專利名稱：作為rar受體抑制劑的新型配體,制備它們的方法及其在人藥物和化妝品方面的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的有用工業(yè)產(chǎn)品二芳基化合物。本發(fā)明還涉及制備它們的方法以及它們在用作人藥或獸藥的藥物組合物方面或在化妝品組合物方面的用途。
具有視黃酸類(維生素A及其衍生物)活性的化合物在文獻(xiàn)中被廣泛記載為在細(xì)胞分化和增殖方面具有活性。這些性質(zhì)使得這類化合物在治療或預(yù)防多種疾病，特別是皮膚病和癌癥方面具有巨大潛力。視黃酸的許多生物作用是通過調(diào)控核內(nèi)視黃酸受體(RAR)所介導(dǎo)的，而這些受體則是轉(zhuǎn)錄配體依賴性基因的因子。
RAR受體以與視黃酸X受體(稱為RXRs)形成的雜二聚體形式與DNA序列元件(稱作RAR元件(RARE)應(yīng)答元件)結(jié)合，能夠激活轉(zhuǎn)錄。
已經(jīng)鑒別和描述了三種人RARs的亞型RARα、RARβ和RARγ。
現(xiàn)有技術(shù)包括大量對RAR型受體具有抑制活性的化合物。在這些現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中，可特別提及描述了雜亞乙炔化化合物的專利EP0986537、描述了其中芳核與亞丙炔或亞丙二烯二價基團(tuán)連接的二芳基化合物的專利US 6103762、描述了三芳基化合物的專利US 6150413、描述了多環(huán)芳族化合物的專利US 5723499、以及描述了芪化合物的專利6214878。專利US 6218128本身描述了一族二環(huán)或三環(huán)分子。
本申請人已經(jīng)發(fā)明了能抑制視黃酸受體的新型二芳基化合物。
因此，本發(fā)明涉及下面通式(I)所示的二芳基化合物及其光學(xué)異構(gòu)體、與鹽或可藥用堿反應(yīng)得到的鹽，以及所述式(I)化合物的混合物 其中-R1代表下面式(a)-(c)的基團(tuán)
R5和R6具有下面給出的定義，-基團(tuán)R2和R3可以相同或不同，各自代表氫原子，1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，基團(tuán)-OR7或基團(tuán)-NR8R9，或者R2和R3一起形成任選被1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的6-元環(huán)，R7，R8和R9具有下面給出的定義，-R4代表芳基或雜環(huán)基，-X代表-CR10R11，-C＝O或-C＝N-OR12，R10，R11和R12具有下面給出的定義，-R5代表羥基，烷氧基，單烷基氨基或二烷基氨基，或含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，-R6代表選自以下的基團(tuán) R13和R14具有下面給出的定義，-R7代表氫原子，1-6個碳原子的烷基，或任選被含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、鹵素或二烷基氨基或烷氧基取代的芐基，-R8和R9可以相同或不同，代表氫原子，含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或芐基，-R10代表氫原子或-OH，-R11和R12可以相同或不同，代表氫原子或含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，
-R13代表羥基，烷氧基，單烷基氨基或二烷基氨基，-R14代表氫原子，羥基或氨基。
當(dāng)本發(fā)明化合物為鹽形式時，它優(yōu)選為堿金屬或堿土金屬的鹽，或鋅鹽或有機(jī)胺的鹽。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“含1-6個碳原子的烷基”優(yōu)選表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基或己基。
術(shù)語“鹵原子”優(yōu)選表示氟、氯或溴原子。
術(shù)語“烷氧基”是指被含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的氧原子，并且優(yōu)選為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基。
術(shù)語“芳基”是指任選被一個或多個含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、單烷基氨基、二烷基氨基或鹵素取代的苯基。
術(shù)語“單烷基氨基”是指被含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的氨基。
術(shù)語“二烷基氨基”是指被含1-6碳原子的直鏈或支鏈烷基二取代的氨基，其中所述烷基可以相同或不同。
術(shù)語“雜環(huán)基”是指被1或2個選自硫、氮和氧的雜原子所間斷的5-8個碳原子的碳基環(huán)，并且優(yōu)選吡啶、嗎啉、哌啶、哌嗪或四氫吡啶，它們被烷基或氨基甲酸烷基酯(alkylcarbamate)n-取代，其中所述烷基包含1-4個碳原子。
在上述通式(I)表示的化合物中，可提及下列單一或混合物形式的化合物4-[3-(6-芐氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基-1-丙炔基]苯甲酸4-[(E)-3-(6-芐氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸4-[(E)-3-(5-叔丁基-6-異丁氧基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸4-[(E)-3-(5-叔丁基-6-異丁氧基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基丙烯基]苯甲酸4-[3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸
4-{3-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基-1-丙炔基}苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-[(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸4-[(E)-3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基丙烯基}-2-羥基苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}-2-羥基苯甲酸4-{3-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基-1-丙炔基}-2-羥基苯甲酸2-羥基-4-[(E)-3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸2-羥基-4-[(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸2-羥基-4-[3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-二甲氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-二甲氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-{3-[4-(4-二甲氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基-1-丙炔基}苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-二甲氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基丙烯基}-2-羥基苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-二甲氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}-2-羥基苯甲酸4-{3-[4-(4-二甲氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基-1-丙炔基}-2-羥基苯甲酸
4-{(E)-3-[4-(4-二乙基氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-二乙基氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-{3-[4-(4-二乙基氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基-1-丙炔基}苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-二乙基氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基丙烯基}-2-羥基苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-二乙基氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}-2-羥基苯甲酸4-{3-[4-(4-二乙基氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基-1-丙炔基}-2-羥基苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-{3-[4-(4-甲氧基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基-1-丙炔基}苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基丙烯基}-2-羥基苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}-2-羥基苯甲酸4-{3-[4-(4-甲氧基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基-1-丙炔基}-2-羥基苯甲酸4-{(E)-3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基}苯甲酸4-[3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸2-羥基-4-[(E)-3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸
2-羥基-4-[(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸2-羥基-4-[3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸4-{(E)-3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基}苯甲酸4-[3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸2-羥基-4-[(E)-3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸2-羥基-4-[(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸2-羥基-4-[3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸4-{(E)-3-羥基-3-[5，5，8，8-四甲基-4-(1-異丙基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基]丙烯基}苯甲酸4-[(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-異丙基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸4-[3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-異丙基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸2-羥基-4-[(E)-3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-異丙基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸2-羥基-4-[(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-異丙基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸2-羥基-4-[3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-異丙基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸4-{(E)-3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-羧乙基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基}苯甲酸4-[(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-羧乙基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸
