專利名稱：膠凝劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型膠凝劑、所述膠凝劑的制備方法、所述膠凝劑在制備凝膠中的應(yīng)用以及由此制得的凝膠。
背景技術(shù)：
利用低分子量化合物對有機溶劑或水進(jìn)行熱逆變膠凝或增稠對于濺出的流體和食用油的硬化、油漆、化妝品的增稠以及其他一些技術(shù)應(yīng)用領(lǐng)域具有特別重要的意義。這些膠凝劑/增稠劑分子通過非共價相互作用如疏水性相互作用、π-π相互作用、電子相互作用、氫鍵或這些作用的組合實現(xiàn)自組裝。雖然在上個十年間已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些膠凝劑/增稠劑，但是對于可以通過便宜、可再生原料容易地合成，并且能夠?qū)挿秶軇┻M(jìn)行膠凝或增稠的穩(wěn)定膠凝劑/增稠劑仍存在著需求。
本發(fā)明的目的是提出一種新型膠凝劑/增稠劑。本發(fā)明的一個目的是提出基于易得和經(jīng)濟(jì)的起始原料的膠凝劑或增稠劑。本發(fā)明的另一個目的是提出能夠膠凝或增稠寬范圍溶劑的膠凝劑或增稠劑，使得膠凝劑或增稠劑適用于多種應(yīng)用中。在以下的發(fā)明討論和實施方案中將闡明本發(fā)明的其他目的。

發(fā)明內(nèi)容
出人意料地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過氨基酸、寡肽或其衍生物制備膠凝劑或增稠劑可以實現(xiàn)上述目的。本發(fā)明的膠凝劑或增稠劑包含一個母核，通過酰胺或脲鍵與三個氨基酸衍生基團(tuán)連接。這些基團(tuán)可以相同或不同，優(yōu)選為三個基團(tuán)相同。
因此本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式如下的膠凝劑 其中Z代表環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；X1、X2和X3相互獨立地選自-NH、C(O)-和-NH-C(O)-；Am1、Am2和Am3相互獨立地為基于一個氨基酸或其衍生物、或多個氨基酸或其衍生物的基團(tuán)；如果相應(yīng)的X(X1對應(yīng)于Y1，X2對應(yīng)于Y2，X3對應(yīng)于Y3)為-C(O)-或-NH-C(O)-并且n＝1，則Y1、Y2和Y3相互獨立地選自-OR、-N(OH)R和-NR2；如果相應(yīng)的X(X1對應(yīng)于Y1，X2對應(yīng)于Y2，X3對應(yīng)于Y3)為-NH-并且n＝1或2，則Y1、Y2和Y3相互獨立地選自-C(O)R、-C(O)-NR2、-C(O)-OR、-C(S)R、-C(S)-NR2、-C(S)-OR和R；其中R相互獨立地選自H，或取代或未取代的支鏈、環(huán)狀或直鏈烷基、烯基或炔基，這些基團(tuán)可能含有芳基、酯基或醚基或一個或多個雜原子，并且可含有1至40個碳原子；以及n＝1或2。
具體實施例方式
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的膠凝劑或增稠劑不僅可用于有機溶劑或水的膠凝或增稠，也可以用作手性識別色譜基質(zhì)或其前體(用于分離對映異構(gòu)體，參見，如G.Gubitz等，Biopharm.Drug Dipos.22(2001)291-336)以及用于催化劑的固定化。
Ranganathan等人在文獻(xiàn)Biopolymers，54(2000)289-295中公開了基于苯核的多肽樹狀聚合物的晶體信息，其中寡肽分枝結(jié)構(gòu)連接于苯核之上。該文獻(xiàn)所公開的化合物中寡肽中僅含有谷氨酰胺。值得注意的是三級樹狀聚合物不結(jié)晶，而是形成凝膠，然而更低級的樹狀聚合物可以結(jié)晶。
國際專利申請00/35998中公開了可基于氨基酸的、用于二氧化碳的膠凝劑。對于其他介質(zhì)的膠凝在該專利中未提及。所公開的化合物為高度氟化的，使得它們不適于極性介質(zhì)、特別是水性介質(zhì)的膠凝或增稠。
JP 2000 072736中公開了苯三甲酰胺及其作為廢油、內(nèi)燃機燃料、潤滑油等的固化劑的應(yīng)用。苯基的取代基中含有與氨基酸殘基連接的-NHR，其中R為含8至22個碳原子的烷基。這些基團(tuán)極性相對弱并且體積大，使得所公開的苯三甲酰胺不適于極性介質(zhì)、特別是水性介質(zhì)的膠凝或增稠。
在本專利中，環(huán)烷基被定義為含有4至18個碳原子的飽和或不飽和環(huán)烷基。優(yōu)選為含有5或6元環(huán)的環(huán)烷基，即環(huán)戊基、環(huán)戊二烯基或環(huán)己基。值得注意的是多環(huán)系統(tǒng)也被包含到術(shù)語環(huán)烷基中。實例有十氫萘、十二氫phenalene和十六氫芘。
雜環(huán)烷基被定義為環(huán)中含有一個或多個雜原子(即非碳原子)的飽和或不飽和環(huán)烷基。雜環(huán)烷基優(yōu)選包含一個或多個稠合或偶聯(lián)的4至16元環(huán)，更優(yōu)選為5至6元環(huán)。處于環(huán)中的雜原子優(yōu)選為氧、硫和氮。優(yōu)選為環(huán)中含有一個或二個雜原子。它們可以相同或不同。值得注意的是多環(huán)系統(tǒng)也被包含到術(shù)語雜環(huán)烷基中。實例有四氫吡喃、四氫噻喃、二氧六環(huán)、反-六氫-異苯并二氫吡喃和反-氫-異二氫苯并噻喃。
芳基被定義為具有芳香性的含有6至18個碳原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中環(huán)中僅含有碳原子。值得注意的是稠合或偶聯(lián)的多環(huán)系統(tǒng)也被包含到術(shù)語芳基中。實例有苯基、萘基、蒽基和芘。
雜芳基為環(huán)中一個或多個碳原子被雜原子置換的芳基。處于環(huán)中的雜原子優(yōu)選為氧、硫和氮。優(yōu)選為環(huán)中含有一個或二個雜原子。它們可以相同或不同。值得注意的是稠合或偶聯(lián)的多環(huán)系統(tǒng)也被包含到術(shù)語雜芳基中。實例有呋喃、吡啶、吡嗪、喹啉和噻吩。
Z優(yōu)選為環(huán)己基或苯基。優(yōu)選地，環(huán)己基或苯基被X-Am-Y基團(tuán)在1、3、5位取代。在更優(yōu)選的實施方案中，Z為1、3、5位取代的環(huán)己基。
X1、X2和X3為基團(tuán)-NH-、-C(O)-或-NH-C(O)-。相應(yīng)地，Am1、Am2和Am3基團(tuán)可各自獨立地通過基團(tuán)C＝O或NH與Z連接?；鶊F(tuán)X1、X2和X3的選擇依賴于相應(yīng)基團(tuán)Am1、Am2和Am3是否連接于其-NH2端或-COOH端上。如果氨基酸或寡肽通過-NH2端連接，則X1、X2或X3具體為-C(O)-或-NH-C(O)-。類似地，如果氨基酸或寡肽通過-COOH端連接，則X1、X2或X3為-NH-。
基團(tuán)Am1、Am2和Am3各自基于氨基酸及其衍生物。原則上講，任何包含至少一個-NH-或-NH2和至少一個-COOH的基團(tuán)均可被看作是氨基酸。應(yīng)該認(rèn)識到Am1、Am2和Am3不代表完整氨基酸。這些氨基酸通過其-NH2端與相應(yīng)的X基團(tuán)連接，通過-COOH端與相應(yīng)的Y基團(tuán)連接，或者與之相反。各連接均通過酰胺鍵。因此，-NH2端中的H以及-COOH端中的-OH不存在于整體結(jié)構(gòu)中。
這些基團(tuán)也可能基于一個以上的氨基酸及其衍生物，因此，其包含二肽、三肽或寡肽。優(yōu)選地，每個寡肽含最高12個氨基酸，優(yōu)選為包含2至5個氨基酸，各氨基酸頭尾相連構(gòu)成線性肽鏈。氨基酸可以選自所有的天然氨基酸或非天然氨基酸(合成氨基酸，如β-氨基酸或α-烷基化氨基酸)。優(yōu)選地，氨基酸為α、β或γ-氨基酸，d-型和l-型異構(gòu)體均可。特別優(yōu)選為α-氨基酸。適用氨基酸的實例有亮氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、纈氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、組氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和精氨酸。在本發(fā)明中，氨基酸衍生物包括酯或酰胺(如天冬氨酸、賴氨酸或或谷氨酸的酯或酰胺)以及(硫)醚(如絲氨酸、酪氨酸或半胱氨酸的(硫)醚)。
所有氨基酸可以被取代基所取代，其中各取代基為取代或未取代的支鏈、環(huán)狀或直鏈烷基或烯基，其中可能包含芳基、酯或醚片斷或一個或多個選自N、S、O、P和B的雜原子。優(yōu)選地，各取代基含碳原子不超過12個。優(yōu)選地，Am1、Am2和Am3含0或1個取代基。
端基Y1、Y2和Y3各自獨立，其選擇依賴于相應(yīng)的X(X1對應(yīng)于Y1，X2對應(yīng)于Y2，X3對應(yīng)于Y3)和n的取值。例如，如果X1為-C(O)-或-NH-C(O)-并且n＝1，則Y1可以為-OR、-N(OH)R和-NR2，如果X2為-NH-并且n＝2，Y2可以為-C(O)R、-C(O)-NR2、-C(O)-OR、-C(S)R、-C(S)-NR2、-C(S)-OR和R，在后一種情況下，兩個Y1，Y2或Y3基團(tuán)通過非H的R基相互連接。其中R相互獨立，選自H和取代或未取代、支鏈、環(huán)狀或直鏈烷基、烯基或炔基，這些基團(tuán)可能含有芳基、酯基或醚基或一個或多個雜原子，并且含有1至40個碳原子；但優(yōu)選含有不超過8個碳原子。優(yōu)選地，R基團(tuán)含有一個或多個選自O(shè)、N、S、P和B的雜原子。
優(yōu)選地，Y1＝Y(jié)2＝Y(jié)3＝-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-NH2、-NHCH2CH2OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH2CH3、-OCH2CH2OCH2CH2OH、-NHOH、-NHCH3、-NH-CH2-p-C6H4-B(OH)2或-NHCH2CH2OH。
在一個實施方案中，R含有反應(yīng)性端基，如烯基。通過選擇適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)性端基，本發(fā)明的膠凝劑或增稠劑可用于生成可進(jìn)行下一步反應(yīng)的凝膠。例如，含有烯基(C＝C)端基的膠凝劑或增稠劑在芳香性溶劑中生成粘稠溶液后，可以依照文獻(xiàn)如J.Am.Chem.Soc.(1995)117，12364中的標(biāo)準(zhǔn)方法，通過易位反應(yīng)交聯(lián)。易位反應(yīng)將粘稠溶液轉(zhuǎn)化成硬凝膠，舉例而言，該硬凝膠可用于色譜柱中(也可參見Sinner等，Angew.Chem.Int.Ed.39(2000)1433-1436和Sinner等，Macromolecules 33(2000)5777-5786)。
通過經(jīng)適當(dāng)?shù)厝〈沫h(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基化合物如1，3，5-三氨基苯、1，3，5-三(氯羰基)環(huán)己烷或1，3，5-三(氯羰基)苯、1，3，5-三氨基環(huán)己烷或1，3，5-苯基三異氰酸酯與預(yù)先制備的、任選被活化的氨基酸或二肽、三肽或寡肽衍生物如氨基酸烷基酯、氨基酸烷基酰胺、氨基酸乙二醇酯或氨基酸乙二酰胺反應(yīng)制備本發(fā)明的膠凝劑或增稠劑?？尚械姆磻?yīng)方法和條件基于酰胺和脲合成的標(biāo)準(zhǔn)合成方法，在文獻(xiàn)M.B.Smith，J.March，March’s Advanced Organic Chemistry，2001，5thedition，Wiley Interscience和E.Muller，O.Bayer，Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie，Synthesen von Peptiden，Band XV/1 and 2，1974，George Thieme Verlag中有描述。
