專利名稱：生產(chǎn)2,3,6－三烷基－8－氟－4－喹啉衍生物的方法
專利說明生產(chǎn)2，3，6-三烷基-8-氟-4-喹啉衍生物的方法 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)2，3，6-三烷基-8-氟-4-喹啉衍生物或其藥學(xué)上可接受鹽的方法，其可用作農(nóng)業(yè)化學(xué)品。
背景技術(shù)：
2，3，6-三烷基-8-氟-4-喹啉衍生物具有控制WO 01/92231記載的農(nóng)業(yè)和園藝疾病的活性。本申請公開一種根據(jù)下述的反應(yīng)方案生產(chǎn)該化合物的方法。

上述方法中，叔丁基苯胺作為起始物首先用合適的保護(hù)基團(tuán)將氨基保護(hù)，然后與作為氟代試劑的SELECTFLUOR(1-(氯代甲基)-4-氟-1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷)二(四氟硼酸鹽))反應(yīng)，將氟原子引入到氨基的鄰位。脫保護(hù)基得到4-叔丁基-2-氟代苯胺中間體。中間體再用2-甲基乙酰乙酸乙酯進(jìn)行烯胺化得到烯胺化合物，然后加熱環(huán)化得到喹啉醇化合物。最后，喹啉醇化合物中的羥基被乙酰化得到目標(biāo)化合物。在該方法中，烯胺-環(huán)化過程已知為Conrad-Limpach合成。但是，這一生產(chǎn)過程有其不足，需要6步反應(yīng)使得生成過程復(fù)雜化。進(jìn)一步的，Conrad-Limpach合成的產(chǎn)物的產(chǎn)率特別低，以至于總產(chǎn)率很低，約為4％。進(jìn)一步的，該方法中要使用，典型的如SELECTFLUOR等昂貴的氟代試劑。由于氟代試劑具有高刺激性和腐蝕性，商業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)過程中使用氟代試劑在費用以及效率方面是不利的。
只有幾種通用的工業(yè)生產(chǎn)方法選擇性的引入氟原子到芳環(huán)上的目標(biāo)位置上。其例子包括用氟硼酸鈉dediazofluorination和涉及芳香氨基的重氮化的Balz-Schiemann反應(yīng)。但是，這些方法有很多工業(yè)問題，因為目標(biāo)化合物是通過不穩(wěn)定和劇毒的芳香族四氟硼酸鹽制成的。WO01/92231公開的4-烷基苯胺的2-位的氟代要求使用強(qiáng)刺激性和腐蝕性的氟代試劑，典型的如selectfluor。當(dāng)大量使用這些氟代試劑時，金屬或玻璃反應(yīng)器的表面就被腐蝕了。這就要求用特殊的反應(yīng)器。這樣，氟代試劑就難以以商業(yè)規(guī)模使用。
因此，就需要發(fā)展一種能高效的提供2，3，6-三烷基-8-氟-4-喹啉衍生物，又不用氟代試劑的方法。
本發(fā)明人確立了一種生產(chǎn)2，3，6-三烷基-8-氟-4-喹啉衍生物的方法，其基本只用兩步反應(yīng)，使用已經(jīng)引入了氟原子的2-氟苯胺，其價格便宜，作為起始物安全且高產(chǎn)。
因此，本發(fā)明的一個目的就是提供一種能夠安全高效地生產(chǎn)的提供2，3，6-三烷基-8-氟-4-喹啉衍生物的生產(chǎn)方法。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供一種用于生產(chǎn)如下式(I)所示的2，3，6-三烷基-8-氟-4-喹啉衍生物或其鹽的方法 其中R1代表任選取代的C1-10烷基或C3-6環(huán)烷基；R2代表任選取代的C1-10烷基或C3-6環(huán)烷基；R3代表任選取代的C1-10烷基，C2-6鏈烯基、苯基C1-6烷基、或C3- 6環(huán)烷基；和R4代表氫原子或羥基的保護(hù)基，所述的方法包括如下步驟(i)使下式(II)所示的化合物烷基化
與R1-X(其中R1如上定義且X代表羥基或鹵素原子)或R1’(其中R1’為與R1具有相同碳原子的烯烴)在壓力下，在氯化鋅存在下反應(yīng)，得到下式(III)所示的4-烷基-2-氟代苯胺衍生物 其中R1如上定義；和(ii)用式(III)所示的化合物與式(IV)所示的α-烷基-β-酮酯反應(yīng) 其中R2和R3如上定義；R5代表C1-4烷基，得到式(V)所示的烯胺中間體
其中R1、R2、R3，和R5如上定義，將烯胺中間體環(huán)化得到式(I)所示化合物，其中R4代表氫原子、4-位上有保護(hù)基的任選保護(hù)的羥基。
定義在本發(fā)明中，烷基可以是直鏈或者支鏈的，可作為一個基團(tuán)或基團(tuán)的一部分，此處使用的術(shù)語“鹵素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
式(I)所示的化合物根據(jù)本發(fā)明的制備方法要制備的化合物是式(I)所示的2，3，6-三烷基-8-氟-4-喹啉衍生物。在式(I)中，R1和R2各自獨立的代表C1 -10烷基，優(yōu)選C1-6烷基，或C3-6環(huán)烷基。該烷基任選被包括鹵素原子、羥基和C1-4烷氧基的一個或多個取代基取代。
