專(zhuān)利名稱(chēng)：噻唑衍生物的制備方法和用于制備噻唑衍生物的中間體化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及激活δ亞型人類(lèi)過(guò)氧化物酶體增殖體激活受體(hPPARδ)的式(XI)噻唑衍生物的制備方法，本發(fā)明還涉及式(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)化合物，它們是制備上述式(XI)化合物的中間體化合物。
背景技術(shù)：
特別是，式(XI)噻唑衍生物中的2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)磺?；鵠苯氧基}乙酸(下文稱(chēng)作“GW501516”)在動(dòng)物模型中顯示出優(yōu)良的治療肥胖的效果(Cell 2003，113，159)，并且，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(Proc.Natl.Acad.USA 2001，98，5306)和臨床試驗(yàn)中，通過(guò)有效增加高密度脂蛋白(HDL)和降低低密度脂蛋白(LDL)，證明了其具有治療心血管疾病的效力。且該物質(zhì)的制備方法已在WO01/00603Al和Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，1517中公開(kāi)，其中，如下述反應(yīng)圖解(1)所示，制得了GW501516(13)。在過(guò)量碳酸銫存在下，使(4-巰基-3-甲基苯氧基)乙酸甲酯(7)(由原料4′-羥基-3′-甲基苯乙酮(1)經(jīng)6步反應(yīng)合成)與5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)噻唑(11)(由原料4-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺(8)經(jīng)3步反應(yīng)合成)偶合，得到GW501516的甲酯(12)，然后將得到的酯用1N氫氧化鋰處理，得到GW501516。
反應(yīng)圖解(1) 作為GW501516的另一種合成方法，如下述反應(yīng)圖解(2)所述，將乙酸乙酯基團(tuán)引入鄰甲酚(14)，使得到的化合物(15)與磺酰氯反應(yīng)，在酸性條件下用錫(Sn)還原所得化合物(16)，形成(4-巰基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(17)，在過(guò)量碳酸銫存在下，使其與5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑(11)反應(yīng)，得到GW501516的乙酯中間體(18)，用1N氫氧化鋰脫去中間體化合物的酯基保護(hù)基，制得GW501516化合物(13)。
反應(yīng)圖解(2) 盡管已知，上述化合物(13)在動(dòng)物模型中對(duì)治療肥胖和在臨床試驗(yàn)中對(duì)治療膽固醇代謝相關(guān)疾病具有優(yōu)良效能，但其制備方法卻不能令人滿(mǎn)意，因此其成本不低。換句話說(shuō)，1)反應(yīng)圖解(1)的生產(chǎn)方法由12個(gè)步驟組成，其總收率低至2％。因此，由于其生產(chǎn)收率極低，所以不適于工業(yè)生產(chǎn)。
2)反應(yīng)圖解(1)的生產(chǎn)方法包括3個(gè)高溫回流16小時(shí)的步驟，需花費(fèi)長(zhǎng)時(shí)間制得最終產(chǎn)物。
3)反應(yīng)圖解(2)中使用的錫(Sn)粉中濕氣中非常不穩(wěn)定，而且是易燃金屬，因此在工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)中使用錫粉非常危險(xiǎn)。
4)反應(yīng)圖解(2)中使用過(guò)量錫(Sn)粉會(huì)導(dǎo)致環(huán)境污染。
5)在反應(yīng)圖解(1)或(2)中需要另一個(gè)使化合物(11)與化合物(7)或化合物(17)反應(yīng)的獨(dú)立步驟，并且，還需使用過(guò)量碳酸銫，其不是普通的無(wú)機(jī)堿，因此反應(yīng)時(shí)間也比較長(zhǎng)。
6)在反應(yīng)圖解(1)或(2)中，用1N氫氧化鋰水解甲酯或乙酯的步驟需要約16小時(shí)的長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，其收率低至60％。
7)在反應(yīng)圖解(1)或(2)中，作為中間體化合物得到的(4-巰基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯或乙酯(7)或(17)不穩(wěn)定，因此，各化合物易于轉(zhuǎn)變?yōu)槎蚧?，?dǎo)致總反應(yīng)收率降低。
在此情況下，本領(lǐng)域需要一種制備上述化合物的簡(jiǎn)便、低成本的新方法。
發(fā)明詳述鑒于上述情況，本發(fā)明人對(duì)下述式(XI)化合物的新的制備方法進(jìn)行了廣泛研究。結(jié)果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)所述化合物可以通過(guò)下述反應(yīng)圖解容易地制得。即，將式(V)的4-鹵代酚轉(zhuǎn)化成對(duì)堿穩(wěn)定的式(VI)化合物，用諸如鋰或鎂的金屬取代化合物(VI)的鹵素基團(tuán)，然后，使用硫?qū)⑵滢D(zhuǎn)化成式(VII)的金屬硫醇鹽中間體化合物。無(wú)需分離和提純步驟，將化合物(VII)與式(IV)化合物反應(yīng)，容易地制得式(VIII)硫醚化合物，所述式(IV)化合物是由式(I)化合物經(jīng)數(shù)步反應(yīng)制得。脫去酚殘基保護(hù)基，得到式(IX)化合物，將其與鹵代乙酸烷基酯反應(yīng)，得到式(X)化合物，然后水解式(X)化合物，得到式(XI)化合物。