以下將參照六組優(yōu)選的化合物描述本發(fā)明的膠凝劑或增稠劑的典型制備方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識到在不背離本發(fā)明范圍的情況下，合成方法可能存在多種變化。
組1 ( 代表取代基處于環(huán)己烷核平伏鍵位置)。
符合以上結(jié)構(gòu)式的增稠劑或膠凝劑可如下制備。將三甲酸環(huán)己烷與SOCl2反應(yīng)(形成酰氯)，在隨后的反應(yīng)(K.Hanabusa，A.Kawakima，M.Kimura，H.Shirai，Chem.Lett(1997)191-192)中與氨基酸衍生物如氨基酸烷基酯或酰胺或氨基酸乙二醇酯或乙二酰胺中的游離氨基反應(yīng)(依據(jù)[氨基酸]酰胺和酯形成的標(biāo)準(zhǔn)合成方法，這些方法在文獻(xiàn)M.Kunishama，C.Kawachi，J.Morita，K.Tereao，F(xiàn).Iwasaki，S.Tani，Tetrahedron(1999)13159-13170；M.B.Smith，J.March，March′s Advanced Organic Chemistry，2001，5thedition，Wiley Interscience；E.Muller，O.Bayer，Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，Synthesen von Peptiden，Band XV/1 and2，1974，George Thieme Verlag；N.Yamada，K.Okuyama，T.Serizawa，M.Kawasaki，S.Oshima，J Chem.Soc.，Perkin Trans.2，(1996)2707-2713；H.Tamiaki，A.Kiyomori，K.Maruyama，Bull.Chem.Soc.Jpn，66，(1993)1768-1772；S.Bhattacharya，S.N.G.Acharya，Chem.Mater.(1999)3121-3132中有描述)。
( 代表取代基處于環(huán)己烷核平伏鍵位置)。Y＝OH可通過堿性條件下Y＝OR′水解容易地進(jìn)行制備。
組2 符合以上結(jié)構(gòu)式的增稠劑或膠凝劑可如下制備。將苯三甲酸與SOCl2反應(yīng)(形成酰氯)，在隨后的反應(yīng)(K.Hanabusa，A.Kawakima，M.Kimura，H.Shirai，Chem.Lett(1997)191-192)中與氨基酸衍生物如氨基酸烷基酯或酰胺或氨基酸乙二醇酯或乙二酰胺中的游離氨基反應(yīng)。
組3
( 代表取代基處于環(huán)己烷核平伏鍵位置)。
符合以上結(jié)構(gòu)式的增稠劑或膠凝劑可如下制備。將三氨基環(huán)己烷(T.Bowen，R.P. Planalp，M.W.Brechbiel，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996)807-810)與以下化合物的游離或活化羧基反應(yīng)a)N-端保護(hù)的氨基酸；如NH(CO)-R(J.March，March′s AdvancedOrganic Chemistry，2001，5thedition，Wiley Interscience；E.Muller，O.Bayer，Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，Synthesen von Peptiden，Band XV/1 and 2，1974，George Thieme Verlag)，NH(CO)OR(H-J.Knolker，T.Braxmeier，Synlett.(1997)925-928，J.S.Nowick，D.L.Holmes，G.Noronha，E.M.Smith，T.M.Nguyen，S-L.Huang，J.Org.Chem.，(1996)3929-3934，I.Vauthey，F(xiàn).Valot，C.Gozzi，F(xiàn).Fache，M.Lemaire，TetrahedronLett.(2000)6347-6350)，S.Gasataldi，S.M.Weinreb，D.Stein，J.Org.Chem.(2000)，3239-3249，D.C.D.Butler，H.Alper，Chem.Commun.(1998)2575-2576，P.Majer，R.S.Randad，J.Org.Chem.，(1994)1937-1938，R.A.Batey，V.Santhakumar，C.Yoshinashi，S.D.Taylor，Tetrahedron Lett.(1998)6267-6270，S.M.Hutchins，K.T.Capman，Tetrahedron Lett.(1995)2583-2586。
b)游離氨基與醛反應(yīng)(形成亞胺)的氨基酸；N＝C-R(J.March，March′s Advanced Organic Chemistry，2001，5thedition，Wiley Interscience；E.Muller，O.Bayer，Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，Synthesen von Peptiden，Band XV/1 and 2，1974，George Thieme Verlag)。

組4 符合以上結(jié)構(gòu)式的增稠劑或膠凝劑可如下制備。將苯三胺(T.Yamaoka，H.Hosoya，S.Nagakura，Tetrahedron(1968)6203-6213)與氨基酸的游離或活化羧基反應(yīng)(參見組3中的化合物)或通過其他簡單C-N鍵形成方法(芳基碘化物的過渡金屬胺化)進(jìn)行制備B.H.Yang，S.L.Buchwald，Organometal.Chem.(1999)125-146，J.F.Hartwig，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.(1998)2046-2067。
組5 ( 代表取代基處于環(huán)己烷核平伏鍵位置)。
符合以上結(jié)構(gòu)式的增稠劑或膠凝劑可如下制備。采用光氣、三光氣、碳化二咪唑或(4-硝基)苯氨基甲酸酯活化三氨基環(huán)己烷，并在隨后的反應(yīng)中(G.T.Wang，Y.W.Chen，S.D.Wang，R.Sciotti，Tetrahedron Lett.(1997)1895-1898，P.Majer，R.S.Randad，J.Org.Chem.，(1994)1937-1938，R.A.Batey，V.Santhakumar，C.Yoshinashi，S.D.Taylor，Tetrahedron Lett.(1998)6267-6270，S.M.Hutchins，K.T.Capman，Tetrahedron Lett.(1995)2583-2586)與氨基酸衍生物如氨基酸烷基酯或酰胺或氨基酸乙二醇酯或乙二酰胺中的游離氨基反應(yīng)。通常認(rèn)為第二步反應(yīng)通過異氰酸酯的形成進(jìn)行。在另一個實施方案中，通過Curtius重排反應(yīng)(C.F.H.Allen，A.Bell，Organic Synthesis Collective Volume 3，6 ed.(1967)846-847)通過相應(yīng)的三甲酰疊氮原位生成環(huán)己基三異氰酸酯，隨后與氨基酸衍生物如氨基酸烷基酯或酰胺或氨基酸乙二醇酯或乙二酰胺中的游離氨基反應(yīng)。
在另一個實施方案中，由相應(yīng)的三羧酸疊氮化物通過Curtius重排(C.F.H.Allen，A.Bell，Organic Synthesis Collective Volume 3，6ed.(1967)846-847)在原位生成三異氰酸環(huán)己基酯，然后將其與氨基酸衍生物如氨基酸烷基酯或酰胺或氨基酸乙二醇酯或乙二酰胺中的游離氨基反應(yīng)。
在另一個實施方案中，氨基酸衍生物的游離氨基首先被活化(原位形成異氰酸酯H.J.Knolker，T.Braxmeier，Synlett.(1997)925-928)，隨后再與三氨基環(huán)己烷反應(yīng)。

組6 符合以上結(jié)構(gòu)式的增稠劑或膠凝劑可如下制備。將三氨基苯與酰胺化或酯化的氨基酸的(原位形成的)異氰酸酯反應(yīng)(H-J Knolker，T.Braxmeier，Synlett.(1997)925-928)或原位生成三異氰酸酯(C.F.H.Allen，A.Bell，Organic Synthesis Collective Volume 3，6 ed.(1967)846-847，J.E.Gill，R.MacGillivray.J.Munro，J.Chem.Soc.(1949)1753-1754)，隨后與氨基酸衍生物如氨基酸烷基酯或酰胺或氨基酸乙二醇酯或乙二酰胺中三當(dāng)量的游離氨基反應(yīng)(參見化合物5)。
典型地，本發(fā)明所描述的基于氨基酸的化合物可以對多種溶劑，包括芳烴、非芳烴、醇、醚、酯、醛、酮、烷酸、環(huán)氧化物、胺、鹵代烴、硅油、植物油、磷酸、亞砜、水及其混合物。通過采用適當(dāng)?shù)幕衔锘蚱浠旌衔?，可以對溶劑膠凝或增稠的程度進(jìn)行調(diào)節(jié)，而且溶劑可以被膠凝或者增稠。
在一個優(yōu)選實施方案中，水或含水溶劑被膠凝。在該實施方案中，膠凝劑優(yōu)選含有一個1，3，5-取代的環(huán)己基核(即上述結(jié)構(gòu)式(I)中的Z)。X1、X2和X3都優(yōu)選為-C(O)-。Am1、Am2和Am3優(yōu)選為相同且選自α、β、γ-氨基酸，d-型和l-型異構(gòu)體均可。特別優(yōu)選為α-氨基酸，其中-COOH端α-碳原子被一個疏水性基團(tuán)取代。優(yōu)選α-氨基酸的實例有苯丙氨酸、甲硫氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、色氨酸、酪氨酸和纈氨酸。Y1，Y2和Y3優(yōu)選為相同且選自-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-NH2、-NHCH2CH2OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH2CH3、-OCH2CH2OCH2CH2OH、-NHOH、-NHCH3、-NH-CH2-p-C6H4-B(OH)2或-NHCH2CH2OH。
為得到膠凝或達(dá)到對溶劑的增稠，將化合物與所需的溶劑或溶劑混合物混合，以組合物重量計，用量為0.01至50重量％。典型地，通過加熱實現(xiàn)組分的混合(某些情況下，如采用渦旋將有助于組分的混合)，加熱溫度為20-200℃，優(yōu)選為50-150℃。將這些熱的混合物優(yōu)選冷卻至-20至100℃，優(yōu)選為4至100℃，使溶劑膠凝或增稠。結(jié)果發(fā)現(xiàn)所得凝膠中含有細(xì)的、相互糾纏的纖維。在一個可供選擇的實施方案中，膠凝劑首先溶解于極性或非極性溶劑中，然后再加入或噴入需要轉(zhuǎn)化成凝膠的組合物或溶劑中。當(dāng)然，將需要轉(zhuǎn)化成凝膠的組合物或溶劑加入或噴入膠凝劑和極性或非極性溶劑的溶液中也是可行的。
此外，其他一些生成凝膠的方法有賴于環(huán)境的刺激，如光、pH和/或化學(xué)刺激。光控制膠凝和pH控制膠凝是兩種可以誘導(dǎo)溶液轉(zhuǎn)化成凝膠的機制。在某些情況下，該過程是可逆的，其因此可用于使凝膠轉(zhuǎn)化為溶液。用于引發(fā)凝膠—溶液或溶液—凝膠轉(zhuǎn)化的化學(xué)誘導(dǎo)物為二硫化物還原酶和硫醇氧化酶，它們事實上也存在于人體中。另外三-(2-羧乙基)膦、巰基乙醇、1，4-二硫蘇糖醇、谷胱甘肽和二甲亞砜(DMSO)也可用于化學(xué)引發(fā)。另外一種形成凝膠的方法是混合兩種不同膠凝劑的溶液，它們在各自的反應(yīng)溫度和濃度下為液體，但混合時轉(zhuǎn)化成為凝膠。