4-[3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-羧乙基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸2-羥基-4-[(E)-3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-羧乙基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸2-羥基-4-[(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-羧乙基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸2-羥基-4-[3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-羧乙基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸4-{(E)-3-羥基-3-[4-(4-異丙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-異丙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-{3-羥基-3-[4-(4-異丙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-1-丙炔基}苯甲酸2-羥基-4-{(E)-3-羥基-3-[4-(4-異丙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]丙烯基}苯甲酸2-羥基-4-{(E)-3-[4-(4-異丙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸2-羥基-4-{3-羥基-3-[4-(4-異丙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-1-丙炔基}苯甲酸4-{(E)-3-羥基-3-[4-(4-羧乙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-羧乙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-{3-羥基-3-[4-(4-羧乙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-1-丙炔基}苯甲酸2-羥基-4-{(E)-3-羥基-3-[4-(4-羧乙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]丙烯基}苯甲酸2-羥基-4-{(E)-3-[4-(4-羧乙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸2-羥基-4-{3-羥基-3-[4-(4-羧乙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-1-丙炔基}苯甲酸
4-{(E)-3-羥基-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-{3-羥基-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-1-丙炔基}苯甲酸2-羥基-4-{(E)-3-羥基-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]丙烯基}苯甲酸2-羥基-4-{(E)-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸2-羥基-4-{3-羥基-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-1-丙炔基}苯甲酸6-[1-(5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)甲?；?methanoyl)]萘-2-甲酸6-[1-羥基-1-(5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)甲基]萘-2-甲酸6-{1-[5，5，8，8-四甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基]甲?；鶀萘-2-甲酸6-{1-羥基-1-[5，5，8，8-四甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基]甲基}萘-2-甲酸4-[(E)-3-(4-芐氧基-3-叔丁基-5-哌啶-1-基苯基)-3-羥基丙烯基]苯甲酸4-[(E)-3-(4-芐氧基-3-叔丁基-5-哌啶-1-基苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸4-[3-(4-芐氧基-3-叔丁基-5-哌啶-1-基苯基)-3-羥基-1-丙炔基]苯甲酸4-{(E)-3-[4-芐氧基-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-羥基丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-[4-芐氧基-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-{3-[4-芐氧基-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-羥基-1-丙炔基}苯甲酸
4-{(E)-3-[4-芐氧基-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-羥基丙烯基}-2-羥基苯甲酸4-{(E)-3-[4-芐氧基-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-氧代丙烯基}-2-羥基苯甲酸4-{3-[4-芐氧基-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-羥基-1-丙炔基}-2-羥基苯甲酸4-{(E)-3-[4-芐基氨基-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-[3-叔丁基-4-異丁基氨基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-[4-(芐基甲基氨基)-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-[3-(5-叔丁基)-4-(異丁基甲基氨基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-[4-芐基氨基-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-羥基丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-[4-(芐基甲基氨基)-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-羥基丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-[3-叔丁基-4-異丁基氨基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-羥基丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-[3-叔丁基-4-(異丁基甲基氨基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-羥基丙烯基}苯甲酸4-{3-[4-芐基氨基-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-羥基-1-丙炔基}苯甲酸4-{3-[4-(芐基甲基氨基)-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-羥基-1-丙炔基}苯甲酸4-{3-[3-叔丁基-4-異丁基氨基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-羥基-1-丙炔基}苯甲酸4-{3-[3-叔丁基-4-(異丁基甲基氨基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-羥基-1-丙炔基}苯甲酸4-[(E)-3-(6-芐基氨基-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸
4-{(E)-3-[6-(芐基甲基氨基)-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-[(E)-3-(5-叔丁基-6-異丁基氨基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸4-{(E)-3-[5-叔丁基-6-(異丁基甲基氨基)-4′-甲基-3-聯(lián)苯基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-[(E)-3-(6-芐基氨基-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基丙烯基]苯甲酸4-{(E)-3-[6-(芐基甲基氨基)-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基]-3-羥基丙烯基}苯甲酸4-[(E)-3-(5-叔丁基-6-異丁基氨基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基丙烯基]苯甲酸4-{(E)-3-[5-叔丁基-6-(異丁基甲基氨基)-4′-甲基-3-聯(lián)苯基]-3-羥基丙烯基}苯甲酸4-[3-(6-芐基氨基-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基-1-丙炔基]苯甲酸4-{3-[(6-芐基甲基氨基)-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基]-3-羥基-1-丙炔基}苯甲酸4-[3-(5-叔丁基-6-異丁基氨基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基-1-丙炔基]苯甲酸4-{3-[5-叔丁基-6-(異丁基甲基氨基)-4′-甲基-3-聯(lián)苯基]-3-羥基-1-丙炔基}苯甲酸4-[(E)-3-(6-二甲氨基-5-叔丁基甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基丙烯基]苯甲酸4-[(E)-3-(6-二甲氨基-5-叔丁基甲基-3-聯(lián)苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸4-[(E)-3-(6-二甲氨基-5-叔丁基甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基-1-丙炔基]苯甲酸4-[(E)-3-(6-芐基氨基-5，4′-二叔丁基-3-聯(lián)苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸4-{(E)-3-[6-(芐基甲基氨基)-5，4′-二叔丁基-3-聯(lián)苯基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸
4-[(E)-3-(5，4′-二叔丁基-6-異丁基氨基-3-聯(lián)苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸4-{(E)-3-[5，4′-二叔丁基-6-(異丁基甲基氨基)-3-聯(lián)苯基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-[(E)-3-(6-芐基氨基-5，4′-二叔丁基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基丙烯基]苯甲酸4-{(E)-3-[6-(芐基甲基氨基)-5，4′-二叔丁基-3-聯(lián)苯基]-3-羥基丙烯基}苯甲酸4-[(E)-3-[5-叔丁基-6-異丁基氨基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基]-3-羥基丙烯基]苯甲酸4-{(E)-3-[5-叔丁基-6-(異丁基甲基氨基)-4′-甲基-3-聯(lián)苯基]-3-羥基丙烯基}苯甲酸4-[3-(6-芐基氨基-5，4′-二叔丁基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基-1-丙炔基]苯甲酸4-{3-[6-(芐基甲基氨基)-5，4′-二叔丁基-3-聯(lián)苯基]-3-羥基-1-丙炔基}苯甲酸4-[3-(5，4′-二叔丁基-6-異丁基氨基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基-1-丙炔基]苯甲酸4-{3-[5，4′-二叔丁基-6-(異丁基甲基氨基)-3-聯(lián)苯基]-3-羥基-1-丙炔基}苯甲酸4-{(E)-3-[6-二甲氨基-5，4′-二叔丁基-3-聯(lián)苯基]-3-羥基丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-[6-二甲氨基-5，4′-二叔丁基-3-聯(lián)苯基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-{3-[6-二甲氨基-5，4′-二叔丁基-3-聯(lián)苯基]-3-羥基-1-丙炔基}苯甲酸4-[(E)-3-(6，4′-二叔丁基-5-二甲氨基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基丙烯基]苯甲酸4-[(E)-3-(6，4′-二叔丁基-5-二甲氨基-3-聯(lián)苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸4-[3-(6，4′-二叔丁基-5-二甲氨基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基-1-丙炔基]苯甲酸
