專利名稱：吲哚、氮雜吲哚以及相關(guān)雜環(huán)4－烯基哌啶酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供具有藥物和生物學(xué)作用特性的化合物，它們的藥用組合物及使用方法。具體地講，本發(fā)明涉及具有獨(dú)特抗病毒活性的新型哌啶4-烯基衍生物。更具體地講，本發(fā)明涉及可用于治療HIV和AIDS的化合物。
背景技術(shù)：
HIV-1(人免疫缺陷病毒-1)感染仍然是重大的醫(yī)學(xué)難題，截止2002年末估計(jì)全世界有4200萬(wàn)人受到感染。HIV和AIDS(獲得性免疫缺陷綜合征)病例數(shù)量在快速增長(zhǎng)。在2002年，據(jù)報(bào)道新增約5百萬(wàn)感染病例，有310萬(wàn)人死于AIDS。目前可用于治療HIV的藥物包括9種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)抑制劑或批準(zhǔn)的單一丸劑聯(lián)合藥物(齊多夫定或AZT(或Retrovir)、去羥肌苷(或Videx)、司他夫定(或Zerit)、拉米夫定(或3TC或Epivir)、扎西他濱(或DDC或Hivid)、琥珀酸阿巴卡韋(或Ziagen)、替諾福韋富馬酸鹽(或Viread)、雙汰芝(包含-3TC+AZT)、Trizivir(包含阿巴卡韋、拉米夫定和齊多夫定)；三種非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑奈韋拉平(或Viramune)、地拉韋定(或Rescriptor和依非韋侖(或Sustiva)，以及7種多肽模擬蛋白酶抑制劑或批準(zhǔn)的制劑沙奎那維、茚地那韋、利托那韋、奈非那韋、安普那韋、洛匹那韋和Kaletra(洛匹那韋和利托那韋)。如果單獨(dú)使用以上藥物，只能短暫阻止病毒復(fù)制。但是，當(dāng)這些藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，對(duì)病毒血癥和疾病進(jìn)程有重要作用。事實(shí)上，由于廣泛使用聯(lián)合療法，最近的數(shù)據(jù)顯示AIDS患者的死亡率顯著降低。然而，盡管聯(lián)合藥物療法有很好的效果，但是最終對(duì)30-50％的患者還是失敗的。藥物效能不足、非順從性、受限的組織滲透以及在某些細(xì)胞類型內(nèi)藥物特異性限制(例如大多數(shù)核苷類似物在休止細(xì)胞不能被磷酸化)可能是不能完全抑制敏感病毒的原因。此外，在出現(xiàn)低于最優(yōu)藥物濃度時(shí)，伴隨頻繁突變的HIV-1的高復(fù)制率和快速更新導(dǎo)致產(chǎn)生耐藥性變體以及治療失敗(Larder和Kemp；Gulick；Kuritzkes；Morris-Jones等；Schinazi等；Vacca和Condra；Flexner；Berkhout和Ren等；(參考文獻(xiàn)6-14))。因此，需要新型抗HIV藥具有獨(dú)特的耐藥模式、有利的藥動(dòng)學(xué)以及安全特征，從而提供更多的治療選擇。
目前，市售的HIV-1藥物主要是核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或多肽模擬蛋白酶抑制劑。最近，非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)在HIV感染治療方面越來(lái)越重要(Pedersen & Pedersen，參考文獻(xiàn)15)。文獻(xiàn)介紹了至少30種不同類型的NNRTI(De Clercq，參考文獻(xiàn)16)，有多種NNRTI已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)價(jià)。二吡啶并二氮雜庚因酮(奈韋拉平)、苯并噁嗪酮(依非韋侖)和雙(雜芳基)哌嗪衍生物(地拉韋定)應(yīng)被批準(zhǔn)臨床應(yīng)用。但是，NNRTI開發(fā)和應(yīng)用的主要缺點(diǎn)是在組織細(xì)胞培養(yǎng)物和所治療的個(gè)體(特別在單一療法時(shí))都有快速出現(xiàn)耐藥性菌株的傾向。由此，鑒定形成耐藥性傾向較小的NNRTI值得關(guān)注(Pedersen & Pedersen，參考文獻(xiàn)15)。已經(jīng)有對(duì)非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的最新概述治療HIV感染的新型治療化合物及策略的前景。(Buckheit，參考文獻(xiàn)99)。也有囊括NRTI和NNRTI的綜述(De clercq，參考文獻(xiàn)100)。已經(jīng)出版了當(dāng)前HIV藥物狀況的綜述(De clercq，參考文獻(xiàn)101)。
報(bào)道了多種用作HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的吲哚衍生物(包括吲哚-3-砜、哌嗪并吲哚、吡嗪并吲哚和5H-吲哚并[3，2-b][1，5]苯并噻庚因衍生物)(Greenlee等，參考文獻(xiàn)1；Williams等，參考文獻(xiàn)2；Romero等，參考文獻(xiàn)3；Font等，參考文獻(xiàn)17；Romero等，參考文獻(xiàn)18；Young等，參考文獻(xiàn)19；Genin等，參考文獻(xiàn)20；Silvestri等，參考文獻(xiàn)21)。吲哚2-甲酰胺也被介紹用作細(xì)胞附著和HIV感染的抑制劑(Boschelli等，US 5,424,329，參考文獻(xiàn)4)。公開了3-取代的吲哚天然產(chǎn)品(半螺卷毛殼醇A和B、二脫甲基阿斯吲醌和異螺卷毛殼醇)作為HIV-1蛋白酶的抑制劑(Fredenhagen等，參考文獻(xiàn)22)。
以前已經(jīng)公開了結(jié)構(gòu)相關(guān)的氮雜吲哚酰胺衍生物(Kato等，參考文獻(xiàn)23；Levacher等，參考文獻(xiàn)24；Dompe Spa，WO-09504742，參考文獻(xiàn)5(a)；SmithKline Beecham PLC，WO-09611929，參考文獻(xiàn)5(b)；Schering Corp.，US-05023265，參考文獻(xiàn)5(c))。但是，以上化合物結(jié)構(gòu)與本申請(qǐng)要求保護(hù)的化合物結(jié)構(gòu)不同，它們是氮雜吲哚單酰胺，而不是非對(duì)稱的氮雜吲哚哌啶4-烯基衍生物，并且文獻(xiàn)中沒有提到使用這些化合物治療病毒感染，特別是HIV感染。含吲哚和氮雜吲哚哌嗪的衍生物已經(jīng)在三個(gè)不同的PCT以及出版的美國(guó)專利申請(qǐng)(參考文獻(xiàn)93-95，106)中公開。那些化合物為氧代乙酰基取代的哌嗪酰胺。這些申請(qǐng)都沒有公開諸如本發(fā)明介紹的哌啶烯基化合物。選擇連接氧代乙?；幕鶊F(tuán)對(duì)于本發(fā)明化合物活性很關(guān)鍵，只有某些基團(tuán)使得化合物具有實(shí)用水平的抗病毒效能以及藥物樣特性。
PCT申請(qǐng)WO97/24350介紹了Tachychin拮抗劑，它的某些結(jié)構(gòu)與本申請(qǐng)非常次要部分的結(jié)構(gòu)類似WO97/24350要求保護(hù)的部分 A和B要么都為C，要么其中一個(gè)為NR為H、鹵素、羥基或C1-6烷氧基任選被1-2個(gè)選自鹵基、C1-4烷基或者單、二或三鹵代甲基取代，
被2個(gè)選自鹵基、C1-4烷基或者單、二或三鹵代甲基取代。
這些化合物不屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
這些參考文獻(xiàn)的所有內(nèi)容都不能解釋為公開或暗示了本發(fā)明新化合物以及它們抑制HIV感染的用途。
引用的參考文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1.Greenlee，W.J.；Srinivasan，P.C.Indole reverse transcriptaseinhibitors.美國(guó)專利5,124,327。
2.Williams，T.M.；Ciccarone，T.M.；Saari，W.S.；Wai，J.S.；Greenlee，W.J.；Balani，S.K.；Goldman，M.E.；Theohrides，A.D.，Indoles as inhibitors of HIV reverse transcriptase.歐洲專利530907。
3.Romero，D.L.；Thomas，R.C.；Preparation of substituted indolesas anti-AIDS pharmaceuticals.PCT WO 93/01181。
4.Boschelli，D.H.；Connor，DT.；Unangst，P.C.，Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion.美國(guó)專利5,424,329。
5.(a)Mantovanini，M.；Melillo，G.；Daffonchio，L.Tropyl 7-azaindol-3-ylcarboxyamides as antitussive agents.PCT WO 95/04742(Dompe Spa)。(b)Cassidy，F(xiàn).；Hughes，I.；Rahman，S.；Hunter，D.J.Bisheteroaryl-carbonyl and carboxamide derivatives with 5HT 2C/2Bantagonists activity.PCT WO 96/11929。(c)Scherlock，M.H.；Tom，W.C.Substituted 1H-pyrrolopyridine-3-carboxamides。美國(guó)專利5,023,265。
其它出版物6.Larder，B.A.；Kemp，S.D.Multiple mutations in the HIV-1 reversetranscriptase confer high-level resistance to zidovudine(AZT).Science，1989，246，1155-1158。
7.Gulick，R.M.Current antiretroviral therapyAn overview.Qualityof Life Research，1997，6，471-474。
8.Kuritzkes，D.R.HIV resistance to current therapies.AntiviralTherapy，1997，2(增刊3)，61-67。
9.Morris-Jones，S.；Moyle，G.；Easterbrook，P.J.Antiretroviraltherapies in HIV-1 infection.Expert Opinion on Investigational Drugs，1997，6(8)，1049-1061。
10.Schinazi，R.F.；Larder，B.A.；Mellors，J.W.Mutations inretroviral genes associated with drug resistance.International AntiviralNews，1997，5，129-142。
11.Vacca，J.P.；Condra，J.H.Clinically effective HIV-1 proteaseinhibitors。Drug Discovery Today，1997，2，261-272。
12.Flexner，D.HIV-protease inhibitors.Drug Therapy，1998，338，1281-1292。
13.Berkhout，B.HIV-1 evolution under pressure of proteaseinhibitorsClimbing the stairs of viral fitness.J.Biomed.Sci.，1999，6，298-305。
14.Ren，S.；Lien，E.J.Development of HIV protease inhibitorsA survey.Prog.Drug Res.，1998，51，1-31。
15.Pedersen，O.S.；Pedersen，E.B.Non-nucleoside reversetranscriptase inhibitorsthe NNRTI boom.Antiviral Chem.Chemother.1999，10，285-314。
16.(a)De Clercq，E.The role of Non-nucleoside reversetranscriptase inhibitors(NNRTIs)in the therapy of HIV-1 infection.Antiviral Research，1998，38，153-179。(b)De Clercq，E.Perspectivesof Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors(NNRTIs)in thetherapy of HIV infection.IL.Farmaco，1999，54，26-45。
17.Font，M.；Monge，A.；Cuartero，A.；Elorriaga，A.；Martinez-Irujo，J.J.；Alberdi，E.；Santiago，E.；Prieto，I.；Lasarte，J.J.；Sarobe，P.和Borras，F(xiàn).Indoles and pyrazino[4，5-b]indoles asnonnucleoside analog inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase。Eur.J.Med.Chem.，1995，30，963-971。
18.Romero，D.L.；Morge，R.A.；Genin，M.J.；Biles，C.；Busso，M，；Resnick，L.；Althaus，I.W.；Reusser，F(xiàn).；Thomas，R.C和Tarpley，W.G.Bis(heteroaryl)piperazine(BHAP)reverse transcriptaseinhibitorsstructure-activity relationships of novel substituted indoleanalogues and the identification of 1-[(5-methanesulfonamido-1H-indol-2-yl)-carbonyl]-4-[3-[1-methylethyl]amino]-pyridinyl]piperazinemomomethansulfonate(U-90152S)，a second generation clinical candidate.J.Med.Chem.，1993，36，1505-1508。
19.Young，S.D.；Amblard，M.C.；Britcher，S.F.；Grey，V.E.；Tran，L.O.；Lumma，W.C.；Huff，J.R.；Schleif，W.A.；Emini，E.E.；O′Brien，J.A.；Pettibone，D.J.2-Heterocyclic indole-3-sulfonesas inhibitors of HIV-reverse transcriptase。Bioorg.Med.Chem.Lett.，1995，5，491-496。
20.Genin，M.J.；Poel，T.J.；Yagi，Y.；Biles，C.；Althaus，I.；Keiser，B.J.；Kopta，L.A.；Friis，J.M.；Reusser，F(xiàn).；Adams，W.J.；Olmsted，R.A.；Voorman，R.L.；Thomas，R.C.和Romero，D.L.Synthesis aad bioactivity of novel bis(heteroaryl)piperazine(BHAP)reverse transcriptase inhibitorsstructure-activity relationships andincreased metabolic stability of novel substituted pyridine analogs。J.Med.Chem.，1996，39，5267-5275。
21.Silvestri，R.；Artico，M.；Bruno，B.；Massa，S.；Novellino，E.；Greco，G.；Marongiu，M.E.；Pani，A.；De Montis，A和La Colla，P.Synthesis and biological evaluation of 5H-indolo[3，2-b][1，5]benzothiazepine derivatives，designed as conformationallyconstrained analogues of the human immunodeficiency virus type 1reverse transcriptase inhibitors L-737,126。Antiviral Chem.Chemother.1998，9，139-148。
22.Fredenhagen，A.；Petersen，F(xiàn).；Tintelnot-Blomley，M.；Rosel，J.；Mett，H和Hug，P.J.Semicochliodinol A and BInhibitors of HIV-1protease and EGF-R protein Tyrosine Kinase related to Asterriquinonesproduced by the fungus Chrysosporium nerdarium.Antibiotics，1997，50，395-401。
23.Kato，M.；Ito，K.；Nishino，S.；Yamakuni，H.；Takasugi，H.New 5-HT3(Serotonin-3)receptor antagonists.IV.Synthesis andstructure-activity relationships of azabicycloalkaneacetamidederivatives。Chem.Pharm.Bull.，1995，43，1351-1357。
24.Levacher，V.；Benoit，R.；Duflos，J；Dupas，G.；Bourguignon，J.；Queguiner，G.Broadening the scope of NADH models by using chiraland non chiral pyrrolo[2，3-b]pyridine derivatives.Tetrahedron，1991，47，429-440。
25.Shadrina，L.P.；Dormidontov，Yu.P.；Ponomarev，V，G.；Lapkin，I.I.Reactions of organomagnesium derivatives of 7-aza-andbenzoindoles with diethyl oxalate and the reactivity of ethoxalylindoles。Khim.Geterotsikl.Soedin.，1987，1206-1209。
26.Sycheva，T.V.；Rubtsov，N.M.；Sheinker，Yu.N.；Yakhontov，L.N.Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactimtautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines。Khim.Geterotsikl.Soedin.，1987，100-106。
27.(a)Desai，M.；Watthey，J.W.H.；Zuckerman，M.A convenientpreparation of 1-aroylpiperazines.Org.Prep.Proced.Int.，1976，8，85-86.(b)Adamczyk，M.；Fino，J.R.Synthesis of procainamide metabolites.N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide。Org.Prep.Proced.Int.1996，28，470-474.(c)Rossen，K.；Weissman，S.A.；Sager，J.；Reamer，R.A.；Askin，D.；Volante，R.P.；Reider，P.J.AsymmetricHydrogenation of tetrahydropyrazinesSynthesis of(S)-piperazine 2-tert-butylcarboxamide，an intermediate in the preparation of the HIV proteaseinhibitors Indinavir.Tetrahedron Lett.，1995，36，6419-6422.(d)Wang，T.；Zhang，Z.；Meanwell，N.A.Benzoylation of DianionsPreparationof mono-Benzoylated Symmetric Secondary Diamines.J.Org.Chem.，1999，64，7661-7662。
28.Li，H.；Jiang，X.；Ye，Y.-H.；Fan，C.；Romoff，T.；Goodman，M.3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1，2，3-benzotriazin-4(3H)-one(DEPBT)A new coupling reagent with remarkable resistance toracemization。Organic Lett.，1999，1，91-93。
29.Harada，N.；Kawaguchi，T.；Inoue，I.；Ohashi，M.；Oda，K.；Hashiyama，T.；Tsujihara，K.Synthesis and antitumor activity ofquaternary salts of 2-(2′-oxoalkoxy)-9-hydroxyellipticines。Chem.Pharm.Bull.，1997，45，134-137。
30.Schneller，S.W.；Luo，J.-K.Synthesis of 4-amino-1H-pyrrolo[2，3-b]pyridine(1，7-Dideazaadenine)and 1H-pyrrolo[2，3-b]pyridin-4-ol(1，7-Dideazahypoxanthine)。J.Org.Chem.，1980，45，4045-4048。
31.Shiotani，S.；Tanigochi，K.Furopyridines.XXII[1].Elaborationof the C-substitutents alpha to the heteronitrogen atom of furo[2，3-b]-，-[3.2-b]-，-[2.3-c]- and -[3，2-c]pyridine。J.Het.Chem.，1997，34，901-907。
32.Minakata，S.；Komatsu，M.；Ohshiro，Y.Regioselectivefunctionalization of 1H-pyrrolo[2，3-b]pyridine via its N-oxide.Synthesis，1992，661-663。
33.Klemm，L.H.；Hartling，R.Chemistry of thienopyridines.XXIV.Two transformations of thieno[2，3-b]pyridine 7-oxide(1)。J.Het.Chem.，1976，13，1197-1200。
34.Antonini，I.；Claudi，F(xiàn).；Cristalli，G.；Franchetti，P.；Crifantini，M.；Martelli，S.Synthesis of 4-amino-1-β-D-ribofuranosyl-1H-pyrrolo[2，3-b]pyridine(1-Deazatubercidin)as a potential antitumor agent。J.Med.Chem.，1982，25，1258-1261。
35.(a)Regnouf De Vains，J.B.；Papet，A.L.；Marsura，A.Newsymmetric and unsymmetric polyfunctionalized 2，2′-bipyridines。J.Het.Chem.，1994，31，1069-1077。(b)Miura，Y.；Yoshida，M.；Hamana，M.Synthesis of 2，3-fused quinolines from 3-substituted quinoline 1-oxides.Part II，Heterocycles，1993，36，1005-1016。(c)Profft，V.E.；Rolle，W.Uber 4-merkaptoverbindungendes 2-methylpyridins.J.Prakt.Chem.，1960，283(11)，22-34。
36.Nesi，R.；Giomi，D.；Turchi，S.；Tedeschi，P.，Ponticelli，F(xiàn).A new one step synthetic approach to the isoxazolo[4，5-b]pyridinesystem。Synth.Comm.，1992，22，2349-2355。
37.(a)Walser，A.；Zenchoff，G.；Fryer，R.I.Quinazolines and1，4-benzodiazepines.75。7-Hydroxyaminobenzodiazepines andderivatives.J.Med.Chem.，1976，19，1378-1381。(b)Barker，G.；Ellis，G.P.Benzopyrone.Part I.6-Amino- and 6-hydroxy-2-subtitutedchromones.J.Chem.Soc.，1970，2230-2233。
38.Ayyangar，N.R.；Lahoti，R J.；Daniel，T.An alternate synthesisof 3，4-diaminobenzophenone and mebendazole。Org.Prep.Proced.Int.，1991，23，627-631。
39.Mahadevan，I.；Rasmussen，M.Ambident heterocyclicreactivityThe alkylation of pyrrolopyridines(azaindoles，diazaindenes)。Tetrahedron，1993，49，7337-7352。
40.Chen，B.K.；Saksela，K.；Andino，R.；Baltimore，D.Distinctmodes of human immunodeficiency type 1 proviral latency revealed bysuperinfection of nonproductively infected cell lines with recombinantluciferase-encoding viruses.J.Virol.，1994，68，654-660。
41.Bodanszky，M.；Bodanszky，A.“The Practice of PeptideSynthesis”第2版，Springer-VerlagBerlin Heidelberg，Germany，1994。
42.Albericio，F(xiàn).等，J.Org.Chem.1998，63，9678。
43.Knorr，R.等，Tetrahedron Lett.1989，30，1927。
44.(a)Jaszay Z.M.等，Synth.Commun.，1998 28，2761以及其中引用的參考文獻(xiàn)；(b)Bernasconi，S.等，Synthesis，1980，385。
45.(a)Jaszay Z.M.等，Synthesis，1989，745以及其中引用的參考文獻(xiàn)；(b)Nicolaou，K.C.等，Angew.Chem.Int.Ed.1999，38，1669。
46.Ooi，T.等Synlett.1999，729。
47.Ford，R.E.等J.Med.Chem.1986，29，538。
48.(a)Yeung，K.-S.等 Bristol-Myers Squibb UnpublishedResults。(b)Wang，W.等Tetrahedron Lett.1999，40，2501。
49.Brook，M.A.等，Synthesis，1983，201。
50.Yamazaki，N.等，Tetrahedron Lett.1972，5047。
51.Barry A.Bunin “The Combinatorial Index”1998 AcademicPress，San Diego/London，p78-82。
52.Richard C.Larock Comprehensive Organic Transormations，第二版1999，John Wiley and Sons New York。
53.M.D.Mullican等，J.Med.Chem.1991，34，2186-2194。
54.Protective groups in organic synthesis第三版/Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts.New YorkWiley，1999。
55.Katritzky，Alan R.Lagowski，Jeanne M.The principles ofheterocyclic Chemistry New YorkAcademic Press，196856.Paquette，Leo A.Principles of modern heterocyclic chemistryNew YorkBenjamin。
57.Katritzky，Alan R.；Rees，Charles W.；Comprehensiveheterocyclic chemistrythe structure，reactions，synthesis，and uses ofheterocyclic compounds 1st ed.Oxford(Oxfordshire)；New YorkPergamon Press，1984.8v。
58.Katritzky，Alan RHandbook of heterocyclic 1st edOxford(Oxfordshire)；New YorkPergamon Press，1985。
59.Davies，David I Aromatic Heterocyclic Oxford；New YorkOxford University Press，1991。
60.Ellis，G.P.Synthesis of fused Chichester[Sussex]；New YorkWiley，c1987-c1992.Chemistry of heterocyclic compounds；v.47。
61.Joule，J.A Mills，K.，Smith，G.F.Heterocyclic Chemistry，第三版London；New York Chapman & Hall，1995。
62.Katritzky，Alan R.，Rees，Charles W.，Scriven，Eric F.V.Comprehensive heterocyclic chemistry IIa review of the literature 1982-1995。
63.The structure，reactions，synthesis，and uses of heterocycliccompounds 1st ed.Oxford；New YorkPergamon，1996.11v.in 12ill.；28cm。
64.Eicher，Theophil，Hauptmann，Siegfried.The chemistry ofheterocyclesstructure，reactions，syntheses，and applications Stuttgart；New YorkG.Thieme，1995。
65.Grimmett，M.R.Imidazole and benzimidazole SynthesisLondon；San DiegoAcademic Press，1997。
66.Advances in heterocyclic chemistry.由Academic Press在NewYork出版，從1963年開始到現(xiàn)在。
67.Gilchrist，T.L.(Thomas Lonsdale)Heterocyclic chemistry第三版Harlow，EssexLongman，1997.414p.ill.；24cm。
68.Farina，Vittorio；Roth，Gregory P.Recent advances in the Stillereaction；Adv.Met.-Org.Chem.1996，5，1-53。
69.Farina，Vittorio；Krishnamurthy，Venkat；Scott，William J.TheStille reaction；Org.React.(N.Y.)(1997)，50，1-652。
70.Stille，J.K.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986，25，508-524。
71.Norio Miyaura和Akiro Suzuki，Chem.Rev.1995，95，2457。
72.Home，D.A.，Heterocycles 1994，39，139。
73.Kamitori，Y.等，Heterocycles，1994，37(1)，153。
74.Shawali，J.Heterocyclic Chem.1976，13，989。
75.a)Kende，A.S.等，Org.Photochem.Synth.1972，1，92。b)Hankes，L.V.；Biochem.Prep.1966，11，63。c)Synth.Meth.22，837。
76.Hulton等，Synth.Comm.1979，9，789。
77.Pattanayak，B.K.等，Indian J.Chem.1978，16，1030。
78.Chemische Berichte 1902，35，1545。
79.Chemische Berichte出處同上1911，44，493。
80.Moubarak，I.，Vessiere，R.，Synthesis 1980，Vol.1，52-53。
81.Ind J.Chem.1973，11，1260。
82.Roomi等，Can J.Chem.1970，48，1689。
83.Sorrel，T.N.，J.Org.Chem.1994，59，1589。
84.Nitz，T.J.等，J.Org.Chem.1994，59，5828-5832。
85.Bowden，K.等，J.Chem.Soc.1946，953。
86.Nitz，T.J.等，J.Org.Chem.1994，59，5828-5832。
87.Scholkopf等，Angew.Int.Ed.Engl.1971，10(5)，333。
88.(a)Behun，J.D.；Levine，R.J.Org.Chem.1961，26，3379。(b)Rossen，K.；Weissman，S.A.；Sager，J.；Reamer，R.A.；Askin，D.；Volante，R.P.；Reider，P.J.Asymmetric Hydrogenation oftetrahydropyrazinesSynthesis of (S)-piperazine 2-tert-butylcarboxamide，an intermediate in the preparation of the HIV proteaseinhibitors Indinavir。Tetrahedron Lett.，1995，36，6419-6422。(c)Jenneskens，L.W.；Mahy，J.；den Berg，E.M.M.de B.-v.；Van der Hoef，I.；Lugtenburg，J.，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1995，114，97。
89.Wang，T.；Zhang，Z.；Meanwell，N.A.Benzoylation ofDianionsPreparation of mono-Benzoylated Symmetric SecondaryDiamines.，J.Org.Chem.，1999，64，7661-7662。