其中，R1表示氫原子、CF3或鹵原子，n是0-5整數(shù)，R2是氫原子、氟原子、氯原子、-(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)烷基、-S(C1-C4)烷基或-N(C1-C4烷基)2，R3是保護(hù)基，包括四氫吡喃基、-(C1-C4)烷基、烯丙基或甲硅烷基，如烷基甲硅烷基、烷基芳基甲硅烷基，R4是-(C1-C4)烷基，X1是鹵原子，
X2是鹵原子或易被親核試劑替換的離去基團(tuán)，和M是鋰離子或鹵化(Cl、Br或I)鎂。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種通過(guò)不穩(wěn)定中間體化合物以高收率和短時(shí)間制備式(XI)化合物的方法，在該方法的反應(yīng)中無(wú)需分離步驟。
本發(fā)明還提供了制備式(II)化合物的方法，該方法包括將式(I)化合物與2-氯乙酰乙酸烷基酯反應(yīng)。
本發(fā)明又提供了制備式(III)化合物的方法，該方法包括還原式(II)化合物的酯基。
本發(fā)明還提供了制備式(IV)化合物的方法，該方法包括將離去基團(tuán)引入式(III)化合物中。
本發(fā)明還提供了制備式(VI)化合物的方法，該方法包括將式(V)化合物與酚保護(hù)基反應(yīng)。
本發(fā)明還提供了制備式(VIII)化合物的方法，該方法包括將式(VI)化合物與金屬或有機(jī)金屬試劑和硫反應(yīng)，形成式(VII)化合物，然后，不需要特定的有機(jī)或無(wú)機(jī)堿，使式(VII)化合物與式(IV)化合物反應(yīng)。
本發(fā)明還提供了制備式(IX)化合物的方法，該方法包括除去式(VIII)化合物的酚保護(hù)基。
本發(fā)明還提供了制備式(X)化合物的方法，該方法包括在無(wú)機(jī)或有機(jī)堿存在下，將式(IX)化合物與鹵代乙酸烷基酯反應(yīng)。
本發(fā)明還提供了制備式(XI)化合物的方法，該方法包括將式(X)的酯化合物水解。
本發(fā)明還提供了式(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)新化合物的制備方法，所述各化合物用作制備本發(fā)明最終產(chǎn)物的中間體化合物。
本發(fā)明最佳實(shí)施方式在本發(fā)明式(XI)化合物的制備方法中，R1是氫原子、CF3或鹵原子，且取代基數(shù)目(n)為0-5個(gè)相同或不同的取代基。
R2表示氫原子、氟原子、氯原子、-O-烷基、-S-烷基或-N-(烷基)2(具有1-4個(gè)碳原子的烷基)。各取代基的位置位于苯酚基團(tuán)的鄰位或間位，且取代基數(shù)目為1或2。
R3是保護(hù)基，且包括四氫吡喃基、具有1-4個(gè)碳原子的烷基或烯丙基或甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基。其中優(yōu)選的保護(hù)基實(shí)例包括叔丁基、四氫吡喃基和甲硅烷基化基團(tuán)。
R4是保護(hù)基，且其實(shí)例包括具有1-4個(gè)碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基和叔丁基的。其中優(yōu)選甲基、乙基和丙基。
X1表示的鹵原子的實(shí)例包括氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
X2表示在親核取代反應(yīng)中易被金屬硫醇鹽替換的離去基團(tuán)。
其實(shí)例包括鹵原子、甲磺酸根(MsO-)和對(duì)甲苯磺酸根(TsO-)。在此，鹵原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
M是鋰離子或鹵化(Cl、Br或I)鎂。
式(I)和(V)化合物可從市場(chǎng)購(gòu)得或可以用本領(lǐng)域已知方法容易地合成出來(lái)。
本發(fā)明方法描述如下。
制備式(II)化合物通過(guò)式(I)化合物與2-氯乙酰乙酸乙酯或甲酯在溶劑中反應(yīng)可制得式(II)化合物。
可用于該反應(yīng)中的合適溶劑包括醇，如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇，和醚，如乙醚、四氫呋喃和1，4-二氧六環(huán)。其中，優(yōu)選用乙醇或四氫呋喃作為溶劑。
反應(yīng)時(shí)間和溫度取決于所使用的溶劑。然而，優(yōu)選在25-150℃下反應(yīng)6小時(shí)至一天，更優(yōu)選在60-120℃反應(yīng)16小時(shí)以?xún)?nèi)。
制備式(III)化合物在無(wú)水溶劑中還原式(II)化合物的酯基，可制得式(III)化合物。
作為還原劑，可以使用氫化鋁(如，氫化鋁鋰和氫化二異丁基鋁)和硼氫化物(如硼氫化鈉和硼氫化鋰)。其中，優(yōu)選氫化鋁鋰和氫化二異丁基鋁。
作為可用于該反應(yīng)的無(wú)水溶劑，可以使用乙醚、四氫呋喃和二氯甲烷，其中，優(yōu)選二氯甲烷。
反應(yīng)時(shí)間和溫度取決于所使用的溶劑。然而，優(yōu)選在-100-60℃下反應(yīng)30分鐘-6小時(shí)，更優(yōu)選在-78-25℃反應(yīng)2小時(shí)以?xún)?nèi)。