進(jìn)一步的，在式(I)中，R3代表C1-10烷基，優(yōu)選C1-6烷基，C2-6烯基、苯基C1-6烷基、或C3-6環(huán)烷基。C1-10烷基可以任選被取代，優(yōu)選的取代基的例子包括如上述R1和R2的取代基。
式(I)所示的化合物可以成鹽。這樣的鹽的例子有堿金屬鹽、堿土金屬鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、對甲苯磺酸鹽、和甲基磺酸鹽。
式(I)所示化合物的生產(chǎn)步驟(i)本發(fā)明的步驟(i)是烷基化反應(yīng)，可以根據(jù)日本專利公開No.944/1983的記載來進(jìn)行。特別的，在存在酸催化劑的情況下，優(yōu)選在壓力容器中氟代苯胺鹽酸鹽和烷基化試劑在壓力下進(jìn)行熱反應(yīng)完成Friedel-Crafts反應(yīng)。
烷基化試劑是R1-X代表的化合物，其中R1如式(I)中定義和X代表羥基或鹵素原子，或具有與R1相等碳原子數(shù)的烯烴。在R1-X(X＝OH)的情形中，優(yōu)選使用仲醇或叔醇。烷基化試劑的用量應(yīng)當(dāng)正確確定。但是，優(yōu)選烷基化試劑的用量為約1到10當(dāng)量，更優(yōu)選約1到5當(dāng)量，基于式(II)所示的化合物。
優(yōu)選的Friedel-Crafts反應(yīng)催化劑為質(zhì)子酸，典型代表如鹽酸、硫酸等與路易斯酸，典型代表如氯化鋅的組合使用。更優(yōu)選使用氯化鋅。催化劑的用量沒有限制，催化劑的用量優(yōu)選在0.25到0.5當(dāng)量的范圍內(nèi)。
反應(yīng)溫度優(yōu)選150℃或以上，考慮到需要更有效的進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)溫度更優(yōu)選150到200℃的范圍內(nèi)。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中，施用壓力用于增大烷基化反應(yīng)的速率，增強(qiáng)烷基化反應(yīng)在芳環(huán)的4-位的區(qū)域選擇性。從實際經(jīng)驗看，壓力不能低于3atm，更優(yōu)選在4到10atm的范圍內(nèi)。
步驟(i)一般可以不用溶劑或在惰性溶劑如二硫化碳或硝基芐基中進(jìn)行。反應(yīng)容器優(yōu)選使用耐壓玻璃容器或不銹鋼容器。由于在酸性氛圍中不銹鋼的表面會被腐蝕，優(yōu)選使用內(nèi)部有玻璃容器密封或鈦金屬包層的不銹鋼容器。
由步驟(i)得到式(III)所示化合物。式(III)所示的化合物可以利用產(chǎn)品和起始物的親脂性不同進(jìn)行純化。特別的，產(chǎn)物可以用合適的有機(jī)溶劑如己烷或乙酸乙酯提取得到式(III)所示化合物，而僅使得具有更高水溶性的起始物選擇性的停留在水層。式(III)所示的化合物也可以通過蒸餾來分離和純化。
在本發(fā)明中，步驟(i)之后的步驟(ii)包括烯胺化和其后的環(huán)化。烯胺化和環(huán)化也可以在步驟(i)之后以一釜法完成?；蛘?，在烯胺化之后，進(jìn)行后處理將烯胺化合物(V)從反應(yīng)體系中取出然后進(jìn)行環(huán)化以完成步驟(ii)。
式(V)所示的化合物是互變異構(gòu)體能以式(V’)所示的化合物存在
其中R1、R2、R3，和R5如上定義。
步驟(ii)在步驟(ii)中，首先使式(III)所示化合物與式(IV)所示化合物反應(yīng)進(jìn)行烯胺化。式(IV)的R2和R3對應(yīng)于式(I)所示化合物中的R2和R3。所以，考慮到目標(biāo)化合物，也就是式(I)的結(jié)構(gòu)，式(IV)所示化合物的結(jié)構(gòu)可以準(zhǔn)確的確定。R5代表C1-4烷基，優(yōu)選甲基或乙基。式(IV)所示化合物的優(yōu)選的例子包括2-甲基乙酰乙酸甲酯、2-甲基乙酰乙酸乙酯、2-芐基乙酰乙酸乙酯、2-乙基乙酰乙酸乙酯、2-異丙基乙酰乙酸乙酯、和2-烯丙基乙酰乙酸乙酯?？紤]到例如反應(yīng)條件，式(IV)所示的α-烷基-β-酮酯的用量能夠準(zhǔn)確的確定。但是，優(yōu)選的式(IV)所示α-烷基-β-酮酯的用量為約0.8至2.0當(dāng)量，更優(yōu)選為約1.0到1.5當(dāng)量，最優(yōu)選為約1.2到1.3當(dāng)量。
反應(yīng)優(yōu)選在有酸或堿催化劑存在下進(jìn)行。更優(yōu)選使用酸催化劑。酸催化劑包括質(zhì)子酸，如醋酸、三氟乙酸、和對甲苯磺酸，和路易斯酸如三氟化硼二乙醚復(fù)合物。堿催化劑包括哌啶。如使用哌啶，優(yōu)選使用乙醇溶劑。在此情形下，反應(yīng)時間一般長于使用酸催化劑的情形。