90.(a)Adamczyk，M.；Fino，J.R.Synthesis of procainamidemetabolites.N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide。Org.Prep.Proced.Int.1996，28，470-474。(b)Wang，T.；Zhang，Z.；Meanwell，N.A.Regioselective mono-Benzoylation of UnsymmetricalPiperazines.J.Org.Chem.，出版中。
91.Masuzawa，K.；Kitagawa，M.；Uchida，H.，Bull Chem.Soc.Jpn.1967，40，244-245。
92.Furber，M.；Cooper，M.E.；Donald，D.K.，Tetrahedron Lett.1993，34，1351-1354。
93.Blair，Wade S.；Deshpande，Milind；Fang，Haiquan；Lin，Pin-fang；Spicer，Timothy P.；Wallace，Owen B.；Wang，Hui；Wang，Tao；Zhang，Zhongxing；Yeung，Kap-sun.Preparation of antiviralindoleoxoacetyl piperazine derivatives，美國(guó)專利6,469,006。Preparationof antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives.PCT國(guó)際申請(qǐng)(PCT/US00/14359)，WO 0076521 A1，2000年5月24日申請(qǐng)，2000年12月21日公開。
94.Wang，Tao；Wallace，Owen B.；Zhang，Zhongxing；Meanwell，Nicholas A.；Bender，John A.Antiviral azaindole derivatives，美國(guó)專利6476034；Wang，Tao；Wallace，Owen B.；Zhang，Zhongxing；Meanwell，Nicholas A.；Bender，John A.Preparation of antiviral azaindolederivatives.PCT國(guó)際申請(qǐng)(PCT/US01/02009)，WO 0162255 A1，2001年1月19日申請(qǐng)，2001年8月30日公開。
95.Wallace，Owen B.；Wang，Tao；Yeung，Kap-Sun；Pearce，Bradley C.；Meanwell，Nicholas A.；Qiu，Zhilei；Fang，Haiquan；Xue，Qiufen May；Yin，Zhiwei。Composition and antiviral activity ofsubstituted indoleoxoacetic piperazine derivatives.美國(guó)專利申請(qǐng)10/027,612，2001年12月19日申請(qǐng)，它是2001年6月25日申請(qǐng)的美國(guó)申請(qǐng)09/888,686的部分繼續(xù)申請(qǐng)(對(duì)應(yīng)于PCT國(guó)際申請(qǐng)(PCT/US01/20300)，WO 0204440 A1，2001年6月26日申請(qǐng)，2002年1月17日公開。
96.J.L.Marco，S.T.Ingate和P.M.Chinchon Tetrahedron 1999，55，7625-7644。
97.C.Thomas，F(xiàn).Orecher和P.Gmeiner Synthesis 1998，1491。
98.M.P.Pavia，S.J.Lobbestael，C.P.Taylor，F(xiàn).M.Hershenson和D.W.Miskell99.Buckheit，Robert W.，Jr.Expert Opinion on InvestigationalDrugs 2001，10(8)，1423-1442。
100.Balzarini，J.；De Clercq，E..Antiretroviral Therapy 2001，31-62。
101.E.De clercq Journal of Clinical Virology，2001，22，73-89。
102.Merour，Jean-Yves；Joseph，Benoit.Curr.Org.Chem.(2001)，5(5)，471-506。
103.T.W.von Geldern等，J.Med.Chem 1996，39，968。
104.M.Abdaoui等，Tetrahedron 2000，56，2427。
105.W.J.Spillane等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1982，3，677106.Wang，Tao；Wallace，Owen B.；Zhang，Zhongxing；Meanwell，Nicholas A.；Kadow，John F.Yin，Zhiwei.Composition and AntiviralActivity of substituted azaindoleoxoacetic Piperazine derivatives.美國(guó)專利申請(qǐng)10/214,982，于2002年8月7日申請(qǐng)，它是2002年1月2日申請(qǐng)的美國(guó)申請(qǐng)10/038,306的部分繼續(xù)申請(qǐng)(對(duì)應(yīng)于PCT國(guó)際申請(qǐng)(PCT/US02/00455)，WO 02/062423 A1，2002年1月2日申請(qǐng)，2002年8月15日公開。
發(fā)明概述本發(fā)明包括式I化合物、它們的藥用制劑以及它們用于攜帶病毒或易感染病毒(例如HIV)的患者的用途。式I化合物包括其無(wú)毒性藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物，所述化合物具有下述結(jié)構(gòu)式和含義。除非另有說(shuō)明，否則本發(fā)明特定方面的各個(gè)實(shí)施方案視前面的實(shí)施方案而定。
發(fā)明概要說(shuō)明本發(fā)明包括式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們是有效的抗病毒藥物，特別用作HIV抑制劑。
本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物，包括其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中Z為 Q選自以下基團(tuán) 和 -W-為 R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立選自以下基團(tuán)氫、鹵素、氰基、硝基、COOR8、XR9和B；
m為1或2；R6為O或不存在；R7為(CH2)nR10；n為0-6；R10選自以下基團(tuán)H、(C1-6)烷基、-C(O)-(C1-6)烷基、C(O)-苯基和CONR11R12；R11和R12各自獨(dú)立為H、(C1-6)烷基或苯基；--表示碳-碳鍵或不存在；D選自以下基團(tuán)氫、(C1-6)烷基、(C1-6)炔基、(C3-6)環(huán)烷基、鹵素、氰基、-CONR32R33、-SO2R32、COR32、COOR8、四氫呋喃基、吡咯烷基、苯基和雜芳基；其中所述(C1-6)烷基、(C1-6)炔基、苯基和雜芳基各自獨(dú)立任選被1-3個(gè)相同或不同的選自G的基團(tuán)取代；雜芳基選自以下基團(tuán)呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基；A選自苯基和雜芳基；其中所述苯基和雜芳基各自獨(dú)立任選被1-3個(gè)相同或不同的選自K的基團(tuán)取代；雜芳基選自以下基團(tuán)吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、四嗪基、三嗪基和三唑基；前提條件是當(dāng)m為1并且A為苯并咪唑基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基或1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基時(shí)，D不為-H；R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22各自獨(dú)立選自H和(C1-6)烷基；其中(C1-6)烷基任選被1-3個(gè)相同或不同的鹵素、氨基、OH、CN或NO2取代；B選自(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、C(O)NR23R24、苯基和雜芳基；其中所述(C1-6)烷基、苯基和雜芳基獨(dú)立任選被1-3個(gè)相同或不同的鹵素取代或被1-3個(gè)相同或不同的選自F的基團(tuán)取代；雜芳基選自以下基團(tuán)吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、四嗪基、三嗪基和三唑基；F選自以下基團(tuán)(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基氰基、苯基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、(C1-6)烷氧基、鹵素、芐基、-NR25C(O)-(C1-6)烷基、-NR26R27、嗎啉代、硝基、-S(C1-6)烷基、-SPh、NR25S(O)2-R26、哌嗪基、N-Me哌嗪基、C(O)H、(CH2)nCOOR28和-CONR29R30；其中所述(C1-6)烷基、雜芳基或苯基任選被1-3個(gè)相同或不同的鹵素或1-3個(gè)甲基取代；雜芳基選自以下基團(tuán)呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基；雜脂環(huán)基選自以下基團(tuán)環(huán)乙亞胺、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、哌啶、四氫呋喃、四氫吡喃、吖庚因和嗎啉；G選自以下基團(tuán)(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基氰基、三甲基甲硅烷基、苯基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、(C1-6)烷氧基、鹵素、芐基、-NR25C(O)-(C1-6)烷基、-NR26R27、-C(O)NR26R27、嗎啉代、硝基、-S(C1-6)烷基、-SPh、NR25S(O)2-R26、哌嗪基、N-Me哌嗪基、(CH2)nCOOR28和-CONR29R30；其中所述(C1-6)烷基、雜芳基或苯基任選被1-3個(gè)相同或不同的鹵素或1-3個(gè)甲基取代；雜芳基選自以下基團(tuán)呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基；雜脂環(huán)基選自以下基團(tuán)環(huán)乙亞胺、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、哌啶、四氫呋喃、四氫吡喃、吖庚因和嗎啉；K選自以下基團(tuán)(C1-3)烷基、羥基、(C1-3)烷氧基、鹵素和-NR26R27；其中所述(C1-6)烷基任選被1-3個(gè)相同或不同的鹵素取代；
R8、R9和R28選自氫和(C1-6)烷基；X選自以下基團(tuán)NR31、O和S；R23、R24、R25、R26、R27、R29、R30、R31獨(dú)立選自氫、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、苯基和雜芳基；其中所述(C1-6)烷基、苯基和雜芳基獨(dú)立任選被1-3個(gè)相同或不同的基團(tuán)J取代；雜芳基選自以下基團(tuán)呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基；J選自以下基團(tuán)(C1-6)烷基、苯基、雜芳基、羥基、(C1-6)烷氧基、鹵素、芐基、-NR32C(O)-(C1-6)烷基、-NR32R33、嗎啉代、硝基、-S(C1-6)烷基、-SPh、NR32S(O)2-R33、哌嗪基、N-Me哌嗪基、(CH2)nCOOR28和-CONR32R33；其中所述(C1-6)烷基、雜芳基或苯基任選被1-3個(gè)相同或不同的鹵素、氨基或甲基取代；雜芳基選自以下基團(tuán)呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基；R32和R33獨(dú)立選自氫和(C1-6)烷基；其中所述(C1-6)烷基任選被1-3個(gè)相同或不同的鹵素、甲基或CF3取代。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案為這樣的式I化合物，其中Z為 R1為氫；--表示碳-碳鍵；R6不存在。
本發(fā)明的一個(gè)更優(yōu)選實(shí)施方案為這樣的式I化合物，其中R7為氫；R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22各自獨(dú)立為H或甲基，
前提條件是R15-R22至多一個(gè)基團(tuán)為甲基。
一個(gè)更優(yōu)選實(shí)施方案為這樣的式I化合物，其中Q選自以下(A)和(B)的基團(tuán)(A) 前提條件是R2和R3各自獨(dú)立為氫、甲氧基或鹵素；(B) 前提條件是R2為氫、甲氧基或鹵素。
另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案為這樣的式I化合物，其中Q選自以下(A)、(B)和(C)的基團(tuán)(A) 和 前提條件是R2為氫、甲氧基或鹵素；R3為氫；(B) 前提條件是R2和R3為氫；
(C) 和 前提條件是R2為氫、甲氧基或鹵素；R3和R4為氫。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案為這樣的式I化合物，其中D選自氫、(C1-6)烷基、(C1-6)炔基、(C3-6)環(huán)烷基、鹵素、氰基、-CONR32R33、-SO2R32、COR32、COOR8、四氫呋喃基、吡咯烷基、苯基和雜芳基；其中所述(C1-6)烷基、(C1-6)炔基、苯基和雜芳基各自獨(dú)立任選被1-3個(gè)相同或不同的選自G的基團(tuán)取代；雜芳基為(1)選自以下的五元環(huán)呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基和三唑基；或(2)選自以下的六元環(huán)吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基；A選自苯基和雜芳基；所述苯基和雜芳基各自獨(dú)立任選被1個(gè)氟、羥基、甲基或氨基取代；雜芳基選自吡啶基、呋喃基和噻吩基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是治療感染病毒(尤其是HIV)的哺乳動(dòng)物的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物抗病毒有效量的式I化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑；可任選將式I化合物與抗病毒有效量的選自以下的AIDS治療藥物聯(lián)合用藥(a)AIDS抗病毒藥；(b)抗感染藥；(c)免疫調(diào)節(jié)劑；(d)HIV進(jìn)入抑制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是藥用組合物，其中包含抗病毒有效量的式I化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑，并且任選聯(lián)合抗病毒有效量的選自以下的AIDS治療藥物(a)AIDS抗病毒藥；(b)抗感染藥；(c)免疫調(diào)節(jié)劑；(d)HIV進(jìn)入抑制劑。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明由于本發(fā)明化合物可以具有不對(duì)稱中心，所以除了式I化合物的非對(duì)映異構(gòu)和對(duì)映異構(gòu)體混合物外，本發(fā)明還包括其單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)和對(duì)映異構(gòu)體形式。
定義除非另有說(shuō)明，否則此處以及權(quán)利要求使用的術(shù)語(yǔ)“C1-6烷基”是指直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“鹵素”是指氯、溴、碘或氟。
“芳基”是指具有完全共軛的π電子體系的所有碳單環(huán)或稠合多環(huán)(即共享相鄰碳原子對(duì)的環(huán))基團(tuán)。芳基的非限制性實(shí)例有苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代或未取代的。為取代的芳基時(shí)，取代基團(tuán)優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜脂環(huán)氧基、巰基、芳硫基、雜芳基硫基、雜脂環(huán)基硫基、氰基、鹵素、硝基、羰基、O-氨基甲?；?、N-氨基甲?；?、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亞磺?；⒒酋；被酋；⑷u代甲基、脲基、氨基和-NRxRy，其中Rx和Ry獨(dú)立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、羰基、C-羧基、磺酰基、三鹵代甲基、以及結(jié)合為5-6元雜脂環(huán)。
此處使用的“雜芳基”是指單環(huán)或稠合環(huán)(即共享相鄰原子對(duì)的環(huán))，其中環(huán)中有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的原子，并且具有完全共軛的π電子體系。除非另有說(shuō)明，否則雜芳基可以由雜芳基的碳或氮原子連接。應(yīng)該注意的是如果母體雜芳基的N-氧化物是化學(xué)領(lǐng)域已知可行的，則術(shù)語(yǔ)雜芳基包括其N-氧化物。雜芳基的非限制性實(shí)例有呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡咯基、吡喃基、四氫吡喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、咔唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吡嗪基、二嗪基、吡嗪、三嗪基三嗪、四嗪基和四唑基。當(dāng)被取代時(shí)，則取代基團(tuán)優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜脂環(huán)氧基、烷硫基、巰基、芳硫基、雜芳基硫基、雜脂環(huán)基硫基、氰基、鹵素、硝基、羰基、O-氨基甲?；?、N-氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亞磺酰基、磺?；?、氨磺?；⑷u代甲基、脲基、氨基和-NRxRy，其中Rx和Ry的定義同上。
此處使用的“雜脂環(huán)基”是指環(huán)中具有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的原子的單環(huán)或稠合環(huán)基團(tuán)。各環(huán)選自提供穩(wěn)定的鍵排列的環(huán)并且不包括不能存在的體系。環(huán)中還可以有一個(gè)或多個(gè)雙鍵。但是，各環(huán)不具有完全共軛的π電子體系。雜脂環(huán)基的非限制性實(shí)例有氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、噻唑烷基、3-吡咯烷-1-基、嗎啉基、硫嗎啉基和四氫吡喃基。當(dāng)被取代時(shí)，則取代基團(tuán)優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜脂環(huán)氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、雜芳基硫基、雜脂環(huán)基硫基、氰基、鹵素、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲?；-氨基甲?；-硫代氨基甲?；-硫代氨基甲?；-酰氨基、C-硫代酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亞磺?；?、磺?；?、氨磺?；?、三鹵代甲烷磺酰氨基、三鹵代甲烷磺?；?、甲硅烷基、脒基、胍基、脲基、膦酸酯基、氨基和-NRxRy，其中Rx和Ry的定義同上。
“烷基”是指直鏈或支鏈飽和脂肪烴。優(yōu)選烷基具有1-20個(gè)碳原子(當(dāng)此處出現(xiàn)數(shù)字范圍時(shí)，例如“1-20”，是指基團(tuán)(在此處是指烷基)可以包含1個(gè)碳原子、2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子等，最多可達(dá)20個(gè)碳原子)。更優(yōu)選具有1-10個(gè)碳原子的烷基。最優(yōu)選，它為具有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。烷基可以是取代或未取代的。當(dāng)為取代烷基時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)三鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜脂環(huán)氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、雜芳基硫基、雜脂環(huán)基硫基、氰基、鹵基、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲?；?、N-氨基甲?；?、O-硫代氨基甲?；?、N-硫代氨基甲?；-酰氨基、C-硫代酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亞磺?；?、磺?；?、氨磺酰基、三鹵代甲烷磺酰氨基、三鹵代甲烷磺?；约敖Y(jié)合為5-6元雜脂環(huán)基。
“環(huán)烷基”是指全為碳的單環(huán)或稠合環(huán)(即共享相鄰碳原子對(duì)的環(huán))，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)不具有完全共軛的π電子體系。環(huán)烷基的非限制性實(shí)例為環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烷、環(huán)己二烯、環(huán)庚烷、環(huán)庚三烯和金剛烷。環(huán)烷基可以為取代或未取代的。當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜脂環(huán)氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、雜芳基硫基、雜脂環(huán)基硫基、氰基、鹵基、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲?；-氨基甲?；?、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、C-硫代酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亞磺?；⒒酋；?、氨磺?；⑷u代甲烷磺酰氨基、三鹵代甲烷磺?；?、甲硅烷基、脒基、胍基、脲基、膦酸酯基、氨基和-NRxRy，其中Rx和Ry的定義同上。
“烯基”是指含有至少兩個(gè)碳原子以及至少一個(gè)碳碳雙鍵的此處定義的烷基。
“炔基”是指含有至少兩個(gè)碳原子以及至少一個(gè)碳碳三鍵的此處定義的烷基。
“羥基”是指-OH。
“烷氧基”本文定義為-O-烷基和-O-環(huán)烷基。
“芳氧基”本文定義為-O-芳基和-O-雜芳基。
“雜芳基氧基”是指雜芳基-O-，雜芳基的定義同上。
“雜脂環(huán)氧基”是指雜脂環(huán)基-O-，雜脂環(huán)基的定義同上。
“巰基”是指-SH。
“烷硫基”本文定義為S-烷基和-S-環(huán)烷基。
“芳硫基”本文定義為-S-芳基和-S-雜芳基。
“雜芳基硫基”是指雜芳基-S-，雜芳基的定義同上。
“雜脂環(huán)基硫基”是指雜脂環(huán)基-S-，雜脂環(huán)基的定義同上。
“羰基”是指-C(＝O)-R”，其中R”選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基(通過(guò)環(huán)碳原子連接)和雜脂環(huán)基(通過(guò)環(huán)碳原子連接)，各基團(tuán)的定義同上。
“醛”是指R”為氫的羰基。
“硫代羰基”是指-C(＝S)-R”，R”的定義同上。
“酮基”是指-CC(＝O)C-，其中C＝O的任意一邊或兩邊的碳可以為烷基、環(huán)烷基、芳基、或者雜芳基或雜脂環(huán)基的碳。
“三鹵代甲烷羰基”是指Z3CC(＝O)-，所述Z為鹵素。
“C-羧基”是指-C(＝O)O-R”，R”的定義同上。
“O-羧基”是指R”C(＝O)O-，R”的定義同上。
“羧酸”是指R”為氫的C-羧基。
“三鹵代甲基”是指-CZ3，其中Z為同上定義的鹵素。
“三鹵代甲烷磺?；笔侵竄3CS(＝O)2-，Z的定義同上。
“三鹵代甲烷磺酰氨基”是指Z3CS(＝O)2NRx-，Z和Rx的定義同上。
“亞磺?；笔侵?S(＝O)-R”，R”的定義同上，還可為一個(gè)化學(xué)鍵，即-S(O)-。
“磺?；笔侵?S(＝O)2R”，R”的定義同上，還可為一個(gè)化學(xué)鍵，即-S(O)2-。
“S-氨磺酰基”是指-S(＝O)2NRxRy，Rx和Ry的定義同上。
“N-氨磺?；笔侵窻”S(＝O)2NRx-，Rx的定義同上。
“O-氨基甲?；北疚亩x為-OC(＝O)NRxRy。
“N-氨基甲?；笔侵窻xOC(＝O)NRy，Rx和Ry的定義同上。
“O-硫代氨基甲?；笔侵?OC(＝S)NRxRy，Rx和Ry的定義同上。
“N-硫代氨基甲?；笔侵窻xOC(＝S)NRy-，Rx和Ry的定義同上。
“氨基”是指-NH2。
“C-酰氨基”是指-C(＝O)NRxRy，Rx和Ry的定義同上。
“C-硫代酰氨基”是指-C(＝S)NRxRy，Rx和Ry的定義同上。
“N-酰氨基”是指RxC(＝O)NRy-，Rx和Ry的定義同上。
“脲基”是指-NRxC(＝O)NRyRy2，Rx和Ry的定義同上，RY2的定義與Rx和Ry相同。
“胍基”是指-RxNC(＝N)NRyRy2，Rx、Ry和Ry2的定義同上。
“脒基”是指RxRyNC(＝N)-，Rx和Ry的定義同上。
“氰基”是指-CN。
“甲硅烷基”是指-Si(R”)3，R”的定義同上。
“膦酸酯基”是指P(＝O)(ORx)2，Rx的定義同上。
“肼基”是指-NRxNRyRy2，Rx、Ry和Ry2的定義同上。
任何兩個(gè)相鄰的R基團(tuán)可以結(jié)合構(gòu)成與最初連接這些R基團(tuán)的環(huán)稠合的其它芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)。
本領(lǐng)域已知雜芳基體系的氮原子可以“參與雜芳基環(huán)雙鍵”，這是指包含5元環(huán)雜芳基的兩個(gè)互變異構(gòu)體結(jié)構(gòu)中雙鍵的形成。這說(shuō)明氮原子是否可以被取代為本領(lǐng)域化學(xué)工作者所熟知的。本發(fā)明公開內(nèi)容和權(quán)利要求是基于已知的化學(xué)連接的一般原則。應(yīng)當(dāng)理解的是要求保護(hù)的化合物不包括已知的不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)或根據(jù)文獻(xiàn)不能存在的結(jié)構(gòu)。
本文公開的化合物的生理學(xué)上可接受的鹽和前體藥物屬于本發(fā)明范圍。此處以及權(quán)利要求中使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”包括無(wú)毒性堿加成鹽。合適的鹽包括用有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸得到的鹽，所述酸的非限制性實(shí)例有鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、亞磺酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、富馬酸、山梨酸、丙烯三甲酸、水楊酸、鄰苯二甲酸等。本文使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”還包括酸性基團(tuán)與例如抗衡離子如銨的鹽(例如羧酸鹽)、堿金屬鹽(尤其是鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬鹽(尤其是鈣鹽或鎂鹽)以及與合適有機(jī)堿的鹽，例如與低級(jí)烷基胺(甲胺、乙胺、環(huán)己胺等)或取代的低級(jí)烷基胺(例如羥基取代的烷基胺，例如二乙醇胺、三乙醇胺或三(羥甲基)-氨基甲烷)的鹽，或與堿(例如哌啶或嗎啉)的鹽。
在本發(fā)明方法中，術(shù)語(yǔ)“抗病毒有效量”是指方法中足以使患者獲得有意義的益處(即治愈急性病癥，特征在于抑制HIV感染)的各活性組分的總量。當(dāng)應(yīng)用于單獨(dú)給藥的各個(gè)活性組分時(shí)，以上術(shù)語(yǔ)是指該單獨(dú)組分的用量。當(dāng)應(yīng)用于聯(lián)合藥物時(shí)，以上術(shù)語(yǔ)是指產(chǎn)生治療效果的各活性組分的總量，不管是組合或序貫給藥，還是同時(shí)給藥。此處和權(quán)利要求使用的術(shù)語(yǔ)“治療”是指預(yù)防或改善HIV感染性疾病。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與一種或多種可用于治療AIDS的藥物的聯(lián)合應(yīng)用。舉例來(lái)講，本發(fā)明化合物可以聯(lián)合有效量的例如下表的AIDS抗病毒藥、免疫調(diào)節(jié)劑、抗感染藥或疫苗有效給予感染前和/或感染后的患者。
抗病毒藥藥物名稱制造商適應(yīng)征097Hoechst/Bayer HIV感染、AIDS、ARC(非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)抑制劑)氨普奈韋 Glaxo WellcomeHIV感染、AIDS、ARC(蛋(Amprenivir) 白酶抑制劑)141 W94GW 141阿巴卡韋 Glaxo WellcomeHIV感染、AIDS、ARC(RT(1592U89)
GW1592 抑制劑)醋孟南 Carrington Labs ARC(Irving，TX)阿昔洛韋 Burroughs WellcomeHIV感染、AIDS、ARC，聯(lián)合AZTAD-439 Tanox Biosystems HIV感染、AIDS、ARCAD-519 Tanox Biosystems HIV感染、AIDS、ARC阿德福韋二匹伏 Gilead Sciences HIV感染ARC、PGL HIV酯AL-721 Ethigen 陽(yáng)性、AIDS(Los Angeles，CA)α干擾素 Glaxo Wellcome卡波濟(jì)氏肉瘤、HIV，聯(lián)合w/Retrovir安莎霉素LM 427 Adria Laboratories ARC(Dublin，OH)Erbamont(Stamford，CT)中和pH不穩(wěn)定 Advanced Biotherapy AIDS、ARC的畸變?chǔ)粮蓴_素 Concepts(Rockville，的抗體 MD)AR177Aronex Pharm HIV感染、AIDS、ARCβ-氟-ddANat′l Cancer InstituteAIDS相關(guān)性疾病BMS-232623 Bristol-Myers HIV感染、AIDS、ARC(蛋(CGP-73547) Squibb/Novartis白酶抑制劑)BMS-234475 Bristol-Myers HIV感染、AIDS、ARC(蛋(CGP-61755) Squibb/Novartis白酶抑制劑)CI-1012 Warner-Lambert HIV-1感染西多福韋 Gilead Science CMV視網(wǎng)膜炎、皰疹、乳頭狀瘤病毒Curdlan硫酸鹽AJI Pharma USA HIV感染巨細(xì)胞病毒免疫 MedImmune CMV視網(wǎng)膜炎珠蛋白賽美維 Syntex視力損害更昔洛韋 CMV外周CMV視網(wǎng)膜炎地拉韋啶 Pharmacia-Upjohn HIV感染、AIDS、ARC(RT抑制劑)硫酸葡聚糖 Ueno Fine Chem.Ind. AIDS、ARC、HIV陽(yáng)性無(wú)Ltd.(Osaka，Japan)癥狀的ddC二脫氧胞啶Hoffman-La Roche HIV感染、AIDS、ARCddI二脫氧肌苷Bristol-Myers Squibb HIV感染、AIDS、ARC；聯(lián)合AZT/d4TDMP-450 AVID HIV感染、AIDS、ARC(蛋(Camden，NJ) 白酶抑制劑)依發(fā)韋侖 DuPont Merck HIV感染、AIDS、ARC(非(DMP266) 核苷RT抑制劑)(-)6-氯-4-(S)-環(huán)丙基乙炔基-4(S)-三氟-甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，STOCRINEEL10 Elan Corp，PLCHIV感染(Gainesville，GA)泛昔洛韋 Smith Kline 帶狀皰疹、單純性皰疹FTC Emory University HIV感染、AIDS、ARC(逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)GS 840 GileadHIV感染、AIDS、ARC(逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)HBY097 Hoechst Marion HIV感染、AIDS、ARC(非Roussel 核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)金絲桃素 VIMRx Pharm. HIV感染、AIDS、ARC重組人干擾素βTriton Biosciences AIDS、卡波濟(jì)氏肉瘤、ARC(Almeda，CA)干擾素α-n3 Interferon Sciences ARC、AIDS茚地那韋 MerckHIV感染、AIDS、ARC、無(wú)癥狀的HIV陽(yáng)性，還聯(lián)合AZT/ddI/ddCISIS 2922ISIS Pharmaceuticals CMV視網(wǎng)膜炎KNI-272 Nat′l Cancer Institute HIV相關(guān)性疾病拉米夫定，3TCGlaxo Wellcome HIV感染、AIDS、ARC(逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)；還聯(lián)合AZT洛布卡韋 Bristol-Myers Squibb CMV感染奈非那韋 Agouron HIV感染、AIDS、ARC(蛋Pharmaceuticals 白酶抑制劑)奈韋拉平 Boeheringer HIV感染、AIDS、ARC(RTIngleheim抑制劑)Novapren Novaferon Labs，Inc HIV抑制劑(Akron，OH).
