專(zhuān)利名稱(chēng)：化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些中間體化合物，它們的制備方法和使用方法。
本發(fā)明的第一個(gè)方面是提供一種式(1)化合物 式1其中X代表任選取代的烴基連接基，R′代表任選取代的烴基，P1和P2是保護(hù)基，Q代表式Y(jié)，-OZ，或-SZ基團(tuán)；Y代表形成Wittig試劑，含有P、As或Sb的Horner-Wadsworth Emmons試劑或Warren試劑，Horner-Wadsworth Emmons試劑或Warren試劑的P(III)前體、As(III)前體或Sb(III)前體，或者內(nèi)鎓鹽前體的基團(tuán)，和Z代表形成Horner-Wadsworth Emmons試劑或Warren試劑的P(III)前體、As(III)前體或Sb(III)前體的基團(tuán)，或P(V)，As(V)或Sb(V)的離去基團(tuán)。
X和R′代表的烴基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，并且可以是全取代的，例如全鹵代的。取代基的例子包括鹵素，特別是氟和氯，烷氧基，例如C1-6烷氧基，包括C1-6支鏈的烷氧基，和氧代。
優(yōu)選地，X代表任選取代的C1-4亞烴基，特別是式-(CH2)n-基團(tuán)，其中n是1～4，X最優(yōu)選代表式-CH2-的基團(tuán)。
R′可以代表芳基，例如苯基，可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。特別優(yōu)選地，R′代表可以是直鏈或支鏈的C1-6烷基，該烷基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。最優(yōu)選地，R′代表-叔丁基。
P1或P2代表的保護(hù)基包括那些一般用于保護(hù)羥基的保護(hù)基，例如那些在《有機(jī)合成中的保護(hù)基》[Protecting Groups in Organic Synthesis(Green & Wuts；Publ.Wiley)]中描述的保護(hù)基，合并于此作為參考。保護(hù)基的例子包括芐基，四羥基吡喃基和三烷基硅烷基，例如三-C1-4-烷基硅烷基，特別是-叔丁基二甲基硅烷基。在許多優(yōu)選的實(shí)施方案中，P1和P2一起形成1，3-二羥基部分的保護(hù)基，例如縮酮，優(yōu)選丙酮化物、丙酮基或氨基甲酸酯。最優(yōu)選P1和P2一起代表式＞C(CH3)2的基團(tuán)。
當(dāng)Y或Z代表Horner-Wadsworth Emmons試劑或Warren試劑的P(III)前體、As(III)前體或Sb(III)前體時(shí)，通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)的已知方法，例如通過(guò)氧化和/或重排，可以將這些化合物轉(zhuǎn)變成Horner-Wadsworth Emmons試劑或Warren試劑。
當(dāng)Y代表內(nèi)鎓鹽前體時(shí)，通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)的已知方法可以將這些基團(tuán)轉(zhuǎn)變成內(nèi)鎓鹽，例如與堿反應(yīng)，優(yōu)選強(qiáng)堿，轉(zhuǎn)移質(zhì)子而形成內(nèi)鎓鹽。這種方法以及這樣形成的內(nèi)鎓鹽形成了本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案。在現(xiàn)有技術(shù)中，用于生產(chǎn)內(nèi)鎓鹽的堿是已知的，包括例如胺堿，例如吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺；堿性氫氧化物，例如氫氧化銨；或堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉；堿性碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀；強(qiáng)堿，例如烷基鋰化合物；堿金屬胺，例如鈉胺、鉀胺或鋰胺，或二異丙基氨基化鋰；二氮雜雙環(huán)堿，例如1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一烯-7(DBU)；醇鹽，例如堿金屬醇鹽；金屬氫化物，例如NaH；烷基鋰鹽，例如BuLi或1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷的堿金屬鹽。
