專利名稱：用作選擇性單胺氧化酶b抑制劑的n－?；被窖苌锏闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的N-?；被蓟苌?其中R1為鹵素、鹵素-(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或鹵素-(C1-C6)-烷氧基；R21、R22、R23和R24相互獨立地選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、鹵素-(C1-C6)-烷基、羥基、C1-C6-烷氧基或-CHO；R3為氫或C1-C3-烷基；R4、R5相互獨立地選自氫、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或-COO(C1-C6)烷基；或R4和R5與它們所連接的C-原子一起形成一個C3-C7-環(huán)烷基環(huán)；R6為-CO-NR7R8；-COO(C1-C6)-烷基、-CN、-NR2或-NHC(O)R；R7和R8相互獨立地選自氫、C1-C6-烷基、NH2或羥基；R 為氫或C1-C6-烷基；n 為0、1、2或3；X 為-CHRO、-OCHR-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；并涉及其可藥用的酸加成鹽。
已發(fā)現(xiàn)通式I的化合物是選擇性單胺氧化酶B抑制劑。
單胺氧化酶(MAO，EC 1.4.3.4)是一種含黃素酶，負責(zé)對內(nèi)源性單胺神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、5-羥色胺、腎上腺素或去甲腎上腺素和痕量胺例如苯基乙胺以及許多胺異生素進行氧化脫氨。該酶以兩種形式存在，即MAO-A和MAO-B，它們由不同的基因編碼(A.W.Bach等，Proc.Natl.Acad. Sci.USA 1988，85，4934-4938)，并且在組織分布、結(jié)構(gòu)和底物專屬性方面有差異。MAO-A對5-羥色胺、章魚胺、腎上腺素和去甲腎上腺素具有更高的親和性；而MAO-B的天然底物是苯基乙胺和酪胺。據(jù)認為這兩種同工型均可氧化多巴胺。MAO-B廣泛分布于包括腦在內(nèi)的多個器官中(A.M.Cesura和A.Pletscher，Prog.Drug Research 1992，38，171-297)。腦MAO-B的活性似乎隨年齡增長而增加。該活性增加已被歸因于與衰老相關(guān)的神經(jīng)膠質(zhì)增生(C.J.Fowler等，J.Neural.Transm.1980，49，1-20)。此外，MAO-B的活性在阿爾茨海默病患者的腦中顯著升高(P.Dostert等，Biochem.Pharmacol. 1989，38，555-561)，而且已發(fā)現(xiàn)其在老年斑周圍的星形膠質(zhì)細胞中被高度表達(Saura等，Neuroscience 1994，70，755-774)。在此方面，由于MAO對一級單胺的氧化脫氨作用產(chǎn)生NH3、醛和H2O2，均為具有已確定或潛在毒性的物質(zhì)，因此這表明用選擇性MAO-B抑制劑治療癡呆和帕金森病具有理論依據(jù)。抑制MAO-B導(dǎo)致多巴胺的酶失活減少，從而使多巴胺能神經(jīng)元中的神經(jīng)遞質(zhì)的有效性延長。與衰老、阿爾茨海默病和帕金森病相關(guān)的變性過程也可歸因于由于MAO活性增加及因此由MAO-B導(dǎo)致的H2O2形成增加所造成的氧化應(yīng)激。因此，MAO-B抑制劑可通過減少氧自由基的形成和升高腦中單胺水平發(fā)揮作用。
考慮到在上述神經(jīng)系統(tǒng)疾病中涉及MAO-B，人們對獲得可控制該酶活性的有效和選擇性抑制劑非常關(guān)注。一些已知的MAO-B抑制劑的藥理學(xué)例如被D.Bentué-Ferrer等在CNS Drugs 1996，6，217-236中討論。不可逆性和非選擇性MAO抑制劑活性的一個主要限制是需要遵守飲食注意事項，因為當攝入食用酪胺時會誘發(fā)高血壓危象，并存在與其它藥物相互作用的可能(D.M.Gardner等，J.Clin.Psychiatry 1996，57，99-104)，而這些不良事件較少與MAO、特別是MAO-B的可逆性和選擇性抑制劑相關(guān)。因此，需要對該酶具有高選擇性且無低選擇性的不可逆性MAO抑制劑的典型不良副作用的MAO-B抑制劑。
因此，本發(fā)明的目的是提供必須符合上述標準的化合物。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的式I化合物具有成為高選擇性MAO-B抑制劑的潛能。本發(fā)明的主題還包括制備式I化合物的方法以及式I化合物在控制或預(yù)防由單胺氧化酶B抑制劑介導(dǎo)的疾病中的用途和它們各自在制備相應(yīng)藥物中的用途。
無論所述的術(shù)語是單獨出現(xiàn)還是組合出現(xiàn)，本專利申請中所用的通用術(shù)語的以下定義均適用。必須指出除非上下文中明確指出，否則說明書和所附權(quán)利要求中所用的單數(shù)形式“一個(種)”和“這個(種)”也包括復(fù)數(shù)形式。
本申請中所用的術(shù)語“C1-C6-烷基”(“低級烷基”)表示含1至6個碳原子、優(yōu)選含1至3個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。因此，術(shù)語“C1-C3-烷基”意指含1至3個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。
術(shù)語“鹵素”表示氟、氯、溴和碘。
“鹵素-(C1-C6)-烷基”或“鹵素-(C1-C6)-烷氧基”分別意指此處所定義的在任何位置上被一個或多個此處所定義的鹵素原子取代的低級烷基或低級烷氧基。鹵素烷基的例子包括但不限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基和1，1，1-三氟丙基等?！胞u素烷氧基”包括三氟甲氧基。
“C1-C6-烷氧基”意指殘基-O-R，其中R是此處所定義的低級烷基。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
術(shù)語“C3-C7-環(huán)烷基”表示含3至7個碳原子的飽和碳環(huán)基。例如，環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，并且這些基團可以任選地被一個或兩個C1-C4-烷基取代基、例如甲基或乙基取代。
化合物的“可藥用的鹽”意指藥學(xué)可接受的鹽，它們通常安全、無毒且在生物學(xué)上或其它方面符合需要，并且具有所需的母體化合物的藥理活性。這些鹽衍生自無機或有機的酸或堿。如果可能，可將式I化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的鹽。應(yīng)當理解可藥用的鹽也包括在本發(fā)明中。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選式I的某些化合物，例如式Ia的化合物， 其中R1為鹵素、鹵素-(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或鹵素-(C1-C6)-烷氧基；R21、R22、R23和R24相互獨立地選自氫和鹵素；R3為氫或C1-C3-烷基；R4為氫或C1-C6-烷基；R5為氫或C1-C6-烷基；或R4和R5一起形成一個C3-C7-環(huán)烷基環(huán)；R6為-CO-NR7R8；-COOR9；或-CN；R7和R8相互獨立地為氫、甲基或乙基；R9為C1-C6-烷基；且n為1、2或3；及其可藥用的酸加成鹽。
還優(yōu)選其中X為CH2O、R1為氟或三氟甲基且R6為-COOCH3的那些式I化合物，例如以下化合物N-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[3-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[2-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[4-(2，4-二氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯，
N-[4-(2-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[4-(2，4，5-三氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[4-(3，5-雙-三氟甲基-芐氧基)-2-氟-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[4-(3-氟-芐氧基)-3-甲基-苯基]-丙酰胺酸甲酯，或N-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯。
進一步優(yōu)選其中X為CH2O且R6為-CONH2的式I化合物，例如以下化合物環(huán)丙烷-1，1-二甲酸酰胺[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-酰胺，N-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺，N-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-2-甲基-丙二酰胺，N-[3-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺，N-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺，N-[4-(2，4-二氟-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺，N-[4-(2，4，5-三氟-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺，N[4-(2-氟-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺，N-(4-芐氧基-苯基)-丙二酰胺，N-[4-(4-氯-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺，N-[4-(3-氟-芐氧基)-2-羥基-苯基]-丙二酰胺，N-[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺，N-[4-(3-氟-芐氧基)-3-甲基-苯基]-丙二酰胺，N-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺，或環(huán)丙烷-1，1-二甲酸酰胺[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-酰胺。
優(yōu)選其中X為-OCH2-且R6為-NHCOCH3或-NHCOH的式I化合物，所述化合物的例子如下2-乙酰氨基-N-[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-乙酰胺，2-乙酰氨基-N-[2-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-乙酰胺，N-[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-2-甲酰氨基-乙酰胺，或
N-[2-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-2-甲酰氨基-乙酰胺。
還優(yōu)選其中X為-OCH2-且R6為-NH2的式I化合物。以下化合物是其例子2-氨基-N-[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-乙酰胺。
另一組優(yōu)選的式I化合物是其中X為-CH＝CH-且R6為-COOCH3或-CONH2的那些，例如以下化合物N-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯，N-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙二酰胺，N-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙二酰胺，或N-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯。