肽T八肽序列 Peninsula Labs AIDS(Belmont，CA)膦甲酸三鈉 Astra Pharm. CMV視網(wǎng)膜炎、HIV感染、Products，Inc. 其它CMV感染PNU-140690 Pharmacia Upjohn HIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶抑制劑)普羅布考 VyrexHIV感染、AIDS
RBC-CD4 Sheffield Med.Tech HIV感染、AIDS、ARC(Houston，TX)利托那韋Abbott HIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶抑制劑)沙奎那維Hoffmann-LaRoche HIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶抑制劑)司他夫定； d4T Bristol-Myers Squibb HIV感染、AIDS、ARC二脫氫脫氧-胸腺嘧啶核苷伐昔洛韋Glaxo Wellcome 生殖器HSV&CMV感染病毒唑 Viratek/ICN 無(wú)癥狀的陽(yáng)性HIV、LAS、利巴韋林(Costa Mesa，CA) ARCVX-478 Vertex HIV感染、AIDS、ARC扎西他濱Hoffmann-LaRoche HIV感染、AIDS、ARC，聯(lián)合AZT齊多夫定；AZT Glaxo Wellcome HIV感染、AIDS、ARC、卡波濟(jì)氏肉瘤，聯(lián)合其它療法替諾福韋富馬酸 Gilead HIV感染、AIDS，(逆轉(zhuǎn)錄鹽(Viread) 酶抑制劑)Combivir GSK HIV感染、AIDS，(逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)琥珀酸阿巴卡韋 GSK HIV感染、AIDS，(逆轉(zhuǎn)錄(或Ziagen) 酶抑制劑)
免疫調(diào)節(jié)劑藥物名稱制造商適應(yīng)征AS-101 Wyeth-Ayerst AIDS溴匹立明Pharmacia Upjohn 晚期AIDS醋孟南 Carrington Labs，Inc. AIDS、ARC(Irving，TX)CL246,738 American Cyanamid AIDS、卡波濟(jì)氏肉瘤Lederle LabsEL10Elan Corp，PLC HIV感染(Gainesville，GA)FP-21399Fuki ImmunoPharm 阻斷HIV與CD4+細(xì)胞融合γ干擾素Genentech ARC，聯(lián)合w/TNF(腫瘤壞死因子)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞 Genetics Institute AIDS集落刺激因子Sandoz粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞 Hoechst-RousselAIDS集落刺激因子Immunex粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞 Schering-PloughAIDS，聯(lián)合w/AZT集落刺激因子HIV核心顆粒免 Rorer 血清反應(yīng)陽(yáng)性的HIV疫刺激劑IL-2白介素-2Cetus AIDS，聯(lián)合w/AZTIL-2白介素-2Hoffman-LaRocheAIDS、ARC、HIV，聯(lián)合Immunexw/AZTIL-2白介素-2Chiron AIDS，CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)增加(阿地白介素)靜脈注射免疫球 Cutter Biological 兒童AIDS，聯(lián)合w/AZT(Berkeley，CA)
蛋白(人)IMREG-1 ImregAIDS、卡波濟(jì)氏肉瘤、(New Orleans，LA)ARC、PGLIMREG-2 ImregAIDS、卡波濟(jì)氏肉瘤、(New Orleans，LA)ARC、PGL依木巰二乙基二 Merieux InstituteAIDS；ARC硫代氨基甲酸酯α-2干擾素 Schering Plough 卡波濟(jì)氏肉瘤w/AZT，AIDS蛋氨酸-腦啡肽 TNI Pharmaceutical AIDS、ARC(Chicago，IL)MTP-PE Ciba-Geigy Corp. 卡波濟(jì)氏肉瘤胞壁?；?三肽粒細(xì)胞集落刺激 AmgenAIDS，聯(lián)合w/AZT因子Remune Immune Response 免疫療法Corp.
rCD4重組溶解GenentechAIDS、ARC性人CD4rCD4-IgG混合物 AIDS、ARC重組溶解性人Biogen AIDS、ARCCD4干擾素α2a Hoffman-La Roche 卡波濟(jì)氏肉瘤、AIDS、ARC，聯(lián)合w/AZTSK&F106528 Smith Kline HIV感染溶解性T4胸腺噴丁ImmunobiologyHIV感染Research Institute(Annandale，NJ)腫瘤壞死因子； GenentechARC，聯(lián)合w/γ干擾素
TNF抗感染藥藥物名稱制造商適應(yīng)征克林霉素和伯氨 Pharmacia Upjohn PCP喹氟康唑 Pfizer 隱球菌腦膜炎、念珠菌病錠劑Squibb Corp. 預(yù)防口腔念珠菌病制霉菌素錠劑Ornidyl Merrell Dow PCP鹽酸依氟鳥氨酸羥乙基磺酸戊雙 LyphoMed PCP治療脒(IM&IV) (Rosemont，IL)甲氧芐啶 抗菌劑甲氧芐啶/磺胺類 抗菌劑吡曲克辛Burroughs Wellcome PCP治療吸入用羥乙基磺 Fisons Corporation PCP預(yù)防酸戊雙脒螺旋霉素Rhone-PoulencCryptosporidialdiarrheaIntraconazole- Janssen-Pharm組織胞漿菌?。浑[球菌腦R51211 膜炎三甲曲沙Warner-Lambert PCP柔紅霉素NeXstar，Sequus 卡波濟(jì)氏肉瘤重組人紅細(xì)胞生 Ortho Pharm.Corp.伴隨AZT治療的嚴(yán)重貧血成素重組人生長(zhǎng)激素 Serono AIDS相關(guān)性消瘦、惡病質(zhì)乙酸甲地孕酮Bristol-Myers Squibb 治療W/AIDS相關(guān)性厭食睪酮Alza，Smith KlineAIDS相關(guān)性消瘦完全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)Norwich Eaton AIDS相關(guān)性腹瀉和吸收障Pharmaceuticals礙此外，本發(fā)明化合物可以與另一類治療AIDS的藥物聯(lián)合應(yīng)用，該類藥物稱為HIV進(jìn)入抑制劑。這樣的HIV進(jìn)入抑制劑的例子在以下文獻(xiàn)闡述DRUGS OF THE FUTURE 1999，24(12)，pp.1355-1362；CELL，Vol.9，pp.243-246，1999年10月29日；DRUG DISCOVERYTODAY，Vol.5，No.5，2000年5月，pp.183-194。
應(yīng)當(dāng)理解的是與本發(fā)明化合物聯(lián)合應(yīng)用的AIDS抗病毒藥、免疫調(diào)節(jié)劑、抗感染藥、HIV進(jìn)入抑制劑或疫苗不限于上表所列的藥物，而是在原則上包括與任何可用于治療AIDS的藥用組合物的聯(lián)合應(yīng)用。
優(yōu)選的聯(lián)合藥物是將本發(fā)明化合物與HIV蛋白酶抑制劑和/或HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷抑制劑同時(shí)或交替應(yīng)用。聯(lián)合藥物中的任選第四種組分是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷抑制劑，例如AZT、3TC、ddC或ddI。優(yōu)選的HIV蛋白酶抑制劑為茚地那韋，它是N-(2(R)-羥基-1-(S)-茚滿基)-2(R)-苯基甲基-4-(S)-羥基-5-(1-(4-(3-吡啶基-甲基)-2(S)-N′-(叔丁基甲酰胺基)-哌嗪基))-戊烷酰胺乙醇化物的硫酸鹽，根據(jù)U.S.5,413,999合成。茚地那韋通常給予的劑量為800mg，每日3次。其它優(yōu)選的蛋白酶抑制劑為奈非那韋和利托那韋。另一個(gè)優(yōu)選的HIV蛋白酶抑制劑是沙奎那維，它的給予劑量為600或1200mg，每日三次。優(yōu)選的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷抑制劑包括依非韋侖。ddC、ddI和AZT的制備方法也在EPO 0,484,071中介紹。這些組合藥物對(duì)限制HIV的擴(kuò)散及感染程度有意想不到的效果。優(yōu)選的聯(lián)合藥物包括與以下藥物的聯(lián)合藥物(1)茚地那韋和依非韋侖以及任選AZT和/或3TC和/或ddI和/或ddC；(2)茚地那韋以及任何AZT和/或ddI和/或ddC和/或3TC，特別是茚地那韋與AZT和3TC；(3)司他夫定和3TC和/或齊多夫定；(4)齊多夫定和拉米夫定和141W94和1592U89；(5)齊多夫定和拉米夫定。
在這樣的聯(lián)合藥物中，本發(fā)明化合物和其它活性藥物可以單獨(dú)或結(jié)合給予。此外，一種組分的給予可以在其它藥物之前、同時(shí)或之后給予。
縮寫詞以下的縮寫詞大部分是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的常規(guī)縮寫詞，它們?cè)谡麄€(gè)發(fā)明說(shuō)明書和實(shí)施例中使用。以下是所使用的部分縮寫詞h＝ 小時(shí)rt ＝ 室溫mol ＝ 摩爾mmol ＝ 毫摩爾g＝ 克mg ＝ 毫克mL ＝ 毫升TFA ＝ 三氟乙酸DCE ＝ 1，2-二氯乙烷CH2Cl2＝ 二氯甲烷TPAP ＝ 四丙基過(guò)釕酸銨THF ＝ 四氫呋喃DEPBT＝ 3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮DMAP ＝ 4-二甲基氨基吡啶P-EDC＝ 聚合物支撐的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺EDC ＝ 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺DMF ＝ N，N-二甲基甲酰胺Hunig氏堿＝ N，N-二異丙基乙胺mCPBA＝ 間氯過(guò)苯甲酸氮雜吲哚 ＝ 1H-吡咯并吡啶4-氮雜吲哚 ＝ 1H-吡咯并[3，2-b]吡啶5-氮雜吲哚 ＝ 1H-吡咯并[3，2-c]吡啶6-氮雜吲哚 ＝ 1H-吡咯并[2，3-c]吡啶7-氮雜吲哚 ＝ 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶PMB＝ 4-甲氧基芐基DDQ＝ 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌OTf＝ 三氟甲磺酰氧基NMM＝ 4-甲基嗎啉PIP-COPh ＝ 1-苯甲酰基哌嗪NaHMDS ＝ 六甲基二硅氮烷基鈉EDAC ＝ 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺TMS＝ 三甲基甲硅烷基DCM＝ 二氯甲烷DCE＝ 二氯乙烷MeOH ＝ 甲醇THF＝ 四氫呋喃EtOAc ＝ 乙酸乙酯LDA＝ 二異丙基氨基鋰TMP-Li ＝ 2，2，6，6-四甲基哌啶基鋰DME＝ 二甲氧基乙烷DIBALH ＝ 二異丁基氫化鋁HOBT ＝ 1-羥基苯并三唑CBZ＝ 芐氧基羰基PCC＝ 氯鉻酸吡啶鎓以下是包含4-烯基哌啶酰胺類似物的合成方法以及抗HIV-1活性。
本發(fā)明化合物的制備方法流程A 步驟D說(shuō)明在流程A中，使用標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵或肽鍵形成性偶合劑，中間體H-W(W對(duì)應(yīng)于權(quán)利要求1中的定義，H為氫)可以與酸QC(O)C(O)OH(也可以描述為Z-OH)偶合。最常用的是四氫呋喃中的EDAC和三乙胺或者氯仿中的BOPCl和二異丙基乙胺，但是也可使用DEPBT或其它偶合劑，例如PyBop。另一種有效的偶合條件采用HATU(L.A.Carpino等，J.Chem.Soc.Chem Comm.1994，201-203；A.Virgilio等，J.Am.Chem.Soc.1994，116，11580-11581)。此試劑的常規(guī)使用方法是將DMF中的酸(1eq)和H-W-A或HCl鹽(2eq)在室溫?cái)嚢?h到2天。一次性加入HATU(2eq)，然后加入DMAP(3eq)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物2-15h(反應(yīng)進(jìn)程用標(biāo)準(zhǔn)方法(即TLC，LC/MS)監(jiān)測(cè))。用濾紙過(guò)濾混合物以收集固體。濃縮濾液，加入水。再次過(guò)濾混合物，用水洗滌固體?；旌瞎腆w，用水洗滌。很多用于酰胺鍵偶合的試劑是本領(lǐng)域熟練有機(jī)化學(xué)工作者所熟知的，幾乎所有這樣的試劑都可用于實(shí)現(xiàn)偶合酰胺產(chǎn)物。如上所述，DEPBT(3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮)和N，N-二異丙基乙胺(通常稱為Hunig氏堿)是另一種形成酰胺鍵(步驟D)和提供權(quán)利要求1的化合物的有效方法。DEPBT既可以從Adrich購(gòu)買，又可以根據(jù)以下文獻(xiàn)方法制備參考文獻(xiàn)28，Li，H.；Jiang，X.；Ye，Y.-H.；Fan，C.；Romoff，T.；Goodman，M.，Organic Lett.，1999，1，91-93。通常使用惰性溶劑例如DMF或THF，但是也可使用其它質(zhì)子惰性溶劑。
形成酰胺鍵的反應(yīng)可以在上述優(yōu)選條件、下述EDC條件、此申請(qǐng)介紹的其它偶合條件下進(jìn)行，或者使用本申請(qǐng)隨后介紹的形成取代基R2-R5的用于酰胺鍵形成的條件或偶合劑。本申請(qǐng)給出了一些具體的非限制性實(shí)施例。
或者，可以用過(guò)量的重氮甲烷的THF/乙醚溶液將酸轉(zhuǎn)化為甲酯。甲酯的無(wú)水THF溶液可以與中間體H-W的氨基鋰反應(yīng)。H-W的氨基鋰Li-W如下形成在冰水冷卻浴中，使中間體1與雙三甲基甲硅烷基氨基鋰的THF溶液反應(yīng)30min。氨基鈉或氨基鉀可以類似地制備，并且可以在其它反應(yīng)需要時(shí)使用?？梢允褂闷渌ィ缫一ァ⒈交セ蛭宸交ィ@些酯用標(biāo)準(zhǔn)方法生成。流程A1描述使用BOP-Cl偶合方法的一般偶合反應(yīng)，而流程A2描述具體的反應(yīng)，它是用于制備式I化合物或其前體的典型偶合反應(yīng)。
流程A1 流程A2
流程A3 流程A4 流程B 在流程B和C中，式I化合物也可如下制備通常在叔胺堿的存在下，使胺H-W與酰基鹵QC(O)C(O)-Cl(也可描述為Z-Cl)反應(yīng)得到所需的本發(fā)明化合物。這樣的反應(yīng)的初始溫度通常為約2℃，然后升至室溫，但是如果需要也可采用更低溫度，或者加熱。在叔胺(3-10eq.)例如三乙胺或二異丙基乙胺存在下，在無(wú)水質(zhì)子惰性溶劑中(例如二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、二噁烷、THF、乙腈、DMF等)，QC(O)C(O)-Cl(Z-Cl)與適當(dāng)?shù)腍-W-A在0℃至回流溫度反應(yīng)。最優(yōu)選的是二氯甲烷、二氯乙烷或THF?？梢酝ㄟ^(guò)LC/MS監(jiān)測(cè)反應(yīng)。
在純凈或包含催化量DMF的溶劑(例如苯或亞硫酰氯中)，用乙二酰氯可將酸QC(O)C(O)OH(Z-OH)轉(zhuǎn)化為酰氯QC(O)C(O)-Cl(Z-Cl)。根據(jù)反應(yīng)物，溫度可以為0℃至回流溫度。
流程C X＝Cl，Br，I哌嗪酰胺偶合至氧代乙?；苌锏姆椒ㄔ谝韵挛墨I(xiàn)中介紹Blair，Wang，Wallace，或Wang，參考文獻(xiàn)號(hào)分別為93-95和106。美國(guó)專利6,469,006，2002年10月22日授予；美國(guó)專利6,476,034，2002年11月5日授予；美國(guó)專利申請(qǐng)10/027,612，2001年11月19日申請(qǐng)，它是2001年6月25日申請(qǐng)的美國(guó)申請(qǐng)09/888,686的部分連續(xù)申請(qǐng)(對(duì)應(yīng)于PCT WO 02/04440，2002年1月17日公開)；美國(guó)專利申請(qǐng)10/214,982，2002年8月7日申請(qǐng)，它是2002年1月2日申請(qǐng)的美國(guó)申請(qǐng)10/038,306的部分連續(xù)申請(qǐng)(對(duì)應(yīng)于PCT WO02/62423，2002年8月15日公開)的全部公開通過(guò)引用結(jié)合到本文。類似地，在這些參考文獻(xiàn)中用于將吲哚或氮雜吲哚乙醛酸與哌嗪酰胺偶合的方法可以用于制備本發(fā)明化合物，除了用哌啶烯烴替代哌嗪苯甲酰胺外。
一般流程流程D介紹了用于制備化合物H-W的方法，其中W為本發(fā)明說(shuō)明書和權(quán)利要求中的定義。通常在D為降低相鄰亞甲基上氫的PKA的基團(tuán)時(shí)，此方法最有效。例如權(quán)利要求中列出的氰基、磺酰基、酰氨基等。A優(yōu)選權(quán)利要求1中介紹的芳基或雜芳基。A也可以為權(quán)利要求1中介紹的其它基團(tuán)。可以使用C1-C4醇的醇化物堿，也可使用其它堿，例如二烷基氨基鋰、二烷基氨基鈉、二烷基氨基鉀或相應(yīng)的雙三甲基甲硅烷基氨基化物。
制備中間體流程D 流程E D＝雜芳基、芳基、烷基中間體1有機(jī)金屬＝MgBr、Li、CeCl2、ZnBr在流程E中，將有機(jī)金屬試劑加入酮可以提供中間體叔醇化物，它在經(jīng)過(guò)質(zhì)子化以及酸催化的消除反應(yīng)后形成所需的雙鍵。許多有機(jī)金屬試劑可以滿足所示的反應(yīng)，但是在很多情況下，可能額外需要1當(dāng)量(總共至少2當(dāng)量)用于脫去胺氮的保護(hù)。
流程F Z＝PR3，P(O)Ph2，P(O)(OR)2，SiR3，AsR3標(biāo)準(zhǔn)烯化條件(例如Wittig、Horner Emmons、Petersen或Arsenicbased)可以用于將酮轉(zhuǎn)化為所需的產(chǎn)物。以下參考文獻(xiàn)包含此方法和使用說(shuō)明的部分綜述Wadsworth，W.S，Jr.，“Organic Reactions”，Dauben，W.G.，Ed.，Wiley，New York，1977，25，73。McMurry，J.E.Acct.Chem.Res.1983，16，405。Cushman，M.等，Bioorg.Med.Chem.2002，10，2807。當(dāng)Z＝三苯基膦時(shí)，丁基鋰或LDA可以用于在THF中制備磷葉立德，然后所述葉立德試劑與酮反應(yīng)得到所需的產(chǎn)物?；趤喠姿狨セ蜢⒀趸锏脑噭┛梢耘c類似的堿一起使用，或者與相應(yīng)醇溶劑中的甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀一起使用。
流程G 流程H 金屬＝SnR3、B(OH)2、AlR2、MgBr等在以上流程H中，含氯、溴、碘、三氟甲磺酸酯或膦酸酯的取代氮雜吲哚與硼酸酯(Suzuki反應(yīng))或錫烷進(jìn)行偶合反應(yīng)得到取代的氮雜吲哚。錫烷和硼酸酯通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)方法制備，或者按照本申請(qǐng)實(shí)驗(yàn)部分的說(shuō)明制備。乙烯基的溴化物、氯化物、三氟甲磺酸酯或膦酸酯可以通過(guò)金屬調(diào)控的偶合反應(yīng)得到式W-H化合物。特別可用Stille或Suzuki偶合反應(yīng)。這些類型的金屬調(diào)控偶合反應(yīng)的參考文獻(xiàn)和最佳條件在本申請(qǐng)的后面部分介紹，該部分還介紹了如何將這些反應(yīng)類型用于官能化吲哚和氮雜吲哚。
當(dāng)Ar為苯時(shí)，初始原料有市售產(chǎn)品。
流程J 或者，可以用高活性銠催化劑通過(guò)烯烴復(fù)分解反應(yīng)制備化合物W-H?？蓪⑶绑w酮(根據(jù)文獻(xiàn)方法制備)通過(guò)簡(jiǎn)單Wittig亞甲基化反應(yīng)制備亞甲基初始原料。烯烴復(fù)分解反應(yīng)優(yōu)選使用1％以下參考文獻(xiàn)介紹的亞咪唑基亞芐基釕催化劑。反應(yīng)開始溫度為低溫(-40℃)或相近溫度。初始亞甲基原料與過(guò)量烯烴(5-100當(dāng)量)混合，將反應(yīng)升至～40℃。Synthesis of Symmetrical Trisubstituted Olefins by CrossMetathesis。Chatterjee，Arnab K.；Sanders，Daniel P.；Grubbs，RobertH.。Organic Letters ACS ASAP。
以下列出其它參考文獻(xiàn)，其中說(shuō)明了可以與此催化劑一起使用的其它條件和反應(yīng)物。
Functional group diversity by ruthenium-catalyzed olefin cross-metathesis。Toste，F(xiàn).Dean；Chatterjee，Arnab K.；Grubbs，Robert H..The Arnold and Mabel Beckman Laboratory of Chemical Synthesis，Division of Chemistry and Chemical Engineering，California Institute ofTechnology，Pasadena，CA，USA.Pure and Applied Chemistry(2002)，74(1)，7-10。A Versatile Precursor for the Synthesis of NewRuthenium Olefin Metathesis Catalysts.Sanford，Melanie S.；Love，Jennifer A.；Grubbs，Robert H..Arnold and Mabel Beckman Laboratoriesfor Chemical Synthesis Division of Chemistry and ChemicalEngineering，California Institute of Technology，Pasadena，CA，USA.Organometallics(2001)，20(25)，5314-5318。