制備式(IV)化合物將式(III)化合物進(jìn)行鹵化反應(yīng)，或者，在溶劑中將式(III)化合物與甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ确磻?yīng)，可制得式(IV)化合物。
可用于該反應(yīng)的合適溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、四氫呋喃、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷和吡啶。其中，在鹵化反應(yīng)中優(yōu)選使用二氯甲烷，在甲磺化或?qū)妆交腔磻?yīng)中優(yōu)選使用吡啶。
用于醇基團(tuán)的鹵化反應(yīng)的合適溶劑包括用于引入氯原子的三苯基膦(TPP)與N-氯代琥珀酰亞胺(NCS)、三苯基膦與氯氣、三苯基膦與四氯化碳(CCl4)、五氯化磷(PCl5)、亞硫酰氯(SOCl2)、甲磺酰氯(MeSO2Cl)；用于引入溴原子的三苯基膦(TPP)與N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)、三苯基膦與溴氣、三苯基膦與四溴化碳(CBr4)、五溴化磷(PBr5)、亞硫酰溴(SOBr2)；用于引入碘原子的三苯基膦(TPP)和N-碘代琥珀酰亞胺、三苯基膦與固態(tài)碘、三苯基膦與四碘甲烷(CI4)?；蛘撸梢酝ㄟ^(guò)所謂的鹵-碘取代法，在丙酮中用碘化鈉(NaI)取代式(IV)所示的氯代-或溴代化合物來(lái)引入碘原子。其中，優(yōu)選的離去基團(tuán)是氯或溴原子，該反應(yīng)中的優(yōu)選試劑是三苯基膦與N-氯代琥珀酰亞胺或N-溴代琥珀酰亞胺。
反應(yīng)時(shí)間和溫度取決于所使用的溶劑。然而，優(yōu)選在-10-40℃下反應(yīng)30分鐘至一天，更優(yōu)選在10-25℃下反應(yīng)2小時(shí)以?xún)?nèi)。
制備式(VI)化合物在堿存在下，使式(V)化合物與用于保護(hù)酚基團(tuán)的常規(guī)化合物在溶劑中反應(yīng)，可制得式(VI)化合物。
可用于該反應(yīng)的合適溶劑包括N，N二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氯化碳、氯仿和二氯甲烷非質(zhì)子極性溶劑；四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚的醚類(lèi)溶劑；以及苯、甲苯和二甲苯芳烴溶劑。其中，優(yōu)選非質(zhì)子極性溶劑，特別優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺、氯仿或二氯甲烷。
可用于將甲硅烷基保護(hù)基與酚反應(yīng)的合適的堿包括諸如吡啶、三乙胺、咪唑和N，N-二甲氨基吡啶的胺類(lèi)。
可用于將芳基醚保護(hù)基與酚反應(yīng)的合適的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀。其中，優(yōu)選咪唑和碳酸鉀。
通過(guò)3，4-二氫-2H-吡喃與溴化烷基或芳基三苯基膦反應(yīng)，可在酚基上進(jìn)行四氫吡喃基(THP)保護(hù)。
反應(yīng)時(shí)間和溫度取決于所使用的溶劑。但優(yōu)選在-10-80℃下反應(yīng)1小時(shí)至一天，更優(yōu)選在0-25℃下反應(yīng)4小時(shí)以?xún)?nèi)。
制備式(VIII)化合物無(wú)需進(jìn)行分離，使式(VII)中間體化合物與式(IV)化合物在無(wú)水溶劑中反應(yīng)，可制得式(VIII)化合物。
可用于該反應(yīng)的合適無(wú)水溶劑包括乙醚、四氫呋喃、己烷和庚烷。這些溶劑可單獨(dú)使用或使用其中兩種的混合物。特別優(yōu)選乙醚、四氫呋喃和乙醚與四氫呋喃的混合溶劑。
用于鹵素-金屬取代反應(yīng)的合適金屬試劑可以是金屬鋰和鎂，作為合適的有機(jī)金屬試劑，可以使用正丁基鋰、仲丁基鋰和叔丁基鋰。其中，優(yōu)選有機(jī)金屬試劑，特別優(yōu)選正丁基鋰和叔丁基鋰。
反應(yīng)時(shí)間和溫度取決于所使用的溶劑。但該反應(yīng)優(yōu)選在-100-25℃下進(jìn)行30分鐘至一天，更優(yōu)選，在引入硫的步驟中，溫度為-78℃，然后，在將式(IV)化合物引入反應(yīng)混合物后，將反應(yīng)溫度升至25℃反應(yīng)1小時(shí)。
制備式(IX)化合物在溶劑中消除式(VIII)化合物的酚保護(hù)基，可制得式(IX)化合物。
可用于該反應(yīng)的合適溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰、二甲亞砜、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氯化碳、氯仿和二氯甲烷極性溶劑、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚的醚類(lèi)溶劑以及苯、甲苯和二甲苯芳烴溶劑。其中，特別優(yōu)選四氫呋喃。
用于消去酚基上的甲基、乙基、叔丁基、芐基、烯丙基保護(hù)基的合適試劑包括諸如碘化三甲基硅烷、乙硫醇、碘化鋰、溴化鋁、氯化鋁、三碘化硼和三氟乙酸的路易斯酸；用于消除諸如三甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基的硅烷基化保護(hù)基的合適試劑包括氟化四丁基銨、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸和氟化鉀。其中，優(yōu)選使用氟化四丁基銨消除酚上的甲硅烷基保護(hù)基。
