲醇或乙醇中制備而得。小心蒸去溶劑后，所需要的固體鹽即可得到。
本發(fā)明的天然為酸的四環(huán)素類化合物能夠形成各種堿式鹽。化學(xué)堿可以用作制備本發(fā)明的天然為酸的四環(huán)素類化合物的藥學(xué)可接受的堿式鹽，其形式可以是無毒的堿式鹽。這些鹽包括，但不限于，那些衍生自諸如堿金屬(如鉀鹽和鈉鹽)陽離子、堿土金屬(如鈣鹽和鎂鹽)陽離子、銨鹽或水溶性胺式鹽(如N-甲基還原葡糖胺-(葡甲胺))、和低級烷基化銨鹽以及其它藥學(xué)可接受的有機胺的堿式鹽的鹽。本發(fā)明的天然為酸的四環(huán)素類化合物的藥學(xué)可接受的堿式鹽可以用藥學(xué)可接受的陽離子按常規(guī)方法形成。因此，這些鹽可以容易地通過用需要的藥學(xué)可接受的陽離子的水性溶液處理本發(fā)明的四環(huán)素類化合物，并蒸干所得溶液，優(yōu)選減壓蒸干的方法制備。另外，本發(fā)明的四環(huán)素類化合物的低級烷基醇溶液可以通過混合所需的金屬醇鹽和溶液，隨后蒸干而得到。
未特別地在前面的實驗部分描述的本發(fā)明的其它的四環(huán)素類化合物的制備可以通過前述的反應(yīng)的組合由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員簡單得到。
本發(fā)明的四環(huán)素類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以通過口服、非胃腸道給藥或局部給藥的方式給藥。通常，這些化合物需要以有效劑量依據(jù)需特定給藥的患者的體重及健康狀況給藥。根據(jù)所治療的患者的情況及對藥物的反應(yīng)的個體差異情況，所選的藥物制劑和給藥時間及間隔也會不同。
本發(fā)明的藥物組合物可以單獨給藥，也可以與已知的治療患者如哺乳動物的對四環(huán)素敏感的癥狀的藥物組合物聯(lián)合應(yīng)用。所述患者可能正患有對四環(huán)素敏感的癥狀，或有患病的潛在危險?；颊叩睦影▽櫸?如貓、狗、雪貂等)、牲畜(牛、綿羊、豬、馬、山羊等)、實驗室動物(大鼠、小鼠、猴等)、及靈長目動物(黑猩猩、人、大猩猩)。
術(shù)語“與已知組合物的聯(lián)合應(yīng)用”是包括已知組合物與本發(fā)明的組合物同時給藥，或先給予已知組合物，再給予本發(fā)明的組合物。任何已知的用于治療對四環(huán)素敏感的癥狀的藥用組合物均可用于本發(fā)明的方法中。
本發(fā)明的化合物可以單獨應(yīng)用，或與藥用載體或稀釋劑通過在先描述的任何途徑聯(lián)合給予，并給藥亦可以以單劑量形式或多劑量形式進行。例如，本發(fā)明的新的治療劑可以方便地以各種不同的劑型給藥，即可以與多種藥用惰性載體聯(lián)合，以片劑、膠囊、錠劑、糖錠、硬糖、粉劑、噴霧劑、乳劑、膏劑、栓劑、凝膠劑、糊劑、洗劑、軟膏劑、水制混懸液、注射液、酏劑、糖漿劑等等。所述載體包括固體稀釋劑、或填充劑、無菌水性介質(zhì)和各種無毒的有機溶劑等等。而且，口服藥物組合物可以適當(dāng)?shù)丶尤胩鹞逗?或香味。通常，治療有效的本發(fā)明的化合物以劑型總重量的5.0％-70％的濃度水平存在于制劑中。
對于口服給藥來說，包含各種賦形劑，如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸片劑可以與各種崩解劑諸如淀粉(優(yōu)選是玉米淀粉、土豆淀粉和木薯淀粉)、藻酸和一定的復(fù)合硅酸鹽共同應(yīng)用，其中還可包含制粒用粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外，潤滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石粉是常用于片劑制備的。類似的固體組合物還可以作為填充劑用于膠囊；優(yōu)選的材料包括乳糖，及高分子量的聚乙二醇。當(dāng)需要應(yīng)用水性懸浮劑和/或酏劑的口服給藥時，活性組分可與各種甜味劑或香味劑、色素或染料及，如果需要的話，乳化和/或懸浮劑聯(lián)用，還可以加入稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、丙三醇，及它們的混和物。