所得凝膠可作為色譜基質(zhì)，用于手性識別或催化劑的共價鍵合。如國際專利申請PCT/NL03/00256中所公開的那樣，它們也可用作藥物傳遞載體。在該實施方案中，凝膠被用作傳輸載體，用于將目標(biāo)物質(zhì)，特別是藥物傳輸至體內(nèi)的特定位置，所述載體包含所述物質(zhì)以及一種得到所述載體的至少一個朝向外部的隔室的方法，使得所述物質(zhì)在所述預(yù)定位置能進(jìn)入所述載體的外部。優(yōu)選地，在預(yù)定位置上通過一種誘導(dǎo)的方式得到利用的物質(zhì)在凝膠形成時被包入凝膠中。但情況也并不總是這樣。在適當(dāng)?shù)臈l件下，也可以使物質(zhì)進(jìn)入到已成型的凝膠中。
出人意料地，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)形成含有控釋藥物的凝膠可用于制備非常小的藥物顆粒，通過常規(guī)方法如研磨不可能得到這樣的藥物微粒。對于不溶或難溶于水或含水體系的藥物的(口服)給藥而言具有特別重要的意義。為獲得小的粒徑，可以將藥物與本發(fā)明膠凝劑或增稠劑一起溶于有機溶劑如二甲亞砜(DMSO)或乙醇中。加入水后凝膠開始形成。水不溶性藥物也開始以非常細(xì)小的顆粒形式(＜70nm)沉淀出來。如果需要，可以將DMSO和乙醇從體系中洗去，僅留下含微小藥物顆粒的水凝膠。可將其凍干并配入藥用產(chǎn)品中。也可洗去膠凝劑或增稠劑，僅留下藥物微粒用于藥用產(chǎn)品的配方中。
通過以下非限制性實施例將進(jìn)一步描述本發(fā)明。
實施例1，3，5-苯三羰酰氯(MdL012)的合成將1，3，5-苯三甲酸(6.0g，28.7mmol)，SOCl2(12ml)和一滴DMF置于燒瓶中。所得混懸液加熱回流3h，得澄清透明溶液。真空蒸發(fā)除去剩余SOCl2，得淺黃色油狀物，置于冷卻箱中轉(zhuǎn)化成晶體(7.7g，28.7mmol，100％)。
cis，cis-1，3，5-環(huán)己烷三羰酰氯(MdL044)的合成將cis，cis-1，3，5-環(huán)己烷三甲酸(3.0g，13.9mmol)與SOCl2(8ml)一同置于燒瓶中。所得混懸液加熱回流20h，得澄清透明溶液。真空蒸發(fā)除去剩余SOCl2，得淺黃色油狀物，置于冷卻箱中轉(zhuǎn)化成晶體(3.77g，13.9mmol，100％)。
L-苯丙氨酸辛酯(MdL063)的合成在裝有Dean-Stark疏水器的燒瓶中將L-苯丙氨酸(5.0g，0.03mol)，1-辛醇(3.9g，0.03mol)和對甲苯磺酸一水合物(6.3g，0.033mol)在甲苯(200ml)中混懸并加熱回流20h，得澄清透明溶液。此后真空蒸發(fā)除去溶劑，所得白色固體溶于CHCl3(150ml)中，溶液用10％碳酸鈉、水和鹽水萃取，用MgSO4干燥。真空蒸發(fā)除去溶劑得無色油狀物(7.7g，0.028mol，92％)。1H NMR(CDCl3)δ＝7.19(m，5H)，4.04(t，2H，3J＝6.59Hz)，3.67(dd，1H，3JAB＝5.5Hz，3JAB＝7.7Hz)，3.03(dd，1H，2JAB＝13.6Hz，3JAB＝5.5Hz)，2.81(dd，1H，2JAB＝13.6Hz，3JAB＝7.7Hz)，1.54(m，2H)，1.47(s，2H)，1.22(s，10H)，0.83(t，3H，3J＝6.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ＝175.1，137.15，129.15，128.40，126.65，65.02，55.75，41.06，31.65，29.06，28.41，25.74，22.51，13.97。
L-亮氨酸辛酯(MdL060)的合成在裝有Dean-Stark疏水器的燒瓶中將L-亮氨酸(5.0g，0.038mol)，1-辛醇(5.0g，0.038mol)和對甲苯磺酸一水合物(8.0g，0.042mol)混懸于甲苯(200ml)并加熱回流20h。此后真空除去溶劑，所得白色固體溶于CHCl3(150ml)中，溶液用10％碳酸鈉、水和鹽水萃取，無水MgSO4干燥。真空蒸發(fā)除去溶劑得無色油狀物(9.0g，0.037mol，97％)。1H NMR(CDCl3)δ＝4.18(t，2H，3J＝7.0Hz)，3.53(dd，1H，3JAB＝8.4Hz，3JAB＝5.9Hz)，1.85(m，1H)，1.74-3.18(m，6H)，1.37(s，10H)，0.99(t′s，9H)；13CNMR(CDCl3)δ＝176.98，64.82，52.79，44.06，31.64，29.04，28.47，25.76，24.66，22.81，22.51，21.77，13.96。
甘氨酸辛酯(MdL105)/2-氨基乙酸辛酯的合成在裝有Dean-Stark疏水器的燒瓶中將甘氨酸(2.86g，0.038mol)，1-辛醇(5.0g，0.038mol)和對甲苯磺酸一水合物(8.0g，0.042mol)混懸于甲苯(200ml)并加熱回流20h。此后真空除去溶劑，所得白色固體溶于CHCl3(150ml)中，溶液用10％碳酸鈉(3×100ml)、水(3×80ml)和鹽水萃取，無水MgSO4干燥。真空蒸發(fā)除去溶劑，所得MdL105為無色油狀物(6.75g，0.036mol，95％)。1H NMR(CDCl3)δ＝4.11(t，2H，3J＝6.8Hz)，3.41(s，2H)，1.61(m，2H)，1.49(s，2H)，1.28(m，10H)，0.87(t，3H，3J＝6.6Hz)；13C NMR(CDCl3)δ＝174.24，64.91，43.82，31.61，29.03，28.45，25.71，22.47，13.92。
L-苯丙氨酸9-癸烯-1-醇酯(MdL058)的合成在裝有Dean-Stark疏水器的燒瓶中將L-苯丙氨酸(5.0g，0.03mol)，9-癸烯-1-醇(4.69g，0.03mol)和對甲苯磺酸一水合物(6.3g，0.033mol)混懸于甲苯(200ml)并加熱回流20h。此后真空除去溶劑，所得白色固體溶于CHCl3(150ml)中，溶液用10％碳酸鈉、水和鹽水萃取，無水MgSO4干燥。真空蒸發(fā)除去溶劑，得無色油狀物(8.11g，0.027mol，89％)。1H NMR(CDCl3)δ＝7.20(m，5H)，5.76(m，1H)，4.92(m，2H)，4.04(t，2H，3J＝6.8Hz)，3.67(dd，1H，3JAB＝5.5Hz，3JAB＝7.7Hz)，3.02(dd，1H，2JAB＝13.6Hz，3JAB＝5.5Hz)，2.81(dd，1H，2JAB＝13.6Hz，3JAB＝7.7Hz)，1.99(m，2H)，1.51(m，4H)，1.24(m，10H)；13C NMR(CDCl3)δ＝169.47，139.02，137.16，129.16，128.41，126.68，114.07，65.01，55.76，41.07，33.65，29.20，29.05，28.91，28.75，28.42，25.73。
N-辛基BOC-L-苯丙氨酰胺(MdL080)的合成向1-辛胺(0.9g，6.9mmol)和三乙胺(0.7g，6.9mmol)于乙酸乙酯(80ml)構(gòu)成的溶液中加入BOC-Phe-OSu(2.5g，6.9mmol)的乙酸乙酯(50ml)溶液。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌20h。有機相用水、10％碳酸鈉、水和鹽水洗，無水MgSO4干燥。真空蒸發(fā)除去溶劑，所得MdL080為白色粉末(2.5g，6.6mmol，96％).1H NMR(CDCl3)δ＝7.26-7.14(m，5H)，5.59(bp1H)，5.02(bp，1H)，4.20(m，1H)，3.07(m，4H)，1.57-1.17(m，21H)，0.82(t，3H，3J＝6.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ＝170.98，136.68，129.19，128.50，126.76，55.88，39.34，38.71，31.66，29.21，29.07，28.16，26.64，22.52，13.97。
N-辛基L-苯丙氨酰胺(MdL082)的合成將MdL080(2.0g，5.3mmol)加到TFA(22.8g，0.2mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中并攪拌2h。反應(yīng)后溶液用水、1N NaOH水溶液和鹽水萃取，無水MgSO4干燥。真空蒸發(fā)除去溶劑和TFA，所得MdL082為白色粉末(1.2g，4.3mmol，81％)。1H NMR(CDCl3)δ＝7.28-7.15(m，6H)，3.53(m，1H)，3.18(m，3H)，2.63(m，1H)，2.67-2.59(m，14H)，0.82(t，3H，3J＝6.4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ＝173.88，137.91，129.19，128.56，126.65，56.36，40.97，38.98，31.68，29.46，29.15，29.09，26.82，22.53，13.99。
N-辛基-Z-甘氨酰胺(MdL078)的合成向1-辛胺(1.1g，8.2mmol)和三乙胺(0.8g，8.2mmol)的乙酸乙酯(80ml)溶液中加入Z-Gly-OSu(2.5g，8.2mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌反應(yīng)70h。加入水，分出有機相后用水、10％碳酸鈉、水和鹽水洗，無水MgSO4干燥。真空蒸發(fā)除去溶劑，所得MdL078為白色固體(2.3g，7.2mmol，86％)。1H NMR(CDCl3)δ＝7.35(bp，5H)，5.96(bp，1H)，5.42(s，1H)，5.13(s，2H)，3.84(d，2H，3J＝5.9Hz)，3.26(m，2H)，1.48(s，2H)，1.27(s，10H)，0.88(t，3H，3J＝6.4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ＝170.33，156.46，139.27，128.46，128.19，128.0，67.12，44.58，39.49，31.66，29.36，31.06，26.73，22.52，13.97。
N-辛基甘氨酰胺(MdL079)的合成將保護(hù)的N-辛基甘氨酰胺(MdL078)(2.2g，6.9mmol)溶于甲醇(200ml)中，加入一勺Pd/C(5％)。反應(yīng)混合物首先置于氮氣氛中，然后再置于氫氣氛中(氫氣球)。室溫攪拌反應(yīng)120h，用氮氣流除去氫氣，硅藻土濾除Pd/C。真空蒸發(fā)除去溶劑，所得MdL079為油狀物，冷卻后結(jié)晶(1.3g，6.9mmol，100％)。1H NMR(CDCl3)δ＝7.26(bp 1H)，3.35(s，2H)，3.26(m，2H)，1.67(s，2H)，1.51(m，2H)，1.26(s，10H)，0.87(t，3H，3J＝6.4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ＝172.25，44.55，38.89，31.67，29.52，29.16，29.09，26.86，22.52，13.98。