4-[(E)-3-(6-叔丁基-5-二甲氨基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基丙烯基]苯甲酸4-[(E)-3-(6-叔丁基-5-二甲氨基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸4-[3-(6-叔丁基-5-二甲氨基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基-1-丙炔基]苯甲酸4-[(E)-3-(6，4′-二叔丁基-5-異丁氧基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基丙烯基]苯甲酸4-[(E)-3-(6，4′-二叔丁基-5-異丁氧基-3-聯(lián)苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸4-[3-(6，4′-二叔丁基-5-異丁氧基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基-1-丙炔基]苯甲酸4-[(E)-3-(6-叔丁基-5-異丁氧基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基丙烯基]苯甲酸4-[(E)-3-(6-叔丁基-5-異丁氧基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸4-[3-(6-叔丁基-5-異丁氧基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基-1-丙炔基]苯甲酸4-[(E)-3-(6，4′-二叔丁基-5-芐氧基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基丙烯基]苯甲酸4-[(E)-3-(6，4′-二叔丁基-5-芐氧基-3-聯(lián)苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸4-[3-(6，4′-二-叔丁基-5-芐氧基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基-1-丙炔基]苯甲酸4-[(E)-3-(6-叔丁基-5-芐氧基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基丙烯基]苯甲酸4-[(E)-3-(6-叔丁基-5-芐氧基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸4-[3-(6-叔丁基-5-芐氧基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基-1-丙炔基]苯甲酸6-[3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基]煙酸
6-{3-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基-1-丙炔基}煙酸6-[3-(6-芐氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基-1-丙炔基]煙酸6-[3-(5-叔丁基-6-異丁氧基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基-1-丙炔基]煙酸6-[3-(6-芐氧基-5，4′-二叔丁基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基-1-丙炔基]煙酸6-[1-羥基亞氨基-1-(5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)甲基]-2-萘甲酸6-[1-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-1-羥基亞氨基甲基]-2-萘甲酸6-{1-(5-叔丁基-6-異丁氧基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-1-羥基亞氨基甲基}萘甲酸，或6-[1-(6-芐氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-1-羥基亞氨基甲基]萘甲酸。
根據(jù)本發(fā)明，更特別優(yōu)選的式(I)化合物為這些化合物，其中-R1代表(a)或(b)，和-X代表基團(tuán)CR10R11。
本發(fā)明的主題還涉及制備式(I)化合物的方法，尤其是按照

圖1所示的反應(yīng)方案進(jìn)行的方法。
下面概括性地描述通式6-11化合物的制備。
其中R＝OR′的化合物4可按下所述制得當(dāng)R2＝OR2′時，以化合物1為原料進(jìn)行鄰位碘化和O-烷基化反應(yīng)(X＝I)；當(dāng)R2＝NR′R″時，以化合物2為原料進(jìn)行鄰位碘化反應(yīng)(X＝I)；和以化合物3為原料，在用丁基鋰進(jìn)行鋰化后將3的溴化物轉(zhuǎn)化為酸或醛，接著在相應(yīng)酯或醛的酚官能團(tuán)上進(jìn)行甲酰化，進(jìn)而形成三氟甲磺酰基(X＝OTf)。
當(dāng)R＝Br時，4是以3為原料通過O-烷基化或雙N-烷基化得到。中間體5是例如通過使化合物4的碘化物官能團(tuán)(X＝I)或4的三氟甲磺酰基官能團(tuán)(X＝OTf)分別與錫衍生物或芳族硼酸在過渡金屬配合物例如四(三苯膦)鈀催化下進(jìn)行Suzuki、Stille或Buchwald偶聯(lián)反應(yīng)制得。
其中R＝COOR′的化合物5通過皂化反應(yīng)可以轉(zhuǎn)化為酸，進(jìn)而通過與甲基鋰反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成甲基酮，從而得到其中R＝COMe的化合物5。
當(dāng)獲得通式結(jié)構(gòu)5化合物后，可以按照下述方法制備化合物6-11化合物6可以通過將酯5轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸，接著再將這些酸通過例如與亞硫酰氯反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為酰氯來制備。這些酰氯隨后可以與萘基鋅類有機(jī)金屬衍生物進(jìn)行偶聯(lián)或在基于過渡金屬的催化劑，例如四(三苯膦)鈀存在下與萘硼酸進(jìn)行偶聯(lián)。通式結(jié)構(gòu)6化合物的前體通常以酯形式獲得，結(jié)構(gòu)6的酸可通過皂化反應(yīng)，例如與氫氧化鈉反應(yīng)獲得。
通過在氫氧化鉀存在下使7的甲基酮與相應(yīng)的芳醛反應(yīng)形成芳基丙烯酰芳烴鍵，可以制備化合物7。
通式結(jié)構(gòu)8的化合物可以以醛7為原料按照下述方法制備加入炔丙基陰離子產(chǎn)生炔丙醇官能團(tuán)，例如與乙炔基溴化鎂反應(yīng)，接著與芳族鹵化物如4-碘代苯甲酸在銅鹽和基于過渡金屬配合物如四(三苯膦)鈀的催化劑存在下進(jìn)行Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)。
通式結(jié)構(gòu)9的化合物可以以結(jié)構(gòu)6的化合物為原料經(jīng)過下列反應(yīng)制得，例如還原或烷基化羰基官能團(tuán)(R3，R4分別為OH，H或烷基)，或者先還原接著進(jìn)行脫羥基化(R3，R4＝H，H)，或者對羰基官能團(tuán)進(jìn)行縮醛化(R3，R4＝OR，OR)，或者通過與相應(yīng)的烷氧基胺或羥基反應(yīng)在6的羰基官能團(tuán)上形成肟。
通式結(jié)構(gòu)10的化合物可以以結(jié)構(gòu)7的化合物為原料通過例如還原或烷基化羰基官能團(tuán)制得(R3，R4分別為OH，H或烷基)，例如與硼氫化鈉或烷基鹵化鎂反應(yīng)。
通式結(jié)構(gòu)11的化合物可以以結(jié)構(gòu)8的化合物為原料通過下述反應(yīng)制備將芐醇氧化成酮(R3，R4＝C＝O)，例如在與氧化錳反應(yīng)之后；或者先進(jìn)行氧化，然后與相應(yīng)的烷氧基胺或羥基反應(yīng)在8的羰基官能團(tuán)上形成肟(R3，R4＝C＝N-OR)；或者將芐醇官能團(tuán)進(jìn)行脫羥基化反應(yīng)(R3，R4＝H，H)，例如在三氟化硼存在下與三乙基硅烷反應(yīng)；或者進(jìn)行氧化和形成縮醛的反應(yīng)(R3，R4＝OAlk，OAlk)；或者進(jìn)行氧化和烷基化羰基官能團(tuán)的反應(yīng)(R3，R4＝烷基，OH)，例如加入烷基鹵化鎂；或者將8的醇官能團(tuán)進(jìn)行O-烷基化(R3，R4＝OAlk，H)。
本發(fā)明化合物對RAR型受體具有抑制作用。這種RAR受體的抑制活性是在反式激活試驗中使用解離常數(shù)Kdapp(表觀)和IC50(抑制50％參比激動劑活性的濃度)測量的。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“RAR型受體的抑制劑”是指在實施例10所述的反式激活試驗中，對于至少一種RAR亞型具有小于或等于1μm的解離常數(shù)Kdapp和≤100nM的IC50值的任何化合物。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物對至少一種RAR亞型具有小于或等于500nM的解離常數(shù)Kdapp，并且最好小于或等于100nM。
本發(fā)明還有一個目的涉及作為藥品的上述式(I)化合物。
本發(fā)明化合物特別適合于下述治療領(lǐng)域1)治療與細(xì)胞分化和增生相關(guān)性角質(zhì)化障礙有關(guān)的皮膚病，尤其是用于治療尋常性痤瘡、粉刺、多形核白細(xì)胞、紅斑痤瘡、結(jié)囊性痤瘡(nodulocystic acne)、聚會性痤瘡、老年性痤瘡、和繼發(fā)性痤瘡如日光痤瘡、藥物引起的痤瘡或職業(yè)性痤瘡；2)治療其它類型的角質(zhì)化疾病，尤其是魚鱗癬、魚鱗癬狀病癥、Darrier病、掌跖角化病、粘膜白斑病和白斑樣癥狀、以及皮膚或粘膜(頰部)苔蘚??；3)治療其它具有炎性免疫變應(yīng)性成分，并且伴有或無細(xì)胞增生癥狀的皮膚病，尤其是所有形式的牛皮癬，無論是皮膚性、粘膜性還是跖甲性的牛皮癬，甚至是牛皮癬性風(fēng)濕癥，或皮膚特異性反應(yīng)，如濕疹或呼吸道特異性反應(yīng)，或者用于治療齦肥大；4)治療所有真皮或表皮增生癥，包括良性或惡性的，由病毒引起的或其它因素引起的，例如，尋常疣、扁平疣和疣狀表皮發(fā)育不良，口腔或鮮紅乳頭狀瘤病，T淋巴瘤，和紫外線輻射引起的增生，尤其是嗜堿細(xì)胞和棘細(xì)胞上皮瘤，以及任何皮膚癌前期病變，如角化棘皮瘤；5)治療其它皮膚病，如免疫性皮膚病，如紅斑狼瘡，免疫性大皰病和膠原病，如硬皮??；6)治療具有免疫成分的皮膚性或全身性疾??；7)治療某些眼科疾病，尤其是角膜?。?)預(yù)防或治療由局部或全身性類固醇引起的表皮和/或真皮萎縮癥小斑，或任何其它形式的皮膚萎縮癥，9)治療病毒引起的任何皮膚病或全身性疾病，10)治療紫外線輻射引起的皮膚病，以及用于修復(fù)或防御皮膚老化，包括光照誘導(dǎo)的或老年化引起的老化，或用于減少色素沉著和光化性角化病，或與老年化或光化性老化有關(guān)的任何疾病，如干燥??；11)防御皮脂性機(jī)能性疾病，例如高皮脂溢性痤瘡或單皮脂溢；12)預(yù)防或治療結(jié)瘢癥，或用于預(yù)防或修復(fù)瘀痕，或者用于促進(jìn)結(jié)瘢，13)治療色素沉著病，如色素沉著過度、黑斑病、色素沉著不足或白斑；14)治療脂質(zhì)代謝疾病，如肥胖癥、高脂血癥、或非胰島素依賴性糖尿??；15)治療炎癥性疾病，如關(guān)節(jié)炎；16)治療或預(yù)防癌癥或癌癥前期病癥；17)預(yù)防或治療各種原因的脫發(fā)，尤其是化療或輻射所致脫發(fā)；18)治療免疫系統(tǒng)疾病，如哮喘、I型糖尿病、多發(fā)性硬化或免疫系統(tǒng)的其它選擇性功能障礙；和19)治療心血管系統(tǒng)疾病，如動脈硬化或高血壓。
本發(fā)明的主題還涉及藥物組合物，其包含處于生理上可接受的介質(zhì)中的至少一種上述式(I)化合物。
本發(fā)明的主題還涉及尤其是供治療上述疾病用的新穎醫(yī)藥組合物，其特征在于它包括至少一種式(I)化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其鹽，以及與所選擇的這種組合物的給藥方式相容的可藥用載體。
本發(fā)明的組合物能夠經(jīng)腸道、胃腸外、局部或眼部途徑給藥。所述藥物組合物優(yōu)選包裝成適于局部施用的形式。
當(dāng)經(jīng)腸道途徑給藥時，所述組合物可以是片劑、凝膠膠囊劑、錠劑、糖漿劑、混懸劑、溶液劑、粉劑、顆粒劑、乳劑、可控制釋放的微球或納米球的懸浮劑或是脂質(zhì)或聚合物微囊體的形式。當(dāng)經(jīng)胃腸外途徑給藥時，組合物可以是適于輸注或注射用的溶液或混懸劑。
本發(fā)明化合物的日給藥劑量通常為大約0.01mg/kg-100mg/kg體重，并且分1-3個劑量給藥。
本發(fā)明化合物在全身性給藥時的使用濃度以組合物的重量計通常為0.001％-10％重量，優(yōu)選為0.01％-1％重量。
當(dāng)經(jīng)局部途徑給藥時，本發(fā)明的藥物組合物特別適用于治療皮膚和粘膜，并且可以為液體、糊狀或固體形式，更具體為軟膏劑、霜劑、乳劑、油膏劑、粉劑、浸漬墊(impregnated pad)、合成洗滌劑、溶液、凝膠劑、噴霧劑、摩絲、混懸劑、唇膏(stick)、香波、或洗滌基質(zhì)(washing base)的形式。它也可以是可控制釋放的微球或納米球的混懸液形式或是脂質(zhì)或聚合物微囊或膠凝或聚合物貼劑的形式。