烯胺化反應(yīng)也可以不使用溶劑完成。但是，一般的，烯胺化在惰性溶劑中進(jìn)行，如甲苯、二甲苯、或乙醇，與水一起形成共沸混合物。烯胺化優(yōu)選加熱到100到140℃進(jìn)行，同時通過共沸除去產(chǎn)生的水，以使反應(yīng)進(jìn)行下去。為了有效的除去反應(yīng)進(jìn)行中生成的水，優(yōu)選的應(yīng)設(shè)計反應(yīng)容器。例如，Dean-Stark分水器或適當(dāng)?shù)拿撍畡┤绶肿雍Y引入到反應(yīng)器中以有效的除水。
以甲苯做溶劑的反應(yīng)在回流下攪拌2到5小時?？梢酝ㄟ^4-烷基-2-氟代苯胺衍生物監(jiān)測反應(yīng)的徹底性，例如用高效液相色譜監(jiān)測反應(yīng)。因為反應(yīng)是一個平衡反應(yīng)，起始物不能全部消耗掉。優(yōu)選的，當(dāng)4-烷基-2-氟代苯胺衍生物的減少基本上停止時，就結(jié)束反應(yīng)。這是因為，即使反應(yīng)還進(jìn)一步進(jìn)行，不利的反應(yīng)如生成的式(V)所示的烯胺化合物發(fā)生降解，有時候會導(dǎo)致低產(chǎn)率。
由于這樣得到的烯胺化合物不穩(wěn)定且會在硅膠上迅速分解，用硅膠色譜分離烯胺化合物是困難的。優(yōu)選用蒸餾分離。一般的，烯胺化合物可以不必分離就進(jìn)行下一步的環(huán)化反應(yīng)。
在本發(fā)明中，當(dāng)4-烷基-2-氟代苯胺作為起始物尚未反應(yīng)時，在環(huán)化反應(yīng)中就存在這樣一種的擔(dān)心，即式(VI)所示的喹啉醇化合物、也就是作為產(chǎn)物的式(I)(R4＝H)的互變異構(gòu)體，其4-位的酮位會與4-烷基-2-氟代苯胺的氨基反應(yīng)形成副產(chǎn)物，這會顯著降低產(chǎn)率。為避免這種不利的反應(yīng)，在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，在烯胺化之后，向溶液中加入堿，如哌啶或三乙胺，使溶液有穩(wěn)定的堿性，然后將乙?；噭┤绱姿狒蛞阴Ｂ燃尤胍詫⑸形捶磻?yīng)的4-烷基-2-氟代苯胺的氨基乙?；?。這樣抑制了氨基的親核性也就抑制了副產(chǎn)物的產(chǎn)生。氨基保護(hù)基不限于乙酰基，一般通用的保護(hù)基，如酰胺型保護(hù)基如新戊酰和氨基甲酸酯型保護(hù)基如芐氧基羰基和叔丁氧基羰基都可用。
在步驟(ii)中，通過加熱進(jìn)行隨后的式(V)的環(huán)化反應(yīng)。該反應(yīng)允許在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行，加熱優(yōu)選在溶劑的回流溫度。優(yōu)選溶劑的例子包括二苯基醚、二甲苯、多聚磷酸、四甲基苯、聯(lián)苯、二甲基甲酰胺、和二甲亞砜。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，當(dāng)烯胺化反應(yīng)和隨后的環(huán)化反應(yīng)以一釜法進(jìn)行時，加入二苯基醚到烯胺化反應(yīng)的溶液中，混合物加熱到二苯基醚的沸點，250℃，蒸發(fā)除去甲苯。該反應(yīng)是熱致發(fā)生的分子內(nèi)親雙烯體的多中心反應(yīng)，其中的親雙烯體是烯胺的a，β-不飽和羰基部分與苯核的反應(yīng)，這一反應(yīng)一般被稱為“Conrad-Limpach喹啉醇合成”。該反應(yīng)也可以在二甲苯溶劑中在140℃到溶劑的回流溫度進(jìn)行反應(yīng)?；蛘撸鶕?jù)WO00/47577記載的方法進(jìn)行。特別的，以多磷酸為溶劑，通過加熱到160℃，烯胺化和環(huán)化反應(yīng)可以一步得到式(I)所示的R4＝H的喹啉醇化合物。
式(I)化合物，其中R4＝H，是互變異構(gòu)體，也能以式(VI)的形式存在
其中R1、R2和R3如上定義。
環(huán)化反應(yīng)可以通過將烯胺反應(yīng)混合物與溶劑混和然后加熱反應(yīng)體系來進(jìn)行?；蛘?，將烯胺反應(yīng)混合物(其中甲苯已經(jīng)通過蒸發(fā)除去)滴入到沸騰溶劑中。反應(yīng)進(jìn)行的很快，當(dāng)反應(yīng)溫度達(dá)到245到250℃時反應(yīng)完畢。反應(yīng)溶液冷卻到室溫，一般緩慢攪拌12小時使之結(jié)晶得到式(I)的化合物，其中R4＝H，基本上是單一化合物。
在本發(fā)明中，如果必要，其中R4＝H的式(I)的化合物4-位的羥基可以用常規(guī)方法保護(hù)。羥基的保護(hù)基沒有特別的限制。優(yōu)選的保護(hù)基的特別例子包括C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基C1-6烷基羰基、C3-6環(huán)烷基羰基、和C3-6環(huán)烷氧基羰基。保護(hù)基可以用保護(hù)基通用的方法引入。例如，當(dāng)用乙?；鞅Ｗo(hù)基時，可以通過將其中R4＝H的式(I)的化合物的溶液溶于吡啶和足量的醋酸酐或乙酰氯中，使反應(yīng)在80℃進(jìn)行1小時，基本定量得到作為目標(biāo)化合物的2，3，6-三烷基-8-氟-4-乙酰氧基喹啉衍生物。
