專利名稱：(s)－泛托派唑的鹽及其水合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及活性化合物(S)-泛托派唑的新穎鹽。該些新穎鹽可用于醫(yī)藥工業(yè)中供制備藥物用。
背景技術：
吡啶-2-基甲基亞磺?；?1H-苯并咪唑(例如自(例如)EP-A-0005129、EP-A-0166287、EP-A-0174726號及EP-A-0268956號中所熟知者)的H+/K+-腺苷三磷酸酶(ATPase)抑制作用使得其在治療與胃酸分泌增加相關的疾病方面占有相當重要的地位。
已市售或處于臨床研制階段的該類化合物中的活性化合物實例是5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(INN奧美派唑(omeprazole))、(S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(INN伊索派唑(esomeprazole))、5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(INN泛托派唑(pantoprazole))、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(INN南索派唑(lansoprazole))、2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺?；?-1H-苯并咪唑(INN雷貝派唑(rabeprazole))及5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亞磺?；?-1H-咪唑[4，5-b]吡啶(INN替那派唑(tenatoprazole))。
上述亞磺酰基衍生物是手性化合物，由于其作用機理亦稱為質(zhì)子泵抑制劑或簡稱為PPI。
相關技術說明國際專利申請案WO92/08716首次闡述一種可將吡啶-2-基甲基亞磺?；?1H-苯并咪唑分離為其旋光對映體的化學過程。所述以實例性方式制備的化合物主要包括化合物(+)-及(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑[＝(+)-及(-)-泛托派唑]。國際專利申請案WO92/08716提及，吡啶-2-基甲基亞磺?；?1H-苯并咪唑的旋光對映體(即，(+)-及(-)-對映異構(gòu)體或(R)-及(S)-對映異構(gòu)體)可在用于治療胃腸病的藥物中作為活性化合物。對于該些活性化合物的施用方式及劑量，主要參照歐洲專利第166 287號。
國際專利申請案WO94/24867及WO94/25028主張化合物(-)-及(+)-泛托派唑用于治療人類胃病的用途。據(jù)悉，每一立體異構(gòu)體與對應的另一立體異構(gòu)體相比皆具有醫(yī)療優(yōu)點。闡述內(nèi)容亦提及該些立體異構(gòu)體的許多不同的可能鹽，且特別佳者是鈉鹽。
國際專利申請案WO94/27988號揭示(+)-及(-)-奧美派唑的某些鹽及其制備方法。
國際專利申請案WO97/41114闡述用于制備吡啶-2-基甲基亞磺?；?1H-苯并咪唑鎂鹽的某一方法。其主要以實例性方式闡述外消旋泛托派唑鎂鹽的制備。根據(jù)所給出的分析數(shù)據(jù)，所制備的鹽為呈無水形式的外消旋泛托派唑鎂。
國際專利申請案第WO 00/10995號闡述外消旋泛托派唑鎂鹽的二水合物。
