專利名稱：作為大麻素－cb的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一組1H-1，2，4-三唑衍生物，這些化合物的制備方法，和含有這些化合物中一種或多種作為活性成分的藥物組合物。
這些1H-1，2，4-三唑-酰胺衍生物是有效的大麻素(大麻素樣物質(zhì)，cannnabinoid)-CB1受體激動劑、部分激動劑、反激動劑或拮抗劑，可用于治療精神病和神經(jīng)疾病，以及其他涉及大麻素-CB1神經(jīng)傳遞的疾病。
EP 0346620和GB 2120665公開了1，5-二芳基-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺衍生物作為除草劑。最近，1，2，4-三唑被公開是大麻素-CB1和-CB2受體的可能的激動劑和拮抗劑(Jagerovic，N.et al.，Drugs Fut.2002，27(Suppl.A)XVIIth Int.Symp.on Medicinal Chemistry，P284)。
現(xiàn)在，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，已知的和新的式(I)的1，5-二芳基-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺衍生物以及其前體藥物、鹽和立體異構(gòu)體，是大麻素CB1受體的有效的拮抗劑、激動劑、反激動劑或部分激動劑 其中-R和R1獨立地表示苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基，這些基團可以被1-4個相同或不同的取代基X取代，X取代基選自支化或非支化的(C1-3)-烷基或烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單或二烷基(C1-2)-氨基、單或二烷基(C1-2)-酰氨基、(C1-3)-烷氧羰基、三氟甲磺?；?、氨磺?；?C1-3)-烷基磺?；?、羧基、氰基、氨基甲?；?C1-3)-二烷基氨基磺?；?、(C1-3)-單烷基氨基磺?；鸵阴；?，-R2表示氫原子或支化或非支化C1-8烷基或C1-8環(huán)烷基烷基，或芳香環(huán)可以被1-4個取代基X取代的苯基、芐基或苯乙基，其中X具有上述含義，或者R2表示吡啶基或噻吩基，-R3表示支化或非支化C1-8烷基，C1-8烷氧基，C3-8環(huán)烷基，C5-10二環(huán)烷基，C6-10三環(huán)烷基，C3-8鏈烯基，C5-8環(huán)烯基，這些基團可任選含有一個或多個選自O(shè)，N，S的雜原子，并且這些基團可以被羥基、乙炔基或1-3個氟原子取代，或者R3表示芳香環(huán)可以被1-4個取代基X取代的苯基、芐基或苯乙基，其中X具有上述含義，或者R3表示雜芳環(huán)可以被1-2個取代基X取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基或噻吩基，其中X具有上述含義，或者R3表示基團NR4R5，其中R4和R5與它們所連接的氮原子一起，形成具有4-10個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)部分，該雜環(huán)基團含有1個或2個選自N，O或S的相同或不同的雜原子，所述雜環(huán)部分可以被支化或非支化C1-3烷基、羥基或三氟甲基或氟原子取代，或R2和R3與它們所連接的氮原子一起，形成具有4-10個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)部分，該雜環(huán)基團含有1個或2個選自N，O或S的相同或不同的雜原子，所述雜環(huán)部分可以被支化或非支化C1-3烷基、羥基、哌啶基或三氟甲基或氟原子取代。
D.Clerin and J.P.Fleury in Bull.Soc.Chim.Fr.，1974，1-2，Pt.2，211-217中公開了一組4個1，5-二芳基-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺衍生物，其中酰氨原N子是不飽和的哌啶基或嗎啉基的一部分。
M.H.Elnagdi et al.，Heteroatom Chem.，1995，6，589-592公開了1-(4-甲基苯基)-5-苯基-N-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。