反應(yīng)完畢后，通過蒸發(fā)溶劑和從正己烷中重結(jié)晶得到式(I)的化合物的純晶體。若欲得碳酸酯保護(hù)的化合物，則其中R4＝H的式(I)的化合物4-位的羥基可以通過與適當(dāng)?shù)膲A，如氫化鈉進(jìn)行得質(zhì)子反應(yīng)，然后與碳酸酯酯化試劑反應(yīng)，典型的如氯甲酸乙酯。另一方面，若欲得烷基醚保護(hù)的化合物，則其中R4＝H的式(I)的化合物可以與堿如碳酸鉀反應(yīng)，然后與烷基化試劑，典型地如碘甲烷反應(yīng)。

下面的實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實施例14-叔丁基-2-氟苯胺將攪拌器和5.50ml的36％鹽酸放入玻璃反應(yīng)器中，將氯化鋅(5.24g，0.0383mol)溶于其中。一邊攪拌一邊按順序加入2-氟代苯胺(10.0ml，0.104mol)和叔丁醇(9.90ml，0.104mol)。玻璃容器裝在不銹鋼壓力容器之內(nèi)，它被密封以防內(nèi)壓泄漏。然后容器內(nèi)的物質(zhì)邊攪拌邊加熱到190℃進(jìn)行反應(yīng)。初始壓力為約5atm。反應(yīng)持續(xù)72小時。在確信溫度降低到滿意程度之后，打開壓力容器，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(200ml)，然后攪拌混合物使之均勻。加入水(200ml)后，用氫氧化鈉中和混合物調(diào)整pH值到9。過濾掉大量的棕色固體沉淀。有機(jī)層從濾液中分離出來再次用水洗滌。有機(jī)層濃縮得到16.9g暗棕色油狀物。用標(biāo)準(zhǔn)樣品作參照，用絕對標(biāo)準(zhǔn)曲線方法定量測定該物質(zhì)。結(jié)果顯示產(chǎn)率為79.2％。
E1-MSm/z 170(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ1.26(9H，s，t-Bu)，3.56(br，NH2)，6.74(1H，t-like，J＝9.3Hz，H6)，6.95(1H，ddd，J＝7.5，2.1，0.7Hz，H5)，7.94(1H，dd，J＝13.4，1.9Hz，H3)。
實施例26-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇將4-叔丁基-2-氟苯胺(5.06g，30.3mmol)溶于甲苯中(120ml)，然后加入2-甲基乙酰乙酸乙酯(5.75ml，40.6mmol)和對甲苯磺酸一水合物(50mg)。在裝備有Dean-Stark設(shè)備的反應(yīng)器中回流加熱3小時。反應(yīng)溶液冷卻到室溫。按順序加入二苯基醚(50ml)，哌啶(2.0ml)，和醋酸酐(1.0ml)，攪拌混合物30min。再次加熱被攪拌的混合物，蒸發(fā)除去作為溶劑的甲苯。然后反應(yīng)溫度升高到250℃并保持10min完成環(huán)化。反應(yīng)溶液冷卻到室溫然后徹夜放置使之結(jié)晶。過濾收集沉淀出的白色結(jié)晶，用正己烷洗滌。得到的白色結(jié)晶在室溫減壓干燥3小時得到6-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇(4.82g，產(chǎn)率64.5％)。
FAB-MSm/Z 248(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ1.33(9H，s，t-Bu)，2.13(3H，s，CH3)，2.52(3H，s，CH3)，7.34(1H，dd，J＝12.9，2.2Hz，H3-芳香族)，8.10(1H，d，J＝1.5Hz，H5-芳香族)，8.92(1H，bs，NH)。
實施例36-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇(EMA滴加方法)將4-叔丁基-2-氟苯胺(5.06g，30.3mmol)溶于甲苯中(80ml)，然后加入對甲苯磺酸一水合物(50mg)。在裝備有Dean-Stark設(shè)備的反應(yīng)器中回流加熱混合物。以至少2小時時間，將溶于甲苯(20ml)中的2-甲基乙酰乙酸乙酯(5.75ml，40.6mmol)逐滴加入到熱溶液中。滴加完畢后，再回流加熱2小時。反應(yīng)溶液冷卻到室溫。按順序加入二苯基醚(50ml)，哌啶(2.0ml)，和醋酸酐(1.0ml)，攪拌混合物30min。再次加熱被攪拌的混合物，蒸發(fā)除去作為溶劑的甲苯。然后反應(yīng)溫度升高到250℃并保持10min完成環(huán)化。反應(yīng)溶液冷卻到室溫然后過夜放置使之結(jié)晶。過濾收集沉淀出的白色結(jié)晶，用正己烷洗滌。得到的白色結(jié)晶在室溫減壓干燥3小時得到6-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇(5.17g，產(chǎn)率69.0％)。