所有上述PPI的共性是其對酸敏感(對于療效而言至關重要)，此表現(xiàn)為其在中性且尤其酸性環(huán)境中呈強分解傾向，產(chǎn)生重著色分解產(chǎn)物。雖然PPI對酸敏感，但過去人們作出大量努力以獲得包括該些PPI的穩(wěn)定且可儲存的口服劑型。現(xiàn)已可獲得此等穩(wěn)定及可儲存口服劑型(例如片劑或膠囊)。然而，該些口服劑型的制備相對復雜，且對于包裝而言亦如此，必須采取某些復雜的預防措施才能使該些劑型即使在極端儲存條件(例如，在高溫及高大氣濕度的熱帶區(qū)域)下儲存亦足夠穩(wěn)定。此外，過去人們作出大量努力以便以最可能的方式使PPI在人體內(nèi)的釋放滿足相應的要求。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)(-)-或(S)-泛托派唑的鈉鹽(其是國際專利申請案WO 94/24867中尤佳者)未能形成一穩(wěn)定儲存形式。在為獲得(-)-泛托派唑這穩(wěn)定口服劑型而作的各種嘗試期間，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)鎂鹽(尤其是水合物形式)具有極其令人驚奇的穩(wěn)定性，此使得其成為特別適合用于固體或口服劑型的候選化合物。與(-)-泛托派唑的鈉鹽相比，鎂鹽具有大大提高的穩(wěn)定性。因此，舉例而言，二水合(-)-泛托派唑鎂在70℃下一周內(nèi)十分穩(wěn)定且實質(zhì)上未出現(xiàn)變色或分解，而在相同的時間段內(nèi)且在完全相同的條件下，水合(-)-泛托派唑鈉的顏色變?yōu)楹稚?，并形成大量的分解產(chǎn)物。
此外，本發(fā)明的較佳標題化合物水合(-)-泛托派唑鎂為非吸濕性鹽，其具有約4.4％的確定含水量(相當于二水合物的含水量)，而(-)-泛托派唑鈉根據(jù)干燥條件及大氣濕度吸收水分，相應地其含水量在2至12％之間變化。由于該水吸收是可逆的，因此難以調(diào)整一準確含水量。令人驚訝地是，不僅(-)-泛托派唑鈉，而且(-)-泛托派唑鈣亦表現(xiàn)出該些差的穩(wěn)定性。(-)-泛托派唑鈣的含水量根據(jù)干燥條件及大氣濕度而在4至8％之間變化。
令人驚奇地，與外消旋二水合泛托派唑鎂相比，二水合(-)-泛托派唑鎂具有更佳的潤濕性，在pH7至7.4時具有相當高的溶解速率且在pH10時具有約十倍高的溶解度。
因此，本發(fā)明第一方面提供(-)-泛托派唑[＝(S)-泛托派唑]的鎂鹽。較佳地，本發(fā)明提供(-)-泛托派唑[＝(S)-泛托派唑]鎂鹽水合物，即，化合物(-)-雙{[5-(二氟甲氧基)]-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑化}鎂的水合物。在本文中，著重闡述水合物，其在50℃下在減壓下干燥后具有約4.0至約6.7％的含水量，尤其為約4.0至約5.5％。特別佳者是含水量為約4.0至約5.0％(尤其為約4.2至約4.6％)的水合物形式，其對應于二水合物。
(-)-泛托派唑鎂及其水合物可用于治療及預防所有可用PPI治療或預防的疾病。特定而言，(-)-泛托派唑鎂及其水合物可用于治療胃病。關于這點，尤其應提及呈二水合物形式的(-)-泛托派唑鎂相對高的穩(wěn)定性。當在大氣條件下儲存時，二水合(-)-泛托派唑鎂中副產(chǎn)物的總量實際上保持恒定，而對于(-)-泛托派唑鈉而言，在相同條件(在60至70℃下儲存)下純度(根據(jù)HPLC)自99.5降至96至97％。此相對高的儲存穩(wěn)定性使二水合(-)-泛托派唑鎂尤其適合用于藥物中。
(-)-泛托派唑鎂的水合物可用本身已為人熟知的方式制備，其可通過使泛托派唑與一鎂堿(例如，烴氧基鎂)反應來制備或使用溶于水或水與極性有機溶劑(例如，醇(較佳為甲醇、乙醇或異丙醇)或酮(較佳為丙酮))的混合物中的鎂鹽自一易溶(-)-泛托派唑鹽(例如(-)-泛托派唑鈉)來制備。
適用于此方法的鎂鹽為(例如)氯化鎂、溴化鎂、氟化鎂、碘化鎂、甲酸鎂、乙酸鎂、丙酸鎂、葡糖酸鎂或碳酸鎂。亦可使溶于醇化物介質(zhì)中的烴氧基鎂(例如，甲氧基鎂、乙氧基鎂、(異)丙氧基鎂、丁氧基鎂、己氧基鎂或苯氧基鎂)與(-)-泛托派唑或(-)-泛托派唑鈉反應并通過添加水使水合(-)-泛托派唑鎂結(jié)晶。此外，亦可用(例如)甲醇/水混合物使水合(-)-泛托派唑鎂重結(jié)晶。