化合物在局部給藥時的使用濃度以組合物的總重量計通常為0.001％-10％重量，優(yōu)選0.01％-10％重量。
本發(fā)明式(I)化合物還發(fā)現(xiàn)可用于化妝品領(lǐng)域，特別是用于身體與頭發(fā)的衛(wèi)生方面，尤其是用于醫(yī)治具有形成痤瘡傾向的皮膚，用于促進(jìn)頭發(fā)再生或抵制脫發(fā)，用于消除皮膚或頭發(fā)的油膩外觀，用于防護(hù)太陽光的有害輻照或用于醫(yī)治生理性干性皮膚，以及用于預(yù)防和/或消除光致或自然性老化。
因此，本發(fā)明的主題還涉及包含在化妝上可接受的載體中的至少一種式(I)化合物的組合物。
本發(fā)明的主題還涉及包含至少一種式(I)化合物的組合物在預(yù)防和/或治療老化征兆和/或干性皮膚方面的化妝用途。
本發(fā)明的主題還涉及包含至少一種式(I)化合物的組合物用于身體或頭發(fā)衛(wèi)生方面的化妝用途。
包含至少一種式(I)化合物或其光學(xué)或幾何異構(gòu)體或其鹽，以及化妝上可接受的載體的本發(fā)明化妝品組合物，尤其可以是乳膏、乳劑、凝膠劑、微球或納米球或脂質(zhì)或聚合物微囊的懸浮劑、浸漬墊、溶液劑、噴霧劑、摩絲、唇膏(stick)、肥皂、香波或洗滌基質(zhì)的形式。
化妝品組合物中式(I)化合物的濃度以組合物的總重量計優(yōu)選為0.001％-3％重量。
上述藥物和化妝品組合物還可以含有惰性添加劑，或者甚至是就藥物組合物而言藥物動力學(xué)活性的添加劑，或這些添加劑的組合，尤其是-濕潤劑；-增味劑；-防腐劑，如對-羥基苯甲酸酯；-穩(wěn)定劑；-濕度調(diào)節(jié)劑；-pH調(diào)節(jié)劑；
-滲透壓調(diào)節(jié)劑；-乳化劑；-UV-A和UV-B防曬劑；-抗氧化劑，如α-生育酚、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、過氧化物歧化酶、泛醌醇或某些金屬螯合劑；-去色素劑，如氫醌、壬二酸、咖啡酸或曲酸；-軟化劑；-增濕劑，例如甘油、PEG400、硫嗎啉酮及其衍生物或脲；-抗皮脂溢劑或抗痤瘡劑，如S-羧甲基半胱氨酸，S-芐基半胱胺，它們的鹽或它們的衍生物，或過氧化苯甲酰；-抗生素，例如紅霉素及其酯、新霉素、氯潔霉素及其酯，以及四環(huán)素；-抗真菌劑，如酮康唑或聚-4，5-亞甲基-3-異噻唑烷酮；-促進(jìn)頭發(fā)再生劑，例如米諾地爾(2，4-二氨基-6-哌啶子基嘧啶3-氧化物)及其衍生物、重氮氧化物(7-氯-3-甲基-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物)和苯妥英(5，4-二苯基咪唑烷-2，4-二酮)；-非甾體抗炎劑；-胡蘿卜素類，尤其是β-胡蘿卜素；-抗牛皮癬劑，如蒽林及其衍生物；-二十碳-5，8，11，14-四炔酸和二十碳-5，8，11-三炔酸，以及它們的酯和酰胺；-視黃酸類，即天然或合成的RAR或RXR受體配體；-皮質(zhì)類固醇類或雌激素；-α-羥基酸和α-酮酸或它們的衍生物，如乳酸、蘋果酸、檸檬酸、乙醇酸、扁桃酸、酒石酸、甘油酸或抗壞血酸，以及它們的鹽、酰胺或酯，或β-羥基酸或其衍生物，如水楊酸及其鹽、酰胺或酯；-離子通道阻滯劑，如鉀通道阻滯劑；-或者，對于藥物組合物，更具體是與已知能干擾免疫系統(tǒng)的藥品(例如環(huán)孢菌素、FK506、糖皮質(zhì)素、單克隆抗體、細(xì)胞因子或生長因子等)聯(lián)用。
當(dāng)然，本領(lǐng)域的技術(shù)人員會精心選擇要加入到這些組合物中的任選化合物，以使本發(fā)明固有的有利性質(zhì)不受或基本上不受所考慮加入的組分的不利影響。
下面舉例說明本發(fā)明式(I)活性化合物的制備、它們的生物活性結(jié)果以及基于這些化合物的各種具體制劑的實施例，但這些實施例不具有任何限制性。
實施例1 4-[3-(6-芐氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基-1-丙炔基]苯甲酸a.3-叔丁基-4-羥基-5-碘代苯甲酸取20g(103mmol)3-叔丁基-4-羥基苯甲酸溶于400mL甲醇中。加入4.12g(103mmol)氫氧化鈉和15.4g(103mmol)碘化鈉。冷卻反應(yīng)介質(zhì)到0℃，緩慢加入234g(113mmol)3.6％次氯酸鈉。于0℃攪拌反應(yīng)介質(zhì)2小時，然后用飽和硫代硫酸鈉溶液處理。酸化水相，繼用乙醚提取。得到淺黃色固體(m＝24.7g；收率＝75％；m.p.＝178℃)。
b.3-叔丁基-4-羥基-5-碘代苯甲酸甲酯將24.7g(77mmol)3-叔丁基-4-羥基-5-碘代苯甲酸溶于500mL甲醇和50mL THF之中。加入5mL濃硫酸，回流反應(yīng)介質(zhì)18小時。減壓濃縮反應(yīng)介質(zhì)，然后在二氯甲烷/水混合液中稀釋。有機(jī)相用水洗滌，隨后減壓濃縮。得到黃色固體(m＝24.1g；收率＝94％；m.p.＝67℃)。
c.4-芐氧基-3-叔丁基-5-碘代苯甲酸甲酯取24.1g(72mmol)3-叔丁基-4-羥基-5-碘代苯甲酸甲酯溶于200mL二甲基甲酰胺中。緩慢加入3.47g(86mmol)60％的氫化鈉，攪拌反應(yīng)介質(zhì)1小時。然后加入9.4mL(79mmol)芐基溴，在室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)2小時，然后水解，用乙醚提取。水洗有機(jī)相三遍，然后減壓濃縮。殘留物通過色譜法(洗脫劑98庚烷/2乙酸乙酯)純化，得到黃色油狀物(m＝23.4g；收率＝80％)。
d.6-芐氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯甲酸甲酯將12g(28mmol)4-芐氧基-3-叔丁基-5-碘代苯甲酸甲酯與5.8g(42mmol)4-甲基苯硼酸和12.7g(84mmol)氟化銫一起溶于400mL二噁烷中。用氮氣流脫氣反應(yīng)介質(zhì)15分鐘，然后加入1.7g(1.4mmol)四(三苯膦)鈀?；亓鞣磻?yīng)介質(zhì)4小時，隨后冷卻、水解。在用乙酸乙酯提取之后，過濾有機(jī)相，濃縮。殘留物通過色譜法純化(洗脫劑98庚烷/2乙酸乙酯)得到無色油狀物(m＝9g，收率＝83％)。
e.6-芐氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯甲醛取1g(2.6mmol)6-芐氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯甲酸甲酯溶于40mL無水乙醚中，冷卻反應(yīng)介質(zhì)到0℃。加入130mg(3.3mmol)氫化鋁鋰，攪拌反應(yīng)介質(zhì)1小時。通過順序加入130μL水、130μL15％的氫氧化鈉溶液和400μL水，進(jìn)行反應(yīng)水解。過濾反應(yīng)介質(zhì)，減壓濃縮濾液。將所得殘留物溶于30mL二氯甲烷中，加入2g(23mmol)二氧化錳?；亓鞣磻?yīng)介質(zhì)5小時，然后通過硅藻土過濾。得到黃色油狀物(m＝780mg；收率＝85％)。
f.1-(6-芐氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)丙-2-炔-1-醇取780mg(2.2mmol)6-芐氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯甲醛溶于50mLTHF中，冷卻反應(yīng)介質(zhì)到0℃，緩慢加入5.7mL(2.8mmol)0.5M的乙炔基溴化鎂溶液。在0℃攪拌反應(yīng)介質(zhì)2小時，然后將反應(yīng)物用飽和氯化銨溶液處理。所得殘留物通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑9庚烷/1乙酸乙酯)。得到黃色油狀物(m＝740mg；收率＝89％)。
g.4-[3-(6-芐氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基-1-丙炔基]苯甲酸取740mg(1.9mmol)1-(6-芐氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)丙-2-炔-1-醇溶于15mL三乙胺與1mL二甲基甲酰胺中。加入390mg(1.6mmol)4-碘代苯甲酸和30mg(0.15mmol)碘化銅。用氮氣流脫氣反應(yīng)介質(zhì)，然后加入56mg(0.08mmol)二(三苯膦)二氯化鈀。在室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)14小時，然后用飽和氯化銨溶液處理，繼用乙酸乙酯提取。有機(jī)相用1N鹽酸溶液洗滌，爾后干燥并濃縮。所得殘留物通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑1庚烷/1乙酸乙酯)。所得固體然后用庚烷/乙醚混合液重結(jié)晶。得到白色固體(m＝270mg；收率＝35％；m.p.＝170℃)。
1HNMR/CDCl3+DMSO1.38(s，9H)；2.29(s，3H)；4.37(s，2H)；5.50(s，1H)；5.57(s，1H)；7.03(d，J＝6Hz，2H)；7.11(d，J＝8Hz，2H)；7.17-7.20(m，2H)；7.36(s，1H)；7.42-7.5(m，5H)；7.51(s，1H)；7.9(d，J＝8Hz，2H)。
實施例2 4-[(E)-3-(6-芐氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸a.1-(6-芐氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)乙酮在30mL THF、15mL甲醇和2mL水中溶解2g(5.1mmol)6-芐氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯甲酸甲酯(實施例1，d)。加入320mg(7.7mmol)氫氧化鋰水合物，回流反應(yīng)介質(zhì)5小時，然后冷卻。將反應(yīng)介質(zhì)用1N鹽酸溶液中和，然后用乙醚提取反應(yīng)介質(zhì)。得到白色粉末(m.p.＝196℃)，進(jìn)而溶于10mL乙醚和5mL THF中。冷卻該反應(yīng)介質(zhì)到-78℃，逐滴加入11mL(11mmol)1N甲基鋰溶液。在此溫度下攪拌反應(yīng)介質(zhì)3小時，然后用5mL三甲基氯硅烷處理。用飽和氯化銨溶液水解反應(yīng)介質(zhì)，然后以乙醚提取。所得殘留物通過色譜法純化(洗脫劑9庚烷/1乙酸乙酯)。得到黃色結(jié)晶固體(m＝1.1g；收率＝60％；m.p.＝104℃)。
b.4-[(E)-3-(6-芐氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸在40mL甲醇中溶解970mg(2.6mmol)1-(6-芐氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)乙酮。加入350mg(2.3mmol)4-羧基苯甲醛，接著再加入1.23mL(10mmol)47％的KOH。攪拌反應(yīng)介質(zhì)36小時，然后用濃鹽酸酸化。反應(yīng)介質(zhì)用乙酸乙酯提取，并將所得殘留物通過硅膠柱色譜純化。所得固體用乙醚/庚烷混合液重結(jié)晶。得到黃色粉末(m＝500mg；收率＝38％；m.p.＝208℃)。
1H NMR/CDCl31.50(s，9H)；2.42(s，3H)；4.55(s，2H)；7.13-7.25(m，2H)；7.28-7.30(m，5H)；7.56(d，J＝8.4Hz，2H)；7.66(d，J＝16Hz，1H)；7.75(d，J＝8Hz，2H)；7.85-7.90(m，2H)；8.10(s，1H)；8.17(d，J＝8Hz，2H)。
實施例3 4-[(E)-3-(5-叔丁基-6-異丁氧基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸a.5-叔丁基-6-羥基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基甲酸甲酯在100mL乙腈中溶解5.4g(14mmol)6-芐氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基甲酸甲酯(實施例1，d)。加入6mL(41mmol)三甲基碘硅烷，于50℃加熱混合物24小時。在提取之后，將所得殘留物在類似于實施例1b的條件下進(jìn)行酯化，并且通過色譜法純化所得殘留物。得到白色固體(m＝1.6g，收率＝36％；m.p.＝105℃)。
b.5-叔丁基-6-異丁氧基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基甲酸甲酯按照實施例1c的類似方法，使1.57g(5.3mmol)5-叔丁基-6-羥基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基甲酸甲酯與1.14mL(10.5mmol)異丁基溴反應(yīng)。得到黃色油狀物(m＝1.8g；收率＝95％)。
c.1-(5-叔丁基-6-異丁氧基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)乙酮按照實施例2a的類似方法，使1.8g(5.1mmol)5-叔丁基-6-異丁氧基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基甲酸甲酯與330mg(7.9mmol)氫氧化鋰水合物反應(yīng)，隨后再將所得酸(1.2g；3.8mmol)與11mL(11mmol)1M的甲基鋰溶液反應(yīng)。得到無色油狀物(m＝1g；收率＝54％)。
d.4-[(E)-3-(5-叔丁基-6-異丁氧基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸按照實施例2b的類似方法，使1g(2.9mmol)1-(5-叔丁基-6-異丁氧基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)乙酮與400mg(2.6mmol)4-羧基苯甲醛反應(yīng)。得到黃色固體(m＝700mg；收率＝50％；m.p.＝243℃)。