Z代表的基團(tuán)包括式-ER2，-E(OR)2，-E(R)(OR)，-E(SR)2，-E(R)(SR)，-E(OR)(SR)，-EO(R)2，-EO(OR)2，-EO(R)(OR)，-EO(R)(SR)，-EO(OR)(SR)，-EO(SR)2，-ES(R)2，-ES(OR)2，-ES(R)(OR)，-ES(R)(SR)，-ES(SR)(OR)，或-ES(SR)2，其中E代表P、As或Sb，并且每個(gè)R獨(dú)立地代表氫或一個(gè)任選取代的烴基，例如C1-6烷基或苯基。Z代表的P(V)，As(V)或Sb(V)離去基團(tuán)包括式-EO(R)2，-EO(OR)2，-ES(R)2，-ES(OR)2，-EO(SR)2和-ES(SR)2基團(tuán)，其中R如前文定義。這種離去基團(tuán)可以被親核試劑，特別是負(fù)碳離子型親核試劑置換，如有機(jī)金屬親核試劑，例如有機(jī)鋰鹽和格氏(Grignard-type)試劑。Z代表的基團(tuán)優(yōu)選包括-PR2，-P(OR)2，-P(SR)2，-PO(R2)，-PS(R2)，-PO(OR)2，-PS(OR)2和-PS(SR)2，其中每個(gè)R獨(dú)立地代表氫或任選取代的C1-6烷基，或任選取代的芳基，特別是苯基。最優(yōu)選Z代表-PPh2的基團(tuán)。
Y代表的基團(tuán)包括以上Z代表的基團(tuán)和式-(S＝O)R，-(SR2)+X-，-(NR3)+X-，PR3+X-，SbR3+X-和AsR3+X-基團(tuán)，其中每個(gè)R獨(dú)立地代表氫或任選取代的烴基，優(yōu)選任選取代的C1-6烷基或任選取代的苯基；X代表一價(jià)陰離子，優(yōu)選鹵素離子，特別是碘離子。
優(yōu)選地，Q代表的式Y(jié)基團(tuán)中Y代表式-PR2，P(OR)2，-PO(OR)2或-PO(R2)基團(tuán)，其中每個(gè)R獨(dú)立地是氫或任選取代的C1-6烷基，特別是甲基，乙基，異丙基或仲丁基，或任選取代的苯基。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的化合物是式2化合物 其中R′代表C1-6烷基，最優(yōu)選-叔丁基；和Y代表-P(OR)2，-PR2，-PO(OR)2或-PO(R2)，其中每個(gè)R獨(dú)立地是任選取代的C1-6烷基，特別是甲基，乙基，異丙基或仲丁基，或任選取代的苯基。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是那些式2化合物，其中Y代表-PO(OCH3)2，-PO(OC2H5)2，-PO(OCH(CH3)2)2或-PO(Ph)2。
本發(fā)明的第二個(gè)方面是提供式(1)化合物的制備方法， 式1所述方法包括式(3)化合物 式3其中X，R′，P1，P2和Q如上描述；A代表OH，O(CORZ)或離去基團(tuán)；和RZ代表任選取代的烴基，優(yōu)選C1-6烷基；取決于Q的性質(zhì)，適合于形成Wittig試劑，含有P，As或Sb的Horner-Wadsworth Emmons試劑或Warren試劑；Horner-Wadsworth Emmons試劑或Warren試劑的P(III)前體，As(III)前體或Sb(III)前體，P(V)，As(V)或Sb(V)離去基團(tuán)或內(nèi)鎓鹽前體。
A代表的離去基團(tuán)的例子包括鹵素，特別是Cl，Br和I，任選取代的芳基或烷基磺酸酯，特別是甲苯磺酸酯，對(duì)溴苯磺酸酯，甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯。根據(jù)例如所選式(3)化合物中的基團(tuán)A和選擇的試劑，在現(xiàn)有技術(shù)中已知的形成Q代表的特定部分的條件下進(jìn)行反應(yīng)。一般來(lái)講，在惰性有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行反應(yīng)?？梢允褂脴O性溶劑或非極性溶劑，特別是質(zhì)子惰性的溶劑，例如包括烴，特別是甲苯，氯代烴特別是二氯甲烷和氯仿，腈類(lèi)例如乙腈，醚類(lèi)包括二氧六環(huán)和四氫呋喃，酰胺例如二甲基甲酰胺。優(yōu)選使用基本無(wú)水的條件。