為了供固體(尤其口服)醫(yī)藥調(diào)配物使用，將本發(fā)明的水合(-)-泛托派唑鎂研磨以獲得具有90％(較佳99％)小于100μm的粒徑分布的晶體。
根據(jù)本發(fā)明，“(-)-泛托派唑”應理解為包含“(-)-泛托派唑，實質(zhì)上不含(+)-對映異構(gòu)體”。
以下實例將更詳細闡述本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。m.p.表示熔點，min.表示分鐘，h表示小時。
具體實施例方式
1.二水合(-)-雙{[5-(二氟甲氧基)]-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑化}鎂在20至25℃下，將20.2g(52.7mmol)(-)-泛托派唑{(-)-[5-(二氟甲氧基)]-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑}懸浮于200ml凈化水中。添加溶于10ml水中的(55.2mmol)氫氧化鈉溶液，并在20至30℃下將混合物攪拌30分鐘。在添加助濾劑(1g Hyflo-Super-Cel)的情況下，過濾此混濁液。然后在攪拌的情況下經(jīng)30分鐘滴加在150ml水中的6.32g(31.2mmol)六水合二氯化鎂。再攪拌30分鐘后，用吸濾器以吸力濾出沉淀的固體，與水(2×50ml)一起攪拌并再次以吸力濾出。在減壓下50至60℃干燥獲得產(chǎn)量為17.36g(80％)的(-)-雙{[5-(二氟甲氧基)]-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑化}鎂的水合物，其含水量為4.5至4.7％，是無色至淺褐色粉末(m.p.158至161℃，分解)。
比旋光度aD20°＝-114°(c＝0.5，在甲醇中測得)為進行重結(jié)晶，在55℃下將1.88g該水合物溶于6ml甲醇中，在攪拌的情況下添加20ml水。結(jié)晶出一無色至淺褐色固體，獲得m.p.為160-163℃(分解)且含水量為4.3至4.4％的標題化合物。
或者，標題化合物亦可采用有機-水性溶劑混合物制備。為此，將(-)-泛托派唑鈉或(-)-泛托派唑與一當量(例如)2N的氫氧化鈉水溶液一起溶于一有機溶劑(例如，溫熱丙酮)中。然后，滴加溶于水中的0.5至0.55當量鎂鹽(例如，六水合氯化鎂)，并攪拌冷卻混合物。濾出沉淀的固體，用所述溶劑混合物洗滌并在50℃下在減壓下干燥，直至重量保持恒定為止。由此獲得無色至淺褐色粉末狀標題化合物。
2.二水合(-)-雙{[5-(二氟甲氧基)]-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑化}鎂A.(-)-泛托派唑-Na將36g(-)-泛托派唑懸浮于180ml甲基異丁基酮(MIBK)及18ml 2-丙醇中并加熱至內(nèi)部溫度為45℃。在此溫度下將懸浮液攪拌15分鐘。在50℃下，將11g 30％(w/w)氫氧化鈉水溶液緩慢滴加至此懸浮液中。獲得一清澈至輕微混濁的溶液。將此溶液攪拌稍長時間，然后過濾，獲得一清澈溶液。
將此清澈濾液慢慢冷卻至室溫。在45至30℃之間開始結(jié)晶，可藉由加種晶(-)-泛托派唑鈉來加速結(jié)晶。將所得懸浮液在內(nèi)部溫度＜20℃下再攪拌2小時。然后過濾懸浮液并用40ml MIBK洗滌晶體。
在＜50mbr及40-45℃下在一真空干燥室中實施干燥。[亦可省卻干燥并將該濕產(chǎn)物(MIBK含量為10-20％)直接用于步驟B]。干燥后獲得的白色-淺褐色結(jié)晶產(chǎn)物具吸濕性，其含水量自2至12％。水的吸收與釋放可逆。產(chǎn)量34g＝理論產(chǎn)量的90％(基于無水產(chǎn)物)。比旋光度aD20°＝-95(c＝0.5，在甲醇中測得，鈉鹽含水量為12％)。m.p.145至165℃(分解，鈉鹽含水量為2％)；102至109℃(分解，鈉鹽含水量為12％)。