通式I的化合物可通過以下方法制備使式II化合物， 與式III化合物反應(yīng)， 得到式I化合物， 并且如果需要，將式I化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的鹽。
根據(jù)本發(fā)明，制備通式I化合物的一種可能方法如流程

圖1所示關(guān)鍵中間體A可通過含對位取代的離去基團的芳族硝基化合物與芐醇或芐硫醇的親核取代反應(yīng)獲得。對位取代的離去基團可以是例如鹵素(F、Cl、Br、I)、甲苯磺酸根、甲磺酸根或三氟甲磺酸根。這些取代反應(yīng)可用純反應(yīng)物進行或在惰性溶劑例如甲苯或二甲苯中進行。優(yōu)選的反應(yīng)溫度為50至150℃?；蛘撸衔顰也可通過威廉遜醚合成法制備，以對硝基苯酚與芐基鹵、甲苯磺酸鹽(酯)、甲磺酸鹽(酯)或三氟甲磺酸鹽(酯)起始。所用的堿可以是例如醇化物或碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫)。優(yōu)選的溶劑為溫度為20℃至回流溫度的低級醇、乙腈或低級酮。另一種方法是芐醇與對硝基苯酚的Mitsunobu偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)通常在惰性溶劑、例如乙醚或四氫呋喃中、于膦(例如三丁基-或三苯基膦)存在下、使用偶氮二甲酸二烷基酯進行。
可將關(guān)鍵中間體A用催化氫化(例如披鉑炭，在低級醇、乙酸乙酯或四氫呋喃中)還原為氨基化合物B。一種可供選擇的方法是用金屬如鐵、錫或鋅在酸性介質(zhì)如稀鹽酸或乙酸中還原硝基。所述金屬也可以用金屬鹽(例如二氯化錫(II))替代。
可將中間體B用已知方法?；垣@得所需的化合物C。這些反應(yīng)可用?；群蛪A(例如三烷基胺、碳酸鈉或碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)、最終在?；呋瘎?例如1至10mol％的N，N-二甲基-4-氨基吡啶)存在下、于溶劑如二氯甲烷、乙酸乙酯或乙腈中、優(yōu)選在室溫下進行。一種可供選擇的方法是眾所周知的酸與胺B的偶聯(lián)反應(yīng)，該反應(yīng)使用偶聯(lián)試劑如N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)或1，1′-羰基二咪唑(CDI)、在溶劑如二氯甲烷、乙醚或THF中、優(yōu)選在0至40℃下進行。中間體B也可用已知方法(參見例如Johnstone等，J.Chem.Soc.(C)1969，2233或Krishnamurthy等，Tetrahedron Lett.1982，23，3315)首先進行單烷基化以獲得化合物D。然后將這些化合物按照上述方法?；玫剿璧幕衔颕-B。
具有反向醚(inverted ether)或硫醚連接基的化合物可用類似反應(yīng)獲得，如流程圖1a所述。然后將關(guān)鍵中間體A′用流程圖1中已提及的反應(yīng)序列進一步轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)物。
其它官能團處理可用標準方法在?；幕衔锷线M行，以獲得所有式I化合物(例如通過脫質(zhì)子化作用和與親電子試劑反應(yīng)將丙二酰位官能化)。
流程圖1
流程圖1a 或者，根據(jù)本發(fā)明，化合物B也可以通過N-保護的對羥基苯胺與芐基鹵的烷基化反應(yīng)或通過用上述方法將N-保護的對羥基苯胺與芐醇進行Mitsunobu偶聯(lián)反應(yīng)(流程圖2)來制備。保護基PG可以是例如N-Boc(N-叔丁氧基羰基)或N-乙?；去保護得到中間體B。
顯而易見，具有反向醚和硫醚連接基的化合物可通過類似的反應(yīng)序列制備，轉(zhuǎn)換芳族部分的取代基模式。
流程圖2
另一種制備D或I-B類化合物的方法涉及芳基錫烷(Lam等，Tetrahedron Lett.2002，43，3091)、芳基硼化物(Lam等，Synlett2000，5，674；Chan等，Tetrahedron Lett.1998，39，2933)或芳基鹵(Buchwald等，J.Amer.Soc.1996，118，7215)與相應(yīng)的胺或酰胺的交叉偶聯(lián)反應(yīng)(流程圖3)。
流程圖3 再一次，具有反向醚和硫醚連接基的化合物可通過類似的反應(yīng)序列制備，轉(zhuǎn)換芳族部分的取代基模式。
制備其中X為-CH2CH2-或-CH＝CH-的化合物I的一種可能方法如流程圖4所示。在標準條件下用磷葉立德(phosphor-ylide)與芳族醛進行Wittig-或Wittig-Horner反應(yīng)得到苯乙烯衍生物G。這些中間體可被還原為中間體H或J。通常用Bechamp類條件還原G得到化合物H，然后通過催化氫化可將H進一步還原為化合物J。使用更劇烈的氫化條件，可將化合物G一步還原為化合物J。然后將化合物H或J通過流程圖1所述的方法進行進一步處理，得到最終產(chǎn)品I。制備G類化合物的另一種方法涉及苯乙烯衍生物的硝化。
流程圖4 正如以上已提及的，式I化合物是單胺氧化酶B抑制劑，可用于治療或預(yù)防MAO-B抑制劑對其可能有益的疾病。這些疾病包括急性和慢性神經(jīng)系統(tǒng)病癥、認知障礙和記憶缺陷。可治療的神經(jīng)系統(tǒng)病癥有例如神經(jīng)系統(tǒng)的創(chuàng)傷性或慢性變性過程，如阿爾茨海默病、其它類型的癡呆、輕微認知損傷(minimal cognitive impairment)或帕金森病。其它適應(yīng)癥包括精神疾病如抑郁癥、焦慮癥、驚恐發(fā)作、社交恐怖、精神分裂癥、進食和代謝障礙如肥胖癥，以及預(yù)防和治療濫用酒精、尼古丁和其它成癮性藥物誘發(fā)的戒斷綜合征。其它可治療的適應(yīng)癥可以是獎勵缺乏綜合征(rewarddeficiency syndrome)(GM.Sullivan，國際專利申請No.WO 01/34172A2)、癌癥化療引起的外周神經(jīng)病(G.Bobotas，國際專利申請No.WO97/33572 A1)或治療多發(fā)性硬化癥(R.Y.Harris，國際專利申請No.WO96/40095 A1)和其它神經(jīng)炎性疾病。
式I化合物尤其可用于治療和預(yù)防阿爾茨海默病和老年性癡呆。
用以下方法檢驗了所述化合物的藥理活性使用E.-J.Schlaeger和K.Christensen(在不含血清的混懸培養(yǎng)基中生長的哺乳動物細胞中的短暫基因表達；Cytotechnology，15，1-13，1998)所述的操作方法，將編碼人MAO-A和MAO-B的cDNA短暫轉(zhuǎn)染到EBNA細胞中。轉(zhuǎn)染后，將細胞用Polytron勻漿器在含有0.5mM的EGTA和0.5mM的苯基甲磺酰氟的pH為8.0的20mM Tris HCl緩沖液中進行均化。通過在45,000xg下離心得到細胞膜，在經(jīng)過兩次用含有0.5mM EGTA的pH為8.0的20mM Tris HCl緩沖液洗滌后，最后將細胞膜重新混懸在上述緩沖液中，并將等分試樣貯存在-80℃下備用。
采用由M.Zhou和N.Panchuk-Voloshina(用于連續(xù)測定單胺氧化酶活性的一步熒光測定法，Analytical Biochemistry，253，169-174，1997)所述的方法改進得到的分光光度測定法在96孔板上測定MAO-A和MAO-B的酶活性。簡言之，將膜的等分試樣在pH 7.4的0.1M磷酸鉀緩沖液中于37℃下溫育30分鐘，存在或不存在各種濃度的化合物。之后，通過加入MAO底物酪胺以及1U/ml的辣根過氧化物酶(Roche Biochemicals)和80μM的N-乙?；?3，7-二羥基吩噁嗪(Amplex Red，Molecular Probes)引發(fā)酶反應(yīng)。將樣品以200μl的終體積在37℃下再溫育30分鐘，然后使用SpectraMax平板讀數(shù)器(Molecular Devices)在570nm波長下測定吸收度。對于MAO-A在10μM的氯吉靈存在下或者對于MAO-B在10μM的L-鹽酸司來吉蘭存在下測定背景(非特殊)吸收。
通過用計算機程序?qū)?shù)據(jù)擬合為一個四參數(shù)邏輯方程、由用一式兩份的9個抑制劑濃度獲得的抑制曲線確定IC50值。
本發(fā)明的化合物是特異性MAO-B抑制劑。用上述方法測定的式I的優(yōu)選化合物的IC50值為1000nM或更小，通常為100nM或更小，且理想的是50nM或更小。
在下表中公開了一些優(yōu)選化合物的IC50值(nM)。
式I化合物可用作藥物，例如以藥用制劑形式用作藥物。所述藥物制劑可以口服施用，例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊劑、溶液劑、乳劑或混懸劑形式口服施用。但是，也可以經(jīng)直腸施用，例如以栓劑形式經(jīng)直腸施用，或經(jīng)胃腸外施用，例如以注射用溶液劑形式經(jīng)胃腸外施用。
可將式I化合物用藥學(xué)惰性的無機或有機載體進行加工以制備藥物制劑。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等可用作例如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊劑的載體。用于軟明膠膠囊劑的適宜載體是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等；這取決于活性物質(zhì)的性質(zhì)，但是，對于軟明膠膠囊劑，通常不需要載體。用于制備溶液劑和糖漿劑的適宜載體是例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。助劑如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式I化合物的水溶性鹽的水性注射用溶液劑，但通常不是必需的。用于栓劑的適宜載體是例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
另外，藥物制劑可包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。它們還可以包含其它治療上有價值的物質(zhì)。
如上所述，包含式I化合物和治療上惰性的賦形劑的藥物也是本發(fā)明的目的，本發(fā)明的目的還包括制備所述藥物的方法，該方法包括使一種或多種式I化合物以及如果需要，一種或多種其它治療上有價值的物質(zhì)與一種或多種治療上惰性的載體形成蓋侖制劑。
劑量可以在寬的限度內(nèi)變化，并且當然要符合每個特定病例中的個體需求。一般而言，用于口服或胃腸外施用的有效劑量為0.01-20mg/kg/天，優(yōu)選的劑量為0.1-10mg/kg/天，適用于所有所述的適應(yīng)癥。對于體重70kg的成年人而言，日劑量相應(yīng)地為每天0.7-1400mg，優(yōu)選每天7至700mg。
提供以下實施例以舉例說明本發(fā)明。它們不應(yīng)被認為是對本發(fā)明的范圍的限制，而僅僅是本發(fā)明的代表。
實施例1N-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)1-(3-氟芐氧基)-4-硝基-苯使5.04g(40mmol)3-氟芐醇和1.29g(4mmol)三(二氧雜-3，6-庚基)胺的混合物與2.47g(44mmol)氫氧化鉀反應(yīng)。將該混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后通過滴液漏斗緩慢加入5.55g(44mmol)4-氟硝基苯。將混合物在80℃下保持45分鐘，冷卻至室溫，用約75ml水稀釋。用乙酸乙酯提取并用2M鹽酸水溶液洗滌，得到黃色的有機相，將其干燥并蒸發(fā)。殘余物用甲醇重結(jié)晶，得到6.07g(61％)標題化合物。黃色晶體，mp＝104-105℃。
b)4-(3-氟-芐氧基)-苯胺將3g(12.1mmol)1-(3-氟芐氧基)-4-硝基-苯溶解在125ml甲醇中。加入150mg5％的披鉑炭并在常壓下氫化約17小時。濾除催化劑并蒸發(fā)溶液，得到2.51g(95％)棕色物質(zhì)粗品。MSm/e＝218.4(M++H)。
c)N-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯向冰冷卻的350mg(1.61mmol)4-(3-氟-芐氧基)-苯胺在7ml吡啶中的溶液中，滴加242mg(1.77mmol)氯羰基乙酸甲酯在2ml二氯甲烷中的溶液。然后將該混合物在室溫下攪拌2小時，用水稀釋，用稀鹽酸酸化并用乙酸乙酯提取。干燥有機相。經(jīng)色譜分離(硅膠，乙酸乙酯/己烷1∶1)得到99mg(19％)標題化合物。黃色固體；MSm/e＝418.1(M++H)。