對于非胃腸道給藥(包括腹膜內(nèi)給藥、皮下給藥、靜脈給藥或肌內(nèi)注射給藥)來說，可應(yīng)用含本發(fā)明的治療物質(zhì)的芝麻油或花生油溶液或在水性丙二醇溶液。水性溶液在需要的時候應(yīng)適當(dāng)?shù)募尤刖彌_劑(優(yōu)選pH大于8的)并首先用液體稀釋劑進行等張。這些水性溶液適于靜脈注射給藥。油性溶液適于關(guān)節(jié)內(nèi)注射給藥、肌內(nèi)注射給藥和皮下注射給藥。所有在滅菌條件下溶液的制備均很容易地在在已知的標(biāo)準(zhǔn)制藥工藝技術(shù)下完成。對于非胃腸道給藥的應(yīng)用，適當(dāng)?shù)闹苿┌ㄈ芤簞?，?yōu)選油性或水性溶液，及懸浮劑、乳劑或植入物，包括栓劑。治療用物質(zhì)可以以無菌形式配制成單劑或多劑形式，如分散在液體載體中，所述液體載體如無菌生理鹽水或5％的葡萄糖鹽溶液，通常注射給藥。
另外，在治療皮膚炎癥時也可以局部給予本發(fā)明的化合物。局部給藥的方法的實例包括經(jīng)皮給藥、含服給藥或舌下給藥。對于局部給藥，治療用物質(zhì)可以摻入藥學(xué)上可接受的惰性局部用載體使用，如凝膠、軟膏、洗劑或乳劑。所述的局部用載體包括水、甘油、乙醇、丙二醇、脂肪醇、甘油三酯、脂肪酸酯或礦物油。其它可能的局部載體是液體凡士林、棕櫚酸異丙酯、聚乙二醇、95％乙醇、聚氧乙烯甘油月桂酯的5％水溶液、月桂基硫酸鈉的5％水溶液等等。另外，象抗氧化劑、潤濕劑、粘性穩(wěn)定劑等的物質(zhì)也可以在需要的時候加入。
對于腸內(nèi)給藥，特別適合的是含有滑石粉和/或糖類載體粘合劑等的片劑、錠劑或膠囊，載體優(yōu)選是乳糖和/或玉米淀粉和/或土豆淀粉。糖漿劑、酏劑等可以加入甜味劑一起應(yīng)用。持續(xù)釋放組合物的制劑中包括活性化合物可以用不同的可降解的包衣保護，例如微囊、多層包衣等等。
除了對人進行治療，本發(fā)明的治療方法還可以有效地用于獸醫(yī)，例如治療家畜如牛、綿羊、山羊、奶牛、豬等等；家禽如雞、鴨、鵝、火雞等等；馬類；及狗和貓。而且，本發(fā)明的化合物還可以用于治療非動物的主體，如植物。
可以理解優(yōu)選的用于治療化合物的量應(yīng)根據(jù)所用的特定的物質(zhì)、特別的組合物劑型、給藥方式、特定的給藥位置等的不同而變化。最適的給藥方案可以容易地由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過傳統(tǒng)的從前的方法測量確足。
通常，本發(fā)明的用于治療的化合物可以以一定的具體實施方式
以先前的四環(huán)素的治療劑量給予患者。參見，例如，Physician’s DeskReference。例如，本發(fā)明的一種或多種化合物的適宜的有效量的范圍在0.01-100毫克每公斤體重每天。優(yōu)選的范圍在0.1-50毫克每公斤體重每天，更優(yōu)選是1-20毫克每公斤體重每天。適宜的給藥是每天一次，或每天幾次，如每生2-5次，每生的給藥按適當(dāng)?shù)臅r間間隔，或其它適當(dāng)?shù)姆桨浮?br> 可以理解正常的、常規(guī)的、已知的預(yù)防方法可以按照在正常使用環(huán)境中確定療效的四環(huán)素的給藥確定。特別是在體內(nèi)治療人及動物時，醫(yī)生會考慮避免已知的毒性作用和已知的抵觸作用而進行有效的預(yù)防。因此，已知的胃腸道刺激及炎癥的副作用、腎臟毒性、過敏反應(yīng)、血變化和對鋁、鈣和鎂離子的吸收的損傷會以常規(guī)方式進行考慮。
通過以下非限制性的實施例將進一步說明本發(fā)明。
本發(fā)明的實施例實施例19-氨基甲基米諾環(huán)素及其衍生物的合成三氟乙酸(1L)置于2L燒瓶中，加入氬氣和米諾環(huán)素。HCl(200g，1當(dāng)量)和N-羥甲基鄰苯二甲酰亞胺(100g)加入燒瓶中，攪拌。固體溶解后，H2SO4(200mL)加入反應(yīng)。反應(yīng)在40-50℃下進行5-6小時。加入N-羥甲基胺(100g)。HPLC證實起始物完全轉(zhuǎn)化成2，9-二-氨基甲基酞酰亞胺米諾環(huán)素，混和物置于4L丙酮中沉淀。觀察到15-20℃的放熱。攪拌1小時后，過濾，用丙酮(200ml)洗滌，用橡膠乳進行干燥。固體加入甲醇(1L)/t-BME(2L)混和溶劑，用三乙胺調(diào)pH值到3。過濾，并用50mL甲醇洗滌。2，9-二-氨基甲基酞酰亞胺米諾環(huán)素的產(chǎn)率為97％。
2，9-二-氨基甲基酞酰亞胺米諾環(huán)素(100g)懸浮于2M甲基胺的甲醇(10當(dāng)量)溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)2-3小時，HPLC證實起始物完全轉(zhuǎn)化成2，9-二-氨基甲基米諾環(huán)素。反應(yīng)混和物傾入至t-BME(5體積)中，攪拌30分鐘。接著，懸浮物過濾，用t-BME(200mL)洗滌，分離所需產(chǎn)物2，9-二-氨基甲基米諾環(huán)素。
