專利名稱：厄貝沙坦的新合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種厄貝沙坦的新合成方法。
本申請要求申請日為2002年7月16日的美國臨時專利申請60/396,424和申請日為2002年8月9日的美國臨時專利申請60/402,490的優(yōu)先權(quán)。
厄貝沙坦是已知的血管緊張素II的受體拮抗劑(阻斷劑)。血管緊張素是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)中的重要參與者，對血壓有很強的影響。厄貝沙坦的結(jié)構(gòu)如下式(I)所示。
尤其是在美國專利5,270,317和5,559,233中討論了厄貝沙坦的合成方法；它們以其全部結(jié)合于此作為參考。在其中公開的合成方法中，倒數(shù)第二個反應(yīng)前的步驟(除檢測和純化步驟之外)涉及聯(lián)苯環(huán)上的氰基與疊氮化物，例如三丁基錫疊氮化物反應(yīng)的反應(yīng)，反應(yīng)時間需要210小時長，例如可參見專利‘317。
在美國專利5,629,331中也公開了使用偶極惰性溶劑，由前體2-正-丁基-3-[(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮和疊氮化鈉合成厄貝沙坦的方法。如專利‘331中承認(rèn)的，使用疊氮化物會帶來安全風(fēng)險(第4欄第39行)。而且，偶極惰性溶劑(例如甲基吡咯烷酮)具有相對較高的沸點，難以除去。
有必要改進厄貝沙坦的合成路線。
一方面，本發(fā)明涉及制備厄貝沙坦的方法，其包括在包含第一和第二相的反應(yīng)體系中在相轉(zhuǎn)移催化劑條件下2-丁基-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮與5-(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑反應(yīng)的步驟。
另一方面，本發(fā)明涉及制備厄貝沙坦的方法，其包括在包含第一和第二相的反應(yīng)體系中在相轉(zhuǎn)移催化劑條件下2-丁基-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮與5-(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑反應(yīng)的步驟，其中第一相包括芳香烴或脂肪烴的第一溶劑，第二相包括水和無機堿，例如KOH、NaOH或LiOH，特別是KOH。
另一方面，本發(fā)明涉及包括在季銨化合物為相轉(zhuǎn)移催化劑的條件下2-丁基-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮與5-(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑反應(yīng)制備厄貝沙坦的方法，反應(yīng)體系包含第一和第二相，其中的第一相包括芳香烴或脂肪烴的第一溶劑，第二相包括水和無機堿，例如KOH、NaOH或LiOH，特別是KOH。
再一方面，本發(fā)明涉及包括在四丁基銨氫硫酸鹽存在的條件下2-丁基-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮與5-(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑反應(yīng)制備厄貝沙坦的方法，反應(yīng)體系包含第一和第二相，第一相包括芳香烴或脂肪烴的第一溶劑，第二相包括水和無機堿，特別是KOH。
仍然進一步的方面，本發(fā)明涉及包含在相轉(zhuǎn)移催化劑存在的條件下2-丁基-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮與5-(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑反應(yīng)的步驟制備2-丁基-3-[(2′-三苯甲基四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-1，3-二氮雜螺環(huán)4.4]壬烷-1-烯-4-酮的方法，反應(yīng)體系包含第一和第二相。
本發(fā)明的另一個具體實施方式
涉及了在相轉(zhuǎn)移催化劑存在的條件下通過將2-丁基1，3-二氮-螺環(huán)[4 4]壬烷-1-烯-4-酮和5-(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑反應(yīng)的步驟制備2-丁基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-1，3-二氮雜螺環(huán)[4 4]壬烷-1-烯-4-酮的方法，反應(yīng)體系包含第一和第二相。
附圖簡述附

圖1是本發(fā)明制備厄貝沙坦過程的示意圖。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種在包含第一和第二液相的兩相反應(yīng)體系中厄貝沙坦的新合成方法。反應(yīng)是在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進行的。