實施例2環(huán)丙烷-1，1-二甲酸酰胺[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-酰胺將126mg(1mmol)1-(氨基羰基)-1-環(huán)丙烷-甲酸和212mg(1mmol)(實施例1b中制備的)4-(3-氟-芐氧基)-苯胺在10ml二氯甲烷中的溶液冷卻至0℃并使其與206mg(1.1mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)反應(yīng)。將混合物在室溫下再攪拌2小時，蒸發(fā)并用稀檸檬酸酸化。用乙酸乙酯提取并用甲醇重結(jié)晶，得到178mg(56％)標題化合物。黃色固體；MSm/e＝329.3(M++H)。
實施例3N-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺將99mg(0.31mmol)N-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯(實施例1)溶解在0.5ml四氫呋喃和1.0ml氫氧化銨水溶液(25％)的混合物中。蓋住反應(yīng)容器并在60℃下保持2.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻、蒸發(fā)至干并用水稀釋。過濾得到48mg(51％)標題化合物，為淺黃色固體。MSm/e＝303.2(M++H)。
實施例42-氰基-N-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-乙酰胺標題化合物的制備與實施例2類似，以(實施例1b中制備的)4-(3-氟-芐氧基)-苯胺和氰基乙酸起始。用甲醇重結(jié)晶后產(chǎn)率為50％。無色晶體，mp＝164-166℃。
實施例5N-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-2-甲基-丙酰胺酸甲酯標題化合物的制備與實施例2類似，以(實施例1b中制備的)4-(3-氟-芐氧基)-苯胺和2-甲基-丙二酸單甲酯(Nader等，Chem.Ber.1986，119，1196)起始。用以二氯甲烷/甲醇98∶2洗脫的快速色譜法純化后產(chǎn)率為40％。無色固體。Mp＝119℃。
實施例6N-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-2-甲基-丙二酰胺標題化合物的制備與實施例3類似，以N-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-2-甲基-丙酰胺酸甲酯和氫氧化銨起始。無色固體。Mp＝206℃。
實施例7N-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-2，2-二甲基-丙二酰胺a)N-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺酸乙酯標題化合物的制備與實施例2類似，以4-(3-氟-芐氧基)-苯胺和2，2-二甲基-丙二酸單乙酯(Holmes等，J.Amer.Chem.Soc.1984，106，2353)起始。用以環(huán)己烷/乙酸乙酯7∶3洗脫的快速色譜法純化后產(chǎn)率為79％。無色油。
MSm/e＝359(M+)。
b)N-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-2，2-二甲基-丙二酰胺標題化合物的制備與實施例3類似，以N-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺酸乙酯和氫氧化銨起始。無色固體。MSm/e＝331.4(M++H)。
實施例8N-[3-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)3-氟-4-(3-氟-芐氧基)-硝基苯將10.0g(64mmol)2-氟-4-硝基苯酚、13.24g(70mmol)3-氟芐基溴和17.6g(127mmol)碳酸鉀在200ml甲基乙基酮中的混合物在80℃下加熱過夜。加入水并用乙酸乙酯提取產(chǎn)物，干燥并蒸發(fā)。用乙醚/己烷重結(jié)晶，得到12.68g(75％)淺黃色固體。MSm/e＝265.1(M+)。
b)3-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺將在150ml乙酸乙酯中的12.68g(47.8mmol)3-氟-4-(3-氟-芐氧基)-硝基苯用1.27g5％的披鉑炭處理并在室溫和常壓下氫化6小時。濾除催化劑并蒸發(fā)溶液，得到11.03g(98％)深棕色油。MSm/e＝235.1(M+)。
c)N-[3-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯標題化合物的制備與實施例1類似，以3-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺和氯羰基乙酸甲酯起始。產(chǎn)率65％。淺黃色固體。MSm/e＝336.2(M++H)。
實施例9N-[3-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺標題化合物的制備與實施例3類似，以N-[3-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯和氫氧化銨起始。淺黃色固體。MSm/e＝321.2(M++H)。
實施例10N-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)4-(4-氟-芐氧基)-硝基苯標題化合物的制備與1-(3-氟芐氧基)-4-硝基-苯類似，以4-氟硝基苯和4-氟芐醇起始。產(chǎn)率86％，淺黃色固體。Mp.＝124-126℃。
b)4-(4-氟-芐氧基)-苯胺制備方法與4-(3-氟-芐氧基)-苯胺類似，通過對4-(4-氟-芐氧基)-硝基苯進行氫化得到。產(chǎn)率100％，淺紅色固體。MSm/e＝218.2(M++H)。
c)N-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯標題化合物的制備與實施例1類似，以4-(4-氟-芐氧基)-苯胺和氯羰基乙酸甲酯起始。產(chǎn)率75％。無色固體。MSm/e＝318.2(M++H)。
實施例11N-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺標題化合物的制備與實施例3類似，以N-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯和氫氧化銨起始。產(chǎn)率80％。無色固體。MSm/e＝303.2(M++H)。
實施例12N-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)4-(4-三氟甲基-芐氧基)-硝基苯制備方法與1-(3-氟芐氧基)-4-硝基-苯類似，以4-氟硝基苯和4-三氟甲基芐醇起始。用甲醇重結(jié)晶后產(chǎn)率為82％，棕色固體。Mp＝80.5-81.5℃。
b)4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯胺制備方法與4-(3-氟-芐氧基)-苯胺類似，通過對4-(4-三氟甲基-芐氧基)-硝基苯進行氫化得到。產(chǎn)率98％，淺黃色固體。MSm/e＝268.3(M++H)。
c)N-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯與實施例1類似，標題化合物由4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯胺和氯羰基乙酸甲酯制備。產(chǎn)率71％。無色固體。MSm/e＝368.1(M++H)。
實施例13N-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺標題化合物的制備與實施例3類似，以N-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯和氫氧化銨起始。產(chǎn)率＝65％。無色固體。MSm/e＝353.1(M++H)。
實施例14N-[2-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)2-氟-4-(3-氟-芐氧基)-硝基苯制備方法與3-氟-4-(3-氟-芐氧基)-硝基苯類似，以3-氟-4-硝基苯酚和3-氟芐基溴起始。用乙醚/己烷重結(jié)晶后產(chǎn)率為100％，白色固體。MSm/e＝265.0(M+)。
b)2-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺標題化合物的制備與3-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺類似，通過對2-氟-4-(3-氟-芐氧基)-硝基苯進行氫化得到。產(chǎn)率98％，深棕色油。MSm/e＝235.0(M+)。
c)N-[2-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯與實施例1類似，標題化合物由2-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺和氯羰基乙酸甲酯制備。產(chǎn)率47％。棕色固體。MSm/e＝336.1(M++H)。
實施例15N-[2-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺標題化合物的制備與實施例3類似，以N-[2-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯和氫氧化銨起始。產(chǎn)率＝87％。淺黃色固體。MSm/e＝321.3(M++H)。
實施例16N-[4-(3-氟-苯氧基甲基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)1-硝基-4-(3-氟-苯氧基甲基)-苯使2.0g(13mmol)4-硝基芐醇和3.60g(13.7mmol)三苯基膦在30ml四氫呋喃中的溶液與1.54g(13.7mmol)3-氟苯酚反應(yīng)。將混合物在冰浴中冷卻，并緩慢加入2.39g(13.7mmol)偶氮二甲酸二乙酯。除去冰浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。蒸除四氫呋喃，將油狀殘余物用乙醚研磨、過濾并濃縮。經(jīng)色譜分離(硅膠，乙酸乙酯/己烷1∶9)得到2.52g(78％)標題化合物，為淺黃色固體。MSm/e＝247.1(M++H)。
b)4-(3-氟-苯氧基甲基)-苯胺將在40ml甲醇中的1.0g(4mmol)1-硝基-4-(3-氟-苯氧基甲基)-苯用0.25g5％的披鉑炭處理并在室溫和常壓下氫化1小時。濾除催化劑并蒸發(fā)溶液，得到0.98g標題化合物粗品，為黃色油。MSm/e＝218.3(M++H)。
c)N-[4-(3-氟-苯氧基甲基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯將211mg(1mmol)4-(3-氟-苯氧基甲基)-苯胺粗品溶解在3ml二氯甲烷中。加入110mg(1.1mmol)三乙胺并將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，然后滴加132mg(1mmol)甲基丙二酰氯。將反應(yīng)混合物在冰浴中再攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌45分鐘。將反應(yīng)混合物用水處理、用檸檬酸酸化并用二氯甲烷提取3次。將有機相干燥并蒸發(fā)。經(jīng)色譜分離(硅膠，乙酸乙酯/己烷1∶1)得到98mg(32％)標題化合物，為無色固體。MSm/e＝318.2(M++H)。
實施例17N-[4-(3-氟-苯氧基甲基)-苯基]-丙二酰胺標題化合物的制備與實施例3類似，以N-[4-(3-氟-苯氧基甲基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯和氫氧化銨起始。產(chǎn)率＝37％。無色固體。MSm/e＝303.2(M++H)。
實施例18環(huán)丙烷-1，1-二甲酸酰胺[4-(3-氟-苯氧基甲基)-苯基]-酰胺標題化合物的制備與實施例2類似，以4-(3-氟-苯氧基甲基)-苯胺和1-(氨基羰基)-1-環(huán)丙烷-甲酸起始。產(chǎn)率＝42％。無色固體。MSm/e＝329.3(M++H)。