反應(yīng)時(shí)間和溫度取決于所使用的溶劑。但該反應(yīng)優(yōu)選在0-120℃下進(jìn)行30分鐘至一天，更優(yōu)選在10-25℃下反應(yīng)2小時(shí)以?xún)?nèi)。
制備式(X)化合物在堿存在下，使式(IX)化合物與鹵代乙酸烷基酯在溶劑中反應(yīng)，可制得式(X)化合物。
鹵代乙酸烷基酯可從市場(chǎng)購(gòu)得或可以根據(jù)本領(lǐng)域的已知方法合成出來(lái)。其中的烷基和鹵素分別包括甲基、乙基、叔丁基和氯原子、溴原子和碘原子。其中，最優(yōu)選的鹵代乙酸烷基酯是氯代(或溴代)乙酸甲酯(或乙酯)。
可用于該反應(yīng)的合適溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈和丙酮。特別優(yōu)選丙酮。
由于堿不影響反應(yīng)，所以，與堿性無(wú)關(guān)，對(duì)所使用的堿沒(méi)有特別限制。合適的堿包括氫化鈉、氫化鋰、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀和碳酸氫鉀。其中，優(yōu)選堿金屬氫化物或堿金屬碳酸鹽，特別優(yōu)選碳酸鉀。
反應(yīng)時(shí)間和溫度取決于所使用的溶劑。但該反應(yīng)優(yōu)選在-10-120℃下進(jìn)行30分鐘至一天，更優(yōu)選在0-25℃下反應(yīng)4小時(shí)以?xún)?nèi)。
制備式(XI)化合物在水溶性無(wú)機(jī)堿和醇溶劑存在下，通過(guò)水解式(X)化合物的羧酸酯，可制得式(XI)化合物。
可用于該反應(yīng)的合適溶劑包括甲醇、乙醇和可與水混溶的有機(jī)溶劑。
作為可用于該反應(yīng)的堿，使用大約0.1-6N堿金屬氫氧化物(如，氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀)水溶液。其中，優(yōu)選1-3N氫氧化鈉。
反應(yīng)時(shí)間和溫度取決于所使用的溶劑。但該反應(yīng)優(yōu)選在-10-80℃下進(jìn)行10分鐘-3小時(shí)，更優(yōu)選在0-25℃下進(jìn)行30分鐘-1小時(shí)。
如上制得的式(XI)化合物是人類(lèi)PPAR蛋白PPARδ的配體。
實(shí)施例下文將通過(guò)實(shí)施例來(lái)詳細(xì)描述本發(fā)明，但實(shí)施例不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限制。
實(shí)施例1制備4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-甲酸甲酯[步驟A]在室溫下，將4-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺(20.5g，0.1mol)溶解在四氫呋喃(300ml)中，然后，在攪拌的同時(shí)，用20分鐘向其中緩慢加入2-氯乙酰乙酸甲酯(12.2ml，0.1mol)。添加結(jié)束后，再于室溫下攪拌混合物30分鐘，然后在78-80℃下加熱回流混合物12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻反應(yīng)混合物至室溫。隨后加入50％氫氧化鈉水溶液(150ml)并攪拌20分鐘。用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，以分離所得的有機(jī)層，用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到28.8g標(biāo)題化合物(收率95.6％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.01(d，2H，J＝8.4Hz)，7.64(d，2H，J＝8.3Hz)，3.84(s，3H)，2.73(s，3H)。
實(shí)施例2制備[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)噻唑-5-基]-甲醇[步驟B]在氮?dú)鈿夥障拢瑢?shí)施例1得到的4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]]噻唑-5-甲酸甲酯(20.0g，66.4mmol)溶解在無(wú)水二氯甲烷(500ml)中，冷卻反應(yīng)混合物至-78℃。用30分鐘向溶液中緩慢加入氫化二異丁基鋁(DIBAL-H，166ml，1.0M己烷溶液，2.5當(dāng)量)，并在相同溫度下使混合物再反應(yīng)30分鐘。隨后，升溫至-10℃并反應(yīng)30分鐘。反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯除去過(guò)量的氫化二異丁基鋁。用10％硫酸和乙酸乙酯萃取所得的殘余物，然后用硫酸鎂干燥。在二氧化硅快速柱上提純所得的混合物，然后減壓蒸發(fā)得到17.5g標(biāo)題化合物(收率96.4％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.94(d，2H，J＝8.1Hz)，7.63(d，2H，J＝8.2Hz)，4.80(s，2H)，2.93(bs，1H)，2.41(s，3H)。
13C-NMR(78.5MHz，CDCl3)164.6，151.0，137.0，133.1，132.0(q)，126.8，126.3(m)，122.5，57.1，15.4。