A.H.Harhash et al.in Indian J.Chem.，1976，14B，268-272中公開了一組4個1，5-二芳基-N-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。
由于有效的大麻素-CB1受體激動、部分激動、反激動或拮抗活性，本發(fā)明化合物適合用于治療精神病、焦慮、抑郁癥、注意力缺乏、記憶障礙、認知障礙、食欲紊亂、肥胖癥、上癮、欲望癥、藥物依賴、神經(jīng)變性疾病、癡呆、肌肉張力異常、肌肉強直、顫動、癲癇、多發(fā)性硬化、外傷性腦損傷、中風、帕金森癥、阿爾茨海默病、癲癇、亨廷頓癥、圖雷特綜合癥、腦缺血、腦中風、顱腦損傷、中風、脊髓損傷、神經(jīng)炎性疾病、斑性硬化(plaque sclerosis)、病毒性腦炎、與脫髓鞘相關(guān)的疾病，以及治療疼痛疾病，包括神經(jīng)性疼痛、膿毒性休克、青光眼、糖尿病、癌、嘔吐、惡心、胃腸疾病、胃潰瘍、腹瀉和心血管疾病。
本發(fā)明化合物與大麻素CB1受體的親和力使用中國倉鼠卵巢(CHO)細胞的膜制備物來確定，在所述中國倉鼠卵巢細胞中，人的大麻素CB1受體被穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染，與放射性配體[3H]CP-55,940結(jié)合。在含有[3H]-配體的新制備的細胞膜制備物培養(yǎng)后，在加或不加本發(fā)明化合物的情況下，通過用玻璃纖維過濾器過濾，分離鍵合的和游離的配體。通過液體閃爍計數(shù)器測定在過濾器上的放射性。
通過用在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中克隆的人CB1受體進行函數(shù)研究，確定本發(fā)明化合物的大麻素CB1受體拮抗，激動或部分激動活性。CHO細胞在補充10％熱失活的牛胎血清的DMEM培養(yǎng)介質(zhì)中生長。將介質(zhì)吸出，用不含牛胎血清但含有[3H]-花生四烯酸的DMEM代替，并在細胞培養(yǎng)箱(5％CO2/95％空氣；37 C；水飽和的氣氛)中孵化過夜。在此期間，[3H]-花生四烯酸被結(jié)合進膜磷脂中。在測試當天，將介質(zhì)吸出，使用含有0.2％牛血清蛋白的0.5ml磷酸鹽緩沖鹽水洗滌細胞三次。用WIN 55，212-2刺激CB1受體，導致PLA2的活化，然后釋放出[3H]-花生四烯酸到介質(zhì)中。此WIN 55，212-2-誘導的釋放被CB1受體拮抗劑拮抗，拮抗作用依賴于拮抗劑的濃度。
可以按照文獻方法，例如體內(nèi)擬大麻堿效應的估算(Wiley，J.L.；Jefferson，R.G；Grier，M.C.；Mahadevan，A.；Razdan，R.K.；Martin，B.R.J.Pharmacol.EXp.Ther.2001，296，1013)，來測定本發(fā)明化合物的大麻素激動或部分激動活性。
本發(fā)明涉及式(I)化合物的外消旋體、非對映異構(gòu)體的混合物和各立體異構(gòu)體。而且，前體藥物，即當通過任何已知途徑給藥到人體內(nèi)后代謝成式(I)化合物的化合物也屬于本發(fā)明。特別地，本發(fā)明涉及帶有伯或仲氨基或羥基的化合物。這樣的化合物可以與有機酸反應，生成式(I)化合物，其中存在一個在給藥后容易除去的附加基團，例如但不局限于脒、烯胺、曼尼希堿、羥基亞甲基衍生物、O-(酰氧亞甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基甲酸酯、酯、酰胺或烯胺酮。前體藥物是非活性化合物，其在被吸收后轉(zhuǎn)化成活性形式(Medicinal ChemistryPrinciples and Practice，1994，ISBN 0-85186-494-5，Ed.F.D.King，p.216)。
本發(fā)明的化合物可以使用輔助物質(zhì)和/或液體或固體載體材料，制成適合通過常規(guī)方法給藥的形式。
本發(fā)明化合物的合適合成路線如下合成路線A步驟1其中R6表示支化或非支化(C1-4)-烷基或芐基的式(II)化合物的酯水解，
產(chǎn)生式(III)化合物 其中R和R1具有上述含義。
其中R6表示支化或非支化(C1-4)-烷基或芐基的本發(fā)明式(II)化合物可按照已知方法，例如如下方法得到a)Sawdey，G.W.J.Am.Chem.Soc.1957，79，1955b)Czollner，L.et al.，Arch.Pharm.(Weinheim)1990，323，225c)Eicher，T.and Hauptmann，S.The Chemistry ofHeterocycles，Thieme Verlag，Stuttgart，1995(ISBN 313 1005114)，p.208-212.