2，9-二-氨基甲基米諾環(huán)素(40g)置于200ml水/甲醇(1/9)中成淤漿，滴加三氟乙酸調(diào)節(jié)pH值至3。混和物加熱至40℃1-2小時。HPLC證實2，9-二-氨基甲基米諾環(huán)素轉(zhuǎn)化成9-氨基甲基米諾環(huán)素，反應(yīng)溫度降回至室溫，用三乙胺調(diào)節(jié)pH值至7。加入異丙醇(200mL)沉淀出固體。過濾，用50mL IPA洗滌，再用100mL乙醚洗滌，減壓干燥，分離得到9-氨基甲基米諾環(huán)素。
9-[(芐氨基)-甲基]-米諾環(huán)素二鹽酸鹽 在室溫下，向1.0mmol(600mg)9-(氨基甲基)-米諾環(huán)素二鹽酸鹽和5mL二甲基酰胺中加入0.2mmol(5mg)的三氯化銦和1.5mmol(160mg)苯甲醛。振搖30分鐘后，加入2mmol(424mg)三乙酰硼氫化鈉，反應(yīng)由HPLC監(jiān)測。1.5小時后，加入3等當(dāng)量的三乙胺和1等當(dāng)量的三乙酰硼氫化鈉。3小時后反應(yīng)完成。真空蒸去溶劑，粗品用制備用HPLC進行純化，得到60mg 9-[(芐氨基)-甲基]米諾環(huán)素二鹽酸鹽。LCMS(MH+)＝5779-[(2，2，二甲基-丙氨基)-甲基]-米諾環(huán)素二鹽酸鹽9-二甲基氨基米諾環(huán)素(200mg，1當(dāng)量)、DMF和三甲在三甲基乙醛(45μl，1當(dāng)量)混和置于40mL燒瓶中攪拌。加入三乙胺(150μl，3當(dāng)量)。在室溫下攪拌數(shù)分鐘后，加入NaBH(OAc)3(175mg，2當(dāng)量)和InCl3(9mg，0.1當(dāng)量)。1小時后，反應(yīng)混和物澄清為紅色。液相顯示反應(yīng)有單一的產(chǎn)物。反應(yīng)用甲醇急冷，除去溶劑，產(chǎn)物用柱層析純化。
9-[3，4-(亞甲二氧基)苯基-脲基]-甲基米諾環(huán)素二鹽酸鹽 在室溫下，向0.25mmol(150mg)9-(氨基甲基)-米諾環(huán)素二鹽酸鹽和2等當(dāng)量的三乙胺的3mL二甲基酰胺溶液中加入0.5mmol(81.5mg)的3，4-(亞甲二氧基)苯基異氰酸鹽。振搖至反應(yīng)完全(3小時)。真空除去溶劑，粗品用制備用HPLC進行純化，得到66mg 9-[3，4-(亞甲二氧基)苯基-脲基]-甲基米諾環(huán)素二鹽酸鹽。產(chǎn)率41％。LCMS(MH+)＝6509-[4-(三氟甲氧基)苯基-脲基]-甲基米諾環(huán)素二鹽酸鹽 在室溫下，向0.25mmol(150mg)9-(氨基甲基)-米諾環(huán)素二鹽酸鹽和2等當(dāng)量的三乙胺的3mL二甲基酰胺溶液中加入0.5mmol(101.5mg)的4-(三氟甲氧基)苯基異氰酸鹽。振搖至反應(yīng)完全(3小時)。真空除去溶劑，粗品用制備用HPLC進行純化，得到68mg 9-[4-(三氟甲氧基)苯基-脲基]-甲基米諾環(huán)素二鹽酸鹽。產(chǎn)率39％。LCMS(MH+)＝690
7-[(二-二甲氧基甲基-氨基)-甲基]-去甲去氧四環(huán)素二鹽酸鹽 在室溫下，向1.34mmol(1g)7-(氨基甲基)-去甲去氧四環(huán)素二鹽酸鹽和2等當(dāng)量的三乙胺的5mL二甲基酰胺溶液中加入0.134mmol(29mg)的三氯化銦和2.68mmol(465mg)60％水性二甲氧基乙醛。振搖30分鐘，加入2.68mmol(568mg)三乙酰硼氫化鈉，反應(yīng)用HPLC監(jiān)測。反應(yīng)在1小時后完全。真空除去溶劑，粗品用制備用HPLC進行純化，得到100mg 7-[(二-二甲氧基甲基-氨基)-甲基]-去甲去氧四環(huán)素二鹽酸鹽。LCMS(MH+)＝6209-[(2’-苯基-乙基-1’-氨基)-甲基]-脫氧土霉素 在通入氮氣的條件下，9-氨基甲基脫氧土霉素二鹽酸鹽(1.21g，2.21mmol)的DMF(10mL)溶液振搖，并用InCl3(0.076g，0.34mmol)和苯乙醛(0.511mL，4.4mmol)處理。HPLC和LCMS監(jiān)測反應(yīng)顯示在12小時內(nèi)起始原料消耗完畢。產(chǎn)物是單-和雙-取代的氨基脫氧土霉素，其中主要是單取代的。用甲醇(10mL)使反應(yīng)驟冷。反應(yīng)混和物通過硅藻土床過濾，硅藻土用甲醇(2×5mL)洗滌，合并有機相，濃縮至大約7-8mL，用醚稀釋。過濾得到無定形固體，用醚(6×15mL)洗滌，真空干燥后，得到紅色粉末，用制備用HPLC進行純化。最終產(chǎn)品用HPLC、MS和1H NMR鑒定。MS(m/z)理論值577.24；測定值578.17(M+1)實施例2體外最小抑制濃度(MIC)檢測以下檢測是用于確定四環(huán)素衍生物對普通細(xì)菌的作用效果。