實(shí)施例3制備5-溴甲基-4-甲基-2-[(4-三氟甲基)苯基]噻唑[步驟C]將實(shí)施例2得到的[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)噻唑-5-基]甲醇(15.0g，55.0mmol)溶劑在無(wú)水二氯甲烷(300ml)中，然后，在室溫下，依次向混合物中加入三苯基膦(TPP，5.7g，60.0mmol，1.1當(dāng)量)和四溴甲烷(20.0g，60.0mmol，1.1當(dāng)量)。1小時(shí)后，從反應(yīng)混合物中減壓蒸發(fā)溶劑。隨后，用己烷和乙酸乙酯(v/v＝5/1)的混合溶劑沉淀出剩余的三苯基膦氧化物，然后，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)，得到17.2g標(biāo)題化合物(收率93％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.00(d，2H，J＝8.1Hz)，7.67(d，2H，J＝8.2Hz)，4.72(s，2H)，2.47(s，3H)。
13C-NMR(78.5MHz，CDCl3)165.0，153.8，136.9，132.4，129.7(q)，127.0，126.3(m)，122.5，23.8，15.5。
實(shí)施例4制備5-溴甲基-4-甲基-2-[(4-三氟甲基)苯基]噻唑[步驟C]將實(shí)施例2得到的[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)噻唑-5-基]甲醇(10.0g，36.6mmol)溶解在300ml無(wú)水二氯甲烷中，然后在室溫下向混合物中加入三苯基膦(TPP，10.6g，40.3mmol，1.1當(dāng)量)和N-溴代琥珀酰亞胺(7.17g，40.3mmol，1.1當(dāng)量)。1小時(shí)后，從反應(yīng)混合物中減壓蒸發(fā)溶劑。隨后，用己烷和乙酸乙酯(v/v＝5/1)的混合溶劑沉淀出剩余的三苯基膦氧化物，接著過(guò)濾并減壓蒸發(fā)，得到11.1g標(biāo)題化合物(收率90.5％)。
實(shí)施例5制備5-氯甲基-4-甲基-2-[(4-三氟甲基)苯基]噻唑[步驟C]將實(shí)施例2得到的[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)噻唑-5-基]甲醇(5.0g，18.3mmol)溶解在四氯化碳(300ml)中，然后加入三苯基膦(TPP，6.3g，23.8mmol，1.3當(dāng)量)并攪拌回流混合物10小時(shí)。反應(yīng)完成后，冷卻反應(yīng)器溫度至室溫，向其中加入己烷和乙酸乙酯(v/v＝5/1)的混合溶劑以沉淀出剩余的三苯基膦氧化物，然后，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)，得到8.4g標(biāo)題化合物(收率78.4％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.01(d，2H，J＝8.1Hz)，7.68(d，2H，J＝8.2Hz)，4.79(s，2H)，2.51(s，3H)。
實(shí)施例6制備5-氯甲基-4-甲基-2-[(4-三氟甲基)苯基]噻唑[步驟C]將實(shí)施例2得到的[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)噻唑-5-基]甲醇(10.0g，36.6mmol)溶解在無(wú)水二氯甲烷(250ml)中，然后在室溫下向混合物中加入三苯基膦(TPP，11.5g，44.0mmol，1.2當(dāng)量)和N-氯代丁二酰亞胺(5.86g，44.0mmol，1.2當(dāng)量)。反應(yīng)完成后，減壓蒸發(fā)溶劑。隨后，加入己烷和乙酸乙酯(v/v＝5/1)的混合溶劑以沉淀出剩余的三苯基膦氧化物，然后過(guò)濾并減壓蒸發(fā)，得到10.5g標(biāo)題化合物(收率98.5％)。
實(shí)施例7制備4-碘-2-甲基苯氧基-叔丁基二甲基硅烷[步驟D]將4-碘-2-甲基苯酚(15.0g，64.1mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(250ml)中，并向混合物中加入咪唑(8.7g，128.2mmol，2.0當(dāng)量)。向上述混合物中緩慢加入氯化叔丁基二甲基硅烷(10.6g，70.5mmol，1.1當(dāng)量)，并在室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)完成后，用氯化銨水溶液和乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，并用硫酸鎂干燥。在二氧化硅快速柱上提純粗產(chǎn)物。減壓蒸發(fā)溶劑，得到21.8g標(biāo)題化合物(收率97.5％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.47(d，1H，J＝0.6Hz)，7.35(dd，1H，J＝8.4，2.3Hz)，6.54(d，1H，J＝8.4Hz)，2.18(s，3H)，1.03(s，9H)，0.22(s，6H)。
13C-NMR(78.5MHz，CDCl3)154.3，139.9，135.9，132.3，121.1，83.9，26.2，18.7，17.0，-3.8。