實施例19N-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酰胺酸甲酯標題化合物的制備與實施例2類似，以4-(3-氟-芐氧基)-苯胺和2-甲氧基-丙二酸單甲酯(Swan等；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1；1985；1757-1766)起始。產(chǎn)率＝41％。無色固體。MSm/e＝348.2(M++H)。
實施例20N-[4-(3-氟-芐氧基)-2-三氟甲基-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)4-(3-氟-芐氧基)-1-硝基-2-三氟甲基-苯制備方法與實施例8類似，以4-硝基-3-(三氟甲基)-苯酚和3-氟-芐基溴起始。產(chǎn)率＝85％。黃色固體。MS(ISP)m/e＝333.2(M++NH4)。
b)4-(3-氟-芐氧基)-2-三氟甲基-苯胺制備方法與實施例8b)類似，通過對4-(3-氟-芐氧基)-1-硝基-2-三氟甲基-苯進行氫化得到。產(chǎn)率＝93％。淺黃色油。MSm/e＝286.1(M++H)。
c)N-[4-(3-氟-芐氧基)-2-三氟甲基-苯基]-丙酰胺酸甲酯將0.515g(1.8mmol)4-(3-氟-芐氧基)-2-三氟甲基-苯胺溶解在20ml乙酸乙酯中。加入0.38g(4.51mmol)碳酸氫鈉并將混合物在冰浴中冷卻。在約15分鐘期間緩慢加入溶解在5ml乙酸乙酯中的0.27g(2.0mmol)甲基丙二酰氯。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。加入10ml 2M的鹽酸水溶液，分離有機層并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，得到淺黃色固體，將其用甲醇重結(jié)晶。無色固體，產(chǎn)率＝58％。MSm/e＝386.1(M++H)。
實施例21N-[2，5-二氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺a)1，4-二氟-2-(3-氟-芐氧基)-5-硝基-苯制備方法與實施例1a)類似，以2，4，5-三氟硝基苯和3-氟芐醇起始。無色固體。產(chǎn)率＝55％。MSm/e＝283.1(M+)。
b)2，5-二氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺制備方法與實施例8b)類似，通過對1，4-二氟-2-(3-氟-芐氧基)-5-硝基-苯進行氫化得到。產(chǎn)率＝96％。棕色固體。MSm/e＝253.2(M+)。
c)N-[2，5-二氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯制備方法與實施例20c)類似，以2，5-二氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺和甲基丙二酰氯起始?；疑腆w。產(chǎn)率＝73％。MSm/e＝354.1(M++H)。
d)N-[2，5-二氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺標題化合物的制備與實施例3類似，以N-[2，5-二氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯和氫氧化銨起始。產(chǎn)率＝56％。無色固體。MSm/e＝339.3(M++H)。
實施例22N-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-N-甲基-丙酰胺酸甲酯a)[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-甲基-胺將0.855g(8.4mmol)乙酸酐冷卻至0℃并滴加0.475g(10.3mmol)乙酸。然后將反應(yīng)混合物加熱至55℃達2小時。冷卻至室溫后，用0.5ml干燥四氫呋喃稀釋該混合物。在室溫下滴加0.7g(3.2mmol)4-(3-氟-芐氧基)-苯胺在2ml四氫呋喃中的溶液，并將得到的混合物攪拌3小時。將蒸發(fā)后殘留的固體再次溶解在2ml四氫呋喃中并冷卻至0℃。在攪拌和冷卻下緩慢加入0.64g(8.1mmol)硼烷-二甲硫絡(luò)合物。將混合物在0℃下攪拌1小時，并在室溫下攪拌2小時。加入5ml甲醇后，繼續(xù)攪拌1小時。用10ml 1M鹽酸水溶液處理上述混合物并攪拌過夜。減壓下除去有機溶劑，并通過加入碳酸鉀將水相調(diào)至pH＝10。用乙醚提取、干燥并蒸發(fā)，得到0.57g(76％)無色固體。MSm/e＝232.2(M++H)。
b)N-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-N-甲基-丙酰胺酸甲酯制備方法與實施例20c)類似，以[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-甲基-胺和甲基丙二酰氯起始。黃色油。產(chǎn)率＝70％。MSm/e＝332.3(M++H)。
實施例23N-[4-(3-氟-芐硫基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)1-氟-3-(4-硝基苯硫基)-甲基-苯制備方法與實施例8類似，以4-硝基苯硫酚和3-氟芐基溴起始。黃色固體。產(chǎn)率＝54％。
b)4-(3-氟-芐硫基)-苯胺將1.75g(6.7mmol)1-氟-3-(4-硝基苯硫基甲基)-苯和5.55g(100mmol)鐵粉混懸在35ml水和0.2ml乙酸中。將該混合物在90℃下加熱過夜，然后冷卻并用飽和碳酸鈉溶液處理。過濾該混懸液，用乙酸乙酯洗滌固體數(shù)次，水相用乙酸乙酯提取3次。將合并的有機相干燥并蒸發(fā)，得到1.18g(76％)黃色蠟狀固體。MSm/e＝234.3(M++H)。
c)N-[4-(3-氟-芐硫基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯制備方法與實施例20c)類似，以4-(3-氟-芐硫基)-苯胺和甲基丙二酰氯起始。黃色固體。產(chǎn)率＝64％。MSm/e＝334.2(M++H)。
實施例24N-[4-(3-氟-芐硫基)-苯基]-丙二酰胺制備方法與實施例3類似，以N-[4-(3-氟-芐硫基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯和氫氧化銨起始。產(chǎn)率＝47％。無色固體。MSm/e＝319.3(M++H)。
實施例25N-[4-(2，4-二氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)2，4-二氟-1-(4-硝基-苯氧基甲基)-苯制備方法與實施例8類似，以4-硝基苯酚和2，4-二氟-芐基溴起始。無色固體。產(chǎn)率＝86％。MSm/e＝265.1(M+)。
b)4-(2，4-二氟-芐氧基)-苯胺制備方法與實施例8b)類似，通過對2，4-二氟-1-(4-硝基-苯氧基甲基)-苯進行氫化得到。產(chǎn)率＝99％。棕色固體。MSm/e＝235.1(M+)。
c)N-[4-(2，4-二氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯制備方法與實施例20c)類似，以4-(2，4-二氟-芐氧基)-苯胺和甲基丙二酰氯起始。無色固體。產(chǎn)率＝99％。MSm/e＝336.2(M++H)。
實施例26N-[4-(2-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)1-氟-2-(4-硝基苯氧基)-甲基-苯制備方法與實施例8類似，以4-硝基苯酚和2-氟芐基溴起始。無色固體。產(chǎn)率＝74％。MSm/e＝247.1(M+)。
b)4-(2-氟-芐氧基)-苯胺制備方法與實施例8b)類似，通過對1-氟-2-(4-硝基苯氧基)-甲基-苯進行氫化得到。產(chǎn)率＝99％。棕色油。MSm/e＝217.2(M+)。
c)N-[4-(2-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯制備方法與實施例20c)類似，以4-(2-氟-芐氧基)-苯胺和甲基丙二酰氯起始。無色固體。產(chǎn)率＝70％。MSm/e＝318.2(M++H)。
實施例27N-[4-(2，4，5-三氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)1，2，4-三氟-5-(4-硝基-苯氧基甲基)-苯制備方法與實施例8類似，以4-硝基苯酚和2，4，5-三氟-芐基溴起始。無色固體。產(chǎn)率＝92％。MSm/e＝283.0(M+)。
b)4-(2，4，5-三氟-芐氧基)-苯胺制備方法與實施例8b)類似，通過對1，2，4-三氟-5-(4-硝基-苯氧基甲基)-苯進行氫化得到。產(chǎn)率＝97％。淺紅色固體。MSm/e＝254.1(M++H)。
c)N-[4-(2，4，5-三氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯制備方法與實施例20c)類似，以4-(2，4，5-三氟-芐氧基)-苯胺和甲基丙二酰氯起始。無色固體。產(chǎn)率＝91％。MSm/e＝352.2(M+-H)。
實施例28N-[4-(2，4-二氟-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺制備方法與實施例3類似，以N-[4-(2，4-二氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯和氫氧化銨起始。產(chǎn)率＝49％。無色固體。MSm/e＝321.1(M++H)。
實施例29N-[4-(2，4，5-三氟-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺制備方法與實施例3類似，以N-[4-(2，4，5-三氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯和氫氧化銨起始。產(chǎn)率＝52％。無色固體。MSm/e＝339.2(M++H)。
實施例30N-[4-(2-氟-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺制備方法與實施例3類似，以N-[4-(2-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯和氫氧化銨起始。產(chǎn)率＝30％。無色固體。MSm/e＝303.2(M++H)。
實施例31N-{4-[1-(3-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-丙二酰胺a)1-氟-3-(1-(4-硝基苯氧基)-乙基)-苯制備方法與實施例16a)類似，以1-(3-氟-苯基)-乙醇(Balasubramanian等，Synth.Commun.，1994，24(8)，1049)和4-硝基苯酚起始。黃色油。產(chǎn)率＝77％。MSm/e＝261.2(M+)。
b)4-[1-(3-氟-苯基)-乙氧基]-苯胺制備方法與實施例8b)類似，通過對1-氟-3-[1-(4-硝基苯氧基)-乙基]-苯進行氫化得到。產(chǎn)率＝95％。黃色油。MSm/e＝232.2(M++H)。
c)N-{4-[1-(3-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯制備方法與實施例20c)類似，以4-[1-(3-氟-苯基)-乙氧基]-苯胺和甲基丙二酰氯起始。黃色固體。產(chǎn)率＝30％。MSm/e＝332.4(M++H)。
d)N-{4-[1-(3-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-丙二酰胺制備方法與實施例3類似，以N-{4-[1-(3-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯和氫氧化銨起始。產(chǎn)率＝55％。無色固體。MSm/e＝317.3(M++H)。
實施例32N-(4-芐氧基-苯基)-丙酰胺酸甲酯制備方法與實施例20c)類似，以4-芐氧基苯胺和甲基丙二酰氯起始。黃色固體。產(chǎn)率＝62％。MSm/e＝300.2(M++H)。
實施例33N-(4-芐氧基-苯基)-丙二酰胺制備方法與實施例3類似，以N-(4-芐氧基-苯基)-丙酰胺酸甲酯和氫氧化銨起始。產(chǎn)率＝85％。無色固體。MSm/e＝285.1(M++H)。