B.(-)-泛托派唑-Mg將30g(-)-泛托派唑鈉鹽(以無水物質(zhì)計算)懸浮于260ml水中。將懸浮液加熱至35至40℃并在35至40℃下再攪拌10分鐘。獲得一清澈溶液。將此清澈溶液冷卻至22至27℃。將14.3g六水合氯化鎂溶于100ml水中，并在室溫在加以攪拌的情況下將溶液緩慢滴加至(-)-泛托派唑鈉鹽溶液中。然后，將所得懸浮液在室溫下再攪拌4小時。將懸浮液在壓力下用Nutsche過濾器過濾，并每次將少許產(chǎn)物用300ml水洗滌兩次。在＜50mbr及40-45℃下在一真空干燥室中干燥，獲得27.5g(90％)標題化合物，m.p.為160-163℃。含水量為4.3-4.4％；比旋光度aD20°＝-129(c＝0.5，在甲醇中測得)。
(-)-泛托派唑-Mg的重結(jié)晶為進行重結(jié)晶，在55℃下將6.0g二水合(-)-泛托派唑-Mg溶于18ml甲醇中。15分鐘后，在攪拌的情況下將90ml水添加至該橙褐色溶液。結(jié)晶析出一無色至淺褐色的固體。然后，將所得懸浮液在20至25℃下再攪拌1小時。濾出固體，用10ml水洗滌并在真空下在50℃干燥20小時。標題化合物的產(chǎn)量為88％(5.26g)并具有以下數(shù)據(jù)M.P.161至165℃(分解)比旋光度aD20°＝-130°(c＝0.5，在甲醇中測得)XRD-數(shù)據(jù)室溫下在3°≤2φ≤80°范圍內(nèi)在Philips PW 1800衍射儀上測量X-射線粉末衍射圖案。二水合(-)-泛托派唑鎂的X-射線粉末衍射圖案通過具有強(2φ約23°)、中等(2φ約6°、12°、14°、17°、19°、22°、24°、25°、30°、33°及35°)及弱(2φ約13°、16°、26°、28°、33°及36°至62°之間)強度的反射來表征。下文展示一實例性X-射線粉末衍射圖計數(shù) 二水合(-)-泛托派唑鎂的X-射線粉末衍射圖工業(yè)應用(-)-泛托派唑鎂及其水合物具有有用的藥理性質(zhì)，此使得其具有工業(yè)利用價值。特定而言，其在恒溫動物(尤其是人類)中對胃酸分泌具有顯著的抑制效果且具有極佳的胃腸保護作用。此處，本發(fā)明化合物的特征為作用選擇性高，作用持續(xù)時間有利，生物利用率特別高，在不同個體中代謝曲線一致，無明顯副作用以及治療范圍寬。
在這里，“胃腸保護”應理解為胃腸病的預防與治療，尤其是由(例如)微生物(例如，幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori))、細菌毒素、藥物(例如，某些消炎藥及抗風濕藥)、化學品(例如，乙醇)、胃酸或緊張引起的胃腸炎癥及損傷(例如，胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、因酸性產(chǎn)物增加或由藥物導致的易感性腸、GERD、克隆氏病(Crohn’s disease)、IBD)。
由于其性質(zhì)極佳，在各種用于確定抗?jié)兗耙种品置谛再|(zhì)的模型中，(-)-泛托派唑鎂及其水合物令人驚奇地明顯優(yōu)于先前技術化合物，尤其是其穩(wěn)定性及其代謝性質(zhì)。由于該些性質(zhì)，(-)-泛托派唑鎂及其水合物非常適用于人類藥物及獸藥，其中該些化合物尤其用于胃腸病的治療及/或預防。
因此，本發(fā)明另外提供(-)-泛托派唑鎂及其水合物用于治療及/或預防上述疾病的用途。
本發(fā)明亦涵蓋(-)-泛托派唑鎂及其水合物用于制備治療及/或預防上述疾病所用藥物的用途。
本發(fā)明亦提供包含(-)-泛托派唑鎂及其水合物的藥物。
該些藥物可以本身已為所屬領域的技術人員所熟知的方法制備。作為藥物，水合(-)-泛托派唑鎂可以其本身形式使用或較佳與適宜醫(yī)藥助劑或載劑結(jié)合以片劑、包衣片劑、膠囊、栓劑、藥膏(例如作為TTS)、乳劑、懸浮液或溶液形式使用，其中活性化合物的含量較佳自約0.1至約95％且其可通過適當選擇助劑及載劑制成適合于該活性化合物及/或期望作用開始時間及/或作用持續(xù)時間的醫(yī)藥劑型(例如，流動釋放型或經(jīng)腸型)。