實(shí)施例8制備4-碘-2-甲基-苯氧基乙酸乙酯[步驟D]在室溫下，將4-碘-2-甲基苯酚(3.0g，12.9mmol)溶解在丙酮(250ml)中，然后，向其中加入碳酸鉀(2.67g，19.4mmol，1.5當(dāng)量)并劇烈攪拌。向混合物中迅速加入溴代乙酸乙酯(1.56ml，14.1mmol，1.5當(dāng)量)，并在室溫下再反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完成后，用氯化銨水溶液和乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，并用硫酸鎂干燥。在二氧化硅快速柱上提純粗產(chǎn)物。減壓蒸發(fā)溶劑，得到4.26g標(biāo)題化合物(收率98.5％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.45(d，1H，J＝0.6Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.5，2.1Hz)，6.46(d，1H，J＝8.5Hz)，2.18(s，3H)，4.59(s，2H)，4.24(q，2H，J＝14.3，7.1Hz)，2.24(s，3H)，1.28(t，3H，J＝7.1Hz)。
13C-NMR(78.5MHz，CDCl3)168.9，156.3，139.7，135.7，130.4，113.6，84.2，65.9，61.1，16.2，14.4。
實(shí)施例9制備4-溴-苯氧基-叔丁基二甲基硅烷[步驟D]將4-溴苯酚(5.0g，29.0mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(150ml)中，并向混合物中加入咪唑(4.09g，60.0mmol，2.0當(dāng)量)。向上述混合物中緩慢加入氯化叔丁基二甲基硅烷(4.36g，29.0mmol，1.0當(dāng)量)，并在室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)完成后，用氯化銨水溶液和乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，并用硫酸鎂干燥。在二氧化硅快速柱上提純粗產(chǎn)物。減壓蒸發(fā)溶劑，得到8.15g標(biāo)題化合物(收率97.8％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.32(d，2H，J＝8.8Hz)，6.72(d，2H，J＝10.0Hz)，0.98(s，9H)，0.18(s，6H)。
13C-NMR(78.5MHz，CDCl3)155.3，132.7，122.3，114.0，26.0，18.6，-4.1。
實(shí)施例10制備5-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-甲基-苯硫基-甲基]-4-甲基-2-[(4-三氟甲基)苯基]噻唑[步驟E]在氮?dú)鈿夥障?，將?shí)施例7得到的4-碘-2-甲基-苯氧基-叔丁基二甲基硅烷(5.0g，14.4mmol)溶解在無(wú)水四氫呋喃(200ml)中，并冷卻至-78℃。用1分鐘向其中緩慢加入叔丁基鋰(8.47ml，1.7M己烷溶液，1.0當(dāng)量)。攪拌混合物10分鐘，并在相同溫度下將硫粉(460mg，14.4mmol，1.0當(dāng)量)立即傾入混合物中。攪拌混合物10分鐘，使所述硫完全溶解，立即加入實(shí)施例4得到的5-溴甲基-4-甲基-2-[(4-三氟甲基)苯基]噻唑(4.84g，14.4mmol，1.0當(dāng)量)。將反應(yīng)溫度緩慢升至室溫反應(yīng)約1小時(shí)，然后，用氯化銨水溶液終止反應(yīng)。用乙酸乙酯和鹽水萃取反應(yīng)混合物。隨后，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，并減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱色譜法提純殘余物(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到5.11g標(biāo)題化合物(收率69％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.97(d，2H，J＝8.0Hz)，7.65(d，2H，J＝8.2Hz)，7.17(d，1H，J＝1.8Hz)，7.07(dd，1H，J＝8.2，2.3Hz)，6.67(d，1H，J＝8.3Hz)，4.10(s，2H)，2.20(s，3H)，2.15(s，3H)，1.00(s，9H)，0.20(s，6H)。
13C-NMR(78.5MHz，CDCl3)163.4，154.9，151.8，136.8，132.6，130.4，129.6(q)，126.8，126.2(m)，125.2，119.6，33.0，26.1，18.7，17.1，15.2，-3.9。
實(shí)施例11制備5-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-甲基-苯硫基-甲基]-4-甲基-2-[(4-三氟甲基)苯基]噻唑[步驟E]在氮?dú)鈿夥障?，將?shí)施例7得到的4-碘-2-甲基-苯氧基-叔丁基二甲基硅烷(5.0g，14.4mmol)攪拌溶解在無(wú)水四氫呋喃(150ml)和乙醚(150ml)中，并冷卻至-78℃。用1分鐘向其中加入正丁基鋰(9.0ml，1.6M己烷溶液，1.0當(dāng)量)。攪拌混合物10分鐘，在相同溫度下將硫粉(460mg，14.4mmol，1.0當(dāng)量)立即傾入混合物中。攪拌混合物10分鐘使所述硫完全溶解，并立即加入實(shí)施例5得到的5-氯甲基-4-甲基-2-[(4-三氟-甲基)苯基]噻唑(4.14g，14.4mmol，1.0當(dāng)量)。將反應(yīng)溫度緩慢升至室溫反應(yīng)約1小時(shí)，然后，用氯化銨水溶液終止反應(yīng)。用乙酸乙酯和鹽水萃取反應(yīng)混合物。隨后，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，并減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱色譜法提純殘余物(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到5.51g標(biāo)題化合物(收率78.1％)。