Olefin metathesis with 1，1-difluoroethylene。Trnka，Tina M.；Day，Michael W.；Grubbs，Robert H.。Arnold and Mabef Beckman Lab.of Chemical Synthesis，California Institute of Technology，Pasadena，CA，USA。Angewandte Chemie，International Edition(2001)，40(18)，3441-3444。
流程K展示了通過(guò)Wittig烯化反應(yīng)將哌啶酮轉(zhuǎn)化為單官能化烯烴的反應(yīng)順序。溴化反應(yīng)和脫溴化氫反應(yīng)提供多種乙烯溴中間體。用BOPCl將此中間體偶合至QC(O)C(O)OH酸得到一種式I化合物。然后通過(guò)鈀調(diào)控與硼酸酯或錫烷偶合反應(yīng)將該中間體官能化。這些偶合反應(yīng)的條件在此申請(qǐng)中介紹。
流程K 流程L展示一般流程K的具體例子，它們是實(shí)驗(yàn)部分介紹的部分例子。
流程L 流程M展示了被保護(hù)的烯基溴可以通過(guò)溴化鋰交換以及與二氧化碳反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為羧酸的方法。正如本申請(qǐng)以及結(jié)合到本文的參考文獻(xiàn)的介紹，羧酸是許多雜環(huán)或酰胺的優(yōu)異的前體。流程M的其余部分展示如何轉(zhuǎn)化為官能化噁二唑。本申請(qǐng)介紹的其它反應(yīng)過(guò)程描述將酸轉(zhuǎn)化為其它本發(fā)明化合物的其它方法。
流程M R1＝H，Me，CF3流程N(yùn)描述流程M的一個(gè)更具體的例子。
流程N(yùn) 流程P描述將乙烯溴官能化以加入基團(tuán)D(或A)的方法。描述了改良的Stille偶合反應(yīng)或鋅調(diào)控的偶合反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化反應(yīng)的具體細(xì)節(jié)在隨后的金屬偶合反應(yīng)部分介紹。
流程P 流程Q描述流程P的部分更具體例子。
流程Q 流程R描述將乙烯溴官能化以加入基團(tuán)D(或A)的方法。描述了改良的Stille偶合反應(yīng)、鋅調(diào)控的偶合反應(yīng)或Suzuki硼酸偶合反應(yīng)。展示了將乙烯溴轉(zhuǎn)化為乙烯碘的方法。如果乙烯溴不能進(jìn)行有效的反應(yīng)，可以制備具有更高反應(yīng)性的碘化物作為更好的反應(yīng)物。這些轉(zhuǎn)化反應(yīng)的具體細(xì)節(jié)在隨后的金屬偶合反應(yīng)部分介紹。
流程R 流程S提供流程R的具體例子。
流程S 流程T展示將乙烯溴轉(zhuǎn)化為更多官能化基團(tuán)D(或A)的方法。用乙烯溴制備關(guān)鍵醛中間體，醛中間體可以用于制備雜芳基，例如與Tosmic反應(yīng)制備噁唑。
流程T 流程U展示如何用酰肼(用酸制備)制備具有不同取代基的噁二唑。
流程U 流程V提供流程U的更具體的例子。
流程V 流程W展示接入D(或A)的一些其它方法。
流程W 流程X提供一個(gè)特別的例子，其中偶合一個(gè)官能化雜芳基或芳基(此例為芳基)，然后可以進(jìn)一步官能化反應(yīng)(此例中將酯還原為醇)。
流程X 流程Y提供流程X的更具體的例子。
流程Y 此處以及針對(duì)偶合反應(yīng)所引用的相同參考文獻(xiàn)(Blair、Wang、Wallace或Wang，分別為參考文獻(xiàn)93-95和106)中介紹了制備Q(C＝O)m-OH或Q(C＝O)m-X(與本發(fā)明說(shuō)明書的式I以及以上流程A-C中的定義相同)的方法。以下流程介紹了制備式I的取代氮雜吲哚Q和Z以及制備用于其合成的中間體的其它常規(guī)方法。以下流程提供可用于制備Q或Q(CO)m-OH或衍生物(其中酸已經(jīng)轉(zhuǎn)化為酰鹵或酯)的方法的具體例子。
流程1a
流程1b 流程1c
流程1d 流程1e 步驟A流程1a-1e的步驟A描述通過(guò)眾所周知的Bartoli反應(yīng)合成氮雜吲哚或吲哚中間體2a-2e的方法，其中乙烯溴化鎂與例如1a-1e的芳基硝基或雜芳基硝基反應(yīng)生成圖示的5元含氮環(huán)。介紹如何完成該轉(zhuǎn)化的具體細(xì)節(jié)的部分參考文獻(xiàn)包括Bartoli等，a)TetrahedronLett.1989，30，2129。b)J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1991，2757.c)J.Chem.Soc.Perkin Trans.II，1991，657。d)Synthesis(1999)，1594。e)Zhang，Zhongxing；Yang，Zhong；Meanwell，Nicholas A.；Kadow，John F.；Wang，Tao?！癆 General Method for the Preparation of 4-and6-Azaindoles”。Journal of Organic Chemistry 2002，67(7)，2345-2347WO 0262423，2002年8月15日，“Preparation and antiviral activity forHIV-1 of substituted azaindoleoxoacetylpiperazines”，Wang，Tao；Zhang，Zhongxing；Meanwell，Nicholas A.；Kadow，John F.；Yin，Zhiwei。
在優(yōu)選的方法中，在-78℃、惰性氮或氬氣氛下，將乙烯溴化鎂的THF溶液(通常為1.0M，可為0.25-3.0M)滴加到硝基吡啶的THF溶液。在加入完畢后，讓反應(yīng)溫度升至-20℃，然后攪拌約12h，接著用20％氯化銨水溶液猝滅。反應(yīng)物用乙酸乙酯萃取，然后用干燥劑(例如無(wú)水硫酸鎂或無(wú)水硫酸鈉)以通常的方式處理。產(chǎn)品通常用硅膠色譜法提純。通常用新制備的乙烯溴化鎂得到最佳結(jié)果。在某些情況下，乙烯氯化鎂可以替代乙烯溴化鎂。在某些情況下，改進(jìn)方法有時(shí)可能會(huì)提高收率。有時(shí)可能采用相反的加入過(guò)程(將硝基吡啶溶液加入乙烯基Grignard溶液)。有時(shí)溶劑(例如二甲氧基乙烷或二噁烷)可能很有用。在-40℃將硝基化合物的THF溶液加入1M乙烯溴化鎂的THF溶液的過(guò)程可能是有益的。TLC顯示反應(yīng)完全后，反應(yīng)物用飽和氯化銨水溶液猝滅，用標(biāo)準(zhǔn)方法提純。此替代方法的參考文獻(xiàn)見M.C.Pirrung，M.Wedel，Y.Zhao等，Syn Lett 2002，143-145。
取代的氮雜吲哚可以通過(guò)文獻(xiàn)介紹的方法制備或可以從商業(yè)來(lái)源獲得。由此，有許多合成中間體2a-2d的方法，具體的例子太多，不能一一列舉。許多需要的化合物的制備方法在以下文獻(xiàn)中介紹Blair，Wang，Wallace和Wang，分別是參考文獻(xiàn)93-95和103。合成7-氮雜吲哚的綜述已出版(Merour等，參考文獻(xiàn)102)?；蛘撸s吲哚的合成方法以及合成中間體2的常規(guī)方法包括但不限于以下參考文獻(xiàn)(以下a-k)、以下參考文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)以及本申請(qǐng)后面的其它參考文獻(xiàn)介紹的方法a)Prokopov，A.A.；Yakhontov，L.N.，Khim.-Farm.Zh.1994，28(7)，30-51；b)Lablache-Combier，A.Heteroaromatics.Photoinduced Electron Transfer 1988，Pt.C，134-312；c)Saify，Zafar Said.，Pak.J.Pharmacol.1986，2(2)，43-6；d)Bisagni，E.，Jerusalem Symp.Quantum Chem.Biochem.1972，4，439-45；e)Yakhontov，L.N.，Usp.Khim.1968，37(7)，1258-87；f)Willette，R.E.，Advan.Heterocycl.Chem.1968，9，27-105；g)Mahadevan，I.；Rasmussen，M.，Tetrahedron 1993，49(33)，7337-52；h)Mahadevan，I.；Rasmussen，M.，J.Heterocycl.Chem.1992，29(2)，359-67；i)Spivey，A.C.；Fekner，T.；Spey，S.E.；Adams，H.，J.Org.Chem.1999，64(26)，9430-9443；j)Spivey，A.C.；Fekner，T.；Adams，H.，Tetrahedron Lett.1998，39(48)，8919-8922；k)Advances inHeterocyclic Chemistry(Academic press)1991，Vol.52，pg 235-236。式2e初始吲哚中間體(流程1e)是已知的，或者根據(jù)文獻(xiàn)方法很容易制備，例如以下文獻(xiàn)介紹的方法Gribble，G.(參考文獻(xiàn)24和99)，Bartoli等(參考文獻(xiàn)36)，參考文獻(xiàn)37，或者參考文獻(xiàn)40中Richard A.Sundberg的著作。制備吲哚中間體的其它方法包括Leimgruber-Batcho吲哚合成法(參考文獻(xiàn)93)；Fisher吲哚合成法(參考文獻(xiàn)94和95)；Gassman開發(fā)的2，3-重排方案(參考文獻(xiàn)96)；吡咯的增環(huán)反應(yīng)(參考文獻(xiàn)97)；錫調(diào)控的環(huán)化反應(yīng)(參考文獻(xiàn)98)；以及Larock鈀調(diào)控的2-炔基苯胺環(huán)化反應(yīng)。許多其它吲哚合成法是已知的，對(duì)于可用于制備式I化合物的吲哚，本領(lǐng)域熟練化學(xué)工作者可以很容易地確定其制備條件。
步驟B.中間體3a-e可以如下制備在AlCl3(氯化鋁)存在下，使中間體2與過(guò)量ClCOCOOMe反應(yīng)(Sycheva等，參考文獻(xiàn)26，Sycheva，T.V.；Rubtsov，N.M.；Sheinker，Yu.N.；Yakhontov，L.N。一些有關(guān)完成此反應(yīng)的準(zhǔn)確步驟的更具體說(shuō)明包含于a)Zhang，Zhongxing；Yang，Zhong；Wong，Henry；Zhu，Juliang；Meanwell，Nicholas A.；Kadow，John F.；Wang，Tao。“An Effective Procedurefor the Acylation of Azaindoles at C-3”，J.Org.Chem.2002，67(17)，6226-6227；b)Tao Wang等，美國(guó)專利6,476,034 B2，“AntiviralAzaindole Derivatives”，2002年11月5日公開；c)W.Blair等，PCT專利申請(qǐng)WO 00/76521 A1，2000年12月21日公開；d)O.Wallace等，PCT申請(qǐng)WO)2/04440A1，2002年1月17日公開，5-氰基-6-氯-7-氮雜吲哚和內(nèi)酰胺-內(nèi)酰亞胺互變異構(gòu)在5-氰基-6-羥基-7-氮雜二氫吲哚中的某些反應(yīng)，Khim.Geterotsikl.Soedin.，1987，100-106)。通常使用惰性溶劑例如CH2Cl2，也可單獨(dú)或混合使用其它溶劑，例如THF、Et2O、DCE、二噁烷、苯或甲苯。其它乙二酸酯(例如乙二酸的乙基或芐基單酯)也可滿足以上所示的任一方法。親油性更強(qiáng)的酯在水性萃取時(shí)容易分離。酚酯或取代酚(例如五氟苯酚)酯使得可以在步驟D直接偶合H-W-A，無(wú)需活化作用。步驟B中使用Lewis酸催化劑，例如四氯化錫、氯化鈦IV和氯化鋁，最優(yōu)選氯化鋁?；蛘?，氮雜吲哚用Grignard試劑(例如MeMgI(甲基碘化鎂)、甲基溴化鎂或乙基溴化鎂)和鹵化鋅(例如ZnCl2(氯化鋅)或溴化鋅)處理，然后加入乙二酰氯單酯(例如ClCOCOOMe(氯代乙醛酸甲酯或以上的另一種酯)得到氮雜吲哚乙醛酸酯(Shadrina等，參考文獻(xiàn)25)。使用乙二酸酯(例如乙二酸甲酯、乙二酸乙酯或以上的酯)。在此步驟可以單獨(dú)或結(jié)合使用質(zhì)子惰性溶劑，例如CH2Cl2、Et2O、苯、甲苯、DCE等。除了乙二酰氯單酯以外，乙二酰氯本身也可與氮雜吲哚反應(yīng)，然后與適當(dāng)?shù)陌?例如H-W-A)進(jìn)一步反應(yīng)。
步驟C.水解甲酯(中間體3a-3e，流程1a-1e)獲得中間體4的鉀鹽，按照流程1a-1e步驟D所示，鉀鹽與烯基哌啶H-W-A反應(yīng)。一些典型條件使用氫氧化鈉的甲醇溶液或乙醇溶液，然后用不同摩爾濃度的鹽酸水溶液(優(yōu)選1M HCl)小心酸化。對(duì)于優(yōu)選條件，上述許多情況下不進(jìn)行酸化。也可使用氫氧化鋰或氫氧化鉀，可以將不同量的水加入所述醇中。丙醇或丁醇也可用作溶劑。如果室溫不能滿足反應(yīng)，可以采用可達(dá)溶劑沸點(diǎn)的高溫。或者，水解反應(yīng)可以在TritonB存在下，在非極性溶劑(例如CH2Cl2或THF)中進(jìn)行。溫度可以為-78℃至溶劑沸點(diǎn)溫度，優(yōu)選為-10℃。酯水解的其它條件列于參考文獻(xiàn)41中，該參考文獻(xiàn)以及酯水解的許多條件是本領(lǐng)域普通化學(xué)工作者所熟知的。
步驟B和C的替代方法咪唑鎓氯代鋁酸鹽我們發(fā)現(xiàn)離子液體1-烷基-3-烷基咪唑鎓氯代鋁酸鹽通常有效促進(jìn)吲哚和氮雜吲哚的Friedel-Crafts型?；磻?yīng)。如下制備離子液體在室溫下，將1-烷基-3-烷基咪唑鎓氯與氯化鋁在劇烈攪拌下混合。1-烷基-3-烷基咪唑鎓氯與氯化鋁的摩爾比優(yōu)選為1∶2或1∶3。對(duì)于?；却胰┧峒柞セ蛞阴サ牡s吲哚，一種特別有效的咪唑鎓氯代鋁酸鹽是1-乙基-3-甲基咪唑鎓氯代鋁酸鹽。反應(yīng)通常在室溫進(jìn)行，可以分離出氮雜吲哚乙醛酸酯。更方便的是在室溫并延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間(通常過(guò)夜)，乙醛酸酯可以在原位水解得到用于制備酰胺的相應(yīng)乙醛酸(中間體4a-4e)(流程2)。
流程2 (吲哚或氮雜吲哚) (吲哚或氮雜吲哚) (吲哚或氮雜吲哚)以下是代表性實(shí)驗(yàn)方法在室溫、氮?dú)夥障?，?-乙基-3-甲基咪唑鎓氯(2eq；購(gòu)自TCI；在氮?dú)饬飨路Q重)在經(jīng)烘箱干燥的圓底燒瓶中攪拌，加入氯化鋁(6eq；裝于氬氣氛安瓿的無(wú)水粉末，優(yōu)選購(gòu)自Aldrich；在氮?dú)饬飨路Q重)。將混合物劇烈攪拌形成液體，然后加入氮雜吲哚(1eq)，攪拌直至獲得均勻混合物。反應(yīng)混合物中滴加氯代乙醛酸甲酯或乙酯(2eq)，然后在室溫?cái)嚢?6h。此后，在冰水浴中冷卻混合物，小心加入過(guò)量水猝滅反應(yīng)。濾出沉淀，用水洗滌，高真空干燥得到氮雜吲哚乙醛酸。對(duì)于某些例子，可能需要3eq 1-乙基-3-甲基咪唑鎓氯和氯代乙醛酸酯。有其它例子的更全面的參考文獻(xiàn)Yeung，Kap-Sun；Farkas，Micelle E.；Qiu，Zhilei；Yang，Zhong。Friedel-Crafts acylation of indoles in acidic imidazoliumchloroaluminate ionic liquid at room temperature。Tetrahedron Letters(2002)，43(33)，5793-5795。
相關(guān)參考文獻(xiàn)(1)Welton，T.，Chem Rev.1999，99，2071；(2)Surette，J.K.D.；Green，L.；Singer，R.D.，Chem.Commun.1996，2753；(3)Saleh，R.Y.WO 0015594。
步驟D.在上文介紹。
應(yīng)當(dāng)注意的是在許多情況下，只對(duì)中間體的一個(gè)位置(例如R5位)介紹各反應(yīng)。應(yīng)當(dāng)理解的是這樣的反應(yīng)可以用于各中間體的其它位置，例如R2-R4。具體例子中給出的反應(yīng)條件和方法廣泛適用于本申請(qǐng)的含其它取代基的化合物以及其它轉(zhuǎn)化。流程1和2介紹獲得適當(dāng)取代的Q(吲哚和氮雜吲哚)以及將其轉(zhuǎn)化為式I化合物的一般反應(yīng)流程。雖然這些流程是非常概括的，但是其它變換(例如整個(gè)反應(yīng)流程中含有取代基R2-R5的一個(gè)或多個(gè)前體，然后在最后步驟將其轉(zhuǎn)化為式I化合物)也屬于本發(fā)明的方法。在隨后的流程中也是這樣的非限制性例子。
流程1a-1e步驟D展示的酰胺鍵形成反應(yīng)可以用此處介紹的專用條件完成，或者應(yīng)用Wallace(參考文獻(xiàn)95)介紹的用于構(gòu)造酰胺鍵的條件或偶合劑完成。此申請(qǐng)給出了部分具體的非限制性例子。
合成、修飾以及連接基團(tuán)的其它方法包含于參考文獻(xiàn)93-95和103，或在下文介紹。
流程3 流程3提供以上流程A介紹的轉(zhuǎn)化反應(yīng)的更具體例子。通過(guò)流程1c中用于中間體1c-5c的方法制備中間體9-13。流程4是流程1a-1e和3介紹的轉(zhuǎn)化反應(yīng)的另一種實(shí)施方案。將酚轉(zhuǎn)化為氯化物的轉(zhuǎn)化(步驟S，流程4)可以根據(jù)以下文獻(xiàn)介紹的方法完成Reimann，E.；Wichmann，P.；Hoefner，G.；Sci.Pharm.1996，64(3)，637-646；Katritzky，A.R.；Rachwal，S.；Smith，T.P.；Steel，P.J.；J.Heterocycl.Chem.1995，32(3)，979-984。流程4步驟T可以按照流程1步驟A的描述完成。然后可以如流程4步驟U所示，將溴代中間體轉(zhuǎn)化為烷氧基、氯代或氟代中間體。步驟U為將溴化物轉(zhuǎn)化為烷氧基衍生物的反應(yīng)時(shí)，這種轉(zhuǎn)化可以如下完成在亞銅鹽(例如溴化亞銅I、碘化亞銅I、氰化亞銅I)存在下，使溴化物與過(guò)量的試劑如甲醇鈉或甲醇鉀在甲醇中反應(yīng)。反應(yīng)溫度可以為室溫至175℃，最優(yōu)選約115℃或100℃。為了防止損失揮發(fā)分(例如甲醇)，可以在壓力容器或封閉管中進(jìn)行反應(yīng)?；蛘撸磻?yīng)可以在溶劑(例如甲苯或二甲苯)中進(jìn)行，允許部分甲醇通過(guò)加熱逃逸出反應(yīng)容器，然后通過(guò)冷凝器實(shí)現(xiàn)回流。典型的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的優(yōu)選反應(yīng)條件如下3eq甲醇鈉的甲醇溶液，CuBr作為反應(yīng)催化劑(0.2-3eq，優(yōu)選1eq或更少)，反應(yīng)溫度115℃。反應(yīng)在封閉管或封閉的反應(yīng)容器中進(jìn)行。由銅催化的，甲醇鹽置換芳基鹵的反應(yīng)在以下文獻(xiàn)中具體介紹H.L.Aalten等，1989，Tetrahedron45(17)pp5565-5578，此處介紹的條件也可用于本申請(qǐng)的氮雜吲哚。將溴化物轉(zhuǎn)化為烷氧基衍生物的反應(yīng)也可根據(jù)以下文獻(xiàn)介紹的方法進(jìn)行Palucki，M.；Wolfe，J.P.；Buchwald，S.L.；J.Am.Chem.Soc.1997，119(14)，3395-3396；Yamato，T.；Komine，M.；Nagano，Y.；Org.Prep.Proc.Int.1997，29(3)，300-303；Rychnovsky，S.D.；Hwang，K.；J.Org.Chem.1994，59(18)，5414-5418。將溴化物轉(zhuǎn)化為氟衍生物(流程4步驟U)的反應(yīng)可以根據(jù)以下文獻(xiàn)完成Antipin，I.S.；Vigalok，A.I.；Konovalov，A.I.；Zh.Org.Khim.1991，27(7)，1577-1577；Uchibori，Y.；Umeno，M.；Seto，H.；Qian，Z.；Yoshioka，H.；Synlett.1992，4，345-346。將溴化物轉(zhuǎn)化為氯代衍生物(流程5步驟U)的反應(yīng)可以根據(jù)以下文獻(xiàn)介紹的方法完成Gilbert，E.J.；VanVranken，D.L.；J.Am.Chem.Soc.1996，118(23)，5500-5501；Mongin，F(xiàn).；Mongin，O.；Trecourt，F(xiàn).；Godard，A.；Queguiner，G.；TetrahedronLett.1996，37(37)，6695-6698；O′Connor，K.J.；Burrows，C.J.；J.Org.Chem.1991，56(3)，1344-1346。流程4的步驟V、W和X分別根據(jù)以上用于流程1a-1e的步驟B、C和D的方法完成。流程4的各步驟也可以按照流程5和流程6中的不同順序完成。
流程4
流程5