適用于該些期望醫(yī)藥調(diào)配物的助劑或載劑已為所屬領域的技術人員所熟知。除溶劑、凝膠成型劑、栓劑基質(zhì)、壓片助劑及其他適合于活性化合物的載劑以外，可使用(例如)抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、氣味掩蔽劑、防腐劑、增溶劑、著色劑或(特定而言)滲透促進劑及絡合物形成劑(例如，環(huán)糊精)。
(-)-泛托派唑鎂及其水合物可經(jīng)口、非經(jīng)腸或經(jīng)皮施與。
在人類醫(yī)藥中，通常發(fā)現(xiàn)有利狀況是，當經(jīng)口給予時，可(若合適)以多(較佳1至4)個體劑量形式以約0.1至約2(較佳約0.2至約1.5且尤佳約0.3至約1.1)mg/kg體重[基于(-)-泛托派唑]的日劑量投與水合(-)-泛托派唑鎂來獲得期望結(jié)果。對于非經(jīng)腸治療，可使用類似或(尤其當活性化合物靜脈內(nèi)投與時)通常較低的劑量。所屬領域的技術人員可容易地確定所有情況下所需活性化合物的最佳劑量及投與形式。
因此，本發(fā)明另一方面是一種包括水合(-)-泛托派唑鎂和傳統(tǒng)助劑的藥物，其中單次劑量包括約10至約100mg(-)-泛托派唑。
本發(fā)明再一方面是一種包括水合(-)-泛托派唑鎂和傳統(tǒng)助劑的藥物，其中單次劑量包括約20至約80mg(-)-泛托派唑。
本發(fā)明另一方面是(-)-泛托派唑鎂及其水合物用于治療胃腸病的用途。
本發(fā)明另一方面是(-)-泛托派唑鎂及其水合物用于治療代謝緩慢患者的胃腸病的用途。
本發(fā)明再一方面是(-)-泛托派唑鎂及其水合物用于治療有藥物相互作用危險患者的胃腸病的用途。
本發(fā)明又一方面是(-)-泛托派唑鎂及其水合物用于治療需要長時間抑制胃酸分泌的患者的胃腸病的用途。
本發(fā)明另一方面是一種用于代謝緩慢患者中治療胃腸病的藥物，其包括水合(-)-泛托派唑鎂和傳統(tǒng)助劑，其中單次劑量包括約10至約100mg(-)-泛托派唑。
本發(fā)明另一方面是一種用于代謝緩慢患者中治療胃腸病的藥物，其包括水合(-)-泛托派唑鎂和傳統(tǒng)助劑，其中單次劑量包括約20至約80mg(-)-泛托派唑。
本發(fā)明再一方面是一種用于有藥物相互作用危險的患者中治療胃腸病的藥物，其包括水合(-)-泛托派唑鎂和傳統(tǒng)助劑，其中單次劑量包括約10至約100mg(-)-泛托派唑。
本發(fā)明另一方面是一種用于有藥物相互作用危險患者中治療胃腸病的藥物，其包括水合(-)-泛托派唑鎂和傳統(tǒng)助劑，其中單次劑量包括約20至約80mg(-)-泛托派唑。
本發(fā)明再一方面是一種用于需要長時間抑制胃酸分泌的患者中治療胃腸病的藥物，其包括水合(-)-泛托派唑鎂和傳統(tǒng)助劑，其中單次劑量包括約10至約100mg(-)-泛托派唑。
本發(fā)明再一方面是一種用于需要長時間抑制胃酸分泌的患者中治療胃腸病的藥物，其包括水合(-)-泛托派唑鎂和傳統(tǒng)助劑，其中單次劑量包括約20至約80mg(-)-泛托派唑。
若使用(-)-泛托派唑鎂及其水合物治療上述疾病，則該些醫(yī)藥制劑亦可包括一或多種來自其他類藥物的醫(yī)藥活性成份?？商峒暗膶嵗ㄦ?zhèn)靜劑(例如，來自苯并二氮雜 類，例如，苯甲二氮雜(diazepam))、抗痙攣藥(例如，苯哌乙胺酯(bietamiverine)或胺苯戊酯(camylofine))、抗膽堿藥(例如，羥芐利明(oxyphencyclimine)或苯卡巴胺(phencarbamide))、局部麻醉劑(例如，丁卡因(tetracaine)或普魯卡因(procaine))，且視情況亦包括酶、維生素或氨基酸。