Benz-U-Phe(MdL038)的合成 向冷的(0℃)NaN3(1.75g，0.027mol)的水(10ml)溶液加到冷的(0℃)1，3，5-苯三羰酰氯MdL012(1.0g，3.77mmol)的THF(10ml)溶液中。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌反應(yīng)2h，得到1，3，5-苯三羰基三疊氮白色沉淀。通過過濾可容易地分離沉淀，但是由于干燥固體具有爆炸性，這種操作應(yīng)嚴(yán)格避免。因此，向反應(yīng)混合物中加入冷甲苯(100ml)，將?；B氮萃出。分離甲苯層，用水和鹽水洗，無水MgSO4干燥。此后將甲苯溶液于100℃加熱直至放氣停止，原位得到相應(yīng)的三異氰酸酯。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入MdL063(3.45g，12.44mmol)的甲苯(30ml)溶液。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌反應(yīng)過夜，此后真空蒸發(fā)除去溶劑，得粘性固體。硅膠柱色譜分離(CH2Cl2/MeOH；200/0-200/5)得到含少量雜質(zhì)的MdL038。再次硅膠柱色譜分離(CH2Cl2/MeOH；200/10)，所得純MdL038為無色粘性固體(0.76g，0.74mmol，20％)。1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.62(s，3H)，7.31-7.16(m，15H)，7.08(s，3H)，6.27(d，3H，3J＝7.7Hz)，4.44(m，3H)，3.99(t，6H，3J＝6.4Hz)，2.97(m，6H)，1.48(s，6H)，1.20(s，30H)，0.83(t，9H，3J＝6.6Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ＝172.40，154.66，140.65，136.93，129.34，128.55，126.89，100.55，64.76，54.04，37.66，31.41，28.79，28.20，25.50，22.26，14.13；C60H84N6O9計算值C 69.74，H 8.19，N 8.13；實測值C 69.72，H 8.23，N 8.12。
膠凝/增稠十六烷，環(huán)己烷，己烷，橄欖油。
Benz-U-Leu(MdL015)的合成 MdL015的合成方法與MdL038相同，采用NaN3(1.75g，0.027mol)，MdL012(1.0g，3.77mmol)和MdL060(2.75g，11.3mmol)。反應(yīng)后得到黃色粘性固體，硅膠柱色譜分離(CH2Cl2/MeOH；200/5)，所得純MdL015為粘性固體(1.25g，1.34mmol，36％)。1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.49(s，3H)，7.09(s，3H)，6.30(d，3H，3J＝7.7Hz)，4.19(m，3H)，4.03(m，6H)，1.68-1.46(m，15H)，1.20(m，30H)，0.85(m，27H)；13C NMR(DMSO-d6)δ＝173.30，154.58，140.53，100.19，64.34，50.80，40.86，31.81，28.58，28.54，28.06，25.31，24.34，22.85，22.09，21.62，13.91。
膠凝/增稠十六烷，環(huán)己烷。
Benz-Am-Phe(MdL064)的合成 向冷的MdL063(2.0g，7.2mmol)和三乙胺(0.73g，7.2mmol)的無水CH2Cl2(50ml)溶液中加入1，3，5-苯三羰酰氯MdL012(0.64g，2.4mmol)的無水CH2Cl2(5ml)溶液。反應(yīng)液緩慢升至室溫并攪拌反應(yīng)20h。此后加入CHCl3(20ml)，反應(yīng)液依次用稀HCl、水、10％碳酸鈉、水、鹽水萃取，無水MgSO4干燥，真空蒸發(fā)除去溶劑得粘性固體。硅膠柱色譜分離(CH2Cl2/MeOH，100/1)，所得MdL064為白色粘性固體(1.2g，1.21mmol，50％)。1H NMR(DMSO-d6)δ＝9.12(d，3H，3J＝7.3Hz)，8.39(s，3H)，7.25(m，15H)，4.67(m，3H)，4.01(t，6H，3J＝6.4Hz)，3.13(d，6H，3J＝8.4Hz)，1.48(s，6H)，1.17(s，30H)，0.80(t，9H，3J＝6.6Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ＝171.55，165.54，137.58，134.16，129.29，129.02，128.26，126.49，64.57，54.62，36.32，31.19，28.58，28.04，25.28，22.07，13.92；C60H81N3O9，計算值C 72.92，H 8.26，N 4.25；實測值C 72.83，H 8.33，N4.25膠凝/增稠環(huán)己烷，己烷，橄欖油。
CHex-Am-Phe(MdL045)的合成 向冷的MdL063(1.0g，3.6mmol)和三乙胺(0.36g，3.6mmol)的無水CH2Cl2(20ml)溶液中加入cis，cis-1，3，5-環(huán)己烷三羰酰氯MdL044(0.33g，1.2mmol)的無水CH2Cl2(5ml)溶液。反應(yīng)液緩慢升至室溫并攪拌反應(yīng)20h。此后反應(yīng)液依次用稀HCl、水、10％碳酸鈉、水、鹽水萃取，無水MgSO4干燥，真空蒸發(fā)除去溶劑得粘性固體。硅膠柱色譜分離(CH2Cl2/MeOH，100/5)，所得MdL045為白色粘性固體(0.3g，0.3mmol，25％)。1H NMR(CDCl3)δ＝7.24-7.01(m，15H)，5.85(d，3H，3J＝7.7Hz)，4.82(m，3H)，4.06(m，6H)，3.06(m，6H)，2.09(t，3H，3J＝12Hz)，1.91(d，3H，3J＝12Hz)，1.54(s，9H)，1.23(s，30H)，0.83(t，9H，3J＝6.6Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ＝174.16，171.70，137.30，128.98，128.12，126.44，64.37，53.40，42.09，36.64，31.20，28.53，27.98，25.19，22.05，13.93。
膠凝/增稠十六烷，環(huán)己烷，己烷，p-二甲苯，四氫萘，BuOAc，環(huán)己酮，橄欖油，二氯乙烷，1-辛醇，乙醇。
CHex-Am-Leu(MdL061)的合成 MdL061的合成方法與MdL045相同，采用MdL060(2.0g，8.2mmol)、三乙胺(0.83g，8.2mmol)和cis，cis-1，3，5-環(huán)己烷三羰酰氯MdL044(0.74g，2.73mmol)。硅膠柱色譜分離(CH2Cl2/MeOH；200/5-200/10)，所得MdL061為白色粘性固體(1.06g，1.19mmol，44％)。1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.11(d，3H，3J＝7.7Hz)，4.22(m，3H)，3.99(m，6H)，2.27(t，3H，3J＝12.1Hz)，1.69-1.35(m，21H)，1.23(s，30H)，0.84(m，27H)；13CNMR(DMSO-d6)δ＝174.37，172.69，64.27，50.17，42.31，31.19，28.58，28.50，28.04，25.24，24.35，22.73，22.08，21.21，13.97。
膠凝/增稠十六烷，環(huán)己烷，己烷，p-二甲苯，BuOAc，橄欖油。
CHex-Am-Phe-癸烯(MdL059)的合成 MdL059的合成方法與MdL045相同，采用在無水CH2Cl2(50ml)和cis，cis-1，3，5-環(huán)己烷三羰酰氯MdL044(0.6g，2.2mmol)中的MdL058(2.0g，6.6mmol)和三乙胺(0.67g，6.6mmol)。硅膠柱色譜分離(CH2Cl2/MeOH；100/5)，所得MdL059為不透明的粘性液體(1.8g，1.7mmol，77％)。1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.19(d，3H，3J＝7.7Hz)，7.21(m，15H)，5.77(m，3H)，4.95(m，6H)，4.39(m，3H)，3.96(t，6H，3J＝6.2Hz)，2.92(m，6H)，2.17(t，3H，3J＝12.6Hz)，1.98(m，6H)，1.45(m，9H)，1.20(m，33H)；13C NMR(DMSO-d6)δ＝174.16，171.71，138.81，137.29，128.98，128.13，126.44，114.60，64.39，53.40，42.10，36.64，33.20，31.02，28.70，28.54，28.45，28.24，27.98，25.20。
膠凝/增稠十六烷，環(huán)己烷，己烷，p-二甲苯，四氫萘，BuOAc，橄欖油，1-辛醇。
CHex-U-Phe(MdL066)的合成 向二碳酸二叔丁酯(0.83g，3.8mmol)，4-二甲基氨基吡啶(44mg，0.36mmol；加入無水CH2Cl2(3ml)中)的無水CH2Cl2(10ml)溶液中加入MdL063(1.0g，3.6mmol)的無水CH2Cl2(6ml)溶液。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌反應(yīng)30min，直至放氣停止。此后加入cis，cis-1，3，5-三氨基環(huán)己烷(0.14g，1.1mmol)的無水CH2Cl2(5ml)溶液。所得渾濁混合物首先于室溫下攪拌反應(yīng)30min，然后于40℃下反應(yīng)48h。冷卻后真空蒸去溶劑。殘余物加入乙醇回流，過濾，所得MdL066為白色粉末(0.5g，3.87mmol，35％)。1H NMR(DMSO-d6)δ＝7.28-7.13(m，15H)，6.03(m，6H)，4.36(m，3H)，3.96(m，6H)，3.35(m，6H)，2.91(m，6H)，1.83(bd，3H，3J＝8.8Hz)，1.46(m，6H)，1.22(s，30H)，0.84(t，9H，3J＝6.4Hz)。
膠凝/增稠p-二甲苯，四氫萘，BuOAc，環(huán)己酮，二氯乙烷，1-辛醇。
CHex-Am-PheAm(MdL083)的合成 向冷的MdL082(1.0g，3.6mmol)和三乙胺(0.36g，3.6mmol)的無水CH2Cl2(20ml)溶液中加入cis，cis-1，3，5-環(huán)己烷三羰酰氯MdL044(0.33g，1.2mmol)的無水CH2Cl2(5ml)溶液。生成粘稠、渾濁的混合物，緩慢升至室溫并攪拌反應(yīng)20h。真空蒸去溶劑得白色固體。加入乙醇并攪拌以除去鹽酸鹽，過濾，所得MdL083為白色粉末(1.1g，1.11mmol，92％)。1HNMR(CDCl3+TFA)δ＝7.68(d，3H，3J＝8.4Hz)，7.24-7.05(m，15H)，6.59(s，3H)，4.69(m，3H)，3.14(m，3H)，3.00-2.90(m，9H)，2.31(t，3H，3J＝11.5Hz)，1.78(d，3H，2JAB＝12.5Hz)，1.45(dt，3H，2JAB＝12.5Hz，3JAB＝11.5Hz)，1.22-1.02(m，36H)，0.82(t，9H，3J＝6.8Hz)；13C NMR(CDCl3+TFA)δ＝176.54，172.17，134.43，128.92，128.89，127.69，55.73，42.59，40.68，38.20，31.65，30.12，28.93，28.89，28.21，26.39，22.50，13.83。
膠凝/增稠p-二甲苯，四氫萘，環(huán)己酮，二氯乙烷。
CHex-Am-GlyAm(MdL081)的合成 MdL081的合成方法與MdL083相同，采用MdL079(1.0g，5.37mmol)、三乙胺(0.54g，5.37mmol)和cis，cis-1，3，5-環(huán)己烷三羰酰氯MdL044(0.49g，1.8mmol)。真空蒸去溶劑得白色蠟狀固體。在乙醇中攪拌以除去鹽酸鹽，過濾，所得MdL081為白色粉末(0.94g，1.3mmol，72％)。1H NMR(DMSO-d6，80℃)δ＝7.65(bt，3H，3J＝5.5Hz)，7.46(bs，3H)，3.64(d，6H，3J＝5.5Hz)，3.04(m，6H)，2.29(bt，3H，3J＝12.1Hz)，1.88(bd，3H，2J＝12.5Hz)，1.48-1.19(m，39H)，0.86(t，9H，3J＝6.4Hz)。
膠凝/增稠p-二甲苯，四氫萘，BuOAc，環(huán)己酮，1-辛醇，乙醇。