2mg的每種化合物溶于100μl的DMSO中。溶液隨即加入到陽離子調(diào)節(jié)Mueller Hinton培養(yǎng)基(CAMHB)中，最終化合物的濃度為每毫升200μg。溶液稀釋到50μl體積，檢測化合物的濃度為0.098ug/ml。從新鮮的檢測菌落的培養(yǎng)基對數(shù)相對光密度(OD)值進行檢測。稀釋是為達到最終細(xì)胞密度為l×106CFU/ml。OD＝1時，各菌屬的細(xì)胞密度值大約為大腸桿菌 1×109CFU/ml金黃色葡萄球菌 5×108CFU/ml腸道球菌 2.5×109CFU/ml50μl的細(xì)胞懸浮物加入到微孔滴定板的孔中。最終細(xì)胞密度大約為5×105CFU/ml。這些板在35℃下在環(huán)境空氣條件下培養(yǎng)大約18小時。這些板用微板讀數(shù)器讀取數(shù)據(jù)，并在需要的時候進行視覺檢查。MIC值為抑制細(xì)菌生長的化合物的最低濃度。
那些本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠了解，或有能力通過不超過常規(guī)的試驗確定許多的等價于這里所描述的物質(zhì)或方法。這樣的等價物應(yīng)當(dāng)看作在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，并被以下的權(quán)利要求所覆蓋。所有在本申請中引用的參考文獻、專利文獻和專利申請的內(nèi)容均全文結(jié)合在這里作參考。這些專利文獻、專利申請及其它文獻中的適當(dāng)?shù)慕M成、步驟及方法均可以為本發(fā)明的具體實施方式
所選擇。
本申請是關(guān)于“9-取代的米諾環(huán)素化合物”，WO02/04406，2001.06.29公開，其全文結(jié)合在這里作參考。
權(quán)利要求
1.一種式I所示的四環(huán)素類化合物 其中，R1和R2形成環(huán)，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥及酯化物。
2.如權(quán)利要求1所述的四環(huán)素類化合物，其中R1和R2形成一五員環(huán)。
3.如權(quán)利要求1所述的四環(huán)素類化合物，其中R1和R2形成一六員環(huán)。
4.如權(quán)利要求3所述的四環(huán)素類化合物，其中R1和R2形成一哌啶環(huán)、嗎啉環(huán)、吡啶環(huán)或吡嗪環(huán)。
5.如權(quán)利要求4所述的四環(huán)素類化合物，其中所述化合物為
6.如下式所示的四環(huán)素類化合物， 或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。
7.一種式II所示的四環(huán)素類化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥 其中J1和J2各自獨立為氫、芳基、磺?；?、酰基，或形成一個環(huán)，條件是至少J1或J2的一個不是氫；J3和J4各自獨立為烷基、鹵素或氫；X為CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、C＝CR6’R6、S、NR6或O；R2、R2’、R4’和R4”各自獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺?；?、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或前藥基團；R4是NR4’R4”、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、羥基、鹵素或氫；R2’、R3、R10、R11和R12分別為氫或前藥基團；R5是羥基、氫、巰基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、雜芳基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺?；?、烷基氨基、芳烷基、烷碳酰氧基或芳基碳酰氧基；R6和R6’各自獨立為氫、亞甲基、缺損、羥基、鹵素、巰基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺?；?、烷基氨基或芳烷基；R9是氫、硝基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺酰基、芳烷基、氨基、芳烯基、芳炔基、硫代亞硝基或(CH2)0-3NR9cC(＝Z’)ZR9a；Z是CR9dR9e、S、NR9b或O；Z’是O、S或NR9f；R9a、R9b、R9c、R9d和R9e分別獨立為氫、?