在這里，著重闡述本發(fā)明化合物與其他可緩沖或中和胃酸或抑制胃酸分泌的藥物(例如，解酸劑(例如，鎂鋁水化物(magaldrate))或H2阻斷劑(例如，西瞇替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine))及與胃泌激素拮抗劑的組合，其目的是以相加或超加和程度增強主要作用及/或消除或緩解副作用或使作用更快速地開始。亦應提及與以下物質(zhì)的固定或自由組合NSAID(例如，依托芬那酯(etofenamate)、雙氯芬酸(diclofenac)、吲哚美辛(indometacin)、布洛芬(ibuprofen)或吡羅昔康(piroxicam))，以預防由NSAID造成的胃腸損害；或緩和胃腸蠕動的化合物；或減少瞬時下食管括約肌松弛(TLOSR)發(fā)病率的化合物；或抗菌物質(zhì)(例如，頭孢菌素(cephalosporin)、四環(huán)素(tetracyclin)、青霉素(penicillin)、大環(huán)內(nèi)酯類、硝基咪唑或其他鉍鹽)，以控制幽門螺旋桿菌。可涉及的抗菌組合搭配劑包括(例如)美洛西林(mezlocillin)、氨芐西林(ampicillin)、阿莫西林(amoxicillin)、頭孢噻吩(cefalothin)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢噻肟(cefotaxim)、亞胺南(imipenem)、慶大霉素(gentamycin)、丁胺霉素(amicacin)、紅霉素(erythromycin)、環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)、甲硝達唑(metronidazole)、克拉霉素(clarithromycin)、阿爾奇霉素(azithromycin)及其組合(例如，克拉霉素+甲硝唑或阿莫西林+克拉霉素)。
藥理學研究1.在人類肝微粒體上的代謝I.材料及方法I)人類肝微粒體將泛托派唑外消旋體及(+)-與(-)-對映異構(gòu)體(各10μM)與人類肝微粒體(來源TEBU，在1mg/ml蛋白質(zhì)、100mM Tris-HCl(pH為7.4)、1mM NADPH2中培養(yǎng))一起培養(yǎng)。30及120分鐘后用液態(tài)氮終止反應，然后用HPLC(10mM KH2PO4，pH7.4，乙腈梯度20-48％)檢測母體化合物。
II)重組CYP 2C19(來源GENTEST)；培養(yǎng)方法如I)中所述(在存在0.1mg/ml蛋白質(zhì)的情況下)。
III)重組CYP 3A4(來源GENTEST)；培養(yǎng)方法如I)中所述(在存在0.3mg/ml蛋白質(zhì)的情況下)。
II.結(jié)果分別與(+)對映異構(gòu)體(44％，平均值，n＝3，SD＝2，120min)及外消旋體(44％，平均值，SD＝4，120min)相比，(-)-泛托派唑(26％，平均值，n＝3，SD＝3，120min)在人類微粒體上的代謝顯著降低。同樣，在CYP2C19上該些值為(-)-泛托派唑(54％，平均值，n＝3，SD＝3，120min)；(+)-泛托派唑(64％，平均值，n＝3，SD＝5，120min)；外消旋體(67％，平均值，n＝3，SD＝1，120min)。在CYP 3A4上的生物轉(zhuǎn)化，對映異構(gòu)體與外消旋體沒有差別。
與(+)對映異構(gòu)體相比，(-)-泛托派唑的生物轉(zhuǎn)化速率較低，由此可預計(-)-泛托派唑的活體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化較低且血漿濃度較高。在臨床上，此可轉(zhuǎn)化為(-)-泛托派唑的藥物相互作用危險甚低。