CHex-Am-Gly(MdL106)的合成 MdL106的合成方法與MdL045相同，采用MdL105(1.53g，8.2mmol)、三乙胺(0.83g，8.2mmol)和cis，cis-1，3，5-環(huán)己烷三羰酰氯MdL044(0.74g，2.73mmol)。反應(yīng)液經(jīng)無水MgSO4干燥，真空蒸去溶劑得MdL106為分析純，白色固體(1.67g，2.4mmol，88％)。1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.21(t，3H，3J＝5.7Hz)，4.00(t，6H，3J＝6.6Hz)，3.77(d，6H，3J＝5.8Hz)，2.27(bt，3H，3J＝12.3Hz)，1.77(bd，3H，3J＝12.8Hz)，1.53-1.24(m，39H)，0.84(t，9H，3J＝6.6Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ＝174.63，169.94，64.28，42.24，40.56，31.22，28.59，28.09，25.29，22.07，13.95。
膠凝/增稠環(huán)己烷，p-二甲苯，四氫萘，BuOAc，環(huán)己酮，橄欖油，1-辛醇，乙醇。
CHex-U-Leu(MdL103)的合成 MdL103的合成方法與MdL066相同，采用二碳酸二叔丁酯(1.66g，7.6mmol)的無水CH2Cl2溶液(10ml)，4-二甲基氨基吡啶(88mg，0.72mmol)的無水CH2Cl2溶液(6ml)，MdL060(1.75g，7.2mmol)的無水CH2Cl2(12ml)溶液以及cis，cis-1，3，5-三氨基環(huán)己烷(0.284g，2.2mmol)的無水CH2Cl2(10ml)溶液。得到MdL103為白色固體(0.94g，1.00mmol，45％)。1H NMR(CDCl3+TFA)δ＝4.46(m，3H)，4.20(t，6H，3J＝6.6Hz)，3.68(m，3H)，2.26(bd，3H，3J＝11.0Hz)，1.63(m，15H)，1.27(m，33H)，0.90(m，27H)；13C NMR(CDCl3+TFA)δ＝175.84，158.18，67.51，52.73，46.55，40.79，37.41，31.62，28.98，28.93，28.04，25.52，24.69，22.49，22.20，21.30，13.85；分解溫度＞215℃。
膠凝/增稠環(huán)己烷，己烷，p-二甲苯，BuOAc，二氯乙烷，1-辛醇，乙醇。
N-辛基-Z-亮氨酰胺(MdL034)的合成向1-辛胺(1.5g，11.6mmol)和三乙胺(1.11g，11.0mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中加入Z-Leu-OSU(4.0g，11.0mmol)的乙酸乙酯(80ml)溶液。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌反應(yīng)70h。加入水，分離有機相，用水(1×100ml)、10％碳酸鈉(3×100ml)、水(3×80ml)和鹽水洗，無水MgSO4干燥。真空蒸去溶劑，所得MdL034為黃色固體(4.1g，10.9mmol，99％)。1H NMR(CDCl3)δ＝7.28(bp，5H)，5.99(bp，1H)，5.18(d，1H，3J＝7.7Hz)，5.04(s，2H)，4.07(m，1H)，3.16(m，2H)，1.60(m，2H)，1.42(m，3H)，1.21(s，10H)，0.86(m，9H)；13C NMR(CDCl3)δ＝171.85，156.18，136.08，128.41，128.09，127.88，66.93，53.52，41.39，39.44，31.66，29.33，29.09，26.72，24.59，22.77，22.52，21.97，13.98。
N-辛基亮氨酰胺(MdL035)的合成將保護(hù)的N-辛基亮氨酰胺(MdL034)(3.5g，9.3mmol)溶于甲醇(250ml)中，加入一勺Pd/C(5％)。反應(yīng)混合物首先置于氮氣氛中，然后再置于氫氣氛中(氫氣球)。室溫攪拌反應(yīng)70h，用氮氣流除去氫氣，硅藻土濾除Pd/C。真空蒸發(fā)除去溶劑，所得MdL035為黃色油狀物，冷卻后結(jié)晶(2.25g，9.3mmol，100％).1H NMR(CDCl3)δ＝7.26(bp，1H)，3.38(bd，1H，3J＝17.6Hz)，3.21(m，2H)，2.25(bs，2H)，1.67(m，2H)，1.47(m，2H)，1.41-1.25(m，11H)，0.95-0.83(m，9H)；13C NMR(CDCl3)δ＝175.12，53.34，43.89，38.95，31.64，29.44，29.11，29.06，26.79，24.73，23.25，22.49，21.26，13.94。
CHex-Am-LeuAm(MdL086)的合成 MdL086的合成方法與MdL083相同，采用MdL035(0.98g，4.0mmol)、三乙胺(0.36g，3.6mmol)和cis，cis-1，3，5-環(huán)己烷三羰酰氯MdL044(0.33g，1.2mmol)。真空蒸去溶劑得白色蠟狀固體。在乙醇中攪拌過濾除去鹽酸鹽，所得MdL086為白色粉末(0.62g，0.70mmol，58％).1H NMR(CDCl3+TFA)δ＝7.60(d，3H，3J＝8.1Hz)，7.19(s，3H)，4.55(m，3H)，3.35-3.17(m，6H)，2.41(t，3H，3J＝11.3Hz)，1.98(d，3H，2JAB＝12.1Hz)，1.69-1.51(m，18H)，1.26(s，30H)，0.89(m，27H)；13C NMR(CDCl3+TFA)δ＝176.13，173.31，52.41，42.71，40.58，40.37，31.58，30.25，28.94，28.86，28.38，26.48，24.64，22.47，21.97，21.81，13.86；分解溫度＞230℃。
膠凝/增稠環(huán)己烷，p-二甲苯，四氫萘，環(huán)己酮，橄欖油，1-辛醇。
Benz-Am-Phe-OMe的合成 將L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(2.40g；11.3mmol；3.0eq)的200ml無水CH2Cl2溶液冷卻，加入Et3N(3.1ml；22.6mmol；6.0eq)。加入1，3，5-苯三羰酰氯(1.00g；3.8mmol；1.0eq)的20ml無水CH2Cl2溶液。反應(yīng)液緩慢升至室溫并攪拌反應(yīng)過夜。次日早晨真空蒸去溶劑，殘余固體用乙醇重結(jié)晶。真空抽濾，收集晶體并真空干燥。產(chǎn)率48％(1.25g；1.8mmol)。1H-NMR(DMSO)δ3.16(m，2H)；δ3.64(s，3H)；δ4.69(s，1H)；δ7.27(m，Ph，5H)；δ8.36(s，Ph，1H)；δ9.19(d，3J＝8.1Hz，NH，1H).13C-NMR(DMSO)δ50.98，53.40，125.49，127.25，127.97，133.12，136.53，164.51，170.94.EI-MS分子式C39H39N3O9，計算值693.27；實測值693[M+]。
膠凝/增稠環(huán)己烷，p-二甲苯，2-辛醇，2-丙醇。
Benz-Am-Met-OMe的合成
將L-甲硫氨酸甲酯鹽酸鹽(2.30g；11.3mmol；3.0eq)的100ml無水CH2Cl2溶液冷卻，加入Et3N(3.1ml；22.6mmol；6.0eq)。加入1，3，5-苯三羰酰氯(1.00g；3.8mmol；1.0eq)的20ml無水CH2Cl2溶液。反應(yīng)液緩慢升至室溫并攪拌反應(yīng)過夜。次日早晨真空蒸去溶劑，將粗產(chǎn)品溶于40mlCH2Cl2和20ml CHCl3中，依次用稀HI、水、10％碳酸鈉、水、鹽水洗，無水MgSO4干燥，真空蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)率80％(1.94g；3.0mmol)。1H-NMR(DMSO)δ2.07(m，5H，SCH3+CH2)；δ2.60(m，2H，SCH2)；δ3.67(s，3H，OCH3)；δ4.59(q，1H，CH)；δ8.51(s，1H，Ar)；δ9.13(d，1H，NH，3J＝7.3Hz).13C-NMR(DMSO)δ13.48，28.82，28.94，50.78，51.03，128.52，133.17，164.93，171.28.EI-MS分子式C27H39N3O9S3，計算值645.18；實測值645[M+]。
膠凝/增稠甲苯，乙酸正丁酯，2-辛醇，2-丙醇。
CHex-Am-Phe-OH的合成 將cHexAmPheOMe(0.54g；0.8mmol)加到10ml MeOH中。冷卻后加入NaOH(5ml；2M)。反應(yīng)混合物緩慢升至室溫并攪拌反應(yīng)20h。加水(25ml)稀釋，滴加2M HCl直至pH小于3。收集所生成的沉淀并在真空烘箱中干燥。產(chǎn)率為84％(0.46g；0.7mmol)。1H-NMR(DMSO)δ1.25(q，1H)；δ1.47(d，1H)；δ2.20(t，1H)；δ2.87(t，1H)；δ3.06(m，1H)；δ4.42(m，1H)；δ7.25(s，5H，Ph)；δ8.10(d，3j＝8.3Hz，1H，NH).13C-NMR(DMSO)δ30.10，35.63，41.16，52.14，125.37，127.09，128.03，136.72，172.16，173.11。EI-MS，分子式C36H39N3O9，計算值657.27，實測值656[M-H]-。
膠凝/增稠2-丙醇，乙醇。
CHex-Am-Lys(BOC)-OH的合成 將CHexAmLys(BOC)OMe(1.00g；1.1mmol)加到20ml MeOH中。冷卻至0℃，加入NaOH(15ml；2M)。反應(yīng)混合物緩慢升至室溫并攪拌反應(yīng)20h。加水(50ml)稀釋并加入2M HCl直至pH小于3。過濾收集所生成的沉淀，產(chǎn)品用EtOH和水純化，真空烘箱中干燥。產(chǎn)率為87％(0.83g；0.9mmol)。1H-NMR(DMSO)δ1.31-1.68(m，br，17H)；δ2.30(m，1H)；δ2.87(m，2H，CH2NH)；δ4.09(m，1H)；δ 6.78(m，1H，NH)；δ7.99(d，1H，NH)。
膠凝/增稠1，2-二氯乙烷。
CHex-Arn-Leu-OMe的合成 將L-亮氨酸甲酯鹽酸鹽(1.90g；11.1mmol；3.0eq)的50ml無水CH2Cl2溶液冷卻至0℃，加入Et3N(3.0ml；2.2g；22.2mmol；6.0eq)。加入cis，cis-1，3，5-環(huán)己烷三羰酰氯(1.00g；3.7mmol；1.0eq)的5ml無水CH2Cl2溶液。反應(yīng)液緩慢升至室溫并攪拌反應(yīng)過夜。反應(yīng)完成時形成沉淀，真空抽濾收集所生成固體。在乙醇中攪拌除去雜質(zhì)，過濾得到產(chǎn)品。該產(chǎn)品在DMSO/乙醇中的重結(jié)晶不成功。產(chǎn)率28％(1.21g；2.1mmol)。
1H-NMR(DMSO)δ0.88(q，6H)；δ1.41-1.76(br，m，5H)；δ3.64(s，3H)；δ4.29(m，1H)；δ8.19(d，3J＝7.8Hz，NH，1H).13C-NMR(DMSO)δ20.09，21.77，23.31，30.22，41.26，48.94，50.78，172.16，173.38。元素分析結(jié)果分子式C30H51N3O9(597.76)，計算值C 60.28％，H 8.60％，N 7.03％，O 24.09％；實測值C 60.21％，H 8.69％，N 7.01％.EI-MS分子式C30H51N3O9，計算值597.36，實測值597[M+]。
膠凝/增稠2-辛醇，2-丙醇。