流程6 流程7 氮雜吲哚的Rx＝R2-R4，吲哚的Rx＝R2-R5 (除非另有規(guī)定，否則是最常用的定義沒有R6沒有示出R2(為了方便表示)，但是默認(rèn)為氫。在本領(lǐng)域熟練化學(xué)工作者限定的反應(yīng)性下，其它R2基團(tuán)在這些轉(zhuǎn)化中起類似的作用R7為氫流程7概括了流程1a-1e的反應(yīng)和常用Q。對(duì)于流程7和進(jìn)一步的流程，應(yīng)當(dāng)理解的是1b用于合成2b-5b，用1c得到2c-5c以及用1d得到2d-5d，等等。取代基Rx表示氮雜吲哚的R2-R4，吲哚的R2-R5。在以下流程的分子式中，可以描述其中一個(gè)取代基，但是應(yīng)當(dāng)理解的是為了使申請(qǐng)簡(jiǎn)潔，各個(gè)分子式可以表示適當(dāng)?shù)某Ｓ玫s吲哚或吲哚。
流程8 完成步驟B-D概述的反應(yīng)順序的替代方法(流程9中表示)涉及以下步驟將氮雜吲哚例如16(通過(guò)文獻(xiàn)方法或商業(yè)途徑獲得)用MeMgI和ZnCl2處理，然后加入ClCOCOCl(乙二酰氯)的THF溶液或Et2O溶液得到乙醛酰氯氮雜吲哚(17a)和?；鹊s吲哚(17b)的混合物。接著，所得的乙醛酰氯氮雜吲哚和?；鹊s吲哚的混合物與H-W-A在堿性條件下偶合得到步驟D的產(chǎn)物，為化合物18a和18b(其中一個(gè)或兩個(gè)羰基連接氮雜吲哚和基團(tuán)W)的混合物。通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的色譜法分離，得到純凈的18a和18b。此反應(yīng)順序在以下流程9中概述。
流程9 流程10 流程10展示了吲哚中間體7a的制備方法，用乙二酰氯乙基酯?；?a得到中間體8a，然后通過(guò)酯水解得到中間體9a，最后生成酰胺得到中間體10a。
或者如流程5所示，可以直接使用乙二酰氯?；胚嶂虚g體(例如7a′)，接著與H-W-A進(jìn)行堿調(diào)控的偶合反應(yīng)得到中間體式10a′。
流程5 引入醛基團(tuán)生成式11中間體的其它方法包括適當(dāng)溴代、三氟甲烷磺酸酯(基)或錫烷(基)吲哚的過(guò)渡金屬催化的羰基化反應(yīng)。或者，可以引入醛使吲哚基陰離子或吲哚基Grignard試劑與甲醛反應(yīng)，然后用MnO2或TPAP/NMO或其它合適的氧化劑氧化得到中間體11。
制備官能化氮雜吲哚或吲哚或者互換氮雜吲哚或吲哚上的官能團(tuán)的一般方法將用于制備本發(fā)明化合物，以下部分是這些方法的一些具體例子。應(yīng)當(dāng)理解的是本發(fā)明包括取代的4、5、6和7-氮雜吲哚以及吲哚，以下所示方法可適用于所有以上系列化合物，而下文所示其它方法將適用于特定的一種或多種化合物。沒有明確說(shuō)明時(shí)，本領(lǐng)域普通從業(yè)者能夠明白此區(qū)別。許多方法適用于所有的系列，尤其是加入官能團(tuán)或互變反應(yīng)。舉例來(lái)講，進(jìn)一步提供本發(fā)明官能團(tuán)的常規(guī)策略是在氮雜吲哚上定位或加入鹵化物(例如溴、氯或碘)、醛、氰基或羧基，然后將該官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為所需的化合物。具體地講，特別常用的是在所述環(huán)上轉(zhuǎn)化為取代的雜芳基、芳基和酰胺基團(tuán)。
流程7A、8和9展示了官能化氮雜吲哚環(huán)的常規(guī)途徑。如流程7A所示，可以用mCPBA(間氯過(guò)苯甲酸)的丙酮或DMF溶液將氮雜吲哚17氧化為相應(yīng)的N-氧化物衍生物18(eq.1，Harada等，參考文獻(xiàn)29和Antonini等，參考文獻(xiàn)34)。可以使用文獻(xiàn)記載的試劑例如三氯氧化磷POCl3(eq.2，Schneller等，參考文獻(xiàn)30)、四甲基氟化銨(Me4NF)(eq.3)、Grignard試劑RMgX(R＝烷基或芳基，X＝Cl，Br或I)(eq.4，Shiotani等，參考文獻(xiàn)31)、三甲基甲硅烷基氰(TMSCN)(eq.5，Minakata等，參考文獻(xiàn)32)或Ac2O(eq.6，Klemm等，參考文獻(xiàn)33)將N-氧化物18轉(zhuǎn)化為各種取代的氮雜吲哚衍生物。在這樣的條件下，氯(19)、氟(20)、腈(22)、烷基(21)、芳基(21)或羥基(24)可以引入到吡啶環(huán)。如流程8所示，硝化氮雜吲哚N-氧化物使得硝基被引入氮雜吲哚環(huán)(eq.7，Antonini等，參考文獻(xiàn)34)。隨后，硝基可以被不同的親核試劑(例如OR、NR1R2或SR)以大家熟知的化學(xué)方式置換(eq.8，Regnouf De Vains等，參考文獻(xiàn)35(a)，Miura等，參考文獻(xiàn)35(b)，Profft等，參考文獻(xiàn)35(c))。使用三氯化磷(PCl3)可很容易將所得N-氧化物26還原為相應(yīng)的氮雜吲哚27(eq.9，Antonini等，參考文獻(xiàn)34和Nesi等，參考文獻(xiàn)36)。類似地，用三氯化磷可將硝基取代的N-氧化物25可以還原為氮雜吲哚28(eq.10)。小心選擇不同的還原條件，可以將化合物28的硝基還原為29的羥胺(NHOH)(eq.11，Walser等，參考文獻(xiàn)37(a)和Barker等，參考文獻(xiàn)37(b))，或者還原為30的氨基(NH2)(eq.12，Nesi等，參考文獻(xiàn)36和Ayyangar等，參考文獻(xiàn)38)。
流程7A
流程8 按照文獻(xiàn)介紹的方法(Mahadevan等，參考文獻(xiàn)39)，用NaH作為堿，DMF作為溶劑，烷基鹵或磺酸酯作為烷基化劑將氮雜吲哚衍生物1位的氮原子烷基化(流程9)。
流程9 上述取代氮雜吲哚的常規(guī)途徑中，為了得到結(jié)合多個(gè)取代基的氮雜吲哚，可以重復(fù)或組合應(yīng)用以上各方法。應(yīng)用這樣的方法提供其它式I化合物。
流程10A 以上流程10A展示了合成4-氨基氮雜吲哚的方法，它是4、5、和/或7-取代的氮雜吲哚的有用前體。合成3，5-二硝基-4-甲基吡啶32的方法在以下兩個(gè)參考文獻(xiàn)中介紹Achremowicz等Achremowicz，Lucjan.，Pr.Nauk.Inst.Chem.Org.Fiz.Politech.Wroclaw.1982，23，3-128；Achremowicz，Lucjan.，Synthesis 1975，10，653-4。在流程10A的第一個(gè)步驟，在惰性溶劑中或沒有溶劑下，與二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛在形成Batcho-Leimgruber前體的條件下反應(yīng)得到環(huán)化前體33。雖然預(yù)期該步驟按照所示方式反應(yīng)，但是可以使用過(guò)酸(例如MCPBA)或更強(qiáng)氧化劑(例如間三氟甲基或間硝基過(guò)苯甲酸)在所述反應(yīng)之前將吡啶氧化為N-氧化物。在流程10A的第二個(gè)步驟，通過(guò)Pd/C催化劑在溶劑(例如MeOH、EtOH或EtOAc)中氫化，將硝基還原得到環(huán)化產(chǎn)物34。或者，所述還原反應(yīng)可以如下完成用二氯化錫和HCl通過(guò)Raney鎳或其它催化劑氫化，或者使用還原硝基的其它方法(例如本申請(qǐng)其它地方介紹的方法)。本發(fā)明制備吲哚和氮雜吲哚的一種常規(guī)方法采用以下流程所示的Leim-Gruber Batcho反應(yīng)順序 氨基吲哚34可以通過(guò)例如以下方法轉(zhuǎn)化為式I化合物重氮化氨基，然后將重氮鹽轉(zhuǎn)化為氟化物、氯化物或烷氧基。有關(guān)這樣轉(zhuǎn)化的闡述參見流程17和18的描述。將氨基部分轉(zhuǎn)化為所需官能團(tuán)后，可以通過(guò)上述標(biāo)準(zhǔn)方法接入氧代乙酰哌嗪部分。氮雜吲哚的5或7取代可以如下得到在6位形成N-氧化物，接著通過(guò)例如以下條件轉(zhuǎn)化為氯代化合物使用POCl3的氯仿溶液、加入醋酸酐后使用POCl3的DMF溶液、或者使用TsCl的DMF溶液。在本申請(qǐng)以后的一些流程中提供以上條件及其它條件的參考文獻(xiàn)。以下介紹4-溴-7-羥基或被保護(hù)的羥基-4-氮雜吲哚的合成方法，該化合物是4和/或7取代的6-氮雜吲哚的有用前體。
5-溴-2-羥基-4-甲基-3-硝基吡啶35的合成可以按照以下參考文獻(xiàn)的說(shuō)明完成Betageri，R.；Beaulieu，P.L.；Llinas-Brunet，M；Ferland，J.M.；Cardozo，M.；Moss，N.；Patel，U.；Proudfoot，J.R.PCT國(guó)際申請(qǐng)WO 9931066，1999。按照流程10A步驟1的方法，用35制備中間體36。PG為任選的羥基保護(hù)基團(tuán)，例如三烯丙基甲硅烷基、甲基、芐基等。然后用36如下制備中間體37在溴化物存在下，選擇性還原硝基，接著按照流程10A的第二個(gè)步驟環(huán)化。含催化量四丁基溴化銨的Fe(OH)2的DMF溶液也可用于還原硝基。然后采用流程4步驟U的條件，可將溴化物轉(zhuǎn)化為烷氧基。然后將該化合物轉(zhuǎn)化為以上式I化合物。為了制備游離的C-7羥基化合物(也可以稱為吡啶酮互變異構(gòu)體)，C-7位的保護(hù)基團(tuán)可以用TMSI氫化反應(yīng)除去，或者為烯丙基時(shí)，用標(biāo)準(zhǔn)鈀脫保護(hù)條件除去。如前文所述，POBr3或POCl3可以分別用于將羥基中間體轉(zhuǎn)化為C-7溴代或氯代中間體。
流程11 步驟E流程14描述氮雜吲哚41(R2＝H)的硝化。有許多有效的硝化氮雜吲哚條件，并且已在文獻(xiàn)中介紹。根據(jù)以下文獻(xiàn)的方法，可以使用N2O5的硝基甲烷，然后使用亞硫酸氫鈉水溶液Bakke，J.M.；Ranes，E.；Synthesis 1997，3，281-283。也可使用硝酸的乙酸溶液，參見Kimura，H.；Yotsuya，S.；Yuki，S.；Sugi，H.；Shigehara，I.；Haga，T.；Chem.Pharm.Bull.1995，43(10)，1696-1700?？梢韵扔昧蛩幔缓笫褂孟跛?，參見Ruefenacht，K.；Kristinsson，H.；Mattern，G.；Helv Chim Acta 1976，59，1593。Coombes，R.G.；Russell，L.W.；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1974，1751介紹了利用鈦基試劑體系的硝化反應(yīng)。硝化氮雜吲哚的其它條件可以參見以下的參考文獻(xiàn)Lever，O.W.J.；Werblood，H.M.；Russell，R.K.；Synth.Comm.1993，23(9)，1315-1320；Wozniak，M.；Van Der Plas，H.C.；J.HeterocyclChem.1978，15，731。
流程14
流程15 LG＝Cl，Br，I，OTf，OPO(O烷基)2步驟F如以上流程15步驟F所示，含有氯、溴、碘、三氟磺酸酯基或膦酸酯基的取代氮雜吲哚與硼酸酯(Suzuki反應(yīng))或錫烷(Stille型偶合反應(yīng))偶合反應(yīng)得到取代的吲哚或氮雜吲哚。上文提到的此類偶合反應(yīng)還可用于官能化乙烯基鹵、三氟甲磺酸酯或膦酸酯，從而加入基團(tuán)D或A或前體。錫烷和硼酸酯通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)方法制備或按照此申請(qǐng)實(shí)驗(yàn)部分介紹的方法制備。取代的吲哚、氮雜吲哚或烯烴可以經(jīng)過(guò)金屬調(diào)控的偶合反應(yīng)得到例如R4為芳基、雜芳基或雜脂環(huán)基的式I化合物。吲哚或氮雜吲哚中間體(鹵素、三氟甲磺酸酯、膦酸酯)可以如流程15所示與雜芳基錫烷進(jìn)行Stille-型偶合反應(yīng)，或者按照前面流程的描述與相應(yīng)的乙烯基試劑進(jìn)行Stille-型偶合反應(yīng)。其反應(yīng)條件是本領(lǐng)域眾所周知的，以下是三個(gè)參考文獻(xiàn)例子a)Farina，V.；Roth，G.P.Recent advances in the Stille reaction；Adv.Met.-Org.Chem.1996，5，1-53。b)Farina，V.；Krishnamurthy，V.；Scott，W.J。The Stillereaction；Org.React.(N.Y.)1997，50，1-652。c)Stille，J.K.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986，25，508-524。常規(guī)偶合反應(yīng)條件的其它參考文獻(xiàn)還出現(xiàn)以下參考文獻(xiàn)Richard C.Larock Comprehensive OrganicTransformations第2版，1999，John Wiley and Sons New York。除了流程15以及具體實(shí)施方案提供的具體例子外，所有以上參考文獻(xiàn)也提供本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可選用的許多條件。容易理解的是吲哚錫烷也與雜環(huán)鹵、芳基鹵或三氟甲磺酸酯偶合形成式I化合物。還可采用三氟甲磺酸酯基、溴代或氯代氮雜吲哚中間體與適當(dāng)硼酸酯的Suzuki偶合反應(yīng)(Norio Miyaura和Akiro Suzuki Chem Rev.1995，95，2457)，本申請(qǐng)包含部分具體例子。還可利用錫烷和硼酸酯與鹵代氮雜吲哚或吲哚中間體或乙烯基鹵或乙烯基三氟甲磺酸酯或類似的乙烯基反應(yīng)物的鈀催化偶合反應(yīng)，并且已經(jīng)廣泛用于本發(fā)明。氯代或溴代氮雜吲哚或乙烯基鹵與錫烷偶合的優(yōu)選方法采用二噁烷、化學(xué)計(jì)量的或過(guò)量的錫試劑(可達(dá)5eq)、0.1-1eq四三苯基膦鈀(0)的二噁烷溶液，在110-120℃加熱5-15h。可以使用其它溶劑例如DMF、THF、甲苯或苯。鹵代吲哚或氮雜吲哚與合適三丁基雜芳基或其它錫烷的另一種有用的偶合方法通常采用稍微過(guò)量(1.1eq)，但最多幾當(dāng)量的錫烷、0.1eq CuI、0.1eq四三苯基膦鈀(0)，通常全部溶于無(wú)水DMF(約5mmol鹵化物/25mL DMF，但是此濃度可以因?yàn)榉磻?yīng)緩慢而減小，或者因?yàn)槿芙庑詥栴}而增大)。通常在約90℃高溫加熱反應(yīng)物，常常在封閉反應(yīng)容器或封閉管中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)完全后，通常讓其冷卻，通過(guò)含MeOH的甲磺酸SCX柱過(guò)濾，除去三苯基膦氧化物，然后通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)結(jié)晶法或色譜法提純。使用這些條件的例子見以下的流程Z。
流程Z 或者，錫烷(～1.1eq)與乙烯基、雜芳基或芳基的鹵化物的Stille型偶合反應(yīng)優(yōu)選在以下條件進(jìn)行用(0.05-0.1eq)bvPd2(dba)3作為催化劑，用三-2-呋喃基膦(～0.25eq)作為加入的配體。反應(yīng)物通常在THF或二噁烷中加熱，溫度為70℃-90℃。氯代氮雜吲哚與硼酸酯的Suzuki偶合反應(yīng)的優(yōu)選方法采用1∶1DMF水作為溶劑，2eq碳酸鉀作為堿，化學(xué)計(jì)量的或過(guò)量的硼試劑(最多5eq)，0.1-1eq鈀(0)四三苯基膦，在110-120℃加熱5-15h。有時(shí)使用少量水。雜芳基或芳基硼酸與化學(xué)計(jì)量量的乙烯基的鹵化物或三氟甲磺酸酯偶合的另一有效條件如下使用溶劑DME(～.33mmol鹵化物/3mLDME)，～4eq 2M碳酸鈉以及0.05eq Pd2dba3，在封閉管或封閉容器中于90℃加熱～16h。反應(yīng)時(shí)間隨反應(yīng)物變化。另一種有效偶合方法涉及的條件是利用四三苯基膦鈀(0)在THF中加熱，使芳基、雜芳基或乙烯基的溴化鋅或氯化鋅與乙烯基、芳基或雜芳基的鹵化物偶合。用鹵化物通過(guò)溴化鋰交換反應(yīng)、金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)制備所述鋅試劑，該方法的具體例子以及反應(yīng)條件在實(shí)驗(yàn)部分介紹。如果標(biāo)準(zhǔn)條件失效，可以使用新型專用催化劑和條件。完成上述金屬調(diào)控的偶合反應(yīng)的有關(guān)具體細(xì)節(jié)、條件以及替代方法還可參見“Organometallics in Organic Synthesis；AManual；2002，第2版，編輯M.Schlosser，John Wiley and Sons，WestSussex，England，ISBN 0 471 98416 7。
一些介紹可用于芳基氯和雜芳基氯偶合的催化劑的參考文獻(xiàn)(以及其中的參考文獻(xiàn))有Littke，A.F.；Dai，C.；Fu，G.C.，J.Am.Chem.Soc.2000，122(17)，4020-4028；Varma，R.S.；Naicker，K.P.，Tetrahedron Lett.1999，40(3)，439-442；Wallow，T.I.；Novak，B.M.，J.Org.Chem.1994，59(17)，5034-7；Buchwald，S.；Old，D.W.；Wolfe，J.P.；Palucki，M.；Kamikawa，K.；Chieffi，A.；Sadighi，J.P.；Singer，R.A.；Ahman，J PCT國(guó)際申請(qǐng)WO 0002887 2000；Wolfe，J.P.；Buchwald，S.L.，Angew.Chem.，Int.Ed.1999，38(23)，3415；Wolfe，J.P.；Singer，R.A.；Yang，B.H.；Buchwald，S.L.，J.Am.Chem.Soc.1999，121(41)，9550-9561；Wolfe，J.P.；Buchwald，S.L.，Angew.Chem.，Int.Ed.1999，38(16)，2413-2416；Bracher，F(xiàn).；Hildebrand，D.；Liebigs Ann.Chem.1992，12，1315-1319；Bracher，F(xiàn).；Hildebrand，D.；Liebigs Ann.Chem.1993，8，837-839。
或者，通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法以及以相反的方式與基于芳基或雜芳基的鹵素或三氟甲磺酸酯進(jìn)行偶合反應(yīng)可以在氮雜吲哚上形成硼酸酯或錫烷。
已知的硼酸酯或錫烷試劑可以購(gòu)買商業(yè)產(chǎn)品或者按照文獻(xiàn)公開的方法制備。實(shí)驗(yàn)部分以及參考文獻(xiàn)93-95和106介紹了制備錫試劑或硼酸酯試劑的其它例子。
新的錫烷試劑可以用以下途徑之一制備。
流程錫-01 堿＝LDA、TMP-Li、n-BuLi、S-BuLi、t-BuLi溶劑＝THF、乙醚、DMER＝Me、Bu流程錫-02 堿＝n-BuLi、S-BuLi、t-BuLi溶劑＝THF、乙醚、DMER＝Me、Bu流程錫-03 溶劑＝THF、乙醚、DMER＝Me、Bu
流程錫-04 溶劑＝二噁烷、甲苯R＝Me、Bu流程錫-05 E＝親電子試劑＝R′-鹵素、R′COCl、R′OCOCl、R′R”NCOCl、RSO2Cl、R′NCO、R′NSO、R′NCNR″溶劑＝CH2Cl2、THF、乙醚、DMFR＝Me、Bu堿＝NaH、BuLi、LDA、K2CO3、Et3N、DBU、DMAP、NaHMDS硼酸酯試劑按照參考文獻(xiàn)71介紹的方法制備。鋰或Grignard試劑與硼酸三烷基酯反應(yīng)得到硼酸酯?；蛘撸檠趸鸹蛲榛鹪噭┡c芳基或雜芳基鹵化物進(jìn)行鈀催化的偶合反應(yīng)，可以得到用于Suzuki型偶合反應(yīng)的硼試劑。鹵化物與(MeO)BB(OMe)2偶合反應(yīng)的某些條件使用PdCl2(dppf)、KOAc、DMSO在80℃反應(yīng)，直到TLC或HPLC分析顯示反應(yīng)完全為止。
以下實(shí)驗(yàn)部分提供相關(guān)的例子。
將芳基或雜芳基有機(jī)金屬試劑直接加入α-氯代含氮雜環(huán)或含氮雜環(huán)的N-氧化物的方法是已知的，并且適用于氮雜吲哚。有關(guān)的一些例子參見Shiotani等，J.Heterocyclic Chem.1997，34(3)，901-907；Fourmigue等，J.Org.Chem.1991，56(16)，4858-4864。
流程12
流程13 如流程12和13所示，將鹵代吲哚或鹵代氮雜吲哚中間體、1-2當(dāng)量銅粉(對(duì)于4-F，6-氮雜吲哚系列中間體優(yōu)選1當(dāng)量，對(duì)于4-甲氧基，6-氮雜吲哚系列中間體優(yōu)選2當(dāng)量)、1-2當(dāng)量碳酸鉀(對(duì)于4-F，6-氮雜吲哚系列中間體優(yōu)選1當(dāng)量，對(duì)于4-甲氧基，6-氮雜吲哚系列中間體優(yōu)選2當(dāng)量)、2-30當(dāng)量相應(yīng)的雜環(huán)試劑(優(yōu)選10當(dāng)量)的混合物在135-160℃加熱4-9h(對(duì)于4-F，6-氮雜吲哚系列中間體優(yōu)選在160℃加熱5小時(shí)，對(duì)于4-甲氧基，6-氮雜吲哚系列中間體優(yōu)選在135℃加熱7小時(shí))。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過(guò)濾紙過(guò)濾。濾液用甲醇稀釋，通過(guò)制備型HPLC或硅膠提純。在許多情況下不需要色譜法，可以用甲醇結(jié)晶獲得產(chǎn)物。
或者，可以如下完成胺或N連接的雜芳基的加入將1-40當(dāng)量適當(dāng)?shù)陌泛?當(dāng)量適當(dāng)?shù)牡s吲哚的氯化物、溴化物或碘化物、銅青銅(0.1-10當(dāng)量(優(yōu)選約2當(dāng)量)以及1-10當(dāng)量磨成微粉的氫氧化鉀(優(yōu)選約2當(dāng)量)加熱。溫度為120-200℃，通常優(yōu)選140-160℃。對(duì)于揮發(fā)性初始原料，可以采用封閉的反應(yīng)釜。當(dāng)被置換的鹵素在6-氮雜或4-氮雜吲哚的7位時(shí)，最常使用該反應(yīng)，但是為5-氮雜系列或者鹵素在不同的位置(可能在4-7位)時(shí)，也可使用所述方法。如上所示，該反應(yīng)可用于在3位未取代的氮雜吲哚或者包含二羰基或完整的二羰基哌啶烯烴的中間體。