步驟2通過活化和偶聯(lián)方法，例如形成活潑酯，或在偶聯(lián)劑如DCC，HBTU，BOP，CIP(2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸鹽)或PyAOP(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鱗六氟磷酸鹽)存在下，使式(III)化合物與其中R2和R3具有上述含義的式R2R3NH的化合物反應。這類活化和偶聯(lián)方法公開于a)M.Bodanszky and A.BodanszkyThe Practice of PeptideSynthesis，Springer-Verlag，New York，1994；ISBN0-387-57505-7；b)K.Akaji et al.，Tetrahedron Lett.(1994)，35，3315-3318)；
c)F.Albericio et al.，Tetrahedron Lett.(1997)，38，4853-4856).
該反應生成式(I)的1H-1，2，4-三唑衍生物。
合成路線B式(III)化合物與鹵化劑如亞硫酰氯(SOCl2)或草酰氯反應。該反應產(chǎn)生相應的酰氯(IV)。
式(IV)化合物與其中R2和R3具有上述含義的式R2R3NH的化合物反應，生成式(I)的1H-1，2，4-三唑衍生物。
合成路線C式(II)化合物與其中R2和R3具有上述含義的式R2R3NH的化合物發(fā)生酰胺化反應，生成式(I)的1H-1，2，4-三唑衍生物。可以使用三甲基鋁Al(CH3)3來促進該酰胺化反應(鋁參與的酯向酰胺的轉(zhuǎn)化的更多信息，可參看J.I.Levin，E.Turos，S.M.Weinreb，SynthCommun.(1982)，12，989-993)。
實施例IA部分在0℃，向氨基丙二酸二甲酯鹽酸鹽(25克，0.136mol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中，攪拌下加入三乙胺(41.4mL，2.2當量)。慢慢加入4-氯苯甲酰氯(23.8克，0.136mol)，并將得到的溶液在室溫下放置過夜。加入水，并分離出有機層。水層用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機層用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。殘余物用甲醇(400mL)重結(jié)晶，給出2-(4-氯苯甲酰氨基)丙二酸二甲酯(30.5克，79％產(chǎn)率)。熔點146-148℃.1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ3.86(s，6H)，5.38(d，J＝6Hz，1H)，7.15(br d，J～6Hz，1H)，7.43(d，J＝8Hz，2H)，7.79(d，J＝8Hz，2H).
B部分向2，4-二氯苯胺(19.44克，0.12mol)在濃鹽酸(25mL)和乙酸(75mL)中的攪拌著的懸浮液中，在0℃，加入NaNO2(9.0克，0.13mol)在水(50mL)中的溶液，并將得到的溶液攪拌15分鐘。將2-(4-氯苯甲酰氨基)丙二酸二甲酯(28.55克，0.10mol)在丙酮(200mL)中的溶液慢慢加入，同時保持溫度低于0℃。將K2CO3(120克)在水(200mL)中的溶液慢慢加入，并將得到的黑色混合物在0℃攪拌30分鐘。該混合物用EtOAc萃取三次。合并的有機層分別用水、NaHCO3水溶液和水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。將殘余物溶解在甲醇(500mL)中，并加入鈉(1克)在甲醇(75mL)中的溶液。得到的混合物在室溫下攪拌過夜，并在冰箱中冷卻。通過過濾收集形成的沉淀，并用甲醇洗滌，給出5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(11.4克，30％產(chǎn)率)。熔點153-154℃.1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ4.07(s，3H)，7.28-7.60(m，7H).