第一和第二相分別包括第一和第二溶劑，它們基本上彼此不互溶，以使得當(dāng)在反應(yīng)器中混合時形成了兩相體系。當(dāng)彼此基本上不互溶的溶劑同體積混合時，形成兩相體系，其中兩相的體積基本相等。優(yōu)選地，基本上不互溶的溶劑彼此溶解的程度約為1％(以重量計)或更少。
第一溶劑可以是芳香烴或脂肪烴，優(yōu)選的第一溶劑為芳香烴。優(yōu)選的芳香烴的例子包括苯、甲苯、間二甲苯、鄰二甲苯和1，2，3，4-四氫化萘，僅提到其中的一些。在本發(fā)明的實施中有用的其它的芳香烴對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。甲苯是作為第一溶劑使用的特別優(yōu)選芳香烴。
第二溶劑包括水。水可以單獨使用，或優(yōu)選地?zé)o機堿與水合用，無機堿例如KOH、NaOH或LiOH，僅提到其中的一些。優(yōu)選的無機堿是KOH。優(yōu)選地，第二相的水中含有堿的摩爾量為下述討論的反應(yīng)物二氮雜螺環(huán)或二聯(lián)苯摩爾量的約7至約12倍。
相轉(zhuǎn)移催化劑對于有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是已知的。當(dāng)要彼此反應(yīng)的至少第一個化合物和第二個化合物具有如此不同的溶解特性以至于沒有它們實際上通用的溶劑，從而，合并溶解其一化合物的溶劑和溶解另一種化合物的溶劑就形成了兩相體系，此時相轉(zhuǎn)移催化劑具有特殊的應(yīng)用。
典型地，當(dāng)這些化合物反應(yīng)時，第一反應(yīng)物溶于第一種溶劑，第二反應(yīng)物溶于第二種溶劑。因為第一個反應(yīng)物的溶劑基本上不溶于第二個反應(yīng)物的溶劑而形成了兩相體系，反應(yīng)發(fā)生在兩相的界面上。使用相轉(zhuǎn)移催化劑(PTC)能極大地提高界面反應(yīng)的反應(yīng)率。
已知某些種類的化合物可以用作相轉(zhuǎn)移催化劑，例如季銨化合物和鏻化合物，僅提到其中兩例。四丁基銨氫硫酸鹽是本發(fā)明實例中應(yīng)用的優(yōu)選的PTC。
本發(fā)明合成方法的第一步中，得到2-丁基-3-[(2′-三苯甲基四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮(IRB-03)。在該中，制得5-(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑(IBR-02)溶于第一溶劑的第一溶液。IBR-02是本領(lǐng)域已知的，例如在美國專利5,128,355中被公開，其中公開的內(nèi)容以其全部結(jié)合于此作為參考。
包含2-丁基-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮(IBR-01)、水、PTC和堿，優(yōu)選為無機堿，最優(yōu)選為KOH的第二溶液也可被制得。堿的存在量大約為相當(dāng)于IBR-01的摩爾數(shù)的約7至約12倍當(dāng)量。2-丁基-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮是本領(lǐng)域已知的，例如在美國專利5,559,233中被公開，也結(jié)合于此作為參考。
第一和第二溶液、以及它們的組分以任意順序混合形成含有第一和第二相的兩相反應(yīng)體系?；旌鲜窃谌我夂线m的容器中，其中裝配有猛力振蕩反應(yīng)體系的工具，以使反應(yīng)體系中兩相的界面最大化?；旌峡梢栽趶募s20℃到約95℃的任意溫度下，優(yōu)選為約90℃。反應(yīng)允許在兩相體系中進行一段時間，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)反應(yīng)溫度調(diào)整該時間。當(dāng)反應(yīng)溫度約為90℃時，通常約1到約2小時的反應(yīng)時間是足夠的。
反應(yīng)過后為了促進相分離，允許反應(yīng)體系冷卻，優(yōu)選地冷卻至約15℃至約30℃的溫度，分離第一(有機，芳香烴)和第二(水)相。如果需要，水相可以用甲苯萃取一次或多次，將萃取物與第一相(有機，芳香烴)合并。從分離的第一相中除去溶劑，優(yōu)進通過蒸發(fā)，特別是在減壓的條件下，得到粗的殘余物。
在本發(fā)明中合成方法的第二個步驟中將三苯甲基從四唑環(huán)上裂開。粗的殘余物溶入合適的水溶性溶劑。如果一種溶劑至少以從80∶20至20∶80(以重量計)中的任意比例與水互溶，該溶劑為水溶性溶劑。丙酮為優(yōu)選的水溶性溶劑。將得到的溶液酸化，優(yōu)選用無機酸或硫酸，在約15℃至約30℃之間的溫度下攪拌。使用薄層色譜法可以方便利地監(jiān)測裂解反應(yīng)的時間。用摩爾過量的堿中和酸(即就是溶液是堿性的)，優(yōu)選用無機堿，特別優(yōu)選KOH水溶液。堿化至pH值為約8至約12，優(yōu)選堿化至pH值為約9-約10.5。蒸發(fā)水溶性溶劑，優(yōu)選在減壓條件下，濃縮堿液從而形成懸浮液。堿化和蒸發(fā)的順序并不重要。也就是可以先蒸發(fā)水溶性溶劑，然后堿化濃縮物。