流程16 以上流程16展示了制備關(guān)鍵的醛中間體43的方法，采用以下文獻(xiàn)的改進(jìn)方法Gilmore等，Synlett 1992，79-80。為了清晰起見，只在R4位顯示醛取代基，不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是對(duì)該方法的限制。將溴化物或碘化物中間體如下轉(zhuǎn)化為醛中間體43金屬-鹵素交換反應(yīng)，然后與二甲基甲酰胺在適當(dāng)?shù)馁|(zhì)子惰性溶劑中反應(yīng)。通常使用的堿包括但不限于烷基鋰?yán)缯』?、仲丁基鋰或叔丁基鋰或者金屬例如鋰金屬。質(zhì)子惰性溶劑優(yōu)選THF。通常在-78℃開始金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)。根據(jù)溴化物中間體的反應(yīng)性，可以讓反應(yīng)物升至允許金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)完全反應(yīng)的溫度。然后將反應(yīng)物重新冷卻至-78℃，使其與二甲基甲酰胺反應(yīng)(為了使反應(yīng)完全可能需要加熱反應(yīng)物)得到醛，將其加工為式I化合物。引入醛基團(tuán)形成中間體式43的其它方法包括過(guò)渡金屬催化的適當(dāng)溴代、三氟甲烷磺酰基或甲錫烷基氮雜吲哚的羰基化反應(yīng)?；蛘?，可以如下引入醛使吲哚基陰離子或吲哚基Grignard試劑與甲醛反應(yīng)，然后用MnO2或TPAP/NMO或其它合適的氧化劑氧化得到中間體43。
T.Fukuda等，Tetrahedron 1999，55，9151和M.Iwao等，Heterocycles 1992，34(5)，1031介紹了制備在7位有取代基的吲哚的方法。Fukuda的參考文獻(xiàn)提供了官能化吲哚的C-7位的方法用2，2-二乙基丙酰基保護(hù)吲哚氮，然后用仲丁基鋰的TMEDA溶液在7位脫質(zhì)子化反應(yīng)得到陰離子。以上陰離子可用DMF、甲醛或二氧化碳猝滅分別得到醛、芐基醇或羧酸，用叔丁醇金屬水溶液脫去保護(hù)基團(tuán)。類似的轉(zhuǎn)化可以如下完成將吲哚轉(zhuǎn)化為二氫吲哚，在C-7鋰化，然后重新氧化為吲哚，例如以上Iwao的參考文獻(xiàn)介紹的方法。由于醇、醛和酸基團(tuán)的相互轉(zhuǎn)化已被充分研究，所以以上任何產(chǎn)物的氧化程度可以通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的方法調(diào)節(jié)。同樣為大家所熟知的是氰基可以很容易轉(zhuǎn)化為醛。還原劑(例如DIBALH的己烷溶液，例如在Weyerstahl，P.；Schlicht，V.；Liebigs Ann/Recl.1997，1，175-177中使用，或者catecholalane的THF溶液，例如在Cha，J.S.；Chang，S.W.；Kwon，O.O.；Kim，J.M.；Synlett.1996，2，165-166中使用)能夠很容易實(shí)現(xiàn)該轉(zhuǎn)化得到中間體如44(流程16)。本申請(qǐng)的后面部分展示了合成腈的方法。同樣為大家所理解的是被保護(hù)的醇、醛或酸基團(tuán)可以在初始氮雜吲哚中出現(xiàn)，在合成式I化合物的整個(gè)步驟中為被保護(hù)的形式，直到它們可以轉(zhuǎn)化為在R1-R4所需的取代基。舉例來(lái)講，芐基醇可以保護(hù)為芐基醚或甲硅烷基醚或其它醇保護(hù)基團(tuán)；醛可以保護(hù)為乙縮醛，酸可以保護(hù)為酯或原酸酯直至需要脫去保護(hù)為止，通過(guò)文獻(xiàn)方法脫去保護(hù)。
流程17
步驟G流程17步驟1展示了將45的硝基還原為46的氨基的方法。盡管展示的在氮雜吲哚的4位的方法，但是該化學(xué)過(guò)程適合其它硝基異構(gòu)體。Ciurla，H.；Puszko，A.；Khim Geterotsikl Soedin 1996，10，1366-1371介紹的方法用肼Raney-Nickel將硝基還原為胺。Robinson，R.P.；DonahueO，K.M.；Son，P.S.；Wagy，S.D.；J.Heterocycl.Chem.1996，33(2)，287-293介紹了利用氫化反應(yīng)和Raney Nickel將硝基還原為胺。Nicolai，E.；Claude，S.；Teulon，J.M.；J.Heterocycl.Chem.1994，31(1)，73-75介紹了相同轉(zhuǎn)化的類似條件。以下兩種參考文獻(xiàn)介紹了一些基于三甲基甲硅烷基硫或氯化物的試劑，它們可用于將硝基還原為胺。Hwu，J.R.；Wong，F(xiàn).F.；Shiao，M.J.；J.Org.Chem.1992，57(19)，5254-5255；Shiao，M.J.；Lai，L.L.；Ku，W.S.；Lin，P.Y.；Hwu，J.R.；J.Org.Chem.1993，58(17)，4742-4744。
流程17步驟2是將氮雜吲哚或吲哚的氨基轉(zhuǎn)化為其它官能團(tuán)的常規(guī)方法。流程18也描述了將氨基氮雜吲哚轉(zhuǎn)化為不同中間體和式I化合物的方法。
在氮雜吲哚例如46(流程17)任何位置的氨基可以用亞硝酸鈉，硫酸和水通過(guò)以下文獻(xiàn)的方法轉(zhuǎn)化為羥基Klemm，L.H.；Zell，R.；J.Heterocycl.Chem.1968，5，773。Bradsher，C.K.；Brown，F(xiàn).C.；Porter，H.K.；J.Am.Chem.Soc.1954，76，2357介紹了如何將羥基在標(biāo)準(zhǔn)或Mitsonobu條件下烷基化形成醚。氨基可以通過(guò)重氮化反應(yīng)(亞硝酸鈉和酸)并用甲醇收集直接轉(zhuǎn)化為甲氧基。
通過(guò)Sanchez的方法，用HPF6、NaNO2和水可以將氮雜吲哚(例如46)的氨基轉(zhuǎn)化為氟基Sanchez，J.P.；Gogliotti，R.D.；J.Heterocycl.Chem.1993，30(4)，855-859。以下文獻(xiàn)介紹了將氨基轉(zhuǎn)化為氟基的其它方法Rocca，P.；Marsais，F(xiàn).；Godard，A.；Queguiner，G.；Tetrahedron Lett.1993，34(18)，2937-2940和Sanchez，J.P.；Rogowski，J.W.；J.Heterocycl.Chem.1987，24，215。
氮雜吲哚46的氨基也可按照以下文獻(xiàn)介紹的重氮化反應(yīng)以及氯化物置換反應(yīng)轉(zhuǎn)化為氯基Ciurla，H.；Puszko，A.；Khim GeterotsiklSoedin 1996，10，1366-1371；或Raveglia，L.F.；Giardina，G.A..；Grugni，M.；Rigolio，R.；Farina，C.；J.Heterocycl.Chem.1997，34(2)，557-559；或Matsumoto，J.I.；Miyamoto，T.；Minamida，A.；Mishimura，Y.；Egawa，H.；Mishimura，H.；J.Med.Chem.1984，27(3)，292；或Lee，T.C.；Salemnick，G.；J.Org.Chem.1975，24，3608。
氮雜吲哚46的氨基還可通過(guò)以下文獻(xiàn)介紹的重氮化反應(yīng)以及溴化物置換反應(yīng)轉(zhuǎn)化為溴基Raveglia，L.F.；Giardina，G.A..；Grugni，M.；Rigolio，R.；Farina，C.；J.Heterocycl.Chem.1997，34(2)，557-559；Talik，T.；Talik，Z.；Ban-Oganowska，H.；Synthesis 1974，293；Abramovitch，R.A.；Saha，M.；Can.J.Chem.1966，44，1765
流程18 以下文獻(xiàn)介紹了4-氨基4-氮雜吲哚和7-甲基-4-氮雜吲哚的制備方法Mahadevan，I.；Rasmussen，M.，J.Heterocycl.Chem.1992，29(2)，359-67。按照上述流程17-18用于4-氨基化合物的方法或者本領(lǐng)域已知的其它方法，4-氨基4-氮雜吲哚的氨基可以轉(zhuǎn)化為鹵素、羥基、被保護(hù)的羥基、三氟甲磺酸酯。通過(guò)乙?；磻?yīng)或其它方式保護(hù)7-甲基-4-氮雜吲哚的吲哚氮，然后用高錳酸鉀或鉻酸氧化7-甲基得到7-酸/4-N-氧化物。按照下述方法還原N-氧化物得到一種中間體，使其R4位連接不同的取代基。或者，母體4-氮雜吲哚(按照Mahadevan，I.；Rasmussen，M.，J.Heterocycl.Chem.1992，29(2)，359-67介紹的方法制備)可以在氮上衍生得到1-(2，2-二乙基丁?；?氮雜吲哚，然后可用TMEDA/仲丁基鋰按照T.Fukuda等(Tetrahedron1999，55，9151-9162)介紹的方法鋰化；接著按上文介紹的方法將鋰基化合物轉(zhuǎn)化為7-羧酸或7-鹵素。在THF中用叔丁醇金屬水溶液水解N-酰胺重新生成游離的NH吲哚，這樣它可以轉(zhuǎn)化為式I化合物。官能化7位的化學(xué)方法也可用于5和6吲哚系列化合物。
流程19展示了7-氯-4-氮雜吲哚50的制備方法，可以通過(guò)前述的化學(xué)方法將其轉(zhuǎn)化為式I化合物，尤其是上述基于錫和硼的鈀催化的偶合方法。氯代硝基吲哚49為市售產(chǎn)品或者可以用48根據(jù)以下方法制備Delarge，J.；Lapiere，C.L.，Pharm.Acta Helv.1975，50(6)，188-91。
流程19 以下流程20展示了合成取代的4-氮雜吲哚的另一種途徑。使3-氨基吡咯51反應(yīng)得到吡咯并吡啶酮52，然后將其還原得到羥基氮雜吲哚53。上述吡咯并[2，3-b]吡啶按照以下文獻(xiàn)的方法制備Britten，A.Z.；Griffiths，G.W.G.，Chem.Itd.(倫敦)1973，6，278。然后，羥基氮雜吲哚53可以轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸酯，接著進(jìn)一步反應(yīng)得到式I化合物。
流程20 以下參考文獻(xiàn)介紹了5-氮雜二氫吲哚的7-鹵代或7-羧酸或7-酰氨基衍生物的合成方法，這些化合物可以用于制備式I化合物Bychikhina，N.N.；Azimov，V.A.；Yakhontov，L.N.，Khim.Geterotsikl.Soedin.1983，1，58-62；Bychikhina，N.N.；Azimov，V.A.；Yakhontov，L.N.，Khim.Geterotsikl.Soedin.1982，3，356-60；Azimov，V.A.；Bychikhina，N.N.；Yakhontov，L.N.，Khim.Geterotsikl.Soedin.1981，12，1648-53；Spivey，A.C.；Fekner，T.；Spey，S.E.；Adams，H.，J.Org.Chem.1999，64(26)，9430-9443；Spivey，A.C.；Fekner，T.；Adams，H.，Tetrahedron Lett.1998，39(48)，8919-8922。Spivey等(前兩個(gè)參考文獻(xiàn))介紹的制備1-甲基-7-溴-4-氮雜二氫吲哚的方法也可用于制備以下流程21所示1-芐基-7-溴-4-氮雜二氫吲哚54。此化合物可用于Stille或Suzuki偶合反應(yīng)得到55，將其去保護(hù)后脫氫得到56。其它有用的氮雜吲哚中間體例如氰基衍生物(57和58)以及醛衍生物(59和60)可以進(jìn)一步加工為式I化合物流程21 或者可以用以下文獻(xiàn)方法，通過(guò)官能化反應(yīng)得到7-官能化的5-氮雜吲哚衍生物T.Fukuda等，Tetrahedron 1999，55，9151和M.Iwao等，Heterocycles 1992，34(5)，1031介紹的用于4或6氮雜吲哚的方法?？梢杂玫s吲哚N-氧化物將5氮雜吲哚的4位或6位官能化。
吲哚轉(zhuǎn)化為二氫吲哚的方法在本領(lǐng)域是眾所周知的，可以按照所示方法或以下文獻(xiàn)介紹的方法完成Somei，M.；Saida，Y.；Funamoto，T.；Ohta，T.Chem.Pharm.Bull.1987，35(8)，3146-54；M.Iwao等，Heterocycles 1992，34(5)，1031；Akagi，M.；Ozaki，K.，Heterocycles 1987，26(1)，61-4。
流程22 可以用腈、醛或陰離子前體分別通過(guò)水解、氧化或用CO2捕集制備氮雜吲哚氧代乙?；蚝人岬难醮哙?。如流程22步驟1或以下流程步驟a12所示，一種形成腈中間體62的方法是用氰基置換氮雜吲哚環(huán)中的氯基。使用的氰化物試劑可以為氰化鈉，或更優(yōu)選氰化銅或氰化鋅。該反應(yīng)可以在本領(lǐng)域已知的許多溶劑中進(jìn)行。例如在為氰化銅時(shí)使用DMF。用于完成流程24步驟1的其它方法參見以下文獻(xiàn)Yamaguchi，S.；Yoshida，M.；Miyajima，I.；Araki，T.；Hirai，Y.；J.Heterocycl.Chem.1995，32(5)，1517-1519介紹了用于氰化銅的方法；Yutilov，Y.M.；Svertilova，I.A.；Khim Geterotsikl Soedin1994，8，1071-1075，利用氰化鉀；Prager，R.H.；Tsopelas，C.；Heisler，T.；Aust.J.Chem.1991，44(2)，277-285，在MeOS(O)2F存在下使用氰化銅。氮雜吲哚的氯基或更優(yōu)選溴基可以用氰化鈉的二噁烷溶液通過(guò)Synlett.1998，3，243-244介紹的方法置換?；蛘撸寤?、鋅和三苯基膦可用于活化芳族氯和雜芳基氯，從而由氰化鉀在THF或其它合適溶劑中通過(guò)歐洲專利申請(qǐng)831083(1998)介紹的方法置換。
流程22步驟2或流程23步驟a12描述了將氰基中間體62轉(zhuǎn)化為羧酸中間體63的方法。腈轉(zhuǎn)化為酸的許多方法是本領(lǐng)域眾所周知的，可以使用這些方法。流程22步驟2或中間體65轉(zhuǎn)化為中間體66的合適條件采用氫氧化鉀、水和醇(例如乙醇)的水溶液。通常反應(yīng)物必須在回流溫度下加熱1-100h。水解的其它方法包括以下文獻(xiàn)介紹的方法Shiotani，S.；Taniguchi，K.；J.Heterocycl.Chem.1997，34(2)，493-499；Boogaard，A.T.；Pandit，U.K.；Koomen，G.-J.；Tetrahedron.1994，50(8)，2551-2560；Rivalle，C.；Bisagni，E.；Heterocycles 1994，38(2)，391-397；Macor，J.E.；Post，R.；Ryan，K.；J.Heterocycl.Chem.1992，29(6)，1465-1467。
然后，可以用本領(lǐng)域眾所周知的條件酯化酸中間體66(流程23)。舉例來(lái)講，酸與重氮甲烷在惰性溶劑(例如乙醚、二噁烷或THF)中的反應(yīng)得到甲基酯。中間體67可以按照流程2介紹的方法轉(zhuǎn)化為中間體68。然后，中間體68可以水解得到中間體69。
流程23 如流程24步驟a13所示，另一種制備吲哚氧代乙酰基烯基哌啶7-羧酸69的方法是氧化相應(yīng)的7-甲醛70。許多氧化劑適合將醛轉(zhuǎn)化為酸，在例如以下的標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)課本中介紹了許多氧化劑Larock，Richard C.，Comprehensive organic transformationsa guide to functionalgroup preparations第2版，New YorkWiley-VCH，1999。一種優(yōu)選方法是在溶劑(例如甲醇水溶液或無(wú)水甲醇)中使用硝酸銀或氧化銀，溫度為約25℃或回流溫度。反應(yīng)通常進(jìn)行1-48小時(shí)，由TLC或LC/MS監(jiān)測(cè)直到初始原料完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物為止?；蛘撸梢允褂肒MnO4或CrO3/H2SO4。
流程24 流程25提供將醛中間體70a氧化得到羧酸中間體69a的具體例子。
流程25 或者，中間體69可以用腈按照流程26的替代次序制備。可以延遲腈水解步驟，在整個(gè)合成過(guò)程中存在腈基團(tuán)以得到一種腈，該腈可以水解為以上游離酸69。
流程26 流程27 步驟H流程27步驟H展示了將腈(例如72)直接轉(zhuǎn)化為酰胺(例如73)的反應(yīng)，使用以下文獻(xiàn)介紹的反應(yīng)條件Shiotani，S.；Taniguchi，K.；J.Heterocycl.Chem.1996，33(4)，1051-1056(介紹使用硫酸水溶液)；Memoli，K.A.；Tetrahedron Lett.1996，37(21)，3617-3618；Adolfsson，H.；Waernmark，K.；Moberg，C.；J.Org.Chem.1994，59(8)，2004-2009；El Hadri，A.；Leclerc，G.；J.Heterocycl.Chem.1993，30(3)，631-635。
步驟I對(duì)于NH2Shiotani，S.；Taniguchi，K.；J.Heterocycl.Chem.1997，34(2)，493-499；Boogaard，A.T.；Pandit，U.K.；Koomen，G.-J.；Tetrahedron1994，50(8)，2551-2560；Rivalle，C.；Bisagni，E.；Heterocycles 1994，38(2)，391-397；Macor，J.E.；Post，R.；Ryan，K.；J.Heterocycl.Chem.1992，29(6)，1465-1467。
步驟J流程28 以下流程(28A)展示了用已知初始原料制備4-氟-7取代的氮雜吲哚的方法。前面提及過(guò)Bartoli吲哚合成法的參考文獻(xiàn)。本申請(qǐng)也已經(jīng)介紹了轉(zhuǎn)化為腈、酸、醛、雜環(huán)和酰胺的條件。
流程28A或者
流程29 如流程28和29所示，步驟a16、a17和a18包括形成1°、2°和3°酰胺鍵的反應(yīng)及條件，所述流程提供諸如式73的化合物。
形成酰胺鍵的反應(yīng)條件包括產(chǎn)生反應(yīng)性中間體(用于激活羧酸以生成酰胺)的任何試劑，例如(但不限于)酰基鹵、碳二亞胺、?；鶃啺符}、對(duì)稱酸酐、混酐(包括膦酸/次膦酸混酐)、活性酯(包括甲硅烷酯、甲基酯和硫代酸酯)、酰基碳酸酯、酰疊氮、?；撬狨ズ王Ｑ趸鵑-磷鎓鹽。吲哚羧酸與胺反應(yīng)形成酰胺可以通過(guò)本領(lǐng)域的酰胺形成標(biāo)準(zhǔn)條件調(diào)控。形成酰胺鍵的某些例子列于參考文獻(xiàn)41-53，但是列舉的內(nèi)容是非限制性的。適用于羧酸與胺的某些偶合劑有EDC、二異丙基碳二亞胺或其它碳二亞胺、PyBop(苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)。氮雜吲哚7-羧酸與酰胺反應(yīng)的一種特別有效的方法是按照參考文獻(xiàn)53的介紹使用羰基咪唑作為偶合劑。反應(yīng)溫度可以低于引用文獻(xiàn)中的溫度，80℃(或也可更低)至150℃或更高溫度。流程30介紹了更具體的應(yīng)用。
流程30 以下四種常規(guī)方法對(duì)制備吲哚甲酰胺進(jìn)行更具體的說(shuō)明，這些方法用于合成式I化合物。
方法1酸中間體例如75(1eq)、合適的胺(4eq)和溶于CH2Cl2(1mL)的DMAP(0.1-1eq)混合物中加入EDC(1eq)。所得混合物應(yīng)當(dāng)在室溫下振蕩～12h，然后真空蒸發(fā)。殘余物溶于MeOH，通過(guò)制備型反相HPLC提純。
方法2向合適的胺(4eq)和HOBT(16mg，0.12mmol)在THF(0.5mL)中的混合物加入酸中間體例如74和NMM(～1eq)，然后加入EDC。將反應(yīng)混合物在室溫振蕩12h。真空蒸發(fā)揮發(fā)分；將殘余物溶于MeOH，通過(guò)制備型反相HPLC提純。
方法3酸中間體例如74、胺(4eq)和DEPBT(按照Li，H.；Jiang，X.Ye，Y.；Fan，C.；Todd，R.；Goodman，M.；Organic Letters 1999，1，91)的DMF混合物中加入TEA。所得混合物應(yīng)當(dāng)在室溫下振蕩12h；然后用MeOH稀釋，通過(guò)制備型反相HPLC提純。
方法4在氮?dú)夥障?，將酸中間體例如74和1，1-羰基二咪唑的無(wú)水THF混合物加熱至回流。在2.5h后，加入胺，繼續(xù)加熱。再回流3-20h后，冷卻反應(yīng)混合物，真空濃縮。殘余物通過(guò)硅膠色譜法提純得到式I化合物。
此外，使用試劑例如亞硫酰氯(純的或在惰性溶劑中的)或者在溶劑(例如苯、甲苯、THF或CH2Cl2)中的乙二酰氯可以將羧酸轉(zhuǎn)化為酰氯?；蛘撸梢匀缦滦纬甚０孵Ｂ扰c過(guò)量的氨、伯胺或仲胺在惰性溶劑(例如苯、甲苯、THF或CH2Cl2)中反應(yīng)，或者在叔胺(例如三乙胺)或堿(例如吡啶或2，6-二甲基砒啶)存在下，與化學(xué)計(jì)量量胺反應(yīng)?；蛘?，在包含水(也可包含易混溶的輔助溶劑，例如二噁烷或THF)的溶劑混合物中，酰氯可以與胺在堿性條件(通常為氫氧化鈉或氫氧化鉀)下反應(yīng)。流程25B描述了酰氯的典型制備方法以及衍生為式I酰胺的方法。此外，羧酸可以轉(zhuǎn)化為酯，優(yōu)選為甲基酯或乙基酯，然后與胺反應(yīng)。酯可以如下制備利用本領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)條件與重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷反應(yīng)。使用以上或其它酯形成反應(yīng)的參考文獻(xiàn)和方法可以參見參考文獻(xiàn)52或54。