C部分向5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(11.3克，0.0295mol)在甲醇(100mL)中的懸浮液中，在攪拌下加入KOH(45％水溶液，7.5mL)，并將得到的混合物在回流溫度下加熱4小時。真空濃縮該混合物，并加入水(150mL)和濃鹽酸。過濾收集黃色沉淀，用水洗滌，并真空干燥，給出5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(10.0克，92％產(chǎn)率)。熔點141-144℃(分解)。
D部分向5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(1.48克，4.0mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中，攪拌下相繼加入二異丙基乙基胺(DIPEA)(1.5mL，2.1當量)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)(1.66克，1.1當量)和1-氨基哌啶(0.44克，1.1當量)。攪拌過夜后，加入NaHCO3水溶液。得到的混合物用二氯甲烷萃取三次。合并的有機層用水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和真空濃縮，給出粗品油狀物(3.6克)。該油狀物進一步通過快速色譜(硅膠，EtOAc/石油醚(40-60℃)＝7/3(v/v))純化。所述純化的材料用HCl乙醇溶液(1M溶液)處理，給出5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺鹽酸鹽(1.50克，77％產(chǎn)率)。熔點238-240℃(分解).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.46-1.54(m，2H)，1.78-1.85(m，4H)，3.22-3.28(m，4H)，7.50(s，4H)，7.70(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.85-7.87(m，1H)，7.91(d，J＝8Hz，1H)，(NH未觀察到)。
實施例2-18類似地制備2. 5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺鹽酸鹽。熔點248-255℃(分解).
3. 5-(4-氯苯基)-N-環(huán)己基-1-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。熔點186-188℃.
4.N-叔丁氧基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。熔點150-152℃.
5. 5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(正-戊基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(t，J＝7Hz，3H)，1.35-1.44(m，4H)，1.62-1.70(m，2H)，3.48-3.56(m，2H)，7.20-7.25(m，1H)，7.34(dt，J＝8和2Hz，2H)，7.42-7.50(m，4H)，7.54(d，J＝2Hz，1H).
6 .5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(嗎啉-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。熔點184-186℃.
7. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺鹽酸鹽。熔點234-237℃(分解).
8. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺鹽酸鹽。熔點234-236℃(分解).
9. 1-(4-氯苯基)-N-環(huán)己基-5-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.14-1.81(m，8H)，2.02-2.10(m，2H)，4.00-4.11(m，1H)，7.08(br d，J～7Hz，1H)，7.26(br d，J～8Hz，2H)，7.34(br d，J～8Hz，2H)，7.40(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.44-7.48(m，2H).
10.N-叔丁氧基-1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(s，9H)，7.25(brd，J～8Hz，2H)，7.35(br d，J～8Hz，2H)，7.41(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.44-7.48(m，2H)，9.18，br s，1H).
11. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(正戊基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(t，J＝7Hz，3H)，1.35-1.41(m，4H)，1.60-1.70(m，2H)，3.48-3.56(m，2H)，7.21(br t，J～7Hz，1H)，7.26(br d，J～8Hz，2H)，7.34(br d，J～8Hz，2H)，7.40(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.44-7.48(m，2H).
12. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(嗎啉-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺鹽酸鹽。熔點224-226℃.
13. 1-(2，4-二氯苯基)-5-(吡啶-2-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。熔點191-193℃.
14. 5-(2，4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。熔點159-161℃.
15. 1’-[5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)羰基]哌啶。熔點155-156℃.
16. 1-(2，4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。熔點219℃.
17. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(5，5，5-三氟戊基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.63-1.80(m，4H)，2.06-2.22(m，2H)，3.54(q，J～7Hz，2H)，7.26(m，3H)，7.34(br d，J～8Hz，2H)，7.40(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.44-7.48(m，2H).
18. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(5-氟戊基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.63-1.80(m，4H)，2.06-2.22(m，2H)，3.54(q，J～7Hz，2H)，7.22-7.28(m，3H)，7.34(br d，J～8Hz，2H)，7.40(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.44-7.48(m，2H).
實施例19A部分類似于實施例1的A-C部分所述的方法，分別使用氨基丙二酸二甲酯鹽酸鹽，2，4-二氯苯甲酰氯和4-氯苯胺作為起始原料，制備1-(氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸。熔點102-104℃.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.36(br d，J～8Hz，2H)，7.50(br d，J～8Hz，2H)，7.59(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.70(d，J＝2Hz，1H)，7.75(d，J＝8Hz，1H)，OH質(zhì)子是在δ3.4處的水峰的一部分。
分別使用氨基丙二酸二甲酯鹽酸鹽，2，5-二氯苯甲酰氯和4-氯苯胺作為起始原料，類似地制備1-(氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸。熔點183-188℃.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.41(br d，J～8Hz，2H)，7.52(br d，J～8Hz，2H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.65(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.88(d，J＝2Hz，1H)，OH質(zhì)子是在δ3.5處的水峰的一部分。
B部分向攪拌著的1-(氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(0.37g，1.00mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入草酰氯(0.254g，2.00mmol)。得到的混合物真空濃縮，給出1-(氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰氯粗品。
C部分將1-(氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰氯粗品溶解在四氫呋喃(THF)(10mL)中。加入2，3-二氫-1H-茚-2-基胺(0.40g，3.00mmol)，并將得到的溶液在25℃攪拌42小時。真空濃縮該混合物，并將殘余物通過制備液相色譜純化，給出純的1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺(393mg，81％產(chǎn)率)。MS(ESI+)485.6.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)3.06(dd，J＝16和8Hz，2H)，3.21(dd，J＝16和8Hz，2H)，4.71-4.82(m，1H)，7.12-7.16(m，2H)，7.19-7.24(m.2H)，7.39(br d，J～8Hz，2H)，7.52(br d，J～8Hz，2H)，7.60(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.71(d，J＝2Hz，1H)，7.79(d，J＝8Hz，1H)，8.93-8.97(m，1H，NH).
實施例20-43類似地制備20. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(1-乙炔基環(huán)己基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)473.3.
21. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(2-甲基環(huán)己基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)465.5.
22. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(4-甲基環(huán)己基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)465.5.
23. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-環(huán)辛基-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)477.3.
24. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)466.4.
25. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-環(huán)庚基-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)465.5.
26.N-叔丁基-1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)425.4.
27. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(1，1-二乙基丙-2-炔-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)461.5.
28. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)451.3.
29. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(外-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)461.5.
30. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(4-(2-丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)480.3.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)1.00(d，J＝7Hz，6H)，2.46-2.56(m，4H)，2.72(七重峰，J＝7Hz，1H)，3.66-3.74(m，4H)，7.36(br d，J＝8Hz，2H)，7.51(br d，J＝8Hz，2H)，7.59(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.72(d，J＝2Hz，1H)，7.75(d，J＝8Hz，1H).
31. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(六氫環(huán)戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)476.4.
32. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-戊基-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)435.5.
33. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(2，2-二甲基丙基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)439.6.
34. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)511.7.
35. 1’-[1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)羰基]-1，4’-聯(lián)哌啶。MS(ESI+)520.5.
36. 1-(4-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-N-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)491.4.
37. 1-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-N-(1-乙炔基環(huán)己基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)473.4.
38. 1-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-N-(2-甲基環(huán)己基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)465.5.
39. 1-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-N-(4-甲基環(huán)己基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)465.6.
40. 1-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-N-環(huán)辛基-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)477.3.
41. 1-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-N-環(huán)庚基-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)465.6.
42. 1-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-N-環(huán)戊基-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)435.5.
43. 1-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-N-(2，2-二甲基丙基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)439.6.