2.靜脈投與后對Ghosh-Schild大鼠排酸量的抑制作用I.簡介吡啶-2-基甲基亞磺?；?1H-苯并咪唑是手性化合物。每一吡啶-2-基甲基亞磺酰基-1H-苯并咪唑皆存在兩種對映異構(gòu)體，該兩種對映異構(gòu)體是需要酸催化活化為亞磺酰胺的前藥，亞磺酰胺是非手性的且對于兩種對映異構(gòu)體而言相同。然后，非手性亞磺酰胺與胃質(zhì)子泵的半胱氨酸以共價方式反應以將其阻斷。因此，就藥效而言，倘若該兩種對映異構(gòu)體在活體內(nèi)以相同的速率代謝，則其應展示相同的效能及療效?；诖笫髷?shù)據(jù)可判斷此推論適用于泛托派唑的情況，其中所述大鼠數(shù)據(jù)表明了泛托派唑鈉鹽的兩種對映異構(gòu)體可展示幾乎相同的百分比抑制作用(參見Kromer，W.，Scand.J.Gastroenterol.2001，36，suppl.2343-9，圖5)。此等先前試驗于靜脈內(nèi)投與藥物后經(jīng)3.5小時且現(xiàn)已用泛托派唑鎂鹽的兩種對映異構(gòu)體重復。此外，現(xiàn)已確定以1μmol/kg靜脈投與兩種對映異構(gòu)體的鎂鹽后3與7.5小時之間的時間間隔內(nèi)泛托派唑鎂鹽兩種對映異構(gòu)體的效力。
II.材料與方法將雌性Sprague Dawley CD大鼠(體重190至210g)用溶于5ml/kg生理鹽水中的1.5g/kg胺基甲酸酯肌肉注射麻醉。將插管插入氣管并將插管插入左外側(cè)頸靜脈(用于投與藥物)及左側(cè)股靜脈(用于輸注五肽胃液素)。將一食道/賁門-插管(直徑1.7mm)經(jīng)口插入，并將一幽門-插管(直徑2.6mm)通過十二指腸插入，且兩者皆用結(jié)扎線固定。使幽門導管通過右腹壁。通過紅外輻射及電座墊(通過直腸溫度傳感器自動無限控制)將體溫維持在37.0±0.2℃。徹底沖洗(約50-100ml)后，以0.5ml/min生理鹽水(37℃)持續(xù)灌注胃。以15min的間隔收集流出物，測定pH及排酸量，后者通過用新制備的0.01N NaOH滴定至pH7進行。
確定胃酸分泌的兩個基本值后(即，胃灌注開始后30分鐘)，通過持續(xù)靜脈輸注(左股靜脈)1μg/kg×min五肽胃液素(于1.6ml/h生理鹽水中)來刺激胃酸分泌。參見

圖1及2中五肽胃液素輸注的條形圖。將1μmol/kg(-)-泛托派唑-Mg或(+)-泛托派唑-Mg以1ml/kg體重的體積經(jīng)靜脈內(nèi)30秒靜脈注射投與。對照組灌注相應量的生理鹽水。注意，1μmol泛托派唑-Mg相當于2μmol泛托派唑游離酸。
試驗1開始五肽胃液素刺激后1小時投與藥物(參見圖1)。
試驗2開始五肽胃液素刺激前3小時投與藥物(參見圖2)。
III.結(jié)果試驗1的圖1明確顯示，泛托派唑-Mg的兩種對映異構(gòu)體在投與藥物后前3.5小時期間在阻止排酸方面效力相等。
圖1靜脈內(nèi)泛托派唑-Mg對映異構(gòu)體對胃酸的抑制。開始五肽胃液素刺激后1小時投與藥物(°)1μmol/kg靜脈內(nèi)(-)-泛托派唑-Mg( )1μmol/kg靜脈內(nèi)(+)-泛托派唑-Mg(□)對照在試驗2中，其中在用五肽胃液素進行酸刺激前3小時投與藥物，并測量之后4.5小時的排酸量，驚奇地發(fā)現(xiàn)，在抑制胃酸分泌方面(-)-對映異構(gòu)體明顯優(yōu)于(+)-對映異構(gòu)體(圖2)。
圖2靜脈內(nèi)泛托派唑-Mg對映異構(gòu)體的影響。開始五肽胃液素刺激前3小時投與藥物(°)1μmol/kg靜脈內(nèi)(-)-泛托派唑-Mg( )1μmol/kg靜脈內(nèi)(+)-泛托派唑-Mg(□)對照投與藥物后在3與7.5小時之間的時間間隔內(nèi)(-)-對映異構(gòu)體明顯較(+)-對映異構(gòu)體更有效。重要的是注意到，甚至在靜脈內(nèi)投與藥物后7.5小時還保持(-)-對映異構(gòu)體有利的差異且該差異仍明顯。