實施例34N-[4-(4-氯-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺a)N-(4-羥基-苯基)-丙二酰胺將6.0g(18.5mmol)N-(4-芐氧基-苯基)-丙二酰胺在150ml甲醇中的混懸液用0.8g 5％的披鈀炭處理。在室溫和常壓下進行氫化過夜。然后將反應(yīng)混合物加熱至回流并趁熱過濾。冷卻濾液，得到3.56g(99％)標題化合物，為無色固體。MSm/e＝285.1(M++H)。
b)N-[4-(4-氯-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺制備方法與實施例8類似，以N-(4-羥基-苯基)-丙二酰胺和4-氯-芐基溴起始。無色固體。產(chǎn)率＝18％。MSm/e＝319.1(M++H)。
實施例35N-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-2-肼基羰基-乙酰胺將0.35g(1.1mmol)N-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯在7ml甲醇中的混懸液用83mg(1.7mmol)水合肼處理。將反應(yīng)混合物回流2小時，然后再加入一份300mg(6mmol)的水合肼并再繼續(xù)回流8小時。將混合物冷卻并在冰箱中保存過夜。濾出沉淀并用甲醇重結(jié)晶，得到0.043g(12％)不潔的無色針狀物。MSm/e＝318.3(M++H)。
實施例36N-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-N′-羥基-丙二酰胺通過將0.23g(10mmol)鈉溶解在10ml甲醇中制備甲醇鈉溶液。將該溶液冷卻至0℃，加入0.25g(5mmol)鹽酸羥胺，然后加入0.317g(1mmol)
N-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯。將混合物在室溫下攪拌2小時，用25ml水稀釋，通過加入檸檬酸酸化至pH＝3。濾出沉淀并用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到0.123mg(39％)無色固體。MSm/e＝319.3(M++H)。
實施例372-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基氨基甲?；鵠-丙二酸二甲酯將0.15g(0.47mmol)N-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯溶解在7ml四氫呋喃中并冷卻至0℃。加入38mg(1mmol)氫化鈉(55至65％，在油中)，將混合物在室溫下攪拌45分鐘。再次冷卻至0℃后，用注射器(seringe)緩慢加入56mg(0.6mmol)氯代甲酸甲酯在0.5ml四氫呋喃中的溶液。將黃色溶液在室溫下攪拌2小時，用約40ml水處理，通過加入檸檬酸酸化至pH＝3，用乙酸乙酯提取3次。將有機相用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到212mg黃色膠狀物。經(jīng)色譜分離(硅膠，乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶1)得到62mg(35％)淺黃色固體。MSm/e＝376.3(M++H)。
實施例38N-[4-(3-氟-芐氧基)-2-羥基-苯基]-丙二酰胺a)3-(3-氟-芐氧基)-苯酚制備方法與實施例8類似，以間苯二酚和3-氟-芐基溴起始。無色油。產(chǎn)率＝7％。MSm/e＝218.1(M+)。
b)5-(3-氟-芐氧基)-2-硝基-苯酚將1.0g(5mmol)3-(3-氟-芐氧基)-苯酚溶解在10ml乙酸中并冷卻至10℃。將0.44g(5mmol)65％硝酸溶解在10ml乙酸中，并緩慢加入上述溶液中。將該有色混合物在10℃下攪拌15分鐘，并在室溫下攪拌2小時。加入50ml水并用乙酸乙酯提取產(chǎn)物3次。經(jīng)色譜分離(硅膠，二氯甲烷/甲醇98∶2)得到0.38g(32％)所需產(chǎn)物，為黃色固體。MSm/e＝262.1(M+-H)。
c)2-氨基-5-(3-氟-芐氧基)-苯酚制備方法與實施例8b)類似，通過對5-(3-氟-芐氧基)-2-硝基-苯酚進行氫化得到。產(chǎn)率＝95％。灰色固體。MSm/e＝234.3(M++H)。
d)N-[4-(3-氟-芐氧基)-2-羥基-苯基]-丙酰胺酸甲酯制備方法與實施例20c)類似，以2-氨基-5-(3-氟-芐氧基)-苯酚和甲基丙二酰氯起始。黃色固體。產(chǎn)率＝90％。MSm/e＝334.3(M++H)。
e)N-[4-(3-氟-芐氧基)-2-羥基-苯基]-丙二酰胺制備方法與實施例3類似，以N-[4-(3-氟-芐氧基)-2-羥基-苯基]-丙酰胺酸甲酯和氫氧化銨起始。產(chǎn)率＝23％。無色固體。MSm/e＝319.4(M++H)。
實施例39N-[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)1-2-氟-4-碘-苯基)-2，5-二甲基-1H-吡咯將2-氟-4-碘苯胺(25.3g，107mmol)、丙酮基丙酮(14.9g，131mmol)和對甲苯磺酸(203mg，1mmol)在干燥甲苯中的溶液用迪安-斯達克榻分水器加熱回流1小時。冷卻至室溫后，將該混合物倒入(飽和)碳酸氫鈉中。分離有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，然后用活性炭煮沸。過濾除去活性炭，然后蒸發(fā)，得到標題化合物(33.2g，98％)，為淺棕色固體。MSm/e＝315.1(M++H)。
b)1-[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-2，5-二甲基-1H-吡咯將1-(2-氟-4-碘-苯基)-2，5-二甲基-1H-吡咯(33.18g，105mmol)、4-氟芐醇(26.6g，211mmol)、碳酸銫(68.6g，211mmol)、碘化亞銅(2.0g，11mmol)和1，10-菲咯啉(3.8g，21mmol)在甲苯(52ml)中的溶液在高壓滅菌器中于100℃下加熱達48小時。冷卻至室溫后，將混合物過濾并倒入氫氧化鈉(1N)中。得到的混合物用甲苯提取，將有機提取物用鹽水洗滌、干燥并蒸發(fā)。將殘余物用沸騰的己烷研磨，得到標題化合物(24.7g，75％)，為淺棕色固體。MSm/e＝314.1(M++H)。
c)2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯胺(1∶1)鹽酸鹽將1-[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-2，5-二甲基-1H-吡咯(23.7g，76mmol)、氫氧化鉀(8.5g，151mmol)、鹽酸羥胺(62.5g，899mmol)在水(125ml)和丙-2-醇(250ml)中的溶液在100℃下加熱36小時。冷卻至室溫后，將混合物倒入水中，并用乙醚提取。然后將合并的有機層用鹽水洗滌、干燥，并將得到的溶液用在乙醚中的HCl進行稀釋。然后濾出形成的沉淀，得到標題化合物(15.2g，74％)，為淺棕色固體。MSm/e＝236.0(M+-Cl)。
d)N-[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯標題化合物的制備與實施例1類似，以2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯胺(1∶1)鹽酸鹽起始。淺黃色固體。產(chǎn)率＝95％。MSm/e＝236.2(M++H)。
或者，可如下制備2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯胺(1∶1)鹽酸鹽。
e)2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-硝基苯將3-氟-4-硝基苯酚(5.0g，32mmol)和4-氟芐基溴(6.3g，33mmol)在含碳酸鉀(5.3g，38mmol)的丙酮(50ml)中的溶液加熱回流2小時。冷卻至室溫后，將混合物過濾并蒸發(fā)，得到標題化合物(7.3g，86％)，為淺黃色固體。MSm/e＝265.1(M++H)。
f)2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯胺(1∶1)鹽酸鹽將2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-硝基苯(7.3g，27mmol)在乙酸乙酯(160ml)中的溶液于Pt/C(5％，1.1g)存在下、在室溫下氫化12小時。然后過濾混合物，加入在乙醚中的HCl。將形成的沉淀濾出并干燥，得到標題化合物(7.3g，99％)，為白色固體。MSm/e＝236.2(M+-Cl)。
實施例40N-[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺將處于密封管中的N-[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯(150mg，0.45mmol)和氫氧化銨(2.0ml)在THF(1.0ml)中的溶液于55℃下加熱6小時。冷卻至室溫后，蒸發(fā)混合物，通過用乙醚研磨純化標題化合物(60mg，42％)。MSm/e＝321.2(M++H)。
實施例41N-[4-(3，5-雙-三氟甲基-芐氧基)-2-氟-苯基]-丙酰胺酸甲酯
a)4-(3，5-雙-三氟甲基-芐氧基)-2-氟-硝基苯如實施例39e所述，將3-氟-4-硝基苯酚(5g，32mmol)轉(zhuǎn)化為標題化合物(12.2g，99％)[使用3，5-雙(三氟甲基)芐基溴(10.3g，33mmol)代替4-氟芐基溴]，獲得的標題化合物為淺黃色固體。MSm/e＝383.0(M+)。
b)4-(3，5-雙-三氟甲基-芐氧基)-2-氟-苯胺(1∶1)鹽酸鹽如實施例39f所述，將4-(3，5-雙-三氟甲基-芐氧基)-2-氟-硝基苯(12.2g，32mmol)轉(zhuǎn)化為標題化合物(8.3g，66％)，獲得的標題化合物為淺粉色固體。MSm/e＝388.2(M+-H)。
c)N-[4-(3，5-雙-三氟甲基-芐氧基)-2-氟-苯基]-丙酰胺酸甲酯如實施例39d所述，將4-(3，5-雙-三氟甲基-芐氧基)-2-氟-苯胺(1∶1)鹽酸鹽(500mg，1mmol)轉(zhuǎn)化為標題化合物(590mg，92％)，獲得的標題化合物為灰白色固體。MSm/e＝454.2(M++H)。
實施例42N-[4-(3，5-雙-三氟甲基-芐氧基)-2-氟-苯基]-丙二酰胺如實施例40所述，將N-[4-(3，5-雙-三氟甲基-芐氧基)-2-氟-苯基]-丙酰胺酸甲酯(250mg，0.56mmol)轉(zhuǎn)化為標題化合物(84mg，35％)，在硅膠上用DCM∶MeOH(9∶1)洗脫經(jīng)色譜法純化后獲得的標題化合物為白色固體。MSm/e＝439.2(M++H)。
實施例43N-[2-氟-4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)2-氟-4-(4-三氟甲基-芐氧基)-硝基苯如實施例39e所述，將3-氟-4-硝基苯酚(5g，32mmol)轉(zhuǎn)化為標題化合物(9.9g，99％)[使用3-(三氟甲基)芐基溴(8.0g，33mmol)代替4-氟芐基溴]，獲得的標題化合物為淺黃色固體。MSm/e＝315.0(M+)。
b)2-氟-4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯胺(1∶1)鹽酸鹽如實施例39f所述，將2-氟-4-(4-三氟甲基-芐氧基)-硝基苯(4.9g，15mmol)轉(zhuǎn)化為標題化合物(3.0g，60％)，獲得的標題化合物為灰色固體。
c)N-[2-氟-4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯如實施例39d所述，將2-氟-4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯胺(1∶1)鹽酸鹽(500mg，1mmol)轉(zhuǎn)化為標題化合物(700mg，98％)，獲得的標題化合物為灰白色固體。MSm/e＝386.2(M++H)。
實施例44N-[2-氟-4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺如實施例40所述，將N-[2-氟-4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯(250mg，0.65mmol)轉(zhuǎn)化為標題化合物(94mg，39％)，在硅膠上用DCM∶MeOH(9∶1)洗脫經(jīng)色譜法純化后獲得的標題化合物為白色固體。MSm/e＝371.2(M++H)。