采用上述分析方法得到的一組本發(fā)明化合物的藥理學試驗結(jié)果列于下表
權(quán)利要求
1.一種治療涉及CB1大麻素神經(jīng)傳遞的疾病的方法，所述疾病是例如精神病、焦慮、抑郁癥、注意力缺乏、記憶障礙、認知障礙、食欲紊亂、肥胖癥、上癮、欲望癥、藥物依賴、神經(jīng)變性疾病、癡呆、肌肉張力異常、肌肉強直、顫動、癲癇、多發(fā)性硬化、外傷性腦損傷、中風、帕金森癥、阿爾茨海默病、癲癇、亨廷頓癥、圖雷特綜合癥、腦缺血、腦中風、顱腦損傷、中風、脊髓損傷、神經(jīng)炎性疾病、斑性硬化、病毒性腦炎、與脫髓鞘相關(guān)的疾病、以及疼痛疾病，包括神經(jīng)性疼痛、膿毒性休克、青光眼、糖尿病、癌、嘔吐、惡心、胃腸疾病、胃潰瘍、腹瀉和心血管疾病，該方法的特征在于使用式(I)化合物、其前體藥物、立體異構(gòu)體和鹽制備用于治療所述疾病的藥物組合物 其中-R和R1獨立地表示苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基，這些基團可以被1-4個取代基X取代，X取代基相同或不同，選自支化或非支化的(C1-3)-烷基或烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單或二烷基(C1-2)-氨基、單或二烷基(C1-2)-酰氨基、(C1-3)-烷氧羰基、三氟甲磺?；被酋；?C1-3)-烷基磺?；?、羧基、氰基、氨基甲?；?C1-3)-二烷基氨基磺?；?、(C1-3)-單烷基氨基磺?；鸵阴；?，-R2表示氫原子或支化或非支化C1-8烷基或C1-8環(huán)烷基烷基，或芳香環(huán)可以被1-4個取代基X取代的苯基、芐基或苯乙基，其中X具有上述含義，或者R2表示吡啶基或噻吩基，-R3表示支化或非支化C1-8烷基，C1-8烷氧基，C3-8環(huán)烷基，C5-10二環(huán)烷基，C6-10三環(huán)烷基，C3-8鏈烯基，C5-8環(huán)烯基，這些基團可任選含有一個或多個選自O(shè)，N，S的雜原子，并且這些基團可以被羥基、乙炔基或1-3個氟原子取代，或者R3表示芳香環(huán)可以被1-4個取代基X取代的苯基、芐基或苯乙基，其中X具有上述含義，或者R3表示雜芳環(huán)可以被1-2個取代基X取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基或噻吩基，其中X具有上述含義，或者R3表示基團NR4R5，其中R4和R5與它們所連接的氮原子一起，形成具有4-10個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)部分，該雜環(huán)基團含有1個或2個選自N，O或S的相同或不同的雜原子，所述雜環(huán)部分可以被支化或非支化C1-3烷基、羥基或三氟甲基或氟原子取代，或R2和R3與它們所連接的氮原子一起，形成具有4-10個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)部分，該雜環(huán)基團含有1個或2個選自N，O或S的相同或不同的雜原子，所述雜環(huán)部分可以被支化或非支化C1-3烷基、羥基、哌啶基或三氟甲基或氟原子取代。
2.通式(I)的化合物、其前體藥物、立體異構(gòu)體和鹽， 其中-R和R1具有在權(quán)利要求1中給出的含義，-R2表示氫原子或支化或非支化C1-8烷基，-R3表示支化或非支化C2-8烷氧基，C3-8環(huán)烷基，C5-10二環(huán)烷基，C6-10三環(huán)烷基，C4-8鏈烯基，C5-8環(huán)烯基，這些基團可任選含有一個或多個選自O(shè)，N，S的雜原子，并且這些基團可任選被羥基或1-3個氟原子取代，或R3表示C3-8三氟烷基或C2-8氟烷基，或者R3表示芳香環(huán)可以被1-4個取代基X取代的芐基或苯乙基，其中X具有權(quán)利要求1中所給出的含義，或者R3表示雜芳環(huán)可以被1-2個取代基X取代的3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基或噻吩基，其中X具有權(quán)利要求1中所給出的含義，或者R3表示基團NR4R5，其中R4和R5與它們所連接的氮原子一起，形成具有4-10個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)部分，該雜環(huán)基團含有1個或2個選自N，O或S的相同或不同的雜原子，所述雜環(huán)部分可以被支化或非支化C1-3烷基、羥基或三氟甲基或氟原子取代，或-R2和R3與它們所連接的氮原子一起，形成具有4-10個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)部分，該雜環(huán)基團含有1個或2個選自N，O或S的相同或不同的雜原子，所述雜環(huán)部分可以被支化或非支化C1-3烷基、羥基、哌啶基或三氟甲基或氟原子取代，前提是該雜環(huán)部分不是未取代的哌啶基或未取代的嗎啉基或2，2，6，6-四烷基哌啶基。
3.通式(I)的化合物、其前體藥物、立體異構(gòu)體和鹽， 其中-R和R1獨立地表示苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基，這些基團被1-4個取代基X取代，X取代基具有在權(quán)利要求1中所給出的含義，-R2和R3具有在權(quán)利要求2中所給出的含義。
4.通式(I)的化合物、其前體藥物、立體異構(gòu)體和鹽， 其中R和R1獨立地表示被1-4個相同或不同的、選自甲基、甲氧基、鹵素、三氟甲基或氰基的取代基取代的苯基，或R和R1獨立地表示苯基、噻吩基或吡啶基，該苯基被1-4個相同或不同的、選自甲基、甲氧基、鹵素、三氟甲基或氰基的取代基取代，-R2具有在權(quán)利要求2中所給出的含義，-R3表示基團NR4R5，其中R4和R5與它們所連接的氮原子一起，形成具有4-10個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)部分，該雜環(huán)基團含有1個或2個選自N，O或S的相同或不同的雜原子，所述雜環(huán)部分可以被支化或非支化C1-3烷基、羥基或三氟甲基或氟原子取代。
5.含有藥理學活性量的至少一種權(quán)利要求1-4中任意一項所述的化合物作為活性組分的藥物組合物。
6.權(quán)利要求1-4中任意一項所述的化合物在制備用于治療涉及大麻素神經(jīng)傳遞的疾病的藥物組合物中的應用。
7.權(quán)利要求6所述的應用，其特征在于所述疾病是精神病、焦慮、抑郁癥、注意力缺乏、記憶障礙、認知障礙、食欲紊亂、肥胖癥、上癮、欲望癥、藥物依賴、神經(jīng)變性疾病、癡呆、肌肉張力異常、肌肉強直、顫動、癲癇、多發(fā)性硬化、外傷性腦損傷、中風、帕金森癥、阿爾茨海默病、癲癇、亨廷頓癥、圖雷特綜合癥、腦缺血、腦中風、顱腦損傷、中風、脊髓損傷、神經(jīng)炎性疾病、斑性硬化、病毒性腦炎、與脫髓鞘相關(guān)的疾病、以及疼痛疾病，包括神經(jīng)性疼痛、膿毒性休克、青光眼、糖尿病、癌、嘔吐、惡心、胃腸疾病、胃潰瘍、腹瀉和心血管疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及一組1H－1，2，4－三唑－3－酰胺衍生物，制備這些化合物的方法，和含有這些化合物中的至少一種作為活性組分的藥物組合物。這些1H－1，2，4－三唑－3－酰胺衍生物是有效的大麻素－CB
文檔編號C07D235/00GK1671377SQ03817352
公開日2005年9月21日 申請日期2003年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月19日
發(fā)明者J·H·M·蘭格, C·G·克魯斯, A·C·麥克里爾利, H·H·范斯圖文伯格 申請人:索爾瓦藥物有限公司