1H NMR/CDCl30.78(d，J＝8Hz，6H)；1.51(s，9H)；1.75-1.9(m，1H)；2.44(s，3H)；3.27(d，J＝4Hz，2H)；7.27(d，J＝8Hz，2H)；7.46(d，J＝8Hz，2H)；7.65(d，J＝16Hz，1H)；7.74(d，J＝8Hz，2H)；7.82-7.84(m，2H)；8.06(s，1H)；8.16(d，J＝8Hz，2H)。
實施例4 4-[(E)-3-(5-叔丁基-6-異丁氧基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基丙烯基]苯甲酸在50mL甲醇中溶解440mg(0.9mmol)4-[(E)-3-(5-叔丁基-6-異丁氧基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸。加入450mg(1.2mmol)氯化鈰七水合物，攪拌反應(yīng)介質(zhì)30分鐘。然后加入70mg(1.9mmol)硼氫化鈉，攪拌反應(yīng)介質(zhì)15分鐘到完全脫色為止，然后用飽和氯化銨溶液處理。在乙酸乙酯提取后得到的殘留物通過色譜法純化(洗脫劑1庚烷/1乙酸乙酯)。經(jīng)庚烷/乙酸乙酯混合物重結(jié)晶后得到白色結(jié)晶固體(m＝180mg；收率＝42％；m.p.＝175℃)。
1H NMR/CDCl3+DMSO；0.71(d，J＝8Hz，6H)；1.42(s，9H)；1.7(m，1H)；2.39(s，3H)；3.15(d，J＝8Hz，2H)；5.34(d，J＝6Hz，1H)；6.53(d，J＝8Hz，1H)；6.73(d，J＝12.4Hz，1H)；7.16-7.18(m，2H)；7.33(s，1H)；7.38-7.43(m，4H)；7.97(d，J＝8Hz，2H)。
實施例5 4-[3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸a.1，1，1-三氟甲磺酸3-甲酰基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-1-萘基酯在150mL二氯甲烷中溶解6g(26mmol)4-羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛(實施例16a)。加入6.8mL(39mmol)三乙胺，接著再逐滴加入10.4g(29mmol)1，1，1-三氟-N-苯基-N-三氟甲磺?；谆酋０吩?0mL二氯甲烷中的溶液。加入催化量的二甲氨基吡啶，在室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)48小時。在用飽和氯化銨溶液常規(guī)處理后，將所得殘留物通過色譜法純化(洗脫劑5乙酸乙酯/95庚烷)。得到白色結(jié)晶固體(m＝8.9g；收率＝94％；m.p.＝70℃)。
b.5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛在50mL DME中先后溶解1.4g(3.8mmol)1，1，1-三氟甲磺酸3-甲?；?5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-1-萘基酯和625mg(4.6mmol)對甲苯硼酸。向上述反應(yīng)介質(zhì)中加入485mg(11.4mmol)氯化鋰和4.6mL(9.2mmol)2M的碳酸鉀溶液，然后用氮氣流脫氣，并加熱到90℃。加入220mg四(三苯基膦)鈀，回流攪拌反應(yīng)介質(zhì)20小時，然后水解，繼用乙酸乙酯提取。所得殘留物經(jīng)色譜法純化，得到橙色油狀物(m＝980mg；收率＝85％)。
c.1-(5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙-2-炔-1-醇按照實施例1f的類似方法，使950mg(3.1mmol)5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛與4.5mL(4.5mmol)1N的乙炔基溴化鎂溶液反應(yīng)。得到無色油狀物(m＝1g；收率＝98％)。
d.4-[3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸按照實施例1g的類似方法，使950mg(2.9mmol)1-(5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙-2-炔-1-醇與595mg(2.4mmol)4-碘代苯甲酸在47mg碘化銅和54mg二(三苯膦)二氯化鈀的存在下反應(yīng)。得到白色結(jié)晶形式的目標(biāo)產(chǎn)物(m＝1g；收率＝81％；m.p.＝207℃)。
1H NMR(DMSO)1.07(s，6H)；1.38(s，6H)；1.59-1.61(m，2H)；1.73-1.76(m，2H)；2.41(s，3H)；5.62(d，J＝5.1Hz，1H)；6.18(d，J＝5.1Hz，1H)；6.91(s，1H)；7.18-7.24(m，4H)；7.61(m，1H)；7.56(d，J＝8.3Hz，2H)；7.98(d，J＝8.2Hz，2H)；13.4(bs，1H)。
實施例6 4-{3-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基-1-丙炔基}苯甲酸a.4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛按照實施例21b的類似方法，使5g(14mmol)1，1，1-三氟甲磺酸3-甲?；?5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-1-萘基酯(實施例21a)與2.85g(16mmol)4-叔丁基苯硼酸在1.17g(28mmol)氯化鋰、16mL(32mmol)2M的碳酸鉀溶液和800mg四(三苯膦)鈀的存在下反應(yīng)。得到白色結(jié)晶形式產(chǎn)物(m＝3.1g；收率＝65％，m.p.＝129℃)。
b.1-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]丙-2-炔-1-醇按照實施例1f的類似方法，使350mg(1mmol)4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛與2.6mL(1.3mmol)0.5N的乙炔基溴化鎂溶液反應(yīng)。得到白色結(jié)晶(m＝300mg；收率＝80％)。
c.4-[3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙-1-炔基]苯甲酸按照實施例1g的類似方法，使300mg(0.8mmol)1-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]丙-2-炔-1-醇與166mg(0.7mmol)4-碘代苯甲酸在7mg碘化銅和12mg二(三苯膦)二氯化鈀的存在下反應(yīng)。得到白色結(jié)晶形式的目標(biāo)產(chǎn)物(m＝280mg；收率＝72％；m.p.＝180℃)。
1H NMR(DMSO)1.02(s，6H)；1.33(m，15H)；1.55(m，2H)；1.68(m，2H)；5.55(s，1H)；6.10(s，1H)；6.85(d，1H，4Hz)；7.18(d，2H，1.6Hz)；7.38(d，2H，8.4Hz)；7.50(d，2H，8Hz)；7.54(d，1H，2Hz)；7.91(d，2H，8Hz)。
實施例7 4-[(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸a.1，1，1-三氟甲磺酸3-乙?；?5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-1-萘基酯按照實施例21a的類似方法，使8.2g(33mmol)1-(4-羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)乙酮(實施例20a)與13g(36mmol)1，1，1-三氟-N-苯基-N-三氟甲磺?；谆酋０泛?.7mL(50mmol)二異丙基乙胺反應(yīng)。得到白色固體(m＝11.2g；收率＝90％)。
b.1-(5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)乙酮按照實施例21b的類似方法，使1.4g(3.7mmol)1，1，1-三氟甲磺酸3-乙?；?5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-1-萘基酯與625mg(4.6mmol)對甲苯硼酸、485mg(11.4mmol)氯化鋰、4.6mL(9.2mmol)2M的碳酸鉀溶液和220mg四(三苯膦)鈀反應(yīng)。得到白色結(jié)晶形式的目標(biāo)產(chǎn)物(m＝830mg；收率＝70％；m.p.＝102℃)。
c.4-[(E)-3-氧代-(5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸按照實施例2b的類似方法，使770mg(2.4mmol)1-(5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)乙酮與320mg(2.2mmol)4-羧基苯甲醛和1.2mL(10mmol)47％的KOH反應(yīng)。得到白色結(jié)晶形式的目標(biāo)產(chǎn)物(m＝780mg；收率＝72％；m.p.＝242℃)。
1H NMR(CDCl3)1.10(s，6H)；1.42(s，6H)；1.61-1.64(m，2H)；1.74-1.77(m，2H)；2.43(s，3H)；7.20-7.22(m，4H)；7.43(s，1H)；7.54(d，J＝15.7Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)；7.80(d，J＝15.7Hz，1H)；8.07(s，1H)；8.11(d，J＝8.4Hz，2H)。
實施例8[4-{(E)-3-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸a.1-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]乙酮按照實施例2b的類似方法，使1.3g(3.4mmol)1，1，1-三氟甲磺酸3-乙?；?5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-1-萘基酯與600mg(4.4mmol)4-叔丁基苯硼酸、450mg(10.8mmol)氯化鋰、4.6mL(9.2mmol)2M的碳酸鉀溶液和220mg四(三苯膦)鈀進(jìn)行反應(yīng)。得到白色結(jié)晶形式的目標(biāo)產(chǎn)物(m＝812mg；收率＝66％；m.p.＝134℃)。
b.4-{(E)-3-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸按照實施例2b的類似方法，使710mg(2.0mmol)1-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]乙酮與260mg(1.8mmol)4-羧基苯甲醛和1.0mL(8mmol)47％的KOH進(jìn)行反應(yīng)。得到白色結(jié)晶形式的目標(biāo)產(chǎn)物(m＝590mg；收率＝61％；m.p.＝241℃)。
1H NMR(CDCl3)1.02(s，6H)；1.32(s，9H)；1.37(s，6H)；1.54-1.57(m，2H)；1.68-1.71(m，2H)；7.15-7.17(m，2H)；7.31(d，J＝8.3Hz，1H)；7.38(s，1H)；7.4 8(d，J＝15.7Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，2H)；7.73(d，J＝15.7Hz，1H)；8.00(s，1H)；8.04(d，J＝8.5Hz，2H)。
實施例9 4-[(E)-3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸按照實施例4a的類似方法，使400mg(0.88mmol)4-[(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸(實施例23)與428mg氯化鈰七水合物和40mg硼氫化鈉反應(yīng)。得到白色固體形式的目標(biāo)產(chǎn)物(m＝200mg；收率＝50％；m.p.＝179℃)。
1H NMR(CDCl3)1.05(s，6H)；1.36(s，6H)；1.56-1.58(m，2H)；1.70-1.72(m，28)；2.38(s，3H)；5.26(d，J＝7Hz，1H)；6.51(dd，J1＝15.8Hz，J2＝6Hz，1H)；6.72(d，J＝15.8Hz，1H)；6.82(s，1H)；7.10-7.15(m，4H)；7.43(s，1H)；7.43-7.59(m，3H)；8.25(bs，2H)。
實施例10反式激活試驗在Hela細(xì)胞中用激動劑(激活劑)激活受體產(chǎn)生報告基因的表達(dá)物—熒光素酶，后者在底物存在下會產(chǎn)生光。因此，通過定量測量在參比激動劑存在下培養(yǎng)細(xì)胞之后產(chǎn)生的熒光便可以測定受體的激活情況。抑制性產(chǎn)物會將激動劑從其所在位置換出來，從而防止受體的激活。通過定量測量所產(chǎn)生的光的減少對活性進(jìn)行測定。這種測定方法能夠用來測定本發(fā)明化合物的抑制活性。
測定Kdapp在本試驗中，測定用于表示分子對受體的親和性的常數(shù)。由于該數(shù)值的變化取決于受體的基本活性和表達(dá)，因而稱作表觀Kd(KdApp)。