實施例45N-[4-(3-氟-芐氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)1-(3-氟-芐氧基)-2-甲氧基-4-硝基-苯制備方法與實施例8類似，以4-硝基愈創(chuàng)木酚和3-氟-芐基溴起始。無色油。產(chǎn)率＝74％。MSm/e＝277.1(M+)。
b)4-(3-氟-芐氧基)-3-甲氧基-苯胺制備方法與實施例8b)類似，通過對1-(3-氟-芐氧基)-2-甲氧基-4-硝基-苯進行氫化得到。反應(yīng)混合物粗品不經(jīng)純化直接用于下一步驟。
c)N-[4-(3-氟-芐氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙酰胺酸甲酯制備方法與實施例20c)類似，以4-(3-氟-芐氧基)-3-甲氧基-苯胺和甲基丙二酰氯起始。黃色固體。產(chǎn)率＝89％。MSm/e＝348.2(M++H)。
實施例46N-[4-(3-氟-芐氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙二酰胺制備方法與實施例3類似，以N-[4-(3-氟-芐氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙酰胺酸甲酯和7M氨的甲醇溶液起始。產(chǎn)率＝71％。無色固體。MSm/e＝333.0(M++H)。
實施例47N-[4-(3-氟-芐氧基)-3-甲基-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)1-(3-氟-芐氧基)-2-甲基-4-硝基-苯制備方法與實施例8類似，以2-甲基-4-硝基苯酚和3-氟芐基溴起始。無色油。產(chǎn)率＝62％。MSm/e＝261.1(M+)。
b)4-(3-氟-芐氧基)-3-甲基-苯胺制備方法與實施例8b)類似，通過對1-(3-氟-芐氧基)-2-甲基-4-硝基-苯進行氫化得到。反應(yīng)混合物粗品不經(jīng)純化直接用于下一步驟。
c)N-[4-(3-氟-芐氧基)-3-甲基-苯基]-丙酰胺酸甲酯制備方法與實施例20c)類似，以4-(3-氟-芐氧基)-3-甲基-苯胺和甲基丙二酰氯起始。無色固體。產(chǎn)率＝98％。MSm/e＝332.0(M++H)。
實施例48N-[4-(3-氟-芐氧基)-3-甲基-苯基]-丙二酰胺制備方法與實施例3類似，以N-[4-(3-氟-芐氧基)-3-甲基-苯基]-丙酰胺酸甲酯和7M氨的甲醇溶液起始。產(chǎn)率＝60％。無色固體。MSm/e＝317.0(M++H)。
實施例49N-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)2-氯-1-(3-氟-芐氧基)-4-硝基-苯制備方法與實施例8類似，以2-氯-4-硝基苯酚和3-氟芐基溴起始。無色固體。產(chǎn)率＝84％。MSm/e＝281.0(M+)。
b)3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺制備方法與實施例8b)類似，通過對2-氯-1-(3-氟-芐氧基)-4-硝基-苯進行氫化得到。反應(yīng)混合物粗品不經(jīng)純化直接用于下一步驟。
c)N-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯制備方法與實施例20c)類似，以3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺和甲基丙二酰氯起始。無色固體。產(chǎn)率＝78％。MSm/e＝352.1(M++H)。
實施例50N-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺制備方法與實施例3類似，以N-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯和7M氨的甲醇溶液起始。產(chǎn)率＝100％。無色固體。MSm/e＝337.1(M++H)。
實施例51環(huán)丙烷-1，1-二甲酸酰胺[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-酰胺將2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯胺(1∶1)鹽酸鹽(272mg，1mmol)、1-羧基環(huán)丙烷甲酰胺(129mg，1mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，211mg，1.1mmol)和三乙胺(111mg，1.1mmol)在DCM(7ml)中的混合物在室溫下攪拌2小時。然后將混合物倒入水中并用DCM提取該混合物。然后將合并的有機提取物干燥并蒸發(fā)，在硅膠上用乙酸乙酯∶庚烷(1∶1至3∶1)洗脫經(jīng)色譜法純化后得到標題化合物(130mg，38％)，為淺棕色固體。MSm/e＝347.0(M++H)。
實施例52N-[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺酸甲酯將N-[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯(335mg，1mmol)、氫化鈉(55％，873mg，2mmol)和碘代甲烷(213mg，1.5mmol)的混合物在室溫下攪拌3小時。然后將混合物倒入水中并用乙酸乙酯提取該混合物。然后將合并的有機提取物干燥并蒸發(fā)，在硅膠上用乙酸乙酯∶庚烷(1∶1至3∶1)洗脫經(jīng)色譜法純化后得到標題化合物(83mg，23％)，為淺黃色固體。MSm/e＝364.1(M++H)。
實施例53N-[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸乙酯標題化合物的制備與實施例1類似，以2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯胺(1∶1)鹽酸鹽起始[使用乙基丙二酰氯代替甲基丙二酰氯]。淺黃色固體。產(chǎn)率＝84％。MSm/e＝350.3(M++H)。
實施例54N-[4-(3-氟-芐氧基)-3-甲?；?苯基]-丙酰胺酸甲酯a)2-(3-氟-芐氧基)-5-硝基-苯甲醛制備方法與實施例8類似，以2-羥基-5-硝基苯甲醛和3-氟-芐基溴起始。無色固體。產(chǎn)率＝95％。MSm/e＝275.1(M+)。
b)5-氨基-2-(3-氟-芐氧基)-苯甲醛制備方法與實施例8b)類似，通過對2-(3-氟-芐氧基)-5-硝基-苯甲醛進行氫化得到。反應(yīng)混合物粗品不經(jīng)純化直接用于下一步驟。
c)N-[4-(3-氟-芐氧基)-3-甲?；?苯基]-丙酰胺酸甲酯制備方法與實施例20c)類似，以5-氨基-2-(3-氟-芐氧基)-苯甲醛和甲基丙二酰氯起始。無色固體。產(chǎn)率＝3％。MSm/e＝344.1(M+-H)。
實施例552-乙基-N-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺通過將46mg(2mmol)鈉溶解在5ml乙醇中制備乙醇鈉溶液。加入302mg(1mmol)N-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺，然后加入343mg(2mmol)乙基碘。將反應(yīng)混合物回流2.5小時、水解并用乙酸乙酯提取。經(jīng)色譜分離(硅膠；二氯甲烷/甲醇)得到45mg(14％)無色固體。MSm/e＝331.3(M++H)。
實施例56N-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯
a)(4-硝基-芐基)-膦酸二乙酯將10g(46.3mmol)4-硝基芐基溴和10.03g(60.3mmol)亞磷酸三乙酯溶解在25ml二甲基甲酰胺中。將反應(yīng)混合物在155℃下保持1.5小時，用20ml水稀釋并用乙酸乙酯提取三次。將有機相干燥并濃縮，得到8.35g(66％)標題化合物粗品。MSm/e＝274.1(M++H)。
b)4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-1-硝基-苯將2.63g氫化鈉加入50ml二甲基甲酰胺中。將混合物冷卻至0℃并分份加入16g(58.6mmol)(4-硝基-芐基)-膦酸二乙酯。將溶液在室溫下攪拌1.5小時，然后冷卻至-10℃。在-10℃下向混合物中緩慢加入6.09g(50mmol)4-氟-苯甲醛在10ml二甲基甲酰胺中的溶液。在室溫下攪拌45分鐘，之后加入250ml水，得到沉淀，將其濾出并用乙醇/水85∶15重結(jié)晶，得到10.81g(91％)黃色固體。MSm/e＝243.1(M+)。
c)4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯胺將7.3g(30mmol)4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-1-硝基-苯在250ml乙醇中的溶液用80ml25％鹽酸水溶液處理。將混合物在110℃下加熱并分份加入5g(42mmol)錫。在110℃下攪拌3小時后，將該混懸液冷卻至室溫，通過加入氫氧化鈉水溶液進行中和，用二氯甲烷提取3次。用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到5.46g(85％)無色固體。MSm/e＝214.2(M++H)。
d)N-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯制備方法與實施例20c)類似，以4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯胺和甲基丙二酰氯起始。無色固體。產(chǎn)率＝97％。MSm/e＝314.0(M++H)。
實施例57N-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙二酰胺制備方法與實施例3類似，以N-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯和7M氨的甲醇溶液起始。產(chǎn)率＝89％。無色固體。MSm/e＝299.2(M++H)。
實施例58N-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯a)4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-1-硝基-苯制備方法與實施例56b)類似，以(4-硝基-芐基)-膦酸二乙酯和3-氟-苯甲醛起始。黃色固體。產(chǎn)率＝82％。MSm/e＝243.0(M+)。
b)4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯胺將2.41g(10mmol)4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-1-硝基-苯溶解在25ml乙酸乙酯中，用240mg5％披鉑炭處理。在室溫和常壓下進行氫化4小時。濾除催化劑并濃縮濾液。殘余物用乙醚/庚烷重結(jié)晶，得到1.32g(62％)橙色固體。MSm/e＝213.1(M+)。
c)N-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯制備方法與實施例20c)類似，以4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯胺和甲基丙二酰氯起始。無色固體。產(chǎn)率＝99％。MSm/e＝313.9(M++H)。
實施例59N-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙二酰胺制備方法與實施例3類似，以N-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯和7M氨的甲醇溶液起始。產(chǎn)率＝68％。無色固體。MSm/e＝299.2(M++H)。
實施例60N-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯a)4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯胺將3.46g 4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯胺溶解在100ml四氫呋喃中，用350mg10％披鈀炭處理，在室溫和常壓下氫化約4小時。濾除催化劑并濃縮濾液，得到3.46g(99％)黃色固體。MSm/e＝216.9(M++H)。