CHex-Am-Gly-OMe的合成 將甘氨酸甲酯鹽酸鹽(1.40g；11.1mmol；3.0eq)的50ml無水CH2Cl2溶液冷卻至0℃，加入Et3N(3.0ml；2.2g；22.2mmol；6.0eq)。在該冷溶液中加入cis，cis-1，3，5-環(huán)己烷三羰酰氯(1.00g；3.7mmol；1.0eq)的5ml無水CH2Cl2溶液。反應(yīng)液緩慢升至室溫并攪拌反應(yīng)過夜。反應(yīng)停止時形成沉淀，真空抽濾收集所生成固體。在乙醇中攪拌除去雜質(zhì)，過濾收集產(chǎn)品。產(chǎn)品用DMSO/乙醇重結(jié)晶。產(chǎn)率69％(2.44g；3.3mmol)。1H-NMR(DMSO)δ1.37(t，1H)；δ1.77(d，3J＝12.2Hz，1H)；δ2.27(t，1H)；δ3.61(s，3H)；δ3.78(d，3J＝5.9Hz，2H)；δ8.24(t，NH，1H).13C-NMR(DMSO)δ30.26，41.16，50.62，169.43，173.67。元素分析結(jié)果分子式C18H27N3O9(429.43)，計算值C 50.35％，H 6.34％，N 9.79％，O 33.53％；實測值C50.38％，H 6.56％，N 9.60％.EI-MS分子式C18H27N3O9，計算值429.17，實測值429[M+]。
膠凝/增稠2-辛醇，2-丙醇，1，2-二氯乙烷。
(外消旋)CHex-Am-Phe-OMe的合成 將D-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽[1.00g]與L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽
(1.90g；11.3mmol；3.0eq)在100ml無水CH2Cl2中攪拌的溶液冷卻，加入Et3N(3.1ml；22.6mmol；6.0eq)。加入cis，cis-1，3，5-環(huán)己烷三羰酰氯(1.0g；3.8mmol；1.0eq)的10ml無水CH2Cl2溶液。反應(yīng)液緩慢升至室溫并攪拌反應(yīng)過夜。次日早晨形成沉淀，過濾并用乙醇洗，真空烘箱中干燥。產(chǎn)率75％(1.93g；2.8mmol)。1H-NMR(DMSO)δ1.17-1.64(m，br，2H)；δ2.17(s，br，1H)；δ2.90(d，1H，CH2)；δ3.02(m，1H，CH2)；δ3.60(s，3H，OCH3)；δ4.45(s，br，1H)；δ7.21(s，br，5H，Ar)；δ8.22(d，3J＝6.2Hz，1H，NH).13C-NMR(DMSO)δ35.48，41.02，50.81，52.22，125.45，127.11，127.97，136.25，171.13，173.12。
膠凝/增稠乙酸正丁酯，2-辛醇，乙醇，2-丙醇。
CHex-Am-Val-OMe的合成 將L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(1.70g；11.1mmol；3.0eq)的50ml無水CH2Cl2溶液冷卻至0℃，加入Et3N(3.0ml；2.2g；22.2mmol；6.0eq)。向該冷溶液中加入cis，cis-1，3，5-環(huán)己烷三羰酰氯(1.00g；3.7mmol；1.0eq)的5ml無水CH2Cl2溶液。反應(yīng)液緩慢升至室溫并攪拌反應(yīng)過夜。反應(yīng)完成時形成沉淀，真空抽濾收集所生成固體。在乙醇攪拌除去雜質(zhì)，過濾收集產(chǎn)品。將該產(chǎn)品用DMSO/乙醇重結(jié)晶。產(chǎn)率51％(1.05g；1.9mmol)。1H-NMR(DMSO)δ0.88(m，6H)；δ1.43(q，1H)；δ1.69(d，1H)；δ2.05(m，1H)；δ3.65(s，3H)；δ4.19(t，1H)；δ8.11(d，3J＝8.6Hz，1H，NH).13C-NMR(DMSO)δ17.20，18.00，28.83，30.40，40.94，50.64，56.03，171.28，173.67.元素分析結(jié)果分子式C27H45N3O9(555.67)，計算值C 58.36％，H 8.16％，N 7.56％，O 25.91％；實測值C 58.21％，H 8.22％，N 7.46％.EI-MS分子式C27H45N3O9，計算值555.32，實測值555[M+]。
膠凝/增稠2-辛醇，乙醇，2-丙醇。
CHex-Am-Lys(Boc)-OMe的合成 將Ne-BOC-L-賴氨酸甲酯鹽酸鹽(2.50g；8.4mmol；3.0eq)的100ml無水CH2Cl2溶液冷卻至0℃，加入Et3N(2.34ml；16.8mmol；6.0eq)。向該冷溶液中加入cis，cis-1，3，5-環(huán)己烷三羰酰氯(0.76g；2.8mmol，1.0eq)的20ml無水CH2Cl2溶液。反應(yīng)液緩慢升至室溫并攪拌反應(yīng)過夜。反應(yīng)完成時形成沉淀，過濾該沉淀并用乙醇重結(jié)晶除去雜質(zhì)。過濾收集產(chǎn)品并在真空烘箱中干燥。產(chǎn)率65％(1.72g；1.8mmol)。EI-MS分子式C45H78N6O15，計算值942.55，實測值943.6[M+H+]。
膠凝/增稠p-二甲苯，2-辛醇，1，2-二氯乙烷，2-丙醇。
ChexAmMetOH(1)的合成a)CHexAmMetOMe(2)的合成 將cis，cis-1，3，5-環(huán)己烷三羰酰氯(1.40g，5.2mmol)的無水CH2Cl2(15ml)溶液加到HCl.L-Met-OMe(3.20g，16.1mmol)和Et3N(4.5ml，32.8mmol)的無水CH2Cl2(200ml，T＝0℃)溶液中。反應(yīng)液緩慢升至室溫并攪拌反應(yīng)過夜。過濾收集所生成的沉淀并用乙醇洗。真空干燥，得產(chǎn)品2.96g(4.54mmol，87％)。
膠凝/增稠乙酸正丁酯，2-辛醇，1，2-二氯乙烷，乙醇，2-丙醇，水。
(外消旋)CHexAmMetOMe(3)的合成3的合成方法與2相似，起始原料為外消旋HCl.L-Met-OMe，產(chǎn)量1.33g(2.0mmol；47％)。
膠凝/增稠乙酸正丁酯，2-辛醇，1，2-二氯乙烷，水。
CHexAmMetOH(1)的合成 向CHexAmMetOMe(2)(1.5g，2.3mmol)的MeOH(30ml)溶液(T＝0℃)中加入2M NaOH(15ml)。反應(yīng)混合物緩慢升至室溫并攪拌反應(yīng)20h。加水(50ml)稀釋，加入2M HCl直至pH小于3。過濾收集所生成的沉淀并真空干燥。產(chǎn)量1.27g(2.10mmol，91％)。
膠凝/增稠乙醇，2-丙醇，水。
CHexAmPheOCH2CH2OH(4)的合成a)ChexAmPheOMe的合成將cis，cis-1，3，5-環(huán)己烷三羰酰氯(1.01g，3.7mmol)的無水CH2Cl2(5ml)溶液加到HCl.L-Phe-OMe(1.90g，11.1mmol)和Et3N(3.0ml，22.2mmol)的無水CH2Cl2(50ml，T＝0℃)溶液中。反應(yīng)液緩慢升至室溫并攪拌反應(yīng)過夜。過濾收集所生成的沉淀并用乙醇洗，最后用DMSO/乙醇重結(jié)晶。產(chǎn)量2.12g(3.30mmol，82％)。
b)ChexAmPheOH的合成將CHexAmPheOMe(0.50g，0.71mmol)加到MeOH(10ml)和2MNaOH(5ml，T＝0℃)中。反應(yīng)混合物緩慢升至室溫并攪拌反應(yīng)20h。加水(25ml)稀釋，加入2M HCl直至pH小于3。過濾收集所生成的沉淀并真空干燥。產(chǎn)量0.41g(0.60mmol，84％)。
c)CHexAmPheOCH2CH2OH(4)的合成 將CHexAmPheOH(0.49g，0.74mmol)溶于乙二醇(60ml)中，加入濃HCl(3滴)后緩慢將溶液加熱至T＝135℃。3h后反應(yīng)混合物冷卻至T＝-20℃。過濾收集所生成的沉淀并用丙酮洗。產(chǎn)量0.36g(0.46mmol，59％)。
膠凝/增稠水。
CHexAmPheGlyOH(5)的合成a)Boc-L-Phe-Gly-OMe的合成將Boc-L-Phe-Suc(1.81g，5.0mmol)、HCl.Gly-OMe(0.63g，5.0mmol)和Et3N(0.70ml，5.0mmol)溶于乙酸乙酯(60ml)中。攪拌反應(yīng)20h后有機相用水(60ml)、飽和NaHCO3(60ml)和鹽水(60ml)洗，無水MgSO4干燥。過濾，蒸去溶劑，殘余物用柱色譜純化(硅膠，CH2Cl2-CH2Cl2/MeOH100∶5)。產(chǎn)量1.55g(4.61mmol，92％)。
b)TFA.L-Phe-Gly-OMe的合成將Boc-L-Phe-Gly-OMe(1.55g，4.61mmol)溶于2M TFA/CH2Cl2(30ml)中。攪拌反應(yīng)4h后蒸去溶劑，殘余物于高真空(0.1mmHg)下干燥。產(chǎn)量2.13g(其中含有游離TFA雜質(zhì)約4.56mmol)。
c)ChexAmPheGlyOMe的合成將cis，cis-1，3，5-環(huán)己烷三羰酰氯(0.40g，1.47mmol)的無水CH2Cl2(15ml)溶液加到TFA.L-Phe-Gly-OMe(約4.61mmol，其中含約4.56mmolTFA雜質(zhì))和Et3N(1.91ml，13.8mmol)的無水CH2Cl2(30ml，T＝0℃)溶液中。反應(yīng)液緩慢升至室溫并攪拌反應(yīng)過夜。過濾收集所生成的沉淀并用乙醇洗。產(chǎn)量0.80g(0.92mmol，62％)。
d)CHexAmPheGlyOH(5)的合成 將CHexAmPheGlyOMe(0.42g，0.48mmol)加到MeOH(15ml)和2MNaOH(7.5ml，T＝0℃)中。反應(yīng)混合物緩慢升至室溫并攪拌反應(yīng)72h。加水(25ml)稀釋，加2M HCl直至pH小于3。過濾收集所生成的沉淀并真空干燥。得產(chǎn)品0.34g(0.41mmol，85％)。
膠凝/增稠水。
CHexAmPheNHCH2CH2OCH2CH2OH(6)的合成a)Boc-L-PheNHCH2CH2OCH2CH2OH的合成將2(-2-氨基乙氧基)-1-乙醇(0.72g，6.9mmol)和Et3N(0.96ml，6.9mmol)溶于乙酸乙酯(60ml)中。此后加入BOC-L-PheSuc(2.50g，6.9mmol)的乙酸乙酯(50ml)溶液。攪拌反應(yīng)20h，有機相用水、10％NaHCO3、水、鹽水洗，無水MgSO4干燥。過濾，減壓蒸去乙酸乙酯，得產(chǎn)品1.55g(4.40mmol；64％)。
b)TFA.L-PheNHCH2CH2OCH2CH2OH的合成將Boc-L-PheNHCH2CH2OCH2CH2OH(1.55g，4.4mmol)溶于2MTFA/CH2Cl2(115ml)中，攪拌反應(yīng)4h，蒸去溶劑，殘余物于高真空(0.1mmHg)下干燥。得產(chǎn)品3.01g(其中含有游離TFA雜質(zhì)約12.2mmol)。
c)CHexAmPheNHCH2CH2OCH2CH2OH(6)的合成 將cis，cis-1，3，5-環(huán)己烷三羰酰氯(0.40g，1.47mmol)的無水CH2Cl2(5ml)溶液加到TFA.L-PheNHCH2CH2OCH2CH2OH(3.01g，約4.40mmol，其中含約12.2mmol TFA雜質(zhì))和Et3N(2.9ml，20.8mmol)的無水CH2Cl2(100ml，T＝0℃)溶液中。反應(yīng)液緩慢升至室溫并攪拌反應(yīng)過夜。過濾收集所生成的沉淀，用乙醇洗并在水中重結(jié)晶。產(chǎn)量0.78g(0.85mmol，57％)。
膠凝/增稠乙醇，水。
CHexAmGluOMe(7)的合成 將L-谷氨酸甲酯鹽酸鹽(4.70g；22.1mmol；3.0eq)的200ml無水CH2Cl2溶液冷卻至0℃，加入Et3N(6.2ml；44.2mmol；6.0eq)。向該冷溶液中加入cis，cis-1，3，5-環(huán)己烷三羰酰氯(2.00g；7.4mmol；1.0eq)的15ml無水CH2Cl2溶液。反應(yīng)液緩慢升至室溫并攪拌反應(yīng)過夜。反應(yīng)完成時形成凝膠狀沉淀，真空抽濾收集所生成固體。該沉淀與MeOH、EtOH、H2O和CH2Cl2形成凝膠。所得沉淀用乙醚重結(jié)晶，得產(chǎn)品1.50g(2.2mmol，30％)。
膠凝/增稠乙酸正丁酯，2-辛醇，1，2-二氯乙烷，乙醇，2-丙醇，水。