為測定該常數(shù)，在96孔板中完成試驗產(chǎn)物相對于參比激動劑4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸的“交叉曲線”。使用10種濃度的試驗產(chǎn)物，但使用7種濃度的參比激動劑。在每孔中，細(xì)胞與一定濃度的試驗產(chǎn)物和一定濃度的參比激動劑4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸接觸。對于對照物完全激動劑(4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸)和反向激動劑4-{(E)-3-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸也進(jìn)行測定。
這些交叉曲線能夠用于測定在不同濃度試驗產(chǎn)物存在下的參比配體的AC50值(觀測到50％激活時的濃度)。使用這些AC50值繪制對應(yīng)于Schild方程的直線，計算Schild回歸系數(shù)(Schildreg ression)(“受體藥理學(xué)中的定量分析”Terry P.Kenakin，Receptors andChannels，2001，7，371-385)。
就拮抗劑而言，通過繪制在能產(chǎn)生80％激活的參比配體濃度下產(chǎn)物的曲線，計算IC50值(抑制50％活性的濃度)。
所用Hela細(xì)胞系是含質(zhì)粒ERE-βGlob-Luc-SV-Neo(報告基因)和RAR(α，β，γ)ER-DBD-puro的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染子。在100μl不含酚紅但補(bǔ)加有10％去脂胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基中，將這些細(xì)胞以每孔10000個細(xì)胞的比率接種到96-孔板內(nèi)。然后在37℃和7％CO2下培育該板4小時。
以每孔5μL的比率加入不同稀釋度的試驗產(chǎn)物、參比配體(4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸)、100％對照物(100nM 4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸)和0％對照物(500nM 4-{(E)-3-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸)。然后在37℃和7％CO2下培育所述板18小時。
傾斜除去培養(yǎng)基，向每孔中加入100μl 1∶1的PBS/熒光素酶混合物。5分鐘后，利用熒光檢測器讀板。
使用本發(fā)明化合物得到的結(jié)果清楚顯示，對于至少一種受體亞型，其Kdapp值≤100nM，IC50值≤100nM，它清楚說明在參比激動劑存在下信號和熒光都會減弱。因此，顯而易見的是，本發(fā)明化合物是視黃酸受體(RAR)的抑制劑。
實施例11制劑實施例本實施例說明基于本發(fā)明化合物的各種具體制劑。
A-腸道途徑(a)0.2g片劑-實施例6化合物 0.001g-淀粉 0.114g-磷酸二鈣 0.020g-硅 0.020g-乳糖 0.030g-滑石 0.010g-硬脂酸鎂 0.005g(b)5ml安瓿裝可飲用混懸劑-實施例7的化合物0.001g-甘油 0.500g-70％山梨糖醇 0.500g-糖精鈉 0.010g-對羥基苯甲酸甲酯 0.040g-調(diào)味劑 適量-純化水適量 5ml(c)0.8g片劑-實施例9的化合物 0.500g-預(yù)凝膠化淀粉0.100g-微晶纖維素 0.115g-乳糖0.075g-硬脂酸鎂0.010g(d)10ml安瓿裝可飲用混懸劑-實施例2的化合物 0.200g
-甘油1.000g-70％山梨糖醇1.000g-糖精鈉 0.010g-對羥基苯甲酸甲酯0.080g-調(diào)味劑 適量-純化水適量 10mlB-胃腸外途徑(a)組合物-實施例3的化合物 0.002g-油酸乙酯 適量 10g(b)組合物-實施例1的化合物 0.05％-聚乙二醇20％-0.9％NaCl溶液 適量 100(c)組合物-實施例3的化合物 2.5％-聚乙二醇400 20％-0.9％NaCl溶液適量 100(d)可注射環(huán)糊精組合物-實施例3的化合物 0.1mg-β-環(huán)糊精 0.10g-注射用水 適量 10.00gC-局部途徑(a)軟膏劑-實施例2的化合物 0.020g-肉豆蔻酸異丙酯 81.700g-液態(tài)凡士林 9.100g
-硅石(Degussa出售的“Aerosil 200”) 9.180g(b)軟膏劑-實施例5的化合物 0.300g-白凡士林添加劑 適量 100g(c)非離子型油包水乳膏-實施例4的化合物 0.100g-乳化羊毛脂醇、蠟和油的混合物(BDF出售的“Anhydrous Eucerin”) 39.900g-對羥基苯甲酸甲酯0.075g-對羥基苯甲酸丙酯0.075g-無菌去離子水 適量 100g(d)洗劑-實施例9的化合物 0.100g-聚乙二醇(PEG 400) 69.900g-95％乙醇30.000g(e)疏水性軟膏劑-實施例2的化合物 0.300g-內(nèi)豆蔻酸異丙酯 36.400g-硅油(Rhne-Poulenc出售的“Rhodorsil 47V300”)36.400g-蜂蠟13.600g-硅油(Goldschmidt出售的“Abil 300 000 cst”) 適量 100g(f)非離子水包油型乳膏-實施例6的化合物 1.000g-鯨蠟醇 4.000g-單硬脂酸甘油酯 2.500g
-PEG-50硬脂酸酯 2.500g-燭果油(Karite butter) 9.200g-丙二醇 2.000g-對羥基苯甲酸甲酯0.075g-對羥基苯甲酸丙酯0.075g-無菌去離子水 適量 100g
權(quán)利要求
1.化合物，其特征在于它們是下面的式(I)化合物及其光學(xué)異構(gòu)體、由鹽或可藥用堿反應(yīng)得到的鹽，以及所述式(I)化合物的混合物 其中-R1代表下面式(a)-(c)的基團(tuán) R5和R6具有下面給出的定義，-基團(tuán)R2和R3可以相同或不同，各自代表氫原子，1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，基團(tuán)-OR7或基團(tuán)-NR8R9，或者R2和R3一起形成任選被1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的6-元環(huán)，R7、R8和R9具有下面給出的定義，-R4代表芳基或雜環(huán)基，-X代表-CR10R11，-C＝O或-C＝N-OR12，R10，R11和R12具有下面給出的定義，-R5代表羥基，烷氧基，單烷基氨基或二烷基氨基，或含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，-R6代表選自以下的基團(tuán) R13和R14具有下面給出的定義，-R7代表氫原子，1-6個碳原子的烷基，或任選被含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、鹵素或二烷基氨基或烷氧基基團(tuán)取代的芐基，-R8和R9可以相同或不同，代表氫原子，含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或芐基，-R10代表氫原子或-OH，-R11和R12可以相同或不同，代表氫原子或含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，-R13代表羥基，烷氧基，單烷基氨基或二烷基氨基，-R14代表氫原子，羥基或氨基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它們是堿金屬或堿土金屬鹽、鋅鹽或有機(jī)胺鹽的形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2中任-項的化合物，其特征在于所述含1-6個碳原子的烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基和己基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1和2中任一項的化合物，其特征在于所述鹵原子選自氟原子、氯原子和溴原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1和2中任一項的化合物，其特征在于所述烷氧基選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1和2中任一項的化合物，其特征在于所述芳基選自任選被一個或多個含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、單烷基氨基、二烷基氨基和鹵素取代的苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1和2中任一項的化合物，其特征在于所述雜環(huán)基選自吡啶、嗎啉、哌啶、哌嗪和四氫吡啶基團(tuán)，并且被烷基或烷基氨基甲酸酯n-取代，其中的烷基包含1-4個碳原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它們是選自以下的單一化合物或其混合物形式4-[3-(6-芐氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基-1-丙炔基]苯甲酸4-[(E)-3-(6-芐氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸4-[(E)-3-(5-叔丁基-6-異丁氧基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸4-[(E)-3-(5-叔丁基-6-異丁氧基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基丙烯基]苯甲酸4-[3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸4-{3-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基-1-丙炔基}苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-[(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸4-[(E)-3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基丙烯基}-2-羥基苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}-2-羥基苯甲酸4-{3-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基-1-丙炔基}-2-羥基苯甲酸2-羥基-4-[(E)-3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸2-羥基-4-[(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸2-羥基-4-[3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-二甲氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-二甲氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-{3-[4-(4-二甲氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基-1-丙炔基}苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-二甲氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基丙烯基}-2-羥基苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-二甲氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}-2-羥基苯甲酸4-{3-[4-(4-二甲氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基-1-丙炔基}-2-羥基苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-二乙基氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-二乙基氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-{3-[4-(4-二乙基氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基-1-丙炔基}苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-二乙基氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基丙烯基}-2-羥基苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-二乙基氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}-2-羥基苯甲酸4-{3-[4-(4-二乙基氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基-1-丙炔基}-2-羥基苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-{3-[4-(4-甲氧基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基-1-丙炔基}苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