c)N-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯制備方法與實施例20c)類似，以4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯胺和甲基丙二酰氯起始。無色固體。產(chǎn)率＝99％。MSm/e＝316.0(M++H)。
實施例61N-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基}-丙二酰胺制備方法與實施例3類似，以N-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯和7M氨的甲醇溶液起始。產(chǎn)率＝94％。無色固體。MSm/e＝301.1(M++H)。
實施例62N-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯a)4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯胺制備方法與實施例60b)類似，通過對4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯胺進行氫化得到。黃色固體。產(chǎn)率＝100％。MSm/e＝215.1(M+)。
b)N-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯制備方法與實施例20c)類似，以4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯胺和甲基丙二酰氯起始。無色固體。產(chǎn)率＝95％。MSm/e＝316.0(M++H)。
實施例63N-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯a)4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯胺制備方法與實施例56b)類似，以(4-硝基-芐基)-膦酸二乙酯和4-甲氧基-苯甲醛起始。黃色固體。產(chǎn)率＝69％。MSm/e＝225.9(M+)。
b)N-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯制備方法與實施例20c)類似，以4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯胺和甲基丙二酰氯起始。無色固體。產(chǎn)率＝66％。MSm/e＝326.1(M++H)。
實施例64N-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯
a)4-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-1-硝基-苯制備方法與實施例56b)類似，以(4-硝基-芐基)-膦酸二乙酯和4-氯-苯甲醛起始。黃色固體。產(chǎn)率＝95％。MSm/e＝259.1(M+)。
b)4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯胺將5.0g(19.2mmol)4-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-1-硝基-苯在100ml乙酸乙酯中的溶液用200mg 5％披鉑炭處理。在室溫和常壓下進行氫化過夜。濾除催化劑并蒸發(fā)濾液，得到3.17g(71％)淺黃色固體。MSm/e＝231.9(M++H)。
c)N-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯制備方法與實施例20c)類似，以4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯胺和甲基丙二酰氯起始。無色固體。產(chǎn)率＝99％。MSm/e＝332.1(M++H)。
實施例65N-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-丙二酰胺制備方法與實施例3類似，以N-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯和7M氨的甲醇溶液起始。產(chǎn)率＝65％。無色固體。MSm/e＝317.1(M++H)。
實施例662-氨基-N-[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-乙酰胺(1∶1)鹽酸鹽a){[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲酸叔丁酯將2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯胺(1∶1)鹽酸鹽(272mg，1mmol)、Boc-甘氨酸(263mg，1.5mmol)、N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(206mg，1mmol)和吡啶(127mg，1.6mmol)在乙酸乙酯(6ml)中的混合物在室溫下攪拌3小時。之后，將反應(yīng)混合物倒入(飽和)碳酸氫鈉中，用乙酸乙酯提取該混合物。然后將合并的有機層用鹽水洗滌并干燥。過濾并蒸發(fā)，在硅膠上用乙酸乙酯∶庚烷(1∶1至4∶1)洗脫進行色譜分離后，得到標題化合物(180mg，46％)，為淺棕色固體。MSm/e＝393.1(M++H)。
b)2-氨基-N-[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-乙酰胺(1∶1)鹽酸鹽將{[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲酸叔丁酯(148mg，0.4mmol)在HCl二噁烷(4M，3ml)中的溶液在室溫下攪拌1小時。將形成的沉淀濾出，得到標題化合物(112mg，90％)，為白色固體。MSm/e＝293.1(M+-Cl)。
實施例67(R)-2-氨基-N-[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺如實施例66a和66b所述，將2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯胺(1∶1)鹽酸鹽(200mg，0.7mmol)轉(zhuǎn)化為標題化合物(127mg，39％)[使用Boc-D-Ala-OH代替Boc-甘氨酸]，獲得的標題化合物為白色固體。MSm/e＝307.0(M+-Cl)。
實施例682-氨基-N-[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺如實施例66a和66b所述，將2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯胺(1∶1)鹽酸鹽(200mg，0.7mmol)轉(zhuǎn)化為標題化合物(41mg，15％)[使用Boc-DL-Ala-OH代替Boc-甘氨酸]，獲得的標題化合物為白色固體。MSm/e＝306.9(M++H)。
實施例691-[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基氨基甲?；鵠-2S-甲基-丙基-氯化銨如實施例66a和66b所述，將2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯胺(1∶1)鹽酸鹽(200mg，0.7mmol)轉(zhuǎn)化為標題化合物(47mg，12％)[使用Boc-L-纈氨酸代替Boc-甘氨酸]，獲得的標題化合物為白色固體。MSm/e＝335.2(M++H)。
實施例702-乙酰氨基-N-[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-乙酰胺將2-氨基-N-[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-乙酰胺(1∶1)鹽酸鹽(50mg，0.15mmol)、乙酰氯(14.4mg，0.18mmol)、三乙胺(31mg，0.30mmol)的溶液在0℃下攪拌4小時。然后將混合物用水稀釋并用DCM提取該混合物。然后將有機層用鹽水洗滌、干燥、過濾并蒸發(fā)，得到標題化合物(50mg，99％)，為白色固體。MSm/e＝335.2(M++H)。
實施例71(R)-2-乙酰氨基-N-[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺如實施例70所述，將(R)-2-氨基-N-[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺(50mg，0.15mmol)轉(zhuǎn)化為標題化合物(43mg，76％)，獲得的標題化合物為白色固體。MSm/e＝349.4(M++H)。
實施例72N-[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-2-甲酰氨基-乙酰胺步驟1將乙酸酐(40mg，0.39mmol)和甲酸(22mg，0.48mmol)的混合物在0℃下進行攪拌，然后在60℃下加熱1小時。步驟2在此期間，用DCM和(飽和)碳酸氫鈉提取2-氨基-N-[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-乙酰胺(1∶1)鹽酸鹽(50mg，0.15mmol)，并蒸發(fā)有機層。然后在室溫下向乙酸甲酸酐(步驟1)在干燥THF(0.5ml)中的混合物中加入胺(步驟2)在干燥THF(1ml)中的溶液，并將得到的混合物攪拌10分鐘。然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，得到標題化合物(44.1mg，91％)，為白色固體。MSm/e＝321.1(M++H)。
實施例73(R)-N-[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-2-甲酰氨基-丙酰胺如實施例72所述，將(R)-2-氨基-N-[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺(50mg，0.15mmol)轉(zhuǎn)化為標題化合物(16mg，30％)，獲得的標題化合物為白色固體。MSm/e＝333.1(M+-H)。
實施例742-氨基-N-[2-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-乙酰胺鹽酸鹽(1∶1)如實施例66a和66b所述，將2-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺(1∶1)鹽酸鹽(500mg，2.1mmol)轉(zhuǎn)化為標題化合物(300mg，44％)，獲得的標題化合物為白色固體。MSm/e＝293.1(M+-Cl)。
實施例752-乙酰氨基-N-[2-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-乙酰胺如實施例70所述，將2-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺(1∶1)鹽酸鹽(150mg，0.45mmol)轉(zhuǎn)化為標題化合物(127mg，84％)，獲得的標題化合物為白色固體。MSm/e＝335.2(M++H)。
實施例76N-[2-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-2-甲酰氨基-乙酰胺如實施例72所述，將2-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺(1∶1)鹽酸鹽(133mg，0.4mmol)轉(zhuǎn)化為標題化合物(115mg，89％)，獲得的標題化合物為白色固體。MSm/e＝321.1(M++H)。
實施例772-氨基-N-[2-氟-4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-乙酰胺(1∶1)鹽酸鹽如實施例66a和66b所述，將2-氟-4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯胺(1∶1)鹽酸鹽(600mg，2.1mmol)轉(zhuǎn)化為標題化合物(155mg，20％)，獲得的標題化合物為白色固體。MSm/e＝343.1(M+-Cl)。
實施例782-乙酰氨基-N-[2-氟-4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-乙酰胺如實施例70所述，將2-氟-4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯胺(1∶1)鹽酸鹽(120mg，0.32mmol)轉(zhuǎn)化為標題化合物(119mg，98％)，獲得的標題化合物為白色固體。MSm/e＝385.2(M++H)。