分離形成的三苯甲醇，酸化液相(例如酸化至pH值為約2至約3.5)，優(yōu)選使用無機酸，最優(yōu)選用鹽酸。冷卻形成的懸浮液，通過例如過濾回收產(chǎn)物。如果需要，可將分離出的產(chǎn)物用有機溶劑洗滌，優(yōu)選低級脂肪醇，最優(yōu)選異丙醇，并干燥，優(yōu)選在減壓條件下。
在另一具體實施方案中，本發(fā)明提供了微粒大小或“微粉化的”厄貝沙坦，其包含大多數(shù)的厄貝沙坦粒子的平均粒度(d.05)為約2μm至約7μm，大多數(shù)粒子中有10體積百分?jǐn)?shù)或更少的粒子具有等于或大于約30μm的粒徑，優(yōu)選為20μm。
包括大多數(shù)厄貝沙坦粒子的微粉化的厄貝沙坦可以通過流體動力粉碎機粉碎得到，其中產(chǎn)生的平均粒度(d.05)為約2μm至7μm，大多數(shù)粒子中的10體積百分?jǐn)?shù)或更少的粒子粒徑等于或大于約10μm。
流體動力粉碎機或“微粉粉碎機”是一種特別優(yōu)選的粉碎機類型，因為它具有生產(chǎn)粒徑分布很窄的小粒子的能力，例如微粉材料。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，微粉粉碎機是利用高速運動的流體(典型地為空氣)氣流中懸浮的粒子間碰撞的動能使粒子裂開。空氣氣流粉碎機就是一種優(yōu)選的流體動力粉碎機。在壓力下將懸浮的粒子注入再循環(huán)的粒子氣流。更小的粒子就帶到了粉碎機內(nèi)部的高處，再被掃入一個與粒度分級器如旋流分離器相連的孔口中。原料可以先通過常規(guī)的磨球機、碾壓機或錘磨機磨至約150至850μm。
起始物料可具有約為20-100微米的平均粒徑。
物料投入通過螺桿加料器或振動給料器控制加料速率的微粉化體系?？諝鈿饬鞣鬯闄C是用控制空氣壓力來操作。Microgrinding MC-500 KX加料速率為40-80千克/小時，進料氣壓是6-8.5巴，研磨氣壓為3-6巴。
微粉化也可以通過針磨機來完成。起始物料可具有約為20-100微米的平均粒徑。物料投入通過螺桿加料器或振動給料器控制加料速率的微粉化體系。粉碎機通過控制速度來操作。Alpine UPZ 160加料速率為60-75千克/小時，粉碎機轉(zhuǎn)速為7,000-15,000轉(zhuǎn)數(shù)/分。
微粉化的厄貝沙坦可用于制備固體口服劑形式的藥物組合物，例如壓制片。壓制片可以通過本領(lǐng)域已知的干式或濕式制粒法制得。除藥理的活性劑或藥品之外，壓制片還包含了大量藥學(xué)上的惰性成分，指的是賦形劑。一些賦形劑允許或益于將藥物制成片劑。另一些賦形劑能有助于藥物完全地運送，例如有助于崩解。
本發(fā)明可以以下列非限制性的實施例作為它的實施方式之一來闡述。
實施例實施例1將KOH(10.4克，157.0毫摩爾)、IRB-01(12.0克，52.0毫摩爾)和Bu4NHSO4(1.8克，5.3毫摩爾)的水溶液(40毫升)加入IRB-02(24.6克，44.1毫摩爾的甲苯溶液(240毫升)中，將形成的兩相混合物加熱至90℃，劇烈攪拌1.5小時。將混合物冷卻至室溫，分離兩相，用甲苯(50毫升)萃取水相。蒸發(fā)合并的有機相；把殘余物溶于丙酮(100毫升)和3N鹽酸(52毫升，156毫摩爾，3eq)，并在室溫下攪拌(TLC監(jiān)測)。緩慢加入KOH(14.6克，260毫摩爾，5eq)的水溶液(100毫升)，在減壓下蒸除丙酮。過濾形成的沉淀物(三苯甲醇)，用水洗滌(2×50毫升)；用甲苯洗滌濾液，用3N鹽酸緩慢酸化至pH值為4。把形成的懸浮液冷卻至0-4℃，另外攪拌30分鐘，過濾。濾餅用冷的異丙醇(2×25毫升)洗滌，在50-60℃下減壓干燥；得到粗的IRB-00(14.5克，33.8毫摩爾)。產(chǎn)率84.3％，純度94％(用HPLC測定)。
實施例2在35-40℃下，將H2SO4(98％，22.6克，12.3毫升，0.225摩爾，1.5eq)的水溶液(160毫升)加入IRB-03(100.6克，0.150摩爾)的丙酮懸浮液(600毫升)中，攪拌7小時(懸浮液消失；TLC監(jiān)測-己烷/EtOAc＝1∶1).在30-40℃下，減壓蒸除反應(yīng)混合物中的丙酮。
將水(500毫升)加入形成的懸浮液中。劇烈攪拌所得混合物，冷卻至0-5℃。緩慢加入KOH(85％，39.6克，0.600摩爾，4eq)的水溶液(100毫升)，并保持反應(yīng)溫度低于15℃，將混合物攪拌30分鐘直至得到穩(wěn)定的pH值(9-10)。然后加入第二部分的KOH(3.0克，50毫摩爾，0.3eq)水溶液(10毫升)，在5-10℃(pH10.5-11.5)條件下將反應(yīng)物再攪拌30分鐘。過濾沉淀物(三苯甲醇)，用水洗滌(2×100毫升)，在50℃下減壓(10毫米汞柱)干燥得到36.5克三苯甲醇(產(chǎn)率約為95％)。用乙酸乙酯(300毫升)萃取水相濾出液，冷卻至10℃，緩慢加入20％的含水H2SO4酸化至pH值為2.0-3.5。在0-4℃條件下，將形成的懸浮液再攪拌30分鐘，過濾。將濾餅用水洗滌兩次(2×100毫升)，然后用EtOAc(100毫升)洗滌，在50℃下減壓干燥3小時得到60.0克(產(chǎn)率為93％)的粗厄貝沙坦。將粗產(chǎn)物(60.0克)在95％的含水乙醇(600毫升)中回流1小時(形成澄清溶液)，允許劇烈攪拌冷卻至室溫。在0-5℃的條件下將混合物再攪拌2小時，過濾，再用冷的95％含水乙醇(100毫升)洗滌。減壓干燥所收集到的固體(3h，50℃，10毫米汞柱)，得到56.0克白色粉末(產(chǎn)率93％)。