；⑼榛?、鏈烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺?；?、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或前藥基團；R8是氫、羥基、鹵素、巰基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳烷基；R13是氫、羥基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺?；?、烷基氨基或芳烷基；和Y’和Y各自獨立為氫、鹵素、羥基、氰基、巰基、氨基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳烷基。
8.如權(quán)利要求7所述的四環(huán)素類化合物，其中R4是NR4’R4”，X是CR6R6’；R2、R2’、R6、R6’、R8、R9、R10、R11和R12分別為氫；R4’和R4”為低級烷基；R5為羥基或氫。
9.如權(quán)利要求8所述的四環(huán)素類化合物，其中R4’和R4”分別是甲基，R5為氫。
10.如權(quán)利要求7所述的四環(huán)素類化合物，其中J3和J4為氫。
11.如權(quán)利要求7所述的四環(huán)素類化合物，其中J1是取代或非取代的烷基。
12.如權(quán)利要求7所述的四環(huán)素類化合物，其中J1是磺?；?br> 13.如權(quán)利要求7所述的四環(huán)素類化合物，其中J1和J2形成一個環(huán)。
14.如權(quán)利要求7所述的四環(huán)素類化合物，其中J1是雜芳基。
15.一種四環(huán)素類化合物，所述化合物選自由下列物質(zhì)及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥組成的組 其中R是取代或非取代的烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、烷氧基；Y是N、O或S。
16.一種式III所示的四環(huán)素類化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中J5和J6各自獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、磺?；?、酰基、烷氧羰基、烷氨羰基、烷氨硫代羰基、取代的硫代羰基、取代的羰基、烷氧硫代羰基，或形成一個環(huán)；J7和J8分別為烷基、鹵素或氫；X為CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、C＝CR6’R6、S、NR6或O；R2、R2’、R4’和R4”各自獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或前藥基團；R4是NR4’R4”、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、羥基、鹵素或氫；R2’、R3、R10、R11和R12分別為氫或前藥基團；R5是羥基、氫、巰基、烷酰基、芳?；?、烷芳?；?、芳基、雜芳基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺?；⑼榛被?、芳烷基、烷碳酰氧基或芳基碳酰氧基；R6和R6’各自獨立為氫、亞甲基、缺損、羥基、鹵素、巰基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺?；⑼榛被蚍纪榛?；R7是氫；R8是氫、羥基、鹵素、巰基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺?；?、烷基氨基，或芳烷基；R13是氫、羥基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺?；⑼榛被?，或芳烷基；和Y’和Y各自獨立為氫、鹵素、羥基、氰基、巰基、氨基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亞磺酰烷基、烷基磺?；⑼榛被蚍纪榛?。
17.如權(quán)利要求16所述的四環(huán)素類化合物，其中R4是NR4’R4”，X是CR6R6’；R2、R2’、R6、R6’、R8、R10、R11和R12分別為氫；R4’和R4”為低級烷基；R5為羥基或氫。
18.如權(quán)利要求17所述的四環(huán)素類化合物，其中R4’和R4”分別為甲基，R5為氫。