實施例792-氨基-N-[4-(3，5-雙-三氟甲基-芐氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺(1∶1)鹽酸鹽如實施例66a和66b所述，將4-(3，5-雙-三氟甲基-芐氧基)-2-氟-苯胺(1∶1)鹽酸鹽(500mg，1.4mmol)轉(zhuǎn)化為標題化合物(180mg，30％)，獲得的標題化合物為白色固體。MSm/e＝411.2(M+-Cl)。
實施例802-乙酰氨基-N-[4-(3，5-雙-三氟甲基-芐氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺如實施例70所述，將4-(3，5-雙-三氟甲基-芐氧基)-2-氟-苯胺(1∶1)鹽酸鹽(130mg，0.29mmol)轉(zhuǎn)化為標題化合物(107mg，81％)，獲得的標題化合物為白色固體。MSm/e＝453.2(M++H)。
實施例812-氨基-N-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-乙酰胺；鹽酸鹽a){[4-(3-氟-芐氧基)-苯基氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲酸叔丁酯將0.345g(1.59mmol)4-(3-氟-芐氧基)-苯胺和0.278g(1.59mmol)N-叔丁氧基-甘氨酸的混合物溶解在10ml乙酸乙酯中，冷卻至0℃并立即加入0.328g(1.59mmol)N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺。將得到的漿液在室溫下再攪拌3小時并過濾。將濾液用飽和碳酸鈉溶液洗滌3次、干燥并濃縮。殘余物用20ml乙醚研磨，得到0.353g(59％)標題化合物，為無色固體。MSm/e＝375.4(M++H)。
b)2-氨基-N-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-乙酰胺；鹽酸鹽將0.1 66g(0.44mmol){[4-(3-氟-芐氧基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酸叔丁酯在1ml乙醚中的漿液用3ml氣態(tài)鹽酸在乙醚中的飽和溶液處理。將混合物回流4小時、倒在水上，并通過加入飽和碳酸鈉溶液調(diào)成堿性。用乙酸乙酯提取，得到黃色固體，將其溶解在約1ml乙醚中并用幾滴氣態(tài)鹽酸在乙醚中的飽和溶液處理。濾出沉淀，得到0.051g(37％)無色固體。MSm/e＝275.2(M++H)。
實施例A用常規(guī)方法制備以下組合物的片劑mg/片活性成分 100粉狀乳糖 95白玉米淀粉 35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基淀粉鈉 10硬脂酸鎂 2片重250實施例B用常規(guī)方法制備以下組合物的片劑mg/片活性成分200粉狀乳糖100白玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基淀粉鈉20硬脂酸鎂4片重400
實施例C制備以下組合物的膠囊劑mg/膠囊活性成分50晶體乳糖60微晶纖維素 34滑石粉 5硬脂酸鎂1膠囊填充重量150將具有適宜粒度的活性成分、晶體乳糖和微晶纖維素相互混合均勻、過篩，之后使之與滑石粉和硬脂酸鎂混合。將終混合物填充入適宜大小的硬明膠膠囊中。
實施例D注射用溶液劑可以含有以下成分并以常規(guī)方法制備活性物質(zhì)1.0mg1N HCl 20.0μl乙酸0.5mgNaCl8.0mg苯酚10.0mg1N NaOH 適量加至pH＝5H2O適量加至1ml
權(quán)利要求
1.通式I的化合物 其中R1為鹵素、鹵素-(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或鹵素-(C1-C6)-烷氧基；R21、R22、R23和R24相互獨立地選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、鹵素-(C1-C6)-烷基、羥基、C1-C6-烷氧基或-CHO；R3為氫或C1-C3-烷基；R4、R5相互獨立地選自氫、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或-COO(C1-C6)烷基；或R4和R5與它們所連接的C-原子一起形成一個C3-C7-環(huán)烷基環(huán)；R6為-CO-NR7R8；-COO(C1-C6)-烷基、-CN、-NR2或-NHC(O)R；R7和R8相互獨立地選自氫、C1-C6-烷基、NH2或羥基；R為氫或C1-C6-烷基；n為0、1、2或3；X為-CHRO、-OCHR-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；及其可藥用的酸加成鹽。
2.通式Ia的化合物 其中R1為鹵素、鹵素-(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或鹵素-(C1-C6)-烷氧基；R21、R22、R23和R24相互獨立地選自氫和鹵素；R3為氫或C1-C3-烷基；R4為氫或C1-C6-烷基；R5為氫或C1-C6-烷基；或R4和R5一起形成一個C3-C7-環(huán)烷基環(huán)；R6為-CO-NR7R8；-COOR9；或-CN；R7和R8相互獨立地為氫、甲基或乙基；R9為C1-C6-烷基；且n為1、2或3；及其可藥用的酸加成鹽。
3.權(quán)利要求1的式I化合物，其中X為CH2O、R1為氟或三氟甲基且R6為-COOCH3。
4.權(quán)利要求3的化合物，其為N-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[3-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[2-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[4-(2，4-二氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[4-(2-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[4-(2，4，5-三氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[4-(3，5-雙-三氟甲基-芐氧基)-2-氟-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[4-(3-氟-芐氧基)-3-甲基-苯基]-丙酰胺酸甲酯，或N-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯。
5.權(quán)利要求1的式I化合物，其中X為CH2O且R6為-CONH2。
6.權(quán)利要求5的化合物，該化合物為環(huán)丙烷-1，1-二甲酸酰胺[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-酰胺，N-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺，N-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-2-甲基-丙二酰胺，N-[3-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺，N-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺，N-[4-(2，4-二氟-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺，N-[4-(2，4，5-三氟-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺，N-[4-(2-氟-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺，N-[4-芐氧基-苯基]-丙二酰胺，N-[4-(4-氯-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺，N-[4-(3-氟-芐氧基)-2-羥基-苯基]-丙二酰胺，N-[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺，N-[4-(3-氟-芐氧基)-3-甲基-苯基]-丙二酰胺，N-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙二酰胺，或環(huán)丙烷-1，1-二甲酸酰胺[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-酰胺。
7.權(quán)利要求1的式I化合物，其中X為-OCH2-且R6為-NHCOCH3或-NHCOH。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中該化合物為2-乙酰氨基-N-[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-乙酰胺，2-乙酰氨基-N-[2-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-乙酰胺，N-[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-2-甲酰氨基-乙酰胺，或N-[2-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-2-甲酰氨基-乙酰胺。
9.權(quán)利要求1的式I化合物，其中X為-OCH2-且R6為-NH2。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中該化合物為2-氨基-N-[2-氟-4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-乙酰胺。
11.權(quán)利要求1的式I化合物，其中X為-CH＝CH-且R6為-COOCH3或-CONH2。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中該化合物為N-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯，N-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙二酰胺，N-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙二酰胺，或N-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯。
13.制備權(quán)利要求1至12中任一項的式I化合物的方法，該方法包括使式II化合物 與式III化合物反應(yīng)， 得到式I化合物， 并且如果需要，將式I化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的鹽。
14.用權(quán)利要求13的方法制備的權(quán)利要求1至12中任一項的式I化合物。
15.用于治療和預(yù)防由單胺氧化酶B抑制劑介導(dǎo)的疾病的藥物，其包含一種或多種權(quán)利要求1至12中任一項的化合物和可藥用賦形劑。
16.權(quán)利要求15的藥物，其用于治療和預(yù)防阿爾茨海默病和老年性癡呆。
17.用于治療或預(yù)防疾病的權(quán)利要求1至12中任一項的式I化合物及其可藥用的鹽。
18.權(quán)利要求1至12中任一項的式I化合物及其可藥用鹽在制備用于治療和預(yù)防由單胺氧化酶B抑制劑介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
19.權(quán)利要求18的用途，其中的疾病是阿爾茨海默病或老年性癡呆。
20.自此以上所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的N－酰基氨基芳基衍生物，其中R
文檔編號C07C255/25GK1656057SQ03812393
公開日2005年8月17日 申請日期2003年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月29日
發(fā)明者S·喬里頓, R·M·羅德里格斯薩爾米恩托, A·W·托馬斯, R·韋勒 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司