舉例而言，如果泛托派唑?qū)|(zhì)子泵半光胺酸822的優(yōu)先及有利結(jié)合主要是歸因于其(-)-對映異構(gòu)體的結(jié)合，則可解釋此意想不到的發(fā)現(xiàn)。此可通過投與泛托派唑的(-)-對映異構(gòu)體在治療上加以利用，以便與外消旋體或與其他完全不與半光胺酸822結(jié)合的PPI相比達成更長的作用持續(xù)時間(Shin，J.M.及Sachs，G.，Gastroenterology 2002，1231588-1597)。
權(quán)利要求
1.一種(-)-泛托派唑鎂[(S)-泛托派唑鎂]及其水合物。
2.一種水合(-)-泛托派唑鎂[(S)-泛托派唑鎂]。
3.如權(quán)利要求2所述的水合(-)-泛托派唑鎂，其具有4.0至6.7％的含水量。
4.如權(quán)利要求2所述的水合(-)-泛托派唑鎂，其具有4.0至5.5％的含水量。
5.如權(quán)利要求2所述的水合(-)-泛托派唑鎂，其具有4.0至5.0％的含水量。
6.如權(quán)利要求2所述的水合(-)-泛托派唑鎂，其具有4.2至4.6％的含水量。
7.如權(quán)利要求2所述的水合(-)-泛托派唑鎂，其為二水合(-)-泛托派唑鎂。
8.如權(quán)利要求2至7中任一權(quán)利要求所述的水合(-)-泛托派唑鎂，其具有99％小于100μm的粒徑分布。
9.如權(quán)利要求2至7中任一權(quán)利要求所述的水合(-)-泛托派唑鎂，其具有以具有強(2φ約23°)、中等(2φ約6°、12°、14°、17°、19°、22°、24°、25°、30°、33°及35°)及弱(2φ約13°、16°、26°、28°、33°及36°至62°之間)強度的反射來表征的X-射線粉末衍射圖案。
10.一種藥物，其包含如權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的化合物和傳統(tǒng)助劑。
11.一種藥物，其包含如權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的化合物和傳統(tǒng)助劑，其中單次劑量包含約10至約100mg的(-)-泛托派唑。
12.一種(-)-泛托派唑鎂及其水合物用于治療胃腸病的用途。
13.一種(-)-泛托派唑鎂及其水合物用于治療代謝緩慢患者中胃腸病的用途。
14.一種(-)-泛托派唑鎂及其水合物用于治療具有藥物相互作用危險患者中胃腸病的用途。
15.一種(-)-泛托派唑鎂及其水合物用于治療需要長時間抑制胃酸分泌的患者中胃腸病的用途。
16.一種用于代謝緩慢患者中治療胃腸病的藥物，其包含如權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的化合物和傳統(tǒng)助劑，其中單次劑量包含約10至約100mg的(-)-泛托派唑。
17.一種用于具有藥物相互作用危險的患者中治療胃腸病的藥物，其包含如權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的化合物和傳統(tǒng)助劑，其中單次劑量包含約10至約100mg的(-)-泛托派唑。
18.一種用于需要長時間抑制胃酸分泌的患者中治療胃腸病的藥物，其包含如權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的化合物和傳統(tǒng)助劑，其中單次劑量包含約10至約100mg的(-)-泛托派唑。
全文摘要
本發(fā)明涉及(－)－泛托派唑鎂及其水合物，并涉及包含該些化合物的藥物。
文檔編號C07D401/12GK1671691SQ03817343
公開日2005年9月21日 申請日期2003年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月29日
發(fā)明者波恩納德·科爾, 貝恩德·穆勒, 瑞恩哈德·許貝爾, 魯夫－彼得·胡梅爾, 沃爾夫?qū)た巳R默, 斯特凡·波斯圖斯, 沃爾夫?qū)瓉啔v山大·西蒙, 恩斯特·施圖爾姆, 吉多·哈瑙爾 申請人:艾塔那法瑪公司