實施例46-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇多聚磷酸(10.8g)加熱到160℃。然后逐滴加入4-叔丁基-2-氟苯胺(1.89g，11.3mmol)和2-甲基乙酰乙酸乙酯(1.96g，13.5mmol)的混合物，在該溫度下攪拌混合物3小時。冷卻反應(yīng)溶液，然后加入水(50ml)。用乙酸乙酯(50ml)萃取混合物兩次。合并有機(jī)層并用水洗滌。減壓蒸發(fā)除去合并了的有機(jī)層中的溶劑，得到油狀物。油狀物從乙酸乙酯-正己烷中重結(jié)晶出得到白色晶體的6-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇(0.97g，產(chǎn)率34.7％)。
FAB-MSm/z 248(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ1.33(9H，s，t-Bu)，2.13(3H，s，CH3)，2.52(3H，s，CH3)，7.33(1H，dd，J＝12.9，2.2Hz，H3-芳香族)，8.10(1H，d，J＝1.5Hz，H5-芳香族)，8.93(1H，bs，NH)。
實施例56-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇將4-叔丁基-2-氟苯胺(5.06g，30.3mmol)溶于甲苯中(120ml)，然后加入2-甲基乙酰乙酸乙酯(5.75ml，40.6mmol)和對甲苯磺酸一水合物(50mg)。在裝備有Dean-Stark設(shè)備的反應(yīng)器中回流加熱3小時。反應(yīng)溶液冷卻，然后傾倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，再用乙酸乙酯(50ml)萃取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層然后過濾掉固體。濃縮濾液得到5.99g棕色油狀物。油狀物溶入二甲苯(155ml)中制得一種溶液，再對其加熱攪拌1小時。反應(yīng)溶液冷卻后，蒸發(fā)除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜(乙酸乙酯-正己烷＝1∶1)純化得到6-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇(845mg，產(chǎn)率11.3％)。
FAB-MSm/z 248(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ1.33(9H，s，t-Bu)，2.13(3H，s，CH3)，2.52(3H，s，CH3)，7.33(1H，dd，J＝12.9，2.1Hz，H3-芳香族)，8.11(1H，d，J＝1.5Hz，H5-芳香族)，8.92(1H，bs，NH)。
實施例66-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-乙酰氧基喹啉將實施例5中制備的6-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇(3.93g，15.9mmol)溶于吡啶(13ml，159mmol)中。加入醋酸酐(15ml，159mmol)，攪拌混合物并加熱到80℃進(jìn)行1小時。減壓蒸發(fā)除去作為溶劑的吡啶和殘存的醋酸酐得到油狀的殘余物4.90g。油狀物溶于正己烷(4.5ml)中制得溶液。向溶液中加入晶種，在室溫輕輕攪拌混合物12小時得到大量白色結(jié)晶。通過過濾收集晶體，用冷正己烷(4.5ml)快速洗滌，在室溫干燥12小時得到6-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-乙酰氧基喹啉的白色結(jié)晶(2.53g，產(chǎn)率90.1％)。
FAB-MSm/z 290(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ1.38(9H，s，t-Bu)，2.26(3H，s，乙?；?，2.52(3H，s，CH3)，2.75(3H，s，CH3)，7.37(1H，d，J＝1.9Hz，H5-芳香族)，7.43(1H，dd，J＝12.9，1.9Hz，H7-芳香族)。
實施例74-叔戊基-2-氟苯胺將攪拌器和5.50ml的36％鹽酸放入玻璃反應(yīng)器中，將氯化鋅(5.24g，0.0383mol)溶于其中。一邊攪拌一邊按順序加入2-氟代苯胺(10.0ml，0.104mol)和叔戊醇(11.4ml，0.104mol)。玻璃容器封裝在不銹鋼壓力容器之內(nèi)，它被密封以防內(nèi)壓泄漏。然后容器內(nèi)的物質(zhì)邊攪拌邊加熱到190℃進(jìn)行反應(yīng)。初始壓力為約5atm。反應(yīng)持續(xù)72小時。在確信溫度降低到滿意程度之后，打開壓力容器，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(200ml)，然后攪拌使混合物均勻。加入水(200ml)后，用氫氧化鈉中和混合物調(diào)整pH值到9。過濾掉大量的棕色固體沉淀。有機(jī)層從濾液中分離出來再次用水洗滌。有機(jī)層濃縮得到17.5g暗棕色油狀物。該油狀物用硅膠柱色譜(正己烷-乙酸乙酯＝10∶1)純化得到4-叔戊基-2-氟苯胺，(9.22g，產(chǎn)率49.0％)。將部分產(chǎn)物的氨基乙?；玫揭阴；a(chǎn)物4-叔戊基-2-氟-N-乙酰苯胺，從而確定其結(jié)構(gòu)。