用酸形成酰胺的其它參考文獻(xiàn)有Norman，M.H.；Navas，F(xiàn).III；Thompson，J.B.；Rigdon，G.C.；J.Med.Chem.1996，39(24)，4692-4703；Hong，F(xiàn).；Pang，Y.-P.；Cusack，B.；Richelson，E.；J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1 1997，14，2083-2088；Langry，K.C.；Org.Prep.Proc.Int.1994，26(4)，429-438；Romero，D.L.；Morge，R.A.；Biles，C.；Berrios-Pena，N.；May，P.D.；Palmer，J.R.；Johnson，P.D.；Smith，H.W.；Busso，M.；Tan，C.-K.；Voorman，R.L.；Reusser，F(xiàn).；Althaus，I.W.；Downey，K.M.；等；J.Med.Chem.1994，37(7)，999-1014；Bhattacharjee，A.；Mukhopadhyay，R.；Bhattacharjya，A.；Indian J.Chem.，Sect B 1994，33(7)，679-682。
本領(lǐng)域眾所周知的是雜環(huán)可以用醛、羧酸、羧酸酯、羧酰胺、羧酰鹵或氰基部分制備，或者連接被溴或其它離去基團(tuán)(例如三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、氯、碘或膦酸酯基)取代的另一個(gè)碳原子。普通的化學(xué)工作者已知用上述羧酸中間體69、溴代中間體76或醛中間體70的典型中間體制備這樣的中間體的方法?；瘜W(xué)文獻(xiàn)中介紹了所述方法或可以形成的雜環(huán)類型。查找這樣的雜環(huán)以及它們的形成方法的一些代表性參考文獻(xiàn)包括參考文獻(xiàn)55-67，但是不應(yīng)該解釋為限制性的。然而，驗(yàn)證這些參考文獻(xiàn)證實(shí)許多不同的方法可用于合成不同的取代雜環(huán)，對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員顯而易見的是這些方法可用于制備式I化合物。利用常規(guī)電子數(shù)據(jù)庫(kù)(例如Scifinder(AmericanChemical Society)、Crossfire(Beilstein)、Theilheimer或Reaccs(MDS))搜索反應(yīng)方法或制備方法，本領(lǐng)域熟練化學(xué)工作者可以經(jīng)過(guò)方便、快捷、常規(guī)的查詢找到大量用上述初始原料制備雜環(huán)、酰胺、肟或其它取代基的反應(yīng)方法。然后，可以利用這樣的查詢確定的反應(yīng)條件，用本申請(qǐng)介紹的反應(yīng)物制備本發(fā)明所包括的所有化合物。在制備酰胺時(shí)，合成中可以使用市售的胺。或者為了合成新的胺，可以使用上述搜索程序查找已知胺的制備方法或步驟的有關(guān)文獻(xiàn)。然后，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以利用這些方法得到用作抗病毒藥的式I化合物。
如以下流程32步驟a13所示，合適的取代氮雜吲哚(例如溴代氮雜吲哚中間體76)可以通過(guò)與芳基、雜環(huán)或乙烯基錫烷進(jìn)行金屬調(diào)控的偶合反應(yīng)得到例如R5為芳基、雜芳基或雜脂環(huán)基的式I化合物。如流程中32步驟a13所示，溴代氮雜吲哚中間體76(或氮雜吲哚的三氟甲磺酸酯或碘化物)可以與雜芳基錫烷進(jìn)行Stille偶合反應(yīng)。該反應(yīng)的條件在本領(lǐng)域中眾所周知，除流程14和具體的實(shí)施方案提供了具體的例子外，參考文獻(xiàn)68-70以及參考文獻(xiàn)52也提供了許多反應(yīng)條件。很容易理解吲哚錫烷也可與雜環(huán)或芳基的鹵化物或三氟甲磺酸酯偶合生成式I化合物。還可使用溴代中間體76與合適的硼酸酯的Suzuki偶合反應(yīng)(參考文獻(xiàn)71)，本申請(qǐng)中包含一些具體的例子。
流程32 流程33 如流程34步驟a14所示，醛中間體70可以用于制備許多式I化合物。醛基團(tuán)可以為任何R1-R5取代基的前體，但是為了簡(jiǎn)單起見以上描述的是R5的轉(zhuǎn)化。醛中間體70可以反應(yīng)結(jié)合為權(quán)利要求中描述的環(huán)或者轉(zhuǎn)化為脂肪族基團(tuán)。
流程34 醛70可以與Tosmic試劑反應(yīng)生成噁唑(例如參考文獻(xiàn)42和43)。按照參考文獻(xiàn)72的介紹，醛70可以與Tosmic試劑反應(yīng)以及胺反應(yīng)得到咪唑，或者醛中間體70可以與羥基胺反應(yīng)得到為下述式I化合物的肟。用NBS、次氯酸叔丁酯或其它已知試劑氧化肟得到N-氧化物，它與炔烴或3烷氧基乙烯基酯反應(yīng)得到不同取代的異噁唑。以下醛中間體70與已知試劑77(參考文獻(xiàn)70)在堿性條件的反應(yīng)得到4-氨基三苯甲基噁唑。
脫去三苯甲基得到4-氨基噁唑，它可以通過(guò)?；?、還原性烷基化或烷基化或者雜環(huán)形成性反應(yīng)被取代。如果需要，三苯甲基可以用替代的保護(hù)基團(tuán)(例如單甲氧基三苯甲基、CBZ、芐基或適當(dāng)?shù)募坠柰榛?置換。參考文獻(xiàn)73介紹了制備含三氟甲基的噁唑的方法，其中介紹的條件示范了連接氟化甲基的噁唑的合成方法。
醛也可與金屬或Grignard(烷基、芳基或雜芳基)反應(yīng)得到仲醇。這些仲醇將是有效的，或者可以用例如TPAP或MnO2或PCC氧化為酮得到可用于治療的式I酮，或者與金屬試劑反應(yīng)得到叔醇，或者與羥基胺鹽酸鹽在乙醇溶劑中反應(yīng)得到肟?；蛘咄ㄟ^(guò)還原性氨化可以將醛轉(zhuǎn)化為芐基胺。以下流程35展示通過(guò)Tosmic試劑形成噁唑的例子。在其它位置的醛以及5和6氮雜吲哚的醛也可進(jìn)行相同的反應(yīng)。
流程35 流程36顯示在步驟a15中，氰基中間體(例如62)可以通過(guò)形成雜環(huán)或與有機(jī)金屬試劑反應(yīng)而直接轉(zhuǎn)化為式I化合物。
流程36 流程37展示用乙二酰氯?；?5氰基吲哚中間體的方法，由此獲得酰氯79，然后79與適當(dāng)?shù)陌吩趬A存在下偶合得到80。
流程37 腈中間體80可以轉(zhuǎn)化為式81四唑，然后可以將其用三甲基甲硅烷基重氮甲烷烷基化得到式82化合物(流程38)。
流程38 如流程39所示，用烷基氯烷基化四唑，然后進(jìn)行氮雜吲哚?；磻?yīng)。中間體65可以轉(zhuǎn)化為四唑83，它可以被烷基化得到84。然后將中間體84?；⑺獾玫?5，可以將其置于形成酰胺的條件得到86。連接四唑的基團(tuán)可以是差別很大的基團(tuán)，但是仍然具有顯著的效能。
流程39 流程40展示可以如下制備噁二唑(例如88)將羥基胺加入腈80，接著用碳酰氯使中間體87封閉環(huán)。用三甲基甲硅烷基重氮甲烷烷基化噁二唑88得到式89化合物。
流程40 在常規(guī)Pinner條件下，用1，4-二噁烷作為溶劑可以將7-氰基吲哚(例如80)有效地轉(zhuǎn)化為亞氨酸酯。亞氨酸酯可以與氮、氧和硫的親核試劑反應(yīng)得到C7-取代的吲哚，例如咪唑啉、苯并咪唑、氮雜苯并咪唑、噁唑啉、噁二唑、噻唑啉、三唑、嘧啶和脒等。例如，所述亞氨酸酯可以與乙酰肼在加熱下于非參與性溶劑(例如二噁烷、THF或苯)中反應(yīng)(在某些情況下可能需要加入堿的水溶液或溶于醇溶劑的堿水溶液以實(shí)現(xiàn)最終脫水環(huán)化)形成甲基三嗪?？梢允褂闷渌?。通過(guò)甲錫烷基三嗪與4、5、6或7-溴代或氯代氮雜吲哚三嗪偶合也可接入三嗪。實(shí)施例給出了形成以上大部分雜環(huán)的例子。
參考文獻(xiàn)(1)Das，B.P.；Boykin，D.W.；J.Med.Chem.1977，20，531。
(2)Czarny，A.；Wilson，W.D.；Boykin，D.W.；J.HeterocyclicChem.1996，33，1393。
(3)Francesconi，I.；Wilson，W.D.；Tanious，F(xiàn).A.；Hall，J.E.；Bender，B.C.；Tidwell，R.R.；McCurdy，D.；Boykin，D.W.；J.Med.Chem.1999，42，2260。
流程41顯示將羥基胺或羥基胺乙酸加入醛中間體90可以獲得式91的肟。
流程41 如流程42所示，當(dāng)取代基R1-R5占據(jù)相應(yīng)的位置(例如R5位)時(shí)，酸可以為取代基R1-R5的前體。
流程41a
流程41a(續(xù)) 流程42 酸中間體例如69可以用作多種前體以制備許多取代化合物。酸可以轉(zhuǎn)化為腙基溴，然后通過(guò)參考文獻(xiàn)74的方法轉(zhuǎn)化為吡唑。一種常規(guī)雜環(huán)合成的方法通過(guò)將酸如下轉(zhuǎn)化為α-溴代酮(參考文獻(xiàn)75)用標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)化為酰氯，然后與重氮甲烷反應(yīng)，最后與HBr反應(yīng)。因?yàn)棣?溴代酮可以轉(zhuǎn)化為許多雜環(huán)或其它式I化合物，所以可以用于制備許多不同的式I化合物。用胺置換溴化物可以制備α-氨基酮?；蛘撸龄宕梢杂糜谥苽洳荒苤苯佑扇┗蛩岖@得的雜環(huán)。例如，使用參考文獻(xiàn)76中的Hulton條件，與α溴代酮反應(yīng)得到噁唑。按照參考文獻(xiàn)77的方法，α溴代酮與脲反應(yīng)得到2-氨基噁唑。α溴代酮還可用于制備呋喃(使用β酮酯(參考文獻(xiàn)78-80)或其它方法)、吡咯(按照參考文獻(xiàn)81的方法或Hantsch法(參考文獻(xiàn)82)用β二羰基制備、噻唑、異噁唑和咪唑(參考文獻(xiàn)83)(使用文獻(xiàn)方法)。上述酰氯與N-甲基-O-甲基羥基胺的偶合反應(yīng)得到“Weinreb Amide”，它可與烷基鋰或Grignard試劑反應(yīng)制備酮。Weinreb陰離子與羥基胺的雙陰離子反應(yīng)獲得異噁唑(參考文獻(xiàn)84)。與炔基鋰或其它負(fù)碳離子的反應(yīng)將得到炔基吲哚酮。此炔基中間體與重氮甲烷或其它重氮化合物反應(yīng)獲得吡唑(參考文獻(xiàn)85)。與疊氮化物或羥基胺反應(yīng)后脫去水將獲得雜環(huán)。氧化腈與炔基酮反應(yīng)將得到異噁唑(參考文獻(xiàn)86)。用例如乙二酰氯或亞硫酰氯或三苯基膦/四氯化碳與初始酸反應(yīng)得到酰氯，它是一種上述的有用的中間體。酰氯與α酯取代的異腈和堿反應(yīng)將獲得2-取代的噁唑(參考文獻(xiàn)87)。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的還原反應(yīng)或Hoffman/Curtius重排可以將這些化合物轉(zhuǎn)化為胺、醇或鹵化物。
流程43介紹在將氧代乙?；┗哙げ糠诌B接到氮雜吲哚的3位的替代化學(xué)過(guò)程。流程43步驟A描述了使用Frydman，B.；Despuy，M.E.；Rapoport，H.；J.Am.Chem.Soc.1965，87，3530介紹的條件，與甲醛和二甲基胺反應(yīng)將獲得所示的二甲基氨基化合物。
步驟B展示了按照以下文獻(xiàn)介紹的方法，利用氰化鉀的置換反應(yīng)得到氰基衍生物Miyashita，K.；Kondoh，K.；Tsuchiya，K.；Miyabe，H.；Imanishi，T.；Chem.Pharm.Bull.1997，45(5)，932-935或Kawase，M.；Sinhababu，A.K.；Borchardt，R.T.；Chem.Pharm.Bull.1990，38(11)，2939-2946。按照Iwao，M.；Motoi，O.；Tetrahedron Lett.1995，36(33)，5929-5932介紹的方法，用TMSCN和四丁基氟化銨源也可完成相同的轉(zhuǎn)化。還可使用氰化鈉。
流程43 流程43步驟C″中，按照例如以下文獻(xiàn)介紹的方法用氫氧化鈉和甲醇水解腈得到酸Iwao，M.；Motoi，O.；Tetrahedron Lett.1995，36(33)，5929-5932。以下文獻(xiàn)介紹了使用NaOH或KOH的其它堿性水解條件Thesing，J.等；Chem.Ber.1955，88，1295；Geissman，T.A.；Armen，A.；J.Am.Chem.Soc.1952，74，3916。以下文獻(xiàn)介紹了使用腈水解酶實(shí)現(xiàn)相同轉(zhuǎn)化的方法Klempier N，de Raadt A，Griengl H，Heinisch G；J.Heterocycl.Chem.，1992 29，93，這些方法同樣適用。
流程43步驟D介紹了可以通過(guò)以下文獻(xiàn)方法實(shí)現(xiàn)的α-羥基化Hanessian，S.；Wang，W.；Gai，Y.；Tetrahedron Lett.1996，37(42)，7477-7480；Robinson，R.A.；Clark，J.S.；Holmes，A.B.；J.Am.Chem.Soc.1993，115(22)，10400-10401(KN(TMS)2，然后樟腦磺?；蹼s環(huán)乙亞胺或另一種氧雜環(huán)乙亞胺；以及Davis，F(xiàn).A.；Reddy，R.T.；Reddy，R.E.；J.Org.Chem.1992，57(24)，6387-6389。
流程43步驟E展示將α羥基酯氧化為酮的方法，它可以按照Mohand，S.A.；Levina，A.；Muzart，J.；Synth.Comm.1995，25(14)，2051-2059介紹的方法完成。步驟E的優(yōu)選方法是Ma，Z.；Bobbitt，J.M.；J.Org.Chem.1991，56(21)，6110-6114介紹的方法，它使用溶劑例如CH2Cl2中的4-(NH-Ac)-TEMPO以及對(duì)甲苯磺酸。Corson，B.B.；Dodge，R.A.；Harris，S.A.；Hazen，R.K.；Org.Synth.1941，1，241介紹的將α羥基酯氧化為酮的方法使用KMnO4作為氧化劑。將α羥基酯氧化為酮的其它方法包括以下文獻(xiàn)介紹的方法Hunaeus；Zincke；Ber.Dtsch Chem.Ges.1877，10，1489；Acree；Am.Chem.1913，50，391；Claisen；Ber.Dtsch.Chem.Ges.1877，10，846。
流程43步驟F描述的偶合反應(yīng)可以通過(guò)本申請(qǐng)前面介紹的方法完成，優(yōu)選通過(guò)以下文獻(xiàn)介紹的方法完成Li，H.；Jiang，X.；Ye，Y.-H.；Fan，C.；Romoff，T.；Goodman，M.Organic Lett.，1999，1，91-93，使用一種具有顯著抗外消旋作用的偶合劑3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)。
流程44 流程44介紹如下的式I化合物制備方法按照流程43步驟F的方法使HWC(O)A與酸偶合，接著按照流程43步驟D的方法羥基化，最后按照流程43步驟E的方法氧化。
流程45 流程45介紹的制備方法可以用于獲得式I酰氨基化合物。步驟G′為酯水解反應(yīng)，接著形成酰胺(步驟H′按照流程43步驟F的介紹進(jìn)行)。流程45步驟I′描述的N-氧化物的制備可以按照以下文獻(xiàn)介紹的方法完成Suzuki，H.；Iwata，C.；Sakurai，K.；Tokumoto，K.；Takahashi，H.；Hanada，M.；Yokoyama，Y.；Murakami，Y.；Tetrahedron1997，53(5)，1593-1606；Suzuki，H.；Yokoyama，Y.；Miyagi，C.；Murakami，Y.；Chem.Pharm.Bull.1991，39(8)，2170-2172；Ohmato，T.；Koike，K.；Sakamoto，Y.；Chem.Pharm.Bull.1981，29，390。流程45步驟J′展示的N-氧化物氰化反應(yīng)可以按照以下文獻(xiàn)完成Suzuki，H.；Iwata，C.；Sakurai，K.；Tokumoto，K.；Takahashi，H.；Hanada，M.；Yokoyama，Y.；Murakami，Y.；Tetrahedron 1997，53(5)，1593-1606和Suzuki，H.；Yokoyama，Y.；Miyagi，C.；Murakami，Y.；Chem.Pharm.Bull.1991，39(8)，2170-2172。流程45步驟K′描述的腈水解為酸的反應(yīng)按照例如以下文獻(xiàn)介紹的方法完成Shiotani，S.；Tanigucchi，K.；J.Heterocycl.Chem.1996，33(4)，1051-1056；Memoli，K.A.；Tetrahedron Lett.1996，37(21)，3617-3618；Adolfsson，H.；Waernmark，K.；Moberg，C.；J.Org.Chem.1994，59(8)，2004-2009；El Hadri，A.；Leclerc，G.；J.Heterocycl.Chem.1993，30(3)，631-635。流程45步驟L′介紹的方法可用于由氰基衍生物制備式I酰氨基化合物，該制備可以按照以下文獻(xiàn)介紹的方法完成Shiotani，S.；Taniguchi，K.；J.Heterocycl.Chem.1997，34(2)，493-499；Boogaard，A.T.；Pandit，U.K.；Koomen，G.-J.；Tetrahedron 1994，50(8)，2551-2560；Rivalle，C.；Bisagni，E.；Heterocycles 1994，38(2)，391-397；Macor，J.E.；Post，R.；Ryan，K.；J.Heterocycl.Chem.1992，29(6)，1465-1467。流程45步驟M′展示的方法可用于由酸衍生物制備式I酰氨基化合物，該制備可以按照以下文獻(xiàn)介紹的方法完成Norman，M.H.；Navas，F(xiàn).III；Thompson，J.B.；Rigdon，G.C.；J.Med.Chem.1996，39(24)，4692-4703；Hong，F(xiàn).；Pang，Y.-P.；Cusack，B.；Richelson，E.；J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1 1997，14，2083-2088；Langry，K.C.；Org.Prep.Proced.Int.1994，26(4)，429-438；Romero，D.L.；Morge，R.A.；Biles，C.；Berrios-Pena，N.；May，P.D.；Palmer，J.R.；Johnson，P.D.；Smith，H.W.；Busso，M.；Tan，C.-K.；Voorman，R.L；Reusser，F(xiàn).；Althaus，I.W.；Downey，K.M.等；J.Med.Chem.1994，37(7)，999-1014和Bhattacharjee，A.；Mukhopadhyay，R.；Bhattacharjya，A.；Indian J.Chem.，Sect B 1994，33(7)，679-682。
流程46 流程46展示的方法可用于合成氮雜吲哚乙酸衍生物?？梢匀缦聦?shí)現(xiàn)對(duì)胺的保護(hù)用二碳酸二叔丁酯處理引入叔丁氧基羰基(BOC)基團(tuán)。然后如流程46步驟A所示，可以按照以下文獻(xiàn)的方法引入乙二酸酯部分Hewawasam，P.；Meanwell，N.A.；Tetrahedron Lett.1994，35(40)，7303-7306(使用t-Buli或s-Buli，THF)；或Stanetty，P.；Koller，H.；Mihovilovic，M.；J.Org.Chem.1992，57(25)，6833-6837(使用t-Buli)。如流程46步驟B所示，由此形成的中間體可以按照以下文獻(xiàn)介紹的方法環(huán)化形成氮雜吲哚Fuerstner，A.；Ernst，A.；Krause，H.；Ptock，A.；Tetrahedron 1996，52(21)，7329-7344(用TiCl3，Zn，DME)；或者Fuerstner，A.；Hupperts，A.；J.Am.Chem.Soc.1995，117(16)，4468-4475(用Zn，過(guò)量Tms-Cl，TiCl3(cat.)，MeCN)。
流程49提供制備氮雜吲哚中間體的另一種途徑，然后可將其進(jìn)一步加工得到式I化合物，例如所示的酰氨基衍生物。流程49的步驟G″和H″可以按照以下文獻(xiàn)介紹的方法進(jìn)行Takahashi，K.；Shibasaki，K.；Ogura，K.；Iida，H.；Chem.Lett.1983，859；Itoh，N.；Chem.Pharm.Bull.1962，10，55。按照流程45步驟I′-M′的說(shuō)明可將中間體加工為式I的酰氨基化合物。