基丙烯基}-2-羥基苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}-2-羥基苯甲酸4-{3-[4-(4-甲氧基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基-1-丙炔基}-2-羥基苯甲酸4-{(E)-3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基}苯甲酸4-[3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸2-羥基-4-[(E)-3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸2-羥基-4-[(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸2-羥基-4-[3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸4-{(E)-3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基}苯甲酸4-[3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸2-羥基-4-[(E)-3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸2-羥基-4-[(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸2-羥基-4-[3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸4-{(E)-3-羥基-3-[5，5，8，8-四甲基-4-(1-異丙基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基]丙烯基}苯甲酸4-[(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-異丙基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸4-[3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-異丙基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸2-羥基-4-[(E)-3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-異丙基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸2-羥基-4-[(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-異丙基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸2-羥基-4-[3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-異丙基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸4-{(E)-3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-羧乙基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基}苯甲酸4-[(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-羧乙基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸4-[3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-羧乙基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸2-羥基-4-[(E)-3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-羧乙基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸2-羥基-4-[(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-羧乙基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸2-羥基-4-[3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-羧乙基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸4-{(E)-3-羥基-3-[4-(4-異丙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-異丙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-{3-羥基-3-[4-(4-異丙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-1-丙炔基}苯甲酸2-羥基-4-{(E)-3-羥基-3-[4-(4-異丙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]丙烯基}苯甲酸2-羥基-4-{(E)-3-[4-(4-異丙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸2-羥基-4-{3-羥基-3-[4-(4-異丙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-1-丙炔基}苯甲酸4-{(E)-3-羥基-3-[4-(4-羧乙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-羧乙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-{3-羥基-3-[4-(4-羧乙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-1-丙炔基}苯甲酸2-羥基-4-{(E)-3-羥基-3-[4-(4-羧乙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]丙烯基}苯甲酸2-羥基-4-{(E)-3-[4-(4-羧乙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸2-羥基-4-{3-羥基-3-[4-(4-羧乙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-1-丙炔基}苯甲酸4-{(E)-3-羥基-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-{3-羥基-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-1-丙炔基}苯甲酸2-羥基-4-{(E)-3-羥基-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]丙烯基}苯甲酸2-羥基-4-{(E)-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸2-羥基-4-{3-羥基-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-1-丙炔基}苯甲酸6-[1-(5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)甲?；鵠萘-2-甲酸6-[1-羥基-1-(5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)甲基]萘-2-甲酸6-{1-[5，5，8，8-四甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基]甲?；鶀萘-2-甲酸6-{1-羥基-1-[5，5，8，8-四甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基]甲基}萘-2-甲酸4-[(E)-3-(4-芐氧基-3-叔丁基-5-哌啶-1-基苯基)-3-羥基丙烯基]苯甲酸4-[(E)-3-(4-芐氧基-3-叔丁基-5-哌啶-1-基苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸4-[3-(4-芐氧基-3-叔丁基-5-哌啶-1-基苯基)-3-羥基-1-丙炔基]苯甲酸4-{(E)-3-[4-芐氧基-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-羥基丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-[4-芐氧基-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-{3-[4-芐氧基-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-羥基-1-丙炔基}苯甲酸4-{(E)-3-[4-芐氧基-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-羥基丙烯基}-2-羥基苯甲酸4-{(E)-3-[4-芐氧基-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-氧代丙烯基}-2-羥基苯甲酸4-{3-[4-芐氧基-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-羥基-1-丙炔基}-2-羥基苯甲酸4-{(E)-3-[4-芐基氨基-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-[3-叔丁基-4-異丁基氨基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-[4-(芐基甲基氨基)-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-[3-(5-叔丁基)-4-(異丁基甲基氨基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-[4-芐基氨基-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-羥基丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-[4-(芐基甲基氨基)-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-羥基丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-[3-叔丁基-4-異丁基氨基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-羥基丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-[3-叔丁基-4-(異丁基甲基氨基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-羥基丙烯基}苯甲酸4-{3-[4-芐基氨基-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-羥基-1-丙炔基}苯甲酸4-{3-[4-(芐基甲基氨基)-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-羥基-1-丙炔基}苯甲酸4-{3-[3-叔丁基-4-異丁基氨基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-羥基-1-丙炔基}苯甲酸4-{3-[3-叔丁基-4-(異丁基甲基氨基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-羥基-1-丙炔基}苯甲酸4-[(E)-3-(6-芐基氨基-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸4-{(E)-3-[6-(芐基甲基氨基)-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-[(E)-3-(5-叔丁基-6-異丁基氨基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸4-{(E)-3-[5-叔丁基-6-(異丁基甲基氨基)-4′-甲基-3-聯(lián)苯基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-[(E)-3-(6-芐基氨基-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基丙烯基]苯甲酸4-{(E)-3-[6-(芐基甲基氨基)-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基]-3-羥基丙烯基}苯甲酸4-[(E)-3-(5-叔丁基-6-異丁基氨基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基丙烯基]苯甲酸4-{(E)-3-[5-叔丁基-6-(異丁基甲基氨基)-4′-甲基-3-聯(lián)苯基]-3-羥基丙烯基}苯甲酸4-[3-(6-芐基氨基-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基-1-丙炔基]苯甲酸4-{3-[(6-芐基甲基氨基)-