E1-MSm/z 224(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ0.67(3H，t，J＝7.3Hz，戊基-CH2CH3)，1.25(6H，s，戊基-CH3)，1.60(2H，q，J＝7.5Hz，戊基-CH2cH3)，2.21(3H，s，乙?；?CH3)，7.03(1H，dd，J＝17.1，1.9Hz，H3)，7.07(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz，H5)，7.29.(1H，brs，NH)，8.16(1H，dd，J＝8.5，8.5Hz，H6)。
實施例86-叔戊基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇將4-叔戊基-2-氟苯胺(2.00g，11.1mmol)溶于甲苯中(15ml)，然后加入2-甲基乙酰乙酸乙酯(1.56ml，11.1mmol)和三氟化硼二乙醚絡(luò)合物(50ml)。在反應(yīng)器中回流加熱混合物6小時，該反應(yīng)器有一個頂端裝有一個帶有分子篩的回流冷凝管的燒瓶。反應(yīng)溶液冷卻到室溫。按順序加入二苯基醚(50ml)，哌啶(0.7ml)，和醋酸酐(0.3ml)，攪拌混合物30分鐘。再次加熱被攪拌的混合物，蒸發(fā)除去作為溶劑的甲苯。然后反應(yīng)溫度升高到250℃并保持10min完成環(huán)化。反應(yīng)溶液冷卻到室溫然后過夜放置使之結(jié)晶。過濾收集沉淀出的棕色結(jié)晶，用正己烷洗滌。得到的棕色結(jié)晶在室溫減壓干燥3hr得到6-叔戊基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇(1.18g，產(chǎn)率41.0％)。
FAB-MSm/z 263(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ0.64(3H，t，J＝7.6Hz，戊基-CH2CH3)，1.31(6H，s，戊基-CH3)，1.65(2H，q，J＝7.3Hz，戊基-CH2CH3)，2.14(3H，s，2-CH3)，2.48(3H，s，3-CH3)，2.52(3H，s，CH3)，7.29(1H，dd，J＝12.9，1.9Hz，H7-芳香族)，8.05(1H，d，J＝1.2Hz，H5-芳香族)，8.51(1H，bs，NH)。
實施例96-叔戊基-8-氟-2，3-二甲基-4-乙酰氧基喹啉將實施例8中制備的6-叔戊基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇(1.10g，4.21mmol)溶于吡啶(3.4ml，42.1mmol)中。加入醋酸酐(6.0ml，63.6mmol)，攪拌混合物并加熱到80℃進(jìn)行2小時。減壓蒸發(fā)除去作為溶劑的吡啶和殘存的醋酸酐得到油狀的殘余物。向殘余物中加入乙酸乙酯(100ml)，然后按順序分別用飽和鹽水、10％檸檬酸水溶液，和飽和鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。過濾固體然后減壓濃縮濾液。殘余的油狀物用硅膠柱色譜(正己烷-乙酸乙酯＝8∶1)純化得到6-叔戊基-8-氟-2，3-二甲基-4-乙酰氧基喹啉(1.22g，產(chǎn)率95.9％)。
FAB-MSm/z 304(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ0.68(3H，t，J＝7.3Hz，戊基-CH2CH3)，1.34(6H，s，戊基-CH3)，1.69(2H，q，J＝7.6Hz，戊基-CH2CH3)，2.26(3H，s，乙酰基-CH3)，2.52(3Hs 2-CH3)，2.75(3H，s，3-CH3)，7.32(1H，d，J＝1.7Hz，H5-芳香族)，7.37(1H，dd，J＝12.9，2.0Hz，117-芳香族)。
實施例106-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-甲氧基羰氧基喹啉將實施例5中制備的6-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇(1.00g，4.05mmol)溶于無水四氫呋喃(20ml)中。在氬氣氛中并用冰冷卻下，加入60％氫化鈉(160mg)，混合物的溫度恢復(fù)到室溫，攪拌混合物1小時直到停止放出氣體。再次用冰浴冷卻混合物然后逐滴加入到氯甲酸甲酯(376ml，4.86mmol)溶于無水四氫呋喃(5ml)形成的溶液之中，室溫再持續(xù)攪拌3小時。反應(yīng)溶液倒入冰水中，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。過濾固體然后減壓濃縮濾液。殘余物用硅膠柱色譜(乙酸乙酯-正己烷＝3∶1)純化得到6-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-甲氧基羰氧基喹啉(784mg，產(chǎn)率63.5％)。