實(shí)施例12
制備5-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯硫基-甲基]-4-甲基-2-[(4-三氟甲基)苯基]噻唑[步驟E]在氮?dú)鈿夥障?，將?shí)施例9得到的4-溴-苯氧基-叔丁基二甲基硅烷(5.0g，17.4mmol)溶解在無(wú)水四氫呋喃(300ml)中，冷卻至-78℃。用1分鐘向其中加入正丁基鋰(10.9ml，1.6M己烷溶液，1.0當(dāng)量)。攪拌混合物10分鐘，在相同溫度下將硫粉(557mg，17.4mmol，1.0當(dāng)量)立即傾入混合物中。攪拌混合物10分鐘使所述硫完全溶解，立即加入實(shí)施例5得到的5-氯甲基-4-甲基-2-[(4-三氟-甲基)苯基]噻唑(5.08g，17.4mmol，1.0當(dāng)量)。將反應(yīng)溫度緩慢升至室溫反應(yīng)約1小時(shí)，然后，用氯化銨水溶液終止反應(yīng)。用乙酸乙酯和鹽水萃取反應(yīng)混合物。隨后，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，并減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱色譜法提純殘余物(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到7.3g標(biāo)題化合物(收率84.6％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.97(d，2H，J＝8.0Hz)，7.65(d，2H，J＝8.2Hz)，7.24(d，2H，J＝8.7Hz)，7.07(d，2H，J＝10.0Hz)，4.08(s，2H)，2.20(s，3H)，2.17(s，3H)，0.97(s，9H)，0.17(s，6H)。
實(shí)施例13制備2-甲基-4-{4-甲基-2-[(4-三氟甲基)苯基]-噻唑-5-基甲硫基}苯酚[步驟F]將實(shí)施例10得到的5-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-甲基-苯硫基甲基]-4-甲基-2-[(4-三氟甲基)苯基]噻唑(5.0g，9.8mmol)溶解在無(wú)水四氫呋喃(250ml)中。在室溫下緩慢加入氟化四丁基銨(TBAF，24.5ml，1M四氫呋喃溶液，2.5當(dāng)量)。反應(yīng)30分鐘后，用氯化銨水溶液和乙酸乙酯萃取混合物，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱色譜法提純殘余物(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到3.67g標(biāo)題化合物(收率94.6％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.96(d，2H，J＝8.2Hz)，7.64(d，2H，J＝8.3Hz)，7.20(d，1H，J＝1.8Hz)，6.97(dd，1H，J＝8.2，2.2Hz)，6.59(d，1H，J＝8.2Hz)，4.06(s，2H)，2.19(s，3H)，2.09(s，3H)。
13C-NMR(78.5MHz，CDCl3)163.9，155.5，151.7，137.4，133.5，132.0，131.7，131.6，126.8，126.3(m)，125.8，123.8，115.7，33.2，16.2，14.8。
實(shí)施例14制備{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基硫基]苯氧基}乙酸乙酯[步驟G]將實(shí)施例13得到的2-甲基-4-{4-甲基-2-[(4-三氟甲基)苯基]-噻唑-5-基甲硫基}苯酚(5.0g，12.5mmol)溶解在無(wú)水四氫呋喃(200ml)中，并在-10℃下加入氫化鈉(378mg，15.6mmol，1.25當(dāng)量)。在劇烈攪拌條件下用2小時(shí)加入溴代乙酸乙酯(2.1ml，19.0mmol，1.5當(dāng)量)。反應(yīng)完成后，用鹽水和乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，并用硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓蒸發(fā)溶劑，并在二氧化硅快速柱上提純殘余物，得到4.6g標(biāo)題化合物(收率76.8％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.97(d，2H，J＝8.1Hz)，7.66(d，2H，J＝8.3Hz)，7.21(d，1H，J＝1.7Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.4，2.3Hz)，6.60(d，1H，J＝8.4Hz)，4.62(s，2H)，4.24(q，2H，J＝14.3，7.1Hz)，2.24(s，3H)，2.21(s，3H)，1.28(t，3H，J＝7.1Hz)。