19.如權(quán)利要求16所述的四環(huán)素類化合物，其中J7和J8為氫。
20.如權(quán)利要求16所述的四環(huán)素類化合物，其中J5為取代或非取代的烷基。
21.如權(quán)利要求16所述的四環(huán)素類化合物，其中J5為磺?；?。
22.如權(quán)利要求16所述的四環(huán)素類化合物，其中J5和J6形成一個環(huán)。
23.如權(quán)利要求16所述的四環(huán)素類化合物，其中J5是雜芳基。
24.如權(quán)利要求16所述的四環(huán)素類化合物，其中J5是取代的羰基。
25.如權(quán)利要求16所述的四環(huán)素類化合物，其中所述化合物選自由下列物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥組成的組 其中R是取代或非取代的烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、烷氧基；Y是N、O或S。
26.表1所示的四環(huán)素類化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
27.包含有效量的權(quán)利要求1-26任一所述的四環(huán)素類化合物，及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
28.如權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其中所述有效量是指治療對四環(huán)素敏感的癥狀的有效量。
29.一種治療患者對四環(huán)素敏感的癥狀的方法，包括給予所述患者權(quán)利要求1-26任一所述的四環(huán)素類化合物。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述對四環(huán)素敏感的癥狀為與炎癥有關(guān)的癥狀。
31.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述對四環(huán)素敏感的癥狀為癌癥、肺損傷、眼疾、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或中風(fēng)。
32.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述對四環(huán)素敏感的癥狀為細(xì)菌感染。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述細(xì)菌感染為與大腸桿菌有關(guān)的感染。
34.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述細(xì)菌感染為與金葡菌有關(guān)的感染。
35.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述細(xì)菌感染為與E.faecalis.有關(guān)的感染。
36.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述細(xì)菌感染為對其它四環(huán)素類抗生素耐受的細(xì)菌感染。
37.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述細(xì)菌感染為與革蘭氏陽性菌有關(guān)的感染。
38.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述細(xì)菌感染為與革蘭氏陰性菌有關(guān)的感染。
39.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述對四環(huán)素敏感的癥狀為病毒或真菌感染。
40.如權(quán)利要求29-39中任一所述的方法，其中所述四環(huán)素類化合物是與藥學(xué)上可接受的載體一起給藥。
41.如權(quán)利要求29-39中任一所述的方法，其中所述患者為人。
全文摘要
本發(fā)明涉及氨基甲基取代的四環(huán)素類化合物，其藥物組合物，以及其應(yīng)用。
文檔編號C07D207/40GK1649582SQ03809979
公開日2005年8月3日 申請日期2003年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月8日
發(fā)明者M·L·內(nèi)爾森, K·奧赫蒙, R·弗雷謝特, M·Y·伊斯邁爾, L·麥金太爾, T·鮑澤 申請人:帕拉特克藥品公司