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基]-3-羥基-1-丙炔基}苯甲酸4-[3-(5-叔丁基-6-異丁基氨基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基-1-丙炔基]苯甲酸4-{3-[5-叔丁基-6-(異丁基甲基氨基)-4′-甲基-3-聯(lián)苯基]-3-羥基-1-丙炔基}苯甲酸4-[(E)-3-(6-二甲氨基-5-叔丁基甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基丙烯基]苯甲酸4-[(E)-3-(6-二甲氨基-5-叔丁基甲基-3-聯(lián)苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸4-[(E)-3-(6-二甲氨基-5-叔丁基甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基-1-丙炔基]苯甲酸4-[(E)-3-(6-芐基氨基-5，4′-二叔丁基-3-聯(lián)苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸4-{(E)-3-[6-(芐基甲基氨基)-5，4′-二叔丁基-3-聯(lián)苯基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-[(E)-3-(5，4′-二叔丁基-6-異丁基氨基-3-聯(lián)苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸4-{(E)-3-[5，4′-二叔丁基-6-(異丁基甲基氨基)-3-聯(lián)苯基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-[(E)-3-(6-芐基氨基-5，4′-二叔丁基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基丙烯基]苯甲酸4-{(E)-3-[6-(芐基甲基氨基)-5，4′-二叔丁基-3-聯(lián)苯基]-3-羥基丙烯基}苯甲酸4-[(E)-3-[5-叔丁基-6-異丁基氨基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基]-3-羥基丙烯基]苯甲酸4-{(E)-3-[5-叔丁基-6-(異丁基甲基氨基)-4′-甲基-3-聯(lián)苯基]-3-羥基丙烯基}苯甲酸4-[3-(6-芐基氨基-5，4′-二叔丁基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基-1-丙炔基]苯甲酸4-{3-[6-(芐基甲基氨基)-5，4′-二叔丁基-3-聯(lián)苯基]-3-羥基-1-丙炔基}苯甲酸4-[3-(5，4′-二叔丁基-6-異丁基氨基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基-1-丙炔基]苯甲酸4-{3-[5，4′-二叔丁基-6-(異丁基甲基氨基)-3-聯(lián)苯基]-3-羥基-1-丙炔基}苯甲酸4-{(E)-3-[6-二甲氨基-5，4′-二叔丁基-3-聯(lián)苯基]-3-羥基丙烯基}苯甲酸4-{(E)-3-[6-二甲氨基-5，4′-二叔丁基-3-聯(lián)苯基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸4-{3-[6-二甲氨基-5，4′-二叔丁基-3-聯(lián)苯基]-3-羥基-1-丙炔基}苯甲酸4-[(E)-3-(6，4′-二叔丁基-5-二甲氨基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基丙烯基]苯甲酸4-[(E)-3-(6，4′-二叔丁基-5-二甲氨基-3-聯(lián)苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸4-[3-(6，4′-二叔丁基-5-二甲氨基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基-1-丙炔基]苯甲酸4-[(E)-3-(6-叔丁基-5-二甲氨基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基丙烯基]苯甲酸4-[(E)-3-(6-叔丁基-5-二甲氨基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸4-[3-(6-叔丁基-5-二甲氨基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基-1-丙炔基]苯甲酸4-[(E)-3-(6，4′-二叔丁基-5-異丁氧基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基丙烯基]苯甲酸4-[(E)-3-(6，4′-二叔丁基-5-異丁氧基-3-聯(lián)苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸4-[3-(6，4′-二叔丁基-5-異丁氧基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基-1-丙炔基]苯甲酸4-[(E)-3-(6-叔丁基-5-異丁氧基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基丙烯基]苯甲酸4-[(E)-3-(6-叔丁基-5-異丁氧基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸4-[3-(6-叔丁基-5-異丁氧基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基-1-丙炔基]苯甲酸4-[(E)-3-(6，4′-二叔丁基-5-芐氧基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基丙烯基]苯甲酸4-[(E)-3-(6，4′-二叔丁基-5-芐氧基-3-聯(lián)苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸4-[3-(6，4′-二叔丁基-5-芐氧基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基-1-丙炔基]苯甲酸4-[(E)-3-(6-叔丁基-5-芐氧基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基丙烯基]苯甲酸4-[(E)-3-(6-叔丁基-5-芐氧基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸4-[3-(6-叔丁基-5-芐氧基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基-1-丙炔基]苯甲酸6-[3-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基]煙酸6-{3-羥基-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-羥基-1-丙炔基}煙酸6-[3-(6-芐氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基-1-丙炔基]煙酸6-[3-(5-叔丁基-6-異丁氧基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基-1-丙炔基]煙酸6-[3-(6-芐氧基-5，4′-二叔丁基-3-聯(lián)苯基)-3-羥基-1-丙炔基]煙酸6-[1-羥基亞氨基-1-(5，5，8，8-四甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)甲基]-2-萘甲酸6-{1-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-1-羥基亞氨基甲基}-2-萘甲酸6-[1-(5-叔丁基-6-異丁氧基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-1-羥基亞氨基甲基]萘甲酸或6-[1-(6-芐氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-聯(lián)苯基)-1-羥基亞氨基甲基]萘甲酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于它們具有下列特征之一-R1代表(a)或(b)，和-X代表基團(tuán)CR10R11。
10.作為藥品的權(quán)利要求1-9中任一項的化合物。
11.權(quán)利要求1-9中任一項的化合物在制備用于治療下列疾病的組合物中的應(yīng)用-與細(xì)胞分化和增生相關(guān)性角質(zhì)化障礙有關(guān)的皮膚?。?魚鱗癬，魚鱗癬狀病癥，Darier病，掌跖角化病，粘膜白斑病和白斑樣癥狀，以及皮膚或粘膜(頰部)苔蘚??；-具有炎性免疫變應(yīng)性成分，并且伴有或無細(xì)胞增生癥狀的皮膚??；-病毒或非病毒源的良性或惡性真皮或表皮增生；-紫外線輻射引起的增生；-皮膚癌前期病變；-免疫性皮膚?。?免疫性大皰?。?膠原??；-具有免疫成分的皮膚??；-眼科疾病；-由局部或全身性皮質(zhì)類固醇引起的表皮和/或真皮萎縮癥小斑，或任何其它形式的皮膚萎縮癥；-病毒源性皮膚?。?暴露在UV輻射下引起的皮膚病，光照誘導(dǎo)的或老年化引起的皮膚老化，或光化性色素沉著和角化病；-與老年化或光化性皮膚老化有關(guān)的疾??；-皮脂功能性疾?。?結(jié)瘢癥或瘀線；或-色素沉著病。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其特征在于所述與角質(zhì)化障礙有關(guān)的皮膚病是尋常性痤瘡，粉刺，多形核白細(xì)胞，紅斑痤瘡，結(jié)囊性痤瘡，聚會性痤瘡，老年性痤瘡，或繼發(fā)性痤瘡如日光痤瘡、藥物引起的痤瘡或職業(yè)性痤瘡。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其特征在于所述與具有炎性免疫變應(yīng)性成分的皮膚病是皮膚性、粘膜性或跖甲性的牛皮癬，牛皮癬性風(fēng)濕癥或皮膚特異性反應(yīng)，如濕疹，呼吸道特異性反應(yīng)或齦肥大。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其特征在于所述真皮或表皮增生是尋常疣、扁平疣、疣狀表皮發(fā)育不良、口腔或鮮紅乳頭狀瘤病或T淋巴瘤。
15.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其特征在于所述的由紫外線輻射引起的增生是嗜堿細(xì)胞和棘細(xì)胞上皮瘤。
16.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其特征在于所述皮膚癌前期病變是角化棘皮瘤。
17.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其特征在于所述免疫性皮膚病是紅斑狼瘡。
18.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其特征在于所述膠原病是硬皮病。
19.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其特征在于所述眼科疾病是角膜病。
20.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其特征在于所述與老年化或光化性皮膚老化有關(guān)的疾病是干燥病。
21.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其特征在于所述皮脂功能性疾病是高皮脂溢性痤瘡或單皮脂溢。
22.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其特征在于所述色素沉著病是色素沉著過度，黑斑病，色素沉著不足和白斑。
23.藥物組合物，其特征在于它包含在生理上可接受的載體中的至少一種權(quán)利要求1-9中任一項所述的化合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的組合物，其特征在于所述權(quán)利要求1-9中任一項的化合物的濃度占組合物總重量的0.001％至10％重量。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的組合物，其特征在于所述權(quán)利要求1-10中任一項的化合物的濃度占組合物總重量的0.01％至1％重量。
26.化妝品組合物，其特征在于它包含在化妝上可接受的載體中的至少一種權(quán)利要求1-9中任一項所述的化合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的組合物，其特征在于所述權(quán)利要求1-9中任一項的化合物的濃度占組合物總重量的0.001％至3％重量。
28.權(quán)利要求26和27中任一項所述的組合物在預(yù)防和/或治療皮膚老化征兆和/或干性皮膚方面的化妝用途。
29.權(quán)利要求26和27中任一項所述的組合物用于身體或頭發(fā)衛(wèi)生的化妝用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的下述通式(I)表示的二芳基化合物，制備它們的方法，以及它們在用于人藥或獸藥的藥物組合物方面、或者在化妝品組合物方面的用途。
文檔編號C07C65/36GK1659132SQ03813053
公開日2005年8月24日 申請日期2003年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月4日
發(fā)明者T·比亞達(dá)蒂, P·科勒特 申請人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司