為了制備式1化合物，其中Q代表OZ或SZ，Z代表含三價(jià)基團(tuán)E的基團(tuán)，例如上文定義的式ER2，E(OR)2或E(SR)2，可以使式3化合物，其中A代表-OH或-SH，與式D-Z化合物反應(yīng)，其中D是可置換的基團(tuán)，通常是R，OR，SR或鹵素，特別是氯或溴。反應(yīng)優(yōu)選在堿性條件下進(jìn)行，例如在胺堿如吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺；或堿性氫氧化物如氫氧化銨或堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉；堿性碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀；強(qiáng)堿如烷基鋰化合物；堿金屬胺如鈉胺、鉀胺或鋰胺，或二異丙基乙氨基化鋰；二氮雜雙環(huán)堿例如1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一烯-7(DBU)；金屬氫化物如NaH；醇鹽如堿金屬醇鹽；烷基鋰鹽如BuLi或1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷的堿金屬鹽存在下進(jìn)行。
Q代表Y的式1化合物，其中Y代表含五價(jià)部分E的基團(tuán)，例如上文定義的式EO(R)2，EO(OR)2，ES(R)2，ES(OR)2，EO(SR)2或ES(SR)2，可以通過(guò)其中Q代表OZ或SZ的相應(yīng)化合物的重排而制備，，而Z代表含三價(jià)E基團(tuán)的相應(yīng)基團(tuán)，例如式ER2，E(OR)2，或E(SR)2。通過(guò)親核試劑處理、加熱或與自由基反應(yīng)實(shí)現(xiàn)這種重排。例如在Chem Rev(1984)84 577和J Am Chem Soc(1959)81 1243中給出的那些條件，在此一并作為參考。
式1化合物，其中Q代表Y，并且其中Y代表-(SR2)+X-和-(NR3)+X-，(PR3)+X-和相應(yīng)的As和Sb化合物，這些化合物可以通過(guò)使式3化合物，其中A代表鹵素特別是碘，與式R2S化合物、季銨鹽或式PR3化合物(或相應(yīng)的As或Sb化合物)之間反應(yīng)來(lái)制備，其中R優(yōu)選C1-6烷基或芳基，最優(yōu)選PPh3。當(dāng)使用式R2S試劑或式PR3化合物(或相應(yīng)的As或Sb化合物)時(shí)，反應(yīng)在堿的存在下進(jìn)行，例如胺堿如吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺；堿性氫氧化物例如氫氧化銨或堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉；堿性碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀；強(qiáng)堿如烷基鋰化合物；堿金屬胺如鈉胺、鉀胺或鋰胺，或二異丙基氨基化鋰；二氮雜雙環(huán)堿例如1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一烯-7(DBU)；金屬氫化物如NaH；醇鹽如堿金屬醇鹽；烷基鋰鹽如BuLi或1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷的堿金屬鹽存在下進(jìn)行。當(dāng)使用季銨化合物時(shí)，反應(yīng)在例如上面所述的強(qiáng)堿存在下進(jìn)行。
在本發(fā)明的第二個(gè)方面的優(yōu)選實(shí)施方案中，如上定義的其中Y代表-PO(R)2的式2化合物通過(guò)下式化合物 或 其中R′如前文所述；與式PR3或式P(OR)3化合物反應(yīng)制備，其中每個(gè)R獨(dú)立地是氫或任選取代的烷基，優(yōu)選C1-6的烷基，或任選取代的苯基。
在本發(fā)明的第二個(gè)方面的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，A代表-OH的式2化合物與式R2P-T化合物反應(yīng)，其中T代表鹵素并優(yōu)選Cl，R代表任選取代的烷基或任選取代的苯基。式R2P-T優(yōu)選的化合物是Ph2PCl。
式1化合物對(duì)于重要的藥物化合物的生產(chǎn)是有用的。它們對(duì)于合成多種具有HMG-CoA抑制作用的通稱(chēng)他汀的化合物是特別有用的。這些化合物一般含有3，5-二羥基己酸部分，3，5-二羥基己酸部分通過(guò)碳-碳雙鍵與典型的環(huán)狀的大有機(jī)基團(tuán)連接。式1化合物通過(guò)與醛基反應(yīng)形成碳-碳雙鍵，可用于將3，5-二羥基己酸部分或其被保護(hù)的前體連接到有機(jī)部分上。