權(quán)利要求
1.一種制備2-丁基-3-[2′-(三苯甲基四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的方法，包括在包含第一相和第二相的反應(yīng)體系中在相轉(zhuǎn)移催化劑存在的條件下2-丁基-1，3-二氮雜-螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮與5-(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑反應(yīng)的步驟。
2.權(quán)利要求1的方法，其中的第一相包括芳香烴或脂肪烴，第二相包括水。
3.權(quán)利要求2的方法，其中在反應(yīng)之前將2-丁基-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮溶于堿性水溶液。
4.權(quán)利要求3的方法，其中的堿性水溶液選自KOH、NaOH和LiOH。
5.權(quán)利要求4的方法，其中的堿性水溶液為KOH水溶液。
6.權(quán)利要求2的方法，其中在反應(yīng)之前將5-(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑溶于芳香烴或脂肪烴。
7.權(quán)利要求6的方法，其中5-(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑溶于芳香烴溶液中，芳香烴溶液為甲苯。
8.權(quán)利要求2的方法，其中將5-(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑溶于脂肪烴。
9.權(quán)利要求1的方法，其中的相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨化合物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中的季銨化合物為四丁基銨氫硫酸鹽。
11.一種制備厄貝沙坦的方法，包括的步驟為根據(jù)權(quán)利要求1的方法制備2-丁基-3-[2′-(三苯甲基四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮；加熱混合物至約20和約90℃；分離第一相和第二相；從第一相中除去溶劑得到殘余物；用無機酸酸化殘余物，溶于水溶性溶劑的溶液，用無機堿堿化該水溶性溶劑的溶液；從溶液中除去水溶性溶劑；分離形成的三苯甲醇；并回收厄貝沙坦。
12.權(quán)利要求11的方法，其中的水溶性溶劑是丙酮。
13.權(quán)利要求11的方法，其中用無機堿堿化至pH值為約8至約12。
14.權(quán)利要求13的方法，其中用無機堿堿化至pH值為約9至約10.5。
15.2-丁基-3-[2′-(三苯甲基四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮，其是通過包括在包含第一相和第二相的反應(yīng)體系中在相轉(zhuǎn)移催化劑存在的條件下2-丁基-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮與5-(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑反應(yīng)的步驟的方法制備的。
16.權(quán)利要求15的2-丁基-3-[2′-(三苯甲基四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮，其中第一相包含芳香烴或脂肪烴，第二相包含水。
17.2-丁基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮，其是通過包括在包含第一相和第二相的反應(yīng)體系中在相轉(zhuǎn)移催化劑存在的條件下2-丁基-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮與5-(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑反應(yīng)的步驟的方法制備的。
18.權(quán)利要求17的2-丁基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮，其中第一相包含芳香烴或脂肪烴，第二相包含水。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種使用相轉(zhuǎn)移催化劑合成厄貝沙坦的新方法。還提供了具有微粒大小的厄貝沙坦。
文檔編號C07D403/10GK1668612SQ03816733
公開日2005年9月14日 申請日期2003年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月16日
發(fā)明者G·尼斯涅維奇, I·魯克曼, B·佩爾特西科夫, J·卡夫塔諾夫, B·-Z·多利茨基 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司