13C-NMR(78.5MHz，CDCl3)169.1，156.8，151.8，136.5，132.5，131.1，128.8，126.8，126.2(m)，125.7，112.0，66.0，61.8，32.9，16.5，15.2，14.5。
實(shí)施例15制備{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基硫基]苯氧基}乙酸乙酯[步驟G]將實(shí)施例13得到的2-甲基-4-{4-甲基-2-[(4-三氟甲基)苯基]噻唑-5-基甲硫基}苯酚(10.0g，25.3mmol)溶解在丙酮(350ml)中，并在室溫下加入碳酸鉀(8.0g，58.2mmol，2.3當(dāng)量)。在劇烈攪拌條件下用4小時(shí)加入溴代乙酸乙酯(4.2ml，38.0mmol，1.5當(dāng)量)。反應(yīng)完成后，用鹽水和乙酸乙酯萃取混合物，并用硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓蒸發(fā)溶劑，在二氧化硅快速柱上提純殘余物，得到11.8g標(biāo)題化合物(收率98.5％)。
實(shí)施例16制備2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸[步驟H]將實(shí)施例15得到的{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲硫基]苯氧基}乙酸乙酯(5.0g，10.4mmol)充分溶解在乙醇(300ml)中，并加入3N氫氧化鈉(35ml)溶液。室溫?cái)嚢?0分鐘完成反應(yīng)后，用1N HCl調(diào)節(jié)混合物pH至2.0。減壓蒸發(fā)混合物(約80％乙醇)，用鹽水和乙酸乙酯萃取混合物。減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物再溶解在甲醇中，用LH-20柱色譜法進(jìn)行提純，得到4.71標(biāo)題化合物(收率98.8％)。
1H-NMR(600MHz，CD3OD)7.99(d，2H，J＝8.1Hz)，7.72(d，2H，J＝8.3Hz)，7.17(s，1H)，7.14(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，6.72(d，1H，J＝8.4Hz)，4.65(s，2H)，4.16(s，2H)，2.18(s，3H)，2.11(s，3H)。
13C-NMR(150.9MHz，CD3OD)172.7，164.8，158.2，152.6，138.2，137.5，133.8，133.3，132.5(q)，129.4，127.8，127.2(m)，126.2，112.9，66.3，32.9，16.4，14.8。
工業(yè)實(shí)用性如上所述，根據(jù)本發(fā)明可以高收率容易地制得式(XI)化合物。
權(quán)利要求
1.式(XI)化合物的制備方法，包括將由式(VI)化合物制得的式(VII)金屬硫醇鹽中間體化合物與式(IV)化合物反應(yīng)，形成式(VIII)化合物，消除所得到的式(VIII)化合物的保護(hù)基，得到式(IX)化合物，將其與鹵代乙酸烷基酯反應(yīng)，得到式(X)化合物，并水解式(X)化合物， 其中，R1表示氫原子、CF3或鹵原子，n是0-5的整數(shù)，R2是氫原子、氟原子、氯原子、-(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)烷基、-S(C1-C4)烷基或-N(C1-C4烷基)2，R3是保護(hù)基，包括四氫吡喃基、-(C1-C4)烷基、烯丙基或甲硅烷基，如烷基甲硅烷基、烷基芳基甲硅烷基，R4是-(C1-C4)烷基，X1是鹵素原，X2是鹵原子或易被親核試劑替代的離去基團(tuán)，和M是鋰離子或鹵化(Cl、Br或I)鎂。
2.用于制備權(quán)利要求1所述式(XI)化合物中的2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-硫基]-苯氧基}乙酸的式(VI)化合物。
3.用于制備權(quán)利要求1所述式(XI)化合物中的2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-硫基]-苯氧基}乙酸的式(VII)化合物。
4.用于制備權(quán)利要求1所述式(XI)化合物中的2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-硫基]-苯氧基}乙酸的式(VIII)化合物。
5.用于制備權(quán)利要求1所述式(XI)化合物中的2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-硫基]-苯氧基}乙酸的式(IX)化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了激活δ亞型人類(lèi)過(guò)氧化物酶體增殖體激活受體(hPPARδ)的式(XI)噻唑衍生物的制備方法，還提供了用于制備上述式(XI)化合物的式(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)中間體化合物的制備方法。
文檔編號(hào)C07D277/36GK1649854SQ03810081
公開(kāi)日2005年8月3日 申請(qǐng)日期2003年5月1日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月4日
發(fā)明者姜憲中, 咸政燁 申請(qǐng)人:姜憲中