FAB-MSm/z 306(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ1.38(9H，s，t-Bu)，2.32(3H，s，2-CH3)，2.76(3H，s，3-CH3)，4.00(3H，s，OCH3)，7.42(1H，d，J＝1.9Hz，H5-芳香族)，7.45(1H，dd，J＝12.9，1.9Hz，H7-芳香族)。
實施例116-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-乙氧基甲氧基喹啉將實施例5中制備的6-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇(1.00g，4.05mmol)溶于無水四氫呋喃(20ml)中。在氬氣氛中并用冰冷卻下，加入60％氫化鈉(320mg)，混合物的溫度恢復(fù)到室溫，然后攪拌混合物1小時直到停止放出氣體。再次用冰浴冷卻混合物然后逐滴加入到乙氧甲基氯(761ml，8.10mmol)溶于無水四氫呋喃(5ml)形成的溶液之中，室溫再持續(xù)攪拌6小時。反應(yīng)溶液倒入冰水中，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。過濾固體然后減壓濃縮濾液。殘余物用硅膠柱色譜(乙酸乙酯-正己烷＝3∶1)純化得到6-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-乙氧基甲氧基喹啉(145mg，產(chǎn)率11.7％)。
FAB-MSm/z 306(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.36(9H，s，t-Bu)，2.17(3H，s，2-CH3)，2.53(3H，s，3-CH3)，3.51(2H，q，J＝7.1Hz)，5.53(2H，s)，7.37(1H，dd，J＝17.3，2.4Hz，H7-芳香族)，8.21(1H，d，J＝2.4Hz，115-芳香族)。
實施例124-環(huán)己基-2-氟苯胺將攪拌器和5.50ml的36％鹽酸放入玻璃反應(yīng)器中，將氯化鋅(5.24g，0.0383mol)溶于其中。一邊攪拌一邊按順序加入2-氟苯胺(10.0ml，0.104mol)和環(huán)己醇(10.4ml，0.104mol)。玻璃容器封裝在不銹鋼壓力容器之內(nèi)，它被密封以防內(nèi)壓泄漏。然后將容器加熱到190℃并攪拌進(jìn)行反應(yīng)。初始壓力為約5atm。反應(yīng)持續(xù)72小時。在確信溫度降低到滿意之后，打開壓力容器，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(200ml)，然后攪拌使混合物均勻。加入水(200ml)后，用氫氧化鈉中和混合物調(diào)整pH值到9。過濾掉大量的棕色固體沉淀。有機(jī)層從濾液中分離出來再次用水洗滌。有機(jī)層濃縮得到15.1g暗棕色油狀物。油狀物用硅膠柱色譜(乙酸乙酯-正己烷＝1∶5)純化得到4-環(huán)己基-2-氟苯胺(6.63g，產(chǎn)率33.0％)。
E1-MSm/z 194(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ1.34(6H，m)，1.82(4H，m)，2.39(1H，m)，3.55 2H，(bs，NH2)，6.73(1H，dd，J＝17.1，8.1Hz)，6.78(1H，dd，J＝8.0，1.9Hz)，6.84(1H，dd，J＝12.4，1.7Hz)。
實施例136-環(huán)己基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇將4-環(huán)己基-2-氟代苯胺(5.00g，25.9mmol)溶于甲苯中(100ml)，然后加入2-甲基乙酰乙酸乙酯(4.77ml，33.7mmol)和對甲苯磺酸一水合物(50mg)。在裝備有Dean-Stark設(shè)備的反應(yīng)器中回流加熱3小時。。反應(yīng)溶液冷卻到室溫。按順序加入二苯基醚(50ml)，哌啶(2.0ml)，和醋酸酐(1.0ml)，攪拌混合物30min。再次加熱被攪拌的混合物，蒸發(fā)除去作為溶劑的甲苯。然后反應(yīng)溫度升高到250℃并保持10min完成環(huán)化。反應(yīng)溶液冷卻到室溫然后過夜放置使之結(jié)晶。過濾收集沉淀出的白色結(jié)晶，用正己烷洗滌。得到的白色結(jié)晶在室溫減壓干燥3小時得到6-環(huán)己基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇(3.56g，產(chǎn)率50.4％)。