CHexAmAspOMe(8)的合成 將L-天冬氨酸甲酯鹽酸鹽(1.70g；8.4mmol；3.0eq)的200ml無水CH2Cl2溶液冷卻至0℃，加入Et3N(2.3ml；16.8mmol；6.0eq)。加入cis，cis-1，3，5-環(huán)己烷三羰酰氯(0.76g；2.8mmol；1.0eq)的20ml無水CH2Cl2溶液。反應(yīng)液緩慢升至室溫并攪拌反應(yīng)40h。加入丙酮，過濾收集所生成沉淀并于烘箱中干燥。所得沉淀用乙醇重結(jié)晶，過濾并于烘箱中干燥，得產(chǎn)品0.92g(1.4mmol；51％)。
膠凝/增稠乙酸正丁酯，2-辛醇，1，2-二氯乙烷，乙醇，2-丙醇，水，水/乙醇混合物。
(外消旋)CHexAmPheOH(9)的合成
將外消旋CHexAmPheOMe(0.65g)加到20ml MeOH中并攪拌，冷卻后加入NaOH(15ml；2M)。反應(yīng)混合物緩慢升至室溫并攪拌反應(yīng)20h。加水(75ml)稀釋，加2M HCl直至pH小于3。過濾收集所生成的沉淀并真空干燥。得產(chǎn)品0.42g(0.6mmol；69％)。
膠凝/增稠水。
CHexAmPheOH(DDL)(10)的合成a)CHexAmPheAm-(1，4)-ArNO2(DDL)的合成將CHexAm(L)PheAm-(1，4)-ArNO2(0.50g；1.0mmol；1.0eq)、D-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(0.46g；2.1mmol；2.1eq)、DMT-MM(0.61g；2.2mmol；2.2eq)和Et3N(0.29ml；0.21g；2.1mmol；2.1eq)在50ml MeOH中攪拌過夜。次日早晨加入約20ml乙醇，繼續(xù)攪拌15min。過濾收集所生成的沉淀并真空干燥。得產(chǎn)品0.50g(0.6mmol；59％)。
b)CHexAmPheOH(DDL)(10)的合成將外消旋CHexAm-(2xD)-PheOMe-(1xL)-PheAm-(1，4)-ArNO2(0.50g；0.6mmol；1.0eq)在15ml MeOH中攪拌并加入NaOH(10ml；2M)。反應(yīng)混合物攪拌反應(yīng)2天。反應(yīng)結(jié)束時混合液變?yōu)榱咙S色。滴加2M HCl直至pH小于2并有沉淀生成。過濾收集所生成的沉淀并用水洗，直至沉淀和濾液不再呈黃色為止。干燥產(chǎn)品。產(chǎn)量0.42g(0.6mmol；97％)。
膠凝/增稠水。
CHexAm(L)Phe(D)AlaOH(11)的合成a)TFA-H3N+-(L)Phe(D)AlaOMe的合成將BOC-(L)Phe(D)AlaOMe(2.69g；7.7mmol；1.0eq)溶于25mlCH2Cl2中，加入15ml TFA在75ml CH2Cl2中的溶液。反應(yīng)混合物攪拌反應(yīng)3h。真空蒸發(fā)除去溶劑和過量的TFA，得4.83g TFA-H3N+-(L)Phe(D)AlaOMe和不能蒸去的過量TFA。產(chǎn)品不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)中。
b)CHexAm(L)Phe(D)AlaOMe的合成將TFA-H3M+-(L)Phe(D)AlaOMe(4.83g)的100ml無水CH2Cl2溶液冷卻，加入Et3N(4.70ml；3.42g；33.8mmol)。向反應(yīng)混合物中加入cis，cis-1，3，5-環(huán)己烷三羰酰氯(0.7g；2.6mmol；1.0eq)的5ml無水CH2Cl2溶液。反應(yīng)液緩慢升至室溫并攪拌反應(yīng)過夜。次日早晨加入乙醇，過濾收集所得沉淀并干燥。產(chǎn)品不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)中，產(chǎn)量4.5g(濕重)。
c)CHexAm(L)Phe(D)AlaOH(11)的合成 將4.5g(濕重)CHexAm(L)Phe(D)AlaOMe在50ml MeOH中攪拌，加入2M NaOH(15ml)。將反應(yīng)混合物攪拌反應(yīng)過夜。加入50ml水和50ml MeOH，加2M HCl直至pH至2。過濾收集所生成的沉淀，甲醇洗，真空干燥。所得產(chǎn)品溶于約3ml NaOH(2M)中，加入EtOH(30ml)后形成凝膠。過濾凝膠，將所得固體溶于1ml 2M NaOH中。向該溶液中加入約4ml MeOH和5ml水，然后再加入約2ml 2M HCl將pH調(diào)為4。過濾收集所生成的沉淀并真空干燥。得產(chǎn)品0.54g(0.6mmol；24％)。
膠凝/增稠乙醇，水。
CHexAm(L)Phe(β)AlaOH(12)的合成a)BOC-(L)Phe(β)AlaOMe的合成室溫下將BOC-Phe-Suc(2.51g；6.9mmol；1.0eq)和β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(0.96g；6.9mmol；1.0eq)在50ml乙酸乙酯和Et3N(1.92ml；1.40g；13.8mmol；2.0eq)中攪拌反應(yīng)過夜。次日將所生成的沉淀(Et3N*HCl)濾除。濾液用水、10％NaHCO3、H2O、鹽水萃取，無水MgSO4干燥。真空蒸去乙酸乙酯，得BOC-(L)Phe(β)AlaOMe。產(chǎn)品不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)中。得產(chǎn)品2.10g(6.0mmol；87％)。
b)TFA-H3N+-(L)Phe(β)AlaOMe的合成將BOC-(L)Phe(β)AlaOMe(2.10g；6.0mmol；1.0eq)在100ml CH2Cl2和15ml TFA中攪拌反應(yīng)3h。真空蒸發(fā)除去溶劑和過量的TFA，得4.63g TFA+H3N--(L)Phe(β)AlaOMe和不能蒸除的過量TFA。產(chǎn)品不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)中。
c)CHexAm(L)Phe(β)AlaOMe的合成將TFA-H3N+-(L)Phe(β)AlaOMe(4.63g)的100ml無水CH2Cl2溶液冷卻，加入Et3N(7.00ml；5.09g；50.3mmol；過量)。向該反應(yīng)混合物中加入cis，cis-1，3，5-環(huán)己烷三羰酰氯(0.45g；1.7mmol；1.0eq)的10ml無水CH2Cl2溶液。反應(yīng)液緩慢升至室溫并攪拌反應(yīng)過夜。次日早晨加入乙醇，過濾收集所得沉淀并干燥。所得產(chǎn)品為CHexAm(L)Phe(β)AlaOMe，未確定其產(chǎn)率。產(chǎn)品不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)中。
d)CHexAm(L)Phe(β)AlaOH(12)的合成 將上步反應(yīng)所得所有的產(chǎn)品(CHexAm(L)Phe(β)AlaOMe)在5mlMeOH和NaOH(10ml；2M)中攪拌反應(yīng)過夜。次日加入15ml MeOH和NaOH(10ml；2M)并攪拌反應(yīng)過夜。次日將反應(yīng)混合物過濾，之后加入約50ml水，加2M HCl直至pH至2。過濾收集所生成的沉淀并真空干燥。得純CHexAm(L)Phe(β)AlaOH。得產(chǎn)品1.18g(1.4mmol；80％)。
膠凝/增稠水。
CHexAmPheAmGluOH(13)的合成a)BOC-PheAmGluOMe的合成室溫下將L-BOC-Phe-Suc(2.50g；6.9mmol；1.0eq)，β-谷氨酸二甲酯鹽酸鹽(1.5g；7.1mmol；1.1eq)在50ml乙酸乙酯和Et3N(1.92ml；1.40g；13.8mmol；2.0eq)中攪拌反應(yīng)過夜。次日將所生成的沉淀(Et3N*HCl)濾除。濾液用水、10％NaHCO3、H2O、鹽水洗，無水MgSO4干燥。真空蒸去乙酸乙酯，得BOC-PheAmGluOMe。產(chǎn)品不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)中。得產(chǎn)品2.53g(6.4mmol；93％)。
b)TFA-H3N+-PheAmGluOMe的合成將BOC-PheAmGluOMe(2.53g；mmol；1.0eq)在60ml CH2Cl2和10ml TFA中攪拌反應(yīng)3h。真空蒸發(fā)除去溶劑和過量的TFA，得4.91gTFA+H3N--PheAmGluOMe和不能蒸去的過量TFA。
c)ChexAmPheAmGluOMe的合成將TFA-H3N+-PheAmGluOMe(4.91g)的60ml無水CH2Cl2溶液冷卻，緩緩加入Et3N(5.00ml；3.64g；35.9mmol；過量)。緩緩加入cis，cis-1，3，5-環(huán)己烷三羰酰氯(0.48g；1.8mmol；1.0eq)的10ml無水CH2Cl2溶液。反應(yīng)液緩慢升至室溫并攪拌反應(yīng)過夜。次日早晨加入乙醇，攪拌15min后，過濾收集所得沉淀并干燥。所得產(chǎn)品為ChexAmPheAmGluOMe，未確定其產(chǎn)率，但得到0.32g(0.3mmol)ChexAmPheAmGluOMe。產(chǎn)品用于下一步反應(yīng)中。
d)CHexAmPheAmGluOH(13)的合成 將上步反應(yīng)所得產(chǎn)品減去0.32g后在50ml MeOH和NaOH(20ml；2M)中攪拌過夜。次日加入5ml EtOH和水(約50ml)。加2M HCl直至pH至2。過濾收集所生成的沉淀并真空干燥。將產(chǎn)品溶于NaOH中，加HCl酸化沉淀，對產(chǎn)品進(jìn)行重結(jié)晶，共進(jìn)行二次。過濾并干燥沉淀得純ChexAmPheAmGluOH。得產(chǎn)品0.47g(0.47mmol；31％)。
膠凝/增稠水。
ChexAmMetAmCH2Pyr(14)的合成 a)將Boc-L-Met(3.0g，12.04mmol)、4-氨基甲基吡啶(1.4g，13.24mmol)和DMT-MM(3.7g，13.24mmol)的50ml MeOH溶液在室溫下攪拌過夜，然后蒸發(fā)除去溶劑。所得混合物溶于乙酸乙酯和水(各150mL)中，且加入鹽水(100mL)以改善分層效果。乙酸乙酯層用鹽水(2×150mL)、水(2×150mL)和鹽水(150mL)洗，無水Na2SO4干燥并蒸干。所得固體用柱色譜純化(SiO2，CH2Cl2∶己烷＝1∶1，轉(zhuǎn)為CH2Cl2，再轉(zhuǎn)為CH2Cl2∶甲醇＝97∶3)，得產(chǎn)品1.3g(32％)。
b)將步驟a)所得產(chǎn)品(1.3g，3.84mmol)溶于CH2Cl2中(100mL)，向其中加入三氟乙酸(10mL)和DMF(1滴)。室溫攪拌反應(yīng)3h后將溶液蒸干，所得藍(lán)色油狀物未經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)中。得產(chǎn)品2.2g。
c)向冷(0℃)的、由步驟b)所得產(chǎn)品(2.2g，3.84mmol)和Et3N(3mL，過量)的CH2Cl2(100mL)溶液中逐滴加入cis，cis-1，3，5-環(huán)己烷三羰酰氯(0.27g，1.0mmol)溶液。反應(yīng)液攪拌反應(yīng)過夜，其間任其升至室溫，形成黃色凝膠狀物質(zhì)，過濾除去并用CH2Cl2、MeOH、H2O/MeOH和Et2O(各約20mL)洗，然后干燥。所得固體溶于1N HCl中，加入2N NaOH進(jìn)行再沉淀/再膠凝。過濾所得沉淀/凝膠并干燥，得目標(biāo)產(chǎn)品0.2g(以cis，cis-1，3，5-環(huán)己烷三羰酰氯計，產(chǎn)率23.7％)。
膠凝/增稠水/甲醇和水/乙醇混合物。
CHexAmMetHisOMe(15) (按肽化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)方法合成MetHisOMe)。將含有計算量為14mmol(1.6g)TFA的MetHisOMe(2.76g；9.23mmol)溶于100ml CH2Cl2中并冷卻至0℃。加入Et3N(2.8ml＝20mmol)中和痕量TFA。加入cis，cis-1，3，5-環(huán)己烷三羰酰氯(0.35g；1.30mmol)，緩慢升至室溫。室溫下反應(yīng)1夜，過濾收集所生成沉淀并真空干燥。得產(chǎn)品43.2％。