因此，本發(fā)明的第三個(gè)方面是提供式4化合物的制備方法 其中R′，X，P1和P2的定義如前文所述；該制備方法包括式RxCH＝O化合物，其中Rx代表H或有機(jī)基團(tuán)，與式1化合物反應(yīng)，其中Q代表Y，且Y代表形成Wittig試劑，Horner WadsworthEmmons試劑或Warren試劑的基團(tuán)，或者與由式1化合物得到的內(nèi)鎓鹽反應(yīng)，此時(shí)式1化合物中的Q代表Y且Y是內(nèi)鎓鹽前體。
在許多實(shí)施方案中，Rx含一個(gè)，兩個(gè)或多個(gè)環(huán)，優(yōu)選5員環(huán)或6員環(huán)，常常含至少一個(gè)環(huán)狀芳基或雜環(huán)芳基，一般含5或6員芳環(huán)，所述環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。取代基包括一個(gè)或多個(gè)可以形成共軛雙環(huán)系的環(huán)狀基團(tuán)，一個(gè)或多個(gè)芳基取代基，特別是本身被取代的苯基取代基，和一個(gè)或多個(gè)烷基取代基，包括環(huán)烷基取代基。通常，Rx是雜芳基，常含有一個(gè)或兩個(gè)雜原子，最常見(jiàn)的是氮原子。
本發(fā)明第三個(gè)方面的方法通常在堿的存在下進(jìn)行，所述堿例如烷基鋰，金屬例如堿金屬的氫化物，醇鹽例如堿金屬醇鹽，堿金屬胺堿例如二異丙基氨基化鈉或二異丙基氨基化鋰，二雜氮雙環(huán)堿例如1，8-二氮雙環(huán)[5，4，0]十一烯-7(DBU)，1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷的堿金屬鹽或堿金屬的氫氧化物。
通常使用惰性有機(jī)溶劑?？梢允褂脴O性溶劑或非極性溶劑，例如包括烴，特別是甲苯；氯烴，特別是二氯甲烷和氯仿；腈，例如乙腈；醚，包括二氧六環(huán)和四氫呋喃；酰胺例如二甲基甲酰胺；和酮，例如丙酮。優(yōu)選使用基本上無(wú)水的條件。
本發(fā)明的第三個(gè)方面的方法中使用的式RxCH＝O化合物的例子是這些其中Rx代表下式之一的化合物 Rx提供的雜環(huán)可以在任何可能的位置被-CHO基團(tuán)取代，并且可以進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。環(huán)系中的鍵可以如上所示或者在環(huán)中任何位置都可以是單鍵/雙鍵。
本發(fā)明的第四個(gè)方面是提供式5化合物的制備方法。
其中P1，P2，X和R′如前文所述，該制備方法包括式1化合物，其中Q代表-OZ或-SZ，和Z代表P(V)，As(V)或Sb(V)離去基，與包含Nu部分的親核試劑反應(yīng)。優(yōu)選的親核試劑是式Rx-(CRyRz)]nM的化合物，其中M代表n價(jià)的金屬基，其中n是1或2，例如鋰，鈉，鉀，鈣，錫；格氏金屬鹽例如MgCl，MgBr，或MgI，或通過(guò)格氏金屬鹽的金屬轉(zhuǎn)移作用產(chǎn)生的銅或鋅化合物，Rx如上所述，Ry和Rz各自獨(dú)立地是H，烴基如C1-4烷基，或離去基團(tuán)，條件是Ry和Rz不能同時(shí)是離去基團(tuán)。優(yōu)選的離去基團(tuán)是能夠消去以形成碳-碳雙鍵的基團(tuán)。優(yōu)選Ry和Rz都是H，或Ry是H和Rz代表鹵素，或被保護(hù)的羥基。羥基的保護(hù)基在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的，包括甲磺酰基，甲苯磺酰基，甲硅烷基，磺酰氧基，三氟甲磺酸酯，nonaflate，tresylate，苯甲酰基，苯甲基，THP和乙酰氧基。在親核反應(yīng)之后，可以除去保護(hù)基以形成游離的羥基。當(dāng)Ry或Rz是能夠消去形成雙鍵的離去基團(tuán)時(shí)，可以使式5化合物轉(zhuǎn)變成式4化合物。