FAB-MSm/z 274(M+H)+；1HNMR(d6-DMSO)δ1.40(6H，m)，1.60(4H，m)，2.41(3H，s)，7.41(1H，d，J＝12.9)，7.68(1H，s)，11.25(1H，s)。
實施例146-環(huán)己基-8-氟-2，3-二甲基-4-乙酰氧基喹啉將實施例5中制備的6-環(huán)己基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇(3.00g，11.0mmol)溶于吡啶(8.70ml，110mmol)中。向其中加入醋酸酐(11.2ml，110mmol)后，攪拌混合物并加熱到80℃進(jìn)行反應(yīng)2小時。減壓蒸發(fā)除去作為溶劑的吡啶和殘存的醋酸酐。向殘余物中加入乙酸乙酯(100ml)，然后按順序分別用飽和鹽水、10％檸檬酸水溶液，和飽和鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。過濾固體然后減壓濃縮濾液。殘余的油狀物用硅膠柱色譜(正己烷-乙酸乙酯＝8∶1)純化得到6-環(huán)己基-8-氟-2，3-二甲基-4-乙酰氧基喹啉(3.17g，產(chǎn)率91.2％)。
FAB-MSm/z 317(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ1.27(2H，m)，1.45(4H，m)，1.90(4H，m)，2.26(3H，s，乙?；?CH3)，2.25(3H，s)，2.52(3H，s)，2.75(3H，s)，2.64(1H，m)，7.25(2H，m)。
權(quán)利要求
1.一種用于生產(chǎn)如下式(I)所示的2，3，6-三烷基-8-氟-4-喹啉衍生物或其鹽的方法 其中R1代表任選取代的C1-10烷基或C3-6環(huán)烷基；R2代表任選取代的C1-10烷基或C3-6環(huán)烷基；R3代表任選取代的C1-10烷基、C2-6鏈烯基、苯基C1-6烷基、或C3- 6環(huán)烷基；和R4代表氫原子或羥基的保護(hù)基，所述的方法包括如下步驟(i)使下式(II)所示的化合物烷基化 與R1-X(其中R1如上定義且X代表羥基或鹵素原子)或R1’(其中R1’為與R1具有相同碳原子的烯烴)在壓力下，在氯化鋅存在下反應(yīng)，得到下式(III)所示的4-烷基-2-氟苯胺衍生物 其中R1如上定義；和(ii)用式(III)所示的化合物與式(IV)所示的α-烷基-β-酮酯反應(yīng) 其中R2和R3如上定義；和R5代表C1-4烷基，得到式(V)所示的烯胺中間體 其中R1、R2、R3，和R5如上定義，烯胺中間體環(huán)化得到式(I)所示化合物，其中R4代表氫原子，和4-位上有保護(hù)基的任選保護(hù)的羥基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(IV)所示化合物是2-甲基乙酰乙酸乙酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(I)所示化合物中，R1代表叔丁基，R2和R3代表甲基，和R4代表氫原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(I)所示化合物中，R1代表叔丁基，R2和R3代表甲基，和R4代表乙酰基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(II)所示化合物是鹽酸加合鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R4代表的羥基保護(hù)基是C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基C1-6烷基羰基、C3-6環(huán)烷基羰基、或C3-6環(huán)烷氧基羰基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(i)和步驟(ii)以一釜法進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2，3，6－三烷基－8－氟－4－喹啉衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法，其可用作農(nóng)業(yè)化學(xué)品。在本方法中，以2－氟代苯胺作為起始物，對其4－位選擇性烷基化，應(yīng)用改良的Conrad－Limpach合成法進(jìn)行一釜法合成，高產(chǎn)高效的生產(chǎn)出2，3，6－三烷基－8－氟－4－喹啉衍生物。
文檔編號C07D215/22GK1668597SQ0381649
公開日2005年9月14日 申請日期2003年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月11日
發(fā)明者西塚俊雄, 栗原寬, 山本一美 申請人:明治制果株式會社