膠凝/增稠乙醇，2-丙醇，水。
CHexAmMetHista(16)的合成 將CHexAmMetOH(1)(1.0g；1.64mmol)、碳化二咪唑(0.82g；5.1mmol)和Et3N(0.82ml；5.9mmol)的混合物再室溫下攪拌反應(yīng)1h。滴加組胺二鹽酸鹽(0.94g；5.1mmol)的20ml DMSO溶液。室溫反應(yīng)1夜后加入過量的水，過濾收集所生成的沉淀并真空干燥，得產(chǎn)品660mg，產(chǎn)率45％。
膠凝/增稠乙醇，2-丙醇，水。
CHexAmPheOCH2CH2OCH2CH2OH(17)的合成 17的合成與4類似，采用二甘醇作原料。得產(chǎn)品Yield2.01g(2.18mmol；75.4％)。
膠凝/增稠水。
CHexAm ValOH(18)的合成a)ChexAmValOMe的合成將L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(1.70g；11.1mmol；3.0eq)的50ml無水CH2Cl2溶液冷卻至0℃，加入Et3N(3.0ml；2.2g；22.2mmol；6.0eq)。向該冷溶液中加入cis，cis-1，3，5-環(huán)己烷三羰酰氯(1.00g；3.7mmol；1.0eq)的5ml無水CH2Cl2溶液。反應(yīng)液緩慢升至室溫并攪拌反應(yīng)過夜。反應(yīng)完成時生成沉淀，真空抽濾收集所生成固體。所得沉淀加乙醇攪拌以除去雜質(zhì)。過濾收集產(chǎn)品，在DMSO/乙醇中重結(jié)晶，產(chǎn)率51％(1.05g；1.9mmol)。
CHexAmValOH(18)的合成 將cHexAmValOMe(0.54g；1.0mmol)加到10ml MeOH中，冷卻并加入NaOH(5ml；2M)。反應(yīng)混合物緩慢升至室溫并攪拌反應(yīng)20h。加水(25ml)稀釋，加2M HCl直至pH小于3。過濾收集所生成的沉淀并真空干燥。產(chǎn)率24％(0.12g；0.2mmol)。
膠凝/增稠水。
CHexAmMetAmBorate(19)的合成
19的合成與6相似，采用甲硫氨酸作為氨基酸，用3-氨基甲基苯基硼酸鹽酸鹽代替2(2-氨基乙氧基)-1-乙醇。
膠凝/增稠水。
CHexAmPheAmBorate(20)的合成 20的合成與6相似，采用3-氨基甲基苯基硼酸鹽酸鹽代替2(2-氨基乙氧基)-1-乙醇。
膠凝/增稠水。
CHexAmSer(Bzl)AmBorate(21)的合成 21的合成與6相似，采用芐基絲氨酸作為氨基酸，用3-氨基甲基苯基硼酸鹽酸鹽代替2(2-氨基乙氧基)-1-乙醇。
膠凝/增稠水。
膠凝試驗將已秤定重量的固體溶于0.5或1ml溶劑中，置于一個密閉的5ml瓶中，用加熱槍或加熱塊加熱，然后置于空氣中緩慢冷至室溫。將瓶倒置并輕微振搖驗證是否發(fā)生膠凝。如果沒有流體出現(xiàn)，則該物質(zhì)為凝膠?？商鎿Q地，將已秤定重量的固體加入酸或堿溶于1ml溶劑中。在加入酸或堿后出現(xiàn)膠凝。或者，將已秤定重量的固體溶于少量溶劑中，隨后加入大量非溶劑引發(fā)膠凝。
采用落球法確定凝膠的熔融溫度(Tgel)(H.M.Tan，A.Moet，A.Hiltner，E.Baer，Macromolecules 1983，16，28)。
MdL059的易位反應(yīng)將MdL059(100mg，0.094mmol)的無水苯(10ml)粘稠溶液置于烤干的玻璃器皿和氮氣氛中。向該溶液中快速混入Grubbs催化劑(～14mg，～0.017mmol)，停止攪拌，混合物靜置3夜。反應(yīng)后將所得硬凝膠用苯/1-己烯洗滌，除去殘留催化劑。
透射式電子顯微鏡測量按上述方法制備凝膠。采用小木棍將少量凝膠小心置于Collidon/Carbon涂布的網(wǎng)格上。所有樣品均一式兩份。將網(wǎng)格小心置于一個板上，然后置入蒸發(fā)器中。電極間連接一段彎曲的鎢絲，其上纏繞有一小片鉑絲。儀器如下設(shè)置電極與網(wǎng)格間距離約15cm；蒸發(fā)角度10°至45°。鉑于10-5mmHg壓力下蒸發(fā)。樣品用JEOL 1200EX(80-100kV)測定，對有代表性的部位照像。或者，在無遮蔽(shadowing)的情況下測定樣品。
膠凝劑混合物&膠凝劑與結(jié)構(gòu)類似的非膠凝劑的混合物的膠凝采用膠凝劑CHexAmPheNHCH2CH2OCH2CH2OH和CHexAmPhe-OCH2CH2OH制備混合凝膠。膠凝劑的總重量％保持恒定為0.1重量％(1mg/ml)，但兩種膠凝劑的比例在0至100％間變動。所有混合物均出現(xiàn)膠凝。
采用膠凝劑CHexAmPheNHCH2CH2OCH2CH2OH、CHexAmPhe-OCH2CH2OH和ChexAmMetOH和約2eq.下列化合物制備混合凝膠，該化合物與以上膠凝劑結(jié)構(gòu)類似但可溶于水。所有情況下均得到穩(wěn)定的凝膠。
捕獲疏水性分子/這些分子的小結(jié)晶的凝膠基的應(yīng)用將芘和水膠凝劑CHexAmPheOCH2CH2OCH2CH2OH溶于少量DMSO(100μL)中?？焖偌尤胨?900μL)后立即出現(xiàn)膠凝。由于形成芘的微晶，樣品變?yōu)椴煌该?無芘存在時得到透明樣品)。TEM觀察證明微晶(最大測得粒徑約70nm)的形成。采用該方法將約4mg芘捕獲至1ml含0.5重量％的CHexAmPheOCH2CH2OCH2CH2OH凝膠中。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)式如下的膠凝劑 其中Z代表環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；X1、X2和X3相互獨立地選自-NH、C(O)-和-NH-C(O)-；Am1、Am2和Am3相互獨立地為基于一個氨基酸或其衍生物、或多個氨基酸或其衍生物的基團(tuán)；如果相應(yīng)的X(X1對應(yīng)于Y1，X2對應(yīng)于Y2，X3對應(yīng)于Y3)為-C(O)-或-NH-C(O)-并且n＝1，則Y1、Y2和Y3相互獨立地選自-OR、-N(OH)R和-NR2；如果相應(yīng)的X(X1對應(yīng)于Y1，X2對應(yīng)于Y2，X3對應(yīng)于Y3)為-NH-并且n＝1或2，則Y1、Y2和Y3相互獨立地選自-C(O)R、-C(O)-NR2、-C(O)-OR、-C(S)R、-C(S)-NR2、-C(S)-OR和R；其中R相互獨立地選自H、或取代或未取代的支鏈、環(huán)狀或直鏈烷基、烯基或炔基，這些基團(tuán)可能含有芳基、酯基或醚基或者一個或多個雜原子，并且可含有1至40個碳原子；以及n＝1或2。
2.如權(quán)利要求1所述的膠凝劑或增稠劑，其中Z為1，3，5位取代的環(huán)己基或苯基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的膠凝劑或增稠劑，其中X1、X2和X3相同。
4.如以上權(quán)利要求之一所述的膠凝劑或增稠劑，其中Am1、Am2和Am3相同。
5.如以上權(quán)利要求之一所述的膠凝劑或增稠劑，其中Y1、Y2和Y3相同。
6.如權(quán)利要求5所述的膠凝劑或增稠劑，其中Y1、Y2和Y3選自-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-NH2、-NHCH2CH2OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH2CH3、-OCH2CH2OCH2CH2OH、-NHOH、-NHCH3、-NH-CH2-p-C6H4-B(OH)2或-NHCH2CH2OH。
7.如以上權(quán)利要求之一所述的膠凝劑或增稠劑，其中Am1、Am2和Am3基于1至12個，優(yōu)選為1至3個氨基酸。
8.如權(quán)利要求7所述的膠凝劑或增稠劑，其中氨基酸選自α-氨基酸。
9.如權(quán)利要求8所述的膠凝劑或增稠劑，其中氨基酸選自亮氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、纈氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、組氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸以及它們的衍生物。
10.一種膠凝或增稠溶劑的方法，其中包含將如權(quán)利要求1-9之一所述的膠凝劑或增稠劑與溶劑混合并引發(fā)該混合物獲得增稠或膠凝化的溶劑。
11.一種膠凝或增稠溶劑的方法，其包括將如權(quán)利要求1-9之一所述的膠凝劑或增稠劑以溶液形式噴入溶劑中，或?qū)⑷軇﹪娙肴鐧?quán)利要求1-9之一所述的膠凝劑或增稠劑溶液中。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述溶劑選自芳烴、非香烴、醇、醚、酯、醛、酮、烷酸、環(huán)氧化物、胺、鹵代烴、硅油、植物油、磷酸、亞砜、水及其混合物。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述溶劑選自芳烴、脂肪烴、醇、酯、鹵代烴、醚、植物油、水、酮及其混合物。
14.如權(quán)利要求11-13之一所述的方法，其中以所得混合物重量計，混入或噴入溶劑中的膠凝劑或增稠劑的用量在0.01至50重量％之間。
15.如權(quán)利要求12-14之一所述的方法，其中加熱混合物然后再冷卻，由此引發(fā)凝膠的形成。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中混合物被加熱至20-200℃，優(yōu)選為50-150℃。
17.如權(quán)利要求15或16所述的方法，其中混合物被冷卻至-20℃至100℃。
18.如權(quán)利要求10-14之一所述的方法，其中在超聲波的作用下將膠凝劑混入溶劑，且停止超聲引發(fā)凝膠的形成。
19.如權(quán)利要求10-14之一中的方法，其中凝膠的形成由pH、光或化學(xué)誘導(dǎo)劑引發(fā)。
20.采用如權(quán)利要求10-19之一所述的方法制的凝膠或增稠的溶劑，其包含如權(quán)利要求1-9之一所述的一種或多種膠凝劑或增稠劑。
21.一種將如權(quán)利要求20所述的經(jīng)增稠的溶劑轉(zhuǎn)化成凝膠的方法，其是通過易位反應(yīng)而進(jìn)行的。
22.采用如權(quán)利要求21所述的方法制備的凝膠。
23.如權(quán)利要求20或22所述的凝膠或經(jīng)增稠的溶劑在作為手性識別色譜基質(zhì)、催化劑的共價鍵合或藥物傳遞載體中的應(yīng)用。
24.一種制備基本不溶于水的藥物的微粒的方法，其包括將藥物和如權(quán)利要求1-9之一所述的膠凝劑或增稠劑一同溶于有機溶劑中，然后加入水引發(fā)凝膠形成。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中采用洗滌的方法將溶劑從凝膠中除去。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中隨后再將膠凝劑或增稠劑除去。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型膠凝劑、所述膠凝劑的制備方法、所述膠凝劑在制備凝膠中的應(yīng)用以及由此所制得的凝膠。本發(fā)明的膠凝劑或增稠劑包含一個母核，其通過酰胺或脲鍵與三個氨基酸衍生基團(tuán)連接。其可用于多種溶劑的膠凝或增稠。
文檔編號C07C237/20GK1671654SQ03817480
公開日2005年9月21日 申請日期2003年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月22日
發(fā)明者凱爾·雅各布斯·科內(nèi)利斯·范博梅爾, 約翰內(nèi)斯·亨里克斯·范埃施, 馬艾克·德洛斯, 安德烈·黑雷斯, 貝爾納德·盧卡斯·費林加 申請人:應(yīng)用超微系統(tǒng)股份有限公司