在本發(fā)明的各個(gè)方面中，可以存在的取代基包括直鏈烷基或支鏈烷基，例如C1-6烷基；芳基，特別是苯基；環(huán)烷基，通常是C3-7環(huán)烷基；鹵素基，特別是氟，氯和溴；烷氧基，例如C1-6烷氧基；芳氧基，特別是苯氧基；氨基，酰胺基和亞氨基；氧代基；硝基；磺基；磺酰胺基。這些取代基本身可以具有一個(gè)或多個(gè)取代基，例如烷基尤其是苯基，通常進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)取代基特別是F原子取代。芳基可以含有與其它芳基，包括雜芳基，或脂環(huán)族環(huán)稠合的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明而不限制本發(fā)明。
實(shí)施例1 (6-乙酰氧基甲基-2，2-二甲基 [6-(二乙氧基-磷?；谆?-2，2-二甲-[1，3]二噁烷-4-基)-乙酸叔丁 基-[1，3]二噁烷-4-基)-乙酸叔丁酯
方法將己酸酯乙酸酯(1.0g)、亞磷酸三乙酯(1.2g)、4分子篩(1.7g)和乙腈裝入25ml的燒瓶中，在環(huán)境條件下攪拌10min。漿液冷卻至0℃，然后滴加TMS三氟甲磺酸酯(0.75g)。將物料攪拌1hr，取樣品進(jìn)行1H和31P NMR分析，確定以上列出的己酸酯HWE化合物的形成。
實(shí)施例2
方法步驟1己酸酯醇(2.24g)，DCM(20ml)和三乙胺(0.88g)裝入50ml燒瓶中回流(～40℃)18hr，隨后將物料冷卻并在真空中除去溶劑獲得油。
NMR31P在116.6Hz得到與以上列出的P(III)化合物組成一致的峰。
方法步驟2將步驟1中得到的油溶解于甲苯(16ml)中，將溶液加熱到60℃。添加氯化四丁銨和氫氧化鉀溶液，將混合物在60℃下再加熱4hr。萃取至甲苯中的產(chǎn)物用熱水洗滌獲得粗品。
NMR31P在20.1Hz得到與以上列出的P(V)化合物組成一致的峰。
實(shí)施例3
碘代己酸酯試劑
方法將碘代己酸酯溶解在亞磷酸三乙酯中，在N2下于150℃加熱16hr。最初，溶液變成紅色或橙色，然后減弱成淺黃色溶液。16hr后在減壓下除去亞磷酸三乙酯得到淺黃色高粘度的油。用NMR分析顯示，碘代己酸酯完全轉(zhuǎn)變成HornerWadsworth Emmonds試劑。
權(quán)利要求
1.式(1)化合物 式1其中X代表任選取代的烴基連接基，R′代表任選取代的烴基，P1和P2是保護(hù)基，Q代表式Y(jié)，-OZ，或-SZ基團(tuán)；Y代表形成Wittig試劑，含有P、As或Sb的Horner-Wadsworth Emmons試劑或Warren試劑，Horner-Wadsworth Emmons試劑或Warren試劑的P(III)前體、As(III)前體或Sb(III)前體，或內(nèi)鎓鹽前體的基團(tuán)，和Z代表形成Horner-Wadsworth Emmons試劑或Warren試劑的P(III)前體、As(III)前體或Sb(III)前體的基團(tuán)，或P(V)，As(V)或Sb(V)的離去基團(tuán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Q代表式Y(jié)的基團(tuán)，Y代表含有P的Horner-Wadsworth Emmons試劑或Warren試劑，或Horner-Wadsworth Emmons試劑或Warren試劑的P(III)前體。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中Y代表-P(OR)2，-PO(OR)2或-PO(R)2基團(tuán)，其中每個(gè)R獨(dú)立地是任選取代的C1-6烷基或任選取代的苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Q代表式-OZ的基團(tuán)，和Z代表Horner-Wadsworth Emmons試劑或Warren試劑的P(III)前體。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中-OZ代表-OP(OR)2或-OP(R)2，其中每個(gè)R獨(dú)立地是任選取代的C1-6烷基或任選取代的苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5之一的化合物，其中X代表-CH2-。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式(2)化合物， 其中R代表C1-6烷基，最優(yōu)選叔丁基；和Y代表-P(OR)2，-PR2，-PO(OR)2或-PO(R2)，其中每個(gè)R獨(dú)立地是任選取代的C1-6烷基，特別是甲基，乙基，異丙基或仲丁基，或任選取代的苯基。
8.制備式(1)化合物的方法 式1所述方法包括式(3)化合物 式3其中X，R′，P1，P2和Q如權(quán)利要求1的定義；A代表OH，O(CORZ)或離去基團(tuán)；和RZ代表任選取代的烴基，優(yōu)選C1-6烷基；取決于Q的性質(zhì)，適合于形成Wittig試劑，含有P，As或Sb的Horner-Wadsworth Emmons試劑或Warren試劑；Horner-Wadsworth Emmons試劑或Warren試劑的P(III)前體，As(III)前體或Sb(III)前體，P(V)，As(V)或Sb(V)離去基或內(nèi)鎓鹽前體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，制備下式化合物， 其中Y代表-PO(R)2和R′代表C1-6烷基，最優(yōu)選叔丁基，是通過(guò)下式化合物 或 和式PR3或P(OR)3化合物，其中的每個(gè)R獨(dú)立地是，H或任選取代的烷基或任選取代的苯基進(jìn)行反應(yīng)。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，制備下式化合物， 其中Y代表-PO(R)2和R′代表C1-6烷基，最優(yōu)選叔丁基，是通過(guò)a)下式化合物 與式R2P-T化合物，其中T代表鹵素，特別是Cl，R代表任選取代的烷基或任選取代的苯基進(jìn)行反應(yīng)；和b)重排步驟a)中產(chǎn)生的化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中式R2P-T化合物是Ph2PCl。
12.制備式4化合物的方法， 其中R′，X，P1和P2如權(quán)利要求1定義；該方法包括式RxCH＝O化合物，其中Rx代表H或有機(jī)基團(tuán)，與式1化合物反應(yīng)，其中Q代表Y，且Y代表形成Wittig試劑，Horner Wadsworth Emmons試劑或Warren試劑的基團(tuán)，或者與由式1化合物得到的內(nèi)鎓鹽反應(yīng)，此時(shí)式1化合物中的Q代表Y且Y是內(nèi)鎓鹽前體。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中Rx含一個(gè)，兩個(gè)或多個(gè)5員或6員芳環(huán)或雜芳環(huán)。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，該方法在堿存在下進(jìn)行。
15.制備內(nèi)鎓鹽的方法，包括權(quán)利要求1要求的式1化合物，其中Q代表Y，Y是內(nèi)鎓鹽前體，與堿反應(yīng)從而形成內(nèi)鎓鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法得到的內(nèi)鎓鹽。
17.制備式5化合物的方法， 其中P1，P2，X和R′如權(quán)利要求1的定義，該方法包括權(quán)利要求1定義的式I化合物，其中Q代表-OZ或-SZ，Z代表P(V)，As(V)或Sb(V)離去基團(tuán)，與包括Nu部分的親核試劑反應(yīng)。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中親核試劑具有式[Rx-(CRyRz)]nM，其中M代表n價(jià)金屬基，其中n是1或2，Rx定義如上，Ry和Rz各自獨(dú)立地是H，烴基或離去基團(tuán)，條件是Ry和Rz不能同時(shí)是離去基團(tuán)。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中M是鋰，鈉，鉀，鈣，錫，格氏金屬鹽，或用格氏金屬鹽的金屬轉(zhuǎn)移生產(chǎn)的銅或鋅化合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中Ry和Rz是離去基團(tuán)，式5化合物經(jīng)消去反應(yīng)從而形成權(quán)利要求12定義的式4化合物。
21.權(quán)利要求1～6中任一權(quán)利要求中的化合物或權(quán)利要求16中的內(nèi)鎓鹽，作為制備藥物優(yōu)選他汀的中間體的用途。
全文摘要
提供一種式(1)化合物，其中X代表任選取代的烴基連接基；R′代表任選取代的烴基；P
文檔編號(hào)C07F9/655GK1653074SQ03811380
公開(kāi)日2005年8月10日 申請(qǐng)日期2003年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月22日
發(fā)明者J·W·維芬 申請(qǐng)人:艾夫西亞有限公司