流程49 流程50展示了氮雜吲哚乙二酸衍生物的制備方法。流程50的初始原料可以根據(jù)Tetrahedron Lett.1995，36，2389-2392制備。流程50步驟A′、B′、C′和D′可以按照以下文獻(xiàn)介紹的方法完成Jones，R.A.；Pastor，J.；Siro，J.；Voro，T.N.；Tetrahedron 1997，53(2)，479-486；Singh，S.K.；Dekhane，M.；Le Hyaric，M.；Potier，P.；Dodd，R.H.；Heterocycles 1997，44(1)，379-391。流程50步驟E′可以按照以下文獻(xiàn)介紹的方法完成Suzuki，H.；Iwata，C.；Sakurai，K.；Tokumoto，K.；Takahashi，H.；Hanada，M.；Yokoyama，Y.；Murakami，Y.；Tetrahedron 1997，53(5)，1593-1606；Suzuki，H.；Yokoyama，Y.；Miyagi，C.；Murakami，Y.；Chem.Pharm.Bull.1991，39(8)，2170-2172；Hagen，T.J.；Narayanan，K.；Names，J.；Cook，J.M.；J.Org.Chem.1989，54，2170；Murakami，Y.；Yokoyama，Y.；Watanabe，T.；Aoki，C.等；Heterocycles 1987，26，875；Hagen，T.J.；Cook，J.M.；Tetrahedron Lett.1988，29(20)，2421。流程50步驟F′展示酚轉(zhuǎn)化為氟代、氯代或溴代衍生物的反應(yīng)。酚轉(zhuǎn)化為氟代衍生物的反應(yīng)可以按照以下文獻(xiàn)介紹的方法完成Christe，K.O.；Pavlath，A.E.；J.Org.Chem.1965，30，3170；Murakami，Y.；Aoyama，Y.；Nakanishi，S.；Chem.Lett.1976，857；Christe，K.O.；Pavlath，A.E.；J.Org.Chem.1965，30，4104；Christe，K.O.；Pavlath，A.E.；J.Org.Chem.1966，31，559。酚轉(zhuǎn)化為氯代衍生物的反應(yīng)可以按照以下文獻(xiàn)介紹的方法完成Wright，S.W.；Org.Prep.Proc.Int.1997，29(1)，128-131；Hartmann，H.；Schulze，M.；Guenther，R.；Dyes Pigm 1991，16(2)，119-136；Bay，E.；Bak，D.A.；Timony，P.E.；Leone-Bay，A.；J.Org.Chem.1990，55，3415；Hoffmann，H.；等；Chem.Ber.1962，95，523；Vanallan，J.A.；Reynolds，G.A.；J.Org.Chem.1963，28，1022。酚轉(zhuǎn)化為溴代衍生物的反應(yīng)可以按照以下文獻(xiàn)介紹的方法完成Katritzky，A.R.；Li，J.；Stevens，C.V.；Ager，D.J.；Org.Prep.Proc.Int.1994，26(4)，439-444；Judice，J.K.；Keipert，S.J.；Cram，D.J.；J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1993，17，1323-1325；Schaeffer，J.P.；Higgins，J.；J.Org.Chem.1967，32，1607；Wiley，G.A.；Hershkowitz，R.L.；Rein，R.M.；Chung，B.C.；J.Am.Chem.Soc.1964，86，964；Tayaka，H.；Akutagawa，S.；Noyori，R.；Org.Syn.1988，67，20。
流程50 流程51介紹的制備氮雜吲哚乙酸衍生物的方法與以上流程50中制備氮雜吲哚乙二酸衍生物的方法相同。流程51中使用的初始原料可以根據(jù)J.Org.Chem.1999，64，7788-7801制備。流程51的步驟A″、B″、C″、D″和E″可以按照上述流程50步驟A′、B′、C′、D′和E′的相同方式完成反應(yīng)。
流程51 以下流程Z展示可以將炔烴通過(guò)金屬調(diào)控偶合乙烯基鹵或三氟甲磺酸酯而加入炔烴。通常使用過(guò)量炔烴2.5eq，但是也可為化學(xué)計(jì)量量或過(guò)量更多。優(yōu)選的條件使用約0.05-0.1eq鈀催化劑(PdCl2(PhCN)2和相對(duì)于催化劑約兩倍當(dāng)量的CuI(0.1-0.2eq)。在約60℃，將反應(yīng)物在胺例如哌啶中加熱幾個(gè)小時(shí)?；蛘?，進(jìn)行此反應(yīng)的條件包括使用Castro-Stephens條件，其中使用伯胺(例如丁基胺)和CuI、鈀(O)催化劑例如四三苯基膦鈀(O)以及惰性溶劑(例如THF或二噁烷)。
流程Z 流程ZA提供流程Z的更具體例子。
流程ZA 以下流程ZB展示了構(gòu)成D的炔如何被官能化的例子首先在低溫用合適的堿(例如LDA)的THF溶液脫質(zhì)子化，然后與合適的親電子試劑反應(yīng)。以下例子中用二氧化碳得到酸，而用烷基鹵、氰基甲酸烷基酯或異氰酸酯可分別獲得烷基、酯或酰胺。
流程ZB
流程ZB1展示了流程ZB的具體例子。
流程ZB1 流程ZC展示了合成C連接的式I三唑化合物的一般流程。
流程ZC 流程ZD描述縮小范圍的流程ZC，流程ZD僅作為例子，但非限制性的。在流程ZD及ZC中，R表示在反應(yīng)順序中普通化學(xué)工作者可能使用的本發(fā)明權(quán)利要求描述的取代基。例如簡(jiǎn)單的烷基等適合該反應(yīng)。
流程ZE描述制備C-三唑取代的吲哚和氮雜吲哚的方法，然后可以用標(biāo)準(zhǔn)方法使取代的吲哚和氮雜吲哚與HWA偶合。
流程ZE R表示本發(fā)明權(quán)利要求描述的取代基。
流程ZF提供說(shuō)明流程ZE的更具體的例子。
R6為O的式I化合物用沒有R6的化合物I如下制備將其與1-30當(dāng)量過(guò)乙酸(例如間氯代過(guò)苯甲酸、三氟乙?；^(guò)苯甲酸、氟乙酸過(guò)苯甲酸或間硝基過(guò)苯甲酸)在惰性溶劑(例如乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、THF或二噁烷)中攪拌。溫度通常為室溫，但是對(duì)于敏感反應(yīng)物可以使用更低的溫度，在某些情況下，為了改善反應(yīng)速率可能需要略微高的溫度，可達(dá)50℃。也可使用乙酸和過(guò)氧化氫在原位產(chǎn)生的過(guò)乙酸。R7不為H的化合物可以用R為H的化合物或中間體通過(guò)有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備，即用烷基鹵烷基化，用酰鹵或酸酐酰化，與氯甲酸烷基酯或異氰酸酯或ClC(O)NR11R12反應(yīng)。在某些情況下，可能優(yōu)選不加入堿，僅使用溶劑例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、THF、二噁烷、吡啶或DMF。在其它情況下，溶劑(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、THF或二噁烷)中的烷基胺堿(例如三乙胺或二異丙基乙胺)可以提供最佳反應(yīng)。在某些情況下，將DMAP加入以上反應(yīng)物可能是有益的。在其它情況下，在加入所需試劑產(chǎn)生R7以前，可能需要用氫化鈉、氫化鉀或雙三甲基甲硅烷基乙氨基鋰的THF、二噁烷或DMF溶液將吲哚NH脫質(zhì)子化。
實(shí)驗(yàn)化學(xué)所有液相色譜法(LC)數(shù)據(jù)用Shimadzu LC-10AS液相色譜儀(SPD-10AV UV-Vis檢測(cè)器)記錄，用LC的Micromass Platform以電噴霧模式確定質(zhì)譜法(MS)數(shù)據(jù)。
LC/MS方法(即化合物鑒別)柱AYMCODS-AS7 3.0×50mm柱柱BPHX-LUNAC18 4.6×30mm柱柱CXTERRAmsC18 4.6×30mm柱柱DYMCODS-AC18 4.6×30mm柱柱EYMCODS-AC18 4.6×33mm柱柱FYMCC18S54.6×50mm柱柱GXTERRAC18S7 3.0×50mm柱柱H YMCC18S5 4.6×33mm柱柱I YMCODS-AC18S7 3.0×50mm柱柱J XTERRAC-18S5 4.6×50mm柱柱K YMCODS-AC18 4.6×33mm柱柱L Xterra MSC18 5uM 4.6×30mm柱柱M XTERRA MSC-18 7u 4.6×50mm柱梯度 100％溶劑A/0％溶劑B-0％溶劑A/100％溶劑B梯度時(shí)間 2min保留時(shí)間1min流速 5ml/min檢波器波長(zhǎng)220nm溶劑A 10％MeOH/90％H2O/0.1％三氟乙酸溶劑B 10％H2O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸將制備型HPLC提純的化合物在甲醇(1.2ml)中稀釋，用以下方法在Shimadzu LC-10A自動(dòng)制備型HPLC系統(tǒng)提純。
制備型HPLC方法(即提純化合物)純化方法初始梯度(40％B，60％A)逐漸至最終梯度(100％B，0％A)，20min，保持3min(100％B，0％A)溶劑A10％MeOH/90％H2O/0.1％三氟乙酸溶劑B10％H2O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸柱:YMCC18S5 20×100mm柱檢測(cè)器波長(zhǎng)220nm引用自類似的氧代乙?；哙乎０窇?yīng)用的常規(guī)方法和方法實(shí)例參考文獻(xiàn)93-95和106介紹的方法是合成本申請(qǐng)式I化合物的合適例子。以下指引是說(shuō)明性的，而非限制性的。
可以使用用于本申請(qǐng)的適當(dāng)硝基芳族化合物或雜芳族化合，通過(guò)制備本申請(qǐng)的官能化吲哚或氮雜吲哚的常規(guī)Bartoli(乙烯溴化鎂)方法制備新型吲哚或氮雜吲哚。例如在PCT/US02/00455中，用2-氯-3-硝基吡啶制備中間體2a(7-氯-6-氮雜吲哚)的常規(guī)方法可被認(rèn)為是示例說(shuō)明可用于制備本申請(qǐng)氮雜吲哚的條件的常規(guī)方法。因?yàn)閮蓚€(gè)發(fā)明都需要相同類型的中間體，所以這應(yīng)該是顯而易見的。類似地，相同申請(qǐng)中制備中間體3a(7-氯-6-氮雜吲哚-3-基)乙醛酸甲酯的常規(guī)方法提供完成步驟B(本申請(qǐng)流程1-5)的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)。類似地，相同申請(qǐng)中制備中間體4a((7-氯-6氮雜吲哚-3-基)乙醛酸鉀的常規(guī)方法提供水解乙醛酸酯(流程1-5的步驟C)的常規(guī)方法的例子。參考文獻(xiàn)93和95中提供完成吲哚系列化合物中相同步驟的常規(guī)方法。Bartoli反應(yīng)制備官能化吲哚的例子參見PCT/US01/20300的中間體1的制備方法，該方法中用2-氟-5-溴代硝基苯制備4-氟-7-溴-氮雜吲哚。制備中間體2和3的隨后步驟描述以下步驟加入乙醛酸烷基酯，然后進(jìn)行酯水解反應(yīng)得到羧酸鹽，在酸化后得到羧酸。由于所需的化合物相同，所以顯然可以使用在所結(jié)合的以前申請(qǐng)(制備氮雜吲哚和吲哚中間體)中介紹的化學(xué)方法。
參考文獻(xiàn)93-95和106介紹了完成吲哚或氮雜吲哚乙醛酸與哌嗪酰胺偶合的方法。也可采用這些方法的實(shí)驗(yàn)步驟并且用哌嗪烯烴替代哌嗪酰胺，作為制備本發(fā)明哌啶烯烴的方法。這種方法是可行的，因?yàn)閮煞N基團(tuán)都含有具有相關(guān)類似活性的游離胺，而且哌嗪苯甲酰胺和烯基哌啶的其它部分對(duì)于許多條件都是化學(xué)惰性的，可以按照類似方式連接它們。舉例來(lái)講，PCT/US01/20300中制備中間體4的方法和PCT/US02/00455中制備中間體5a的方法描述了哌嗪苯甲酰胺或甲基哌嗪苯甲酰胺分別與吲哚或氮雜吲哚乙醛酸或羧酸鹽的偶合反應(yīng)。(所述酸或鹽可以互換使用)。這些相同的方法可以直接用于制備本發(fā)明化合物，但是用所需的哌啶烯烴替代以前申請(qǐng)中使用的哌嗪酰胺。
PCT/US02/00455中制備中間體5a的方法 可以用于以下的制備 PCT/US01/20300中制備中間體4的方法 可以用于以下的制備 一旦通過(guò)類似的酰胺鍵連接，哌嗪苯甲酰胺和哌啶基烯烴部分是相對(duì)惰性的，由此在哌嗪苯甲酰胺存在下官能化吲哚或氮雜吲哚的反應(yīng)條件可用于完成哌啶烯烴存在下的相同轉(zhuǎn)化。由此，參考文獻(xiàn)93-95和106介紹的方法和轉(zhuǎn)化(包括描述將哌嗪酰胺系列中吲哚或氮雜吲哚部分官能化的方法的實(shí)驗(yàn)步驟)通?？捎糜谛纬珊凸倌芑景l(fā)明的哌啶烯烴。這些相同的申請(qǐng)介紹了獲得錫烷和硼酸試劑(用于合成式I化合物)的一般方法以及具體的制備方法。
PCT/US02/00455的制備實(shí)施例1典型的硼/鈀偶合方法 可以用于以下的制備 甚至可用于以下的制備 官能化的吲哚或氮雜吲哚其中Rx為流程7中的定義
PCT/US02/00455的制備實(shí)施例39典型的錫烷/鈀偶合反應(yīng)的例子 可以用于以下的制備 甚至可用于以下的制備 官能化的吲哚或氮雜吲哚其中Rx為流程7中的定義
PCT/US01/20300的制備實(shí)施例20一個(gè)如何將氧代乙?；哙罕郊柞０返墓倌芑椒ㄓ糜谕瓿上鄳?yīng)哌啶烯烴的類似轉(zhuǎn)化的例子 可以用于以下的制備 甚至可用于以下的制備 官能化的吲哚或氮雜吲哚其中Rx為流程7中的定義一般方法以及所選實(shí)施例的制備A.制備4-取代的哌啶的一般方法方法I-A制備具有以下子結(jié)構(gòu)的中間體 方法實(shí)施例1-制備中間體H-W-a(其中H為氫，W為權(quán)利要求1中的定義，a為中間體的標(biāo)識(shí)符) 在室溫將NaHMDS(3ml，1M THF溶液)加入1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(500mg)和芐基氰(352mg)的無(wú)水THF(10ml)溶液。將反應(yīng)混合物連續(xù)攪拌12h，然后用MeOH(2ml)猝滅。
真空除去溶劑后，殘余物中加入5ml TFA，將所得混合物攪拌12h。然后，真空除去TFA，殘余物在飽和NaHCO3(20ml)和EtOAc(10ml)間分配。水溶液用EtOAc(2×10ml)萃取。過(guò)濾合并的有機(jī)層，濃縮得到中間體H-W-a的粗制產(chǎn)物，將其直接用于下一步反應(yīng)無(wú)需任何提純。
方法I-B制備具有以下子結(jié)構(gòu)的中間體 D＝苯基或雜芳基A＝式I化合物的定義方法實(shí)施例2-制備中間體H-W-b 在室溫將PhMgI(3ml，3M THF溶液)加入4-苯甲?；哙}酸鹽(200mg)的無(wú)水THF(10ml)溶液。將反應(yīng)混合物連續(xù)攪拌12h，然后用MeOH(2ml)猝滅。
真空除去溶劑后，殘余物中加入5ml TFA，將所得混合物攪拌12h。然后，真空除去TFA，殘余物在飽和NaHCO3(20ml)和EtOAc(10ml)間分配。水溶液用EtOAc(2×10ml)萃取。過(guò)濾合并的有機(jī)層，濃縮得到粗制產(chǎn)物H-W-b，將其直接用于下一步反應(yīng)無(wú)需任何提純。
方法I-C制備具有以下子結(jié)構(gòu)的中間體 D＝F，Cl，BrA＝式I化合物中的定義方法實(shí)施例3-制備中間體H-W-c 在室溫將NaHMDS(0.84ml，1M THF溶液)加入1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(139mg)和二苯基(α-氯芐基)膦酸酯(250mg)的無(wú)水THF(10ml)溶液。將反應(yīng)混合物連續(xù)攪拌12h，然后用MeOH(2ml)猝滅。
真空除去溶劑后，殘余物中加入5ml TFA，將所得混合物攪拌12h。然后，真空除去TFA，殘余物在飽和NaHCO3(20ml)和EtOAc(10ml)間分配。水溶液用EtOAc(2×10ml)萃取。過(guò)濾合并的有機(jī)層，濃縮得到粗制產(chǎn)物H-W-c，將其直接用于下一步反應(yīng)無(wú)需任何提純。
方法I-D制備具有以下子結(jié)構(gòu)的中間體 D＝Cl，Br，IA＝式I化合物中的定義方法實(shí)施例4-制備中間體H-W-d 在室溫將溴(0.21ml)和DMAP(535mg)加入1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(1g)的無(wú)水CH2Cl2(50ml)溶液。將反應(yīng)混合物連續(xù)攪拌12h，然后加入MeOH(2ml)。
真空除去溶劑后，殘余物中加入20ml TFA，將所得混合物攪拌12h。然后，真空除去TFA，殘余物在飽和NaHCO3(50ml)和EtOAc(20ml)間分配。水溶液用EtOAc(2×20ml)萃取。過(guò)濾合并的有機(jī)層，濃縮獲得殘余物。
然后將殘余物溶于THF(20ml)和三乙胺(5ml)在封閉管中的混合溶液。將混合物加熱至110℃12h。冷卻后，除去溶劑得到粗制產(chǎn)物H-W-d，將其直接用于下一步反應(yīng)無(wú)需任何提純。
方法I-E通過(guò)McMurray反應(yīng)制備具有以下子結(jié)構(gòu)的中間體 方法實(shí)施例5-制備中間體H-W-003 將三氯化鈦(5g)和DME(60ml)加入充滿氮?dú)獾臒?250ml)。在甲醇中侵蝕鋰(0.72g)使其光亮，在石油醚中快速洗滌，切成小碎片直接加入攪拌下的懸浮液。將混合物重新回流3h。
然后將黑色漿狀物冷卻至室溫，加入N-Boc-哌啶-4-酮(755mg)和苯乙酮(455mg)的DME(20ml)溶液。將所得混合物再回流16h。
將飽和Na2CO3溶液(30ml)和水(20ML)加入冷卻至室溫的反應(yīng)混合物。濾除不溶物。分離有機(jī)層和水層。然后將水層用二氯甲烷(3×50ml)萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。除去溶劑獲得殘余物，將其用硅膠柱色譜法提純得到所需產(chǎn)物H-W-003(410mg)。
方法I-F復(fù)分解反應(yīng)制備具有以下子結(jié)構(gòu)的中間體 方法實(shí)施例6-制備中間體H-W-k 將Grubb氏催化劑加入N-Boc-4-亞甲基哌啶(100mg)和1-氟-2-乙烯基苯(123mg)的二氯甲烷(10ml)溶液。在40℃加熱反應(yīng)物10h后，在室溫將TFA(2ml)加入溶液，將所得混合物再連續(xù)攪拌10h。真空除去溶劑得到殘余物，可用Shimadzu自動(dòng)制備型HPLC系統(tǒng)提純。
方法I-G制備具有以下子結(jié)構(gòu)的中間體 方法實(shí)施例-制備中間體H-W-x
步驟a在1小時(shí)內(nèi)，將二碳酸二叔丁酯(80g)的THF(200ml)溶液滴加到1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷(50g)和三乙胺(66.8ml)的THF(500ml)溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物3h后，真空除去溶劑。將殘余物溶于EtOAc(600ml)，所得有機(jī)溶液依次用水(300ml)、5％NaHCO3(300ml)和鹽水(300ml)洗滌。然后將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濃縮得到粗制產(chǎn)物(93g)，將其用于步驟b無(wú)需再提純。
步驟b在-78℃、2小時(shí)內(nèi)，將仲丁基鋰(1.3M環(huán)己烷溶液，168ml)滴加到粗制產(chǎn)物(步驟a)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(55.3ml)的THF(1000ml)溶液，4小時(shí)后在此溫度加入MeI(43ml)。在12小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)物升至室溫后，將其用水(300ml)猝滅。水層用乙醚(3×500ml)萃取，合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濃縮得到殘余物，將其用硅膠柱色譜法提純得到所需化合物(42g)。
步驟c在0℃將TFA(132ml)加入步驟b產(chǎn)物(27g)，接著加入水(3ml)。然后將反應(yīng)混合物加熱至回流2.5h。真空除去溶劑后，殘余物溶于EtOAc(30ml)和乙醚(60ml)。將懸浮液放置在冰箱2h。最后過(guò)濾得到2-甲基-4-哌啶酮(16.5g)。
步驟d在室溫將2-甲基-4-哌啶酮(16.3g)、NaHCO3(9.5g)和二碳酸二叔丁酯(17.4g)在水(50ml)和CHCl3(125ml)中的混合物攪拌6h。然后加入40ml水，分離各相。水層用CHCl3(4×30ml)萃取，合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濃縮得到殘余物，將其用硅膠柱色譜法提純得到N-Boc-2-甲基-4-哌啶酮(13.3g)。
步驟e將芐基氰(2.75g)和N-Boc-2-甲基-4-哌啶酮(5g)加入KOH(3.52g)的MeOH(23ml)溶液，在65℃攪拌混合物4.5h。然后，真空除去溶劑得到殘余物，將其溶于EtOAc(200ml)。有機(jī)溶液用水洗滌，濃縮得到另一種殘余物，將其用硅膠柱色譜法提純獲得所需產(chǎn)物(5.5g)。
步驟f攪拌下的步驟e產(chǎn)物(5.5g)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入TFA(17.6ml)，將所得混合物在室溫下攪拌2h，然后真空除去溶劑。殘余物在EtOAc(50ml)和水(50ml)間分配。將pH調(diào)節(jié)至10后，水層用EtOAc(3×30ml)萃取。合并有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮得到所需產(chǎn)物(2.7g)，將其提純后用于下一步驟。
方法I-H制備具有以下子結(jié)構(gòu)的中間體 方法實(shí)施例8-制備中間體H-W-y
步驟a在室溫將NaHMDS(1M THF溶液，6.4ml)加入1-芐基-3-甲基-4-哌啶酮(1g)和芐基三苯基溴化磷鎓(2.56g)的THF溶液，將反應(yīng)物加熱至回流12h?；旌衔锢鋮s至室溫后，加入水(50ml)和EtOAc(50ml)。然后分離出有機(jī)層和水層，水溶液用EtOAc(3×50ml)萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，濃縮得到殘余物，將其提純后用于下一步驟。
步驟b將前面步驟獲得的殘余物(200mg)溶于氯甲酸1-氯乙酯(1ml)的二氯甲烷(20ml)溶液，將反應(yīng)物再回流12h。真空除去溶劑獲得殘余物。
步驟c在室溫將步驟b的殘余物溶于TFA(2ml)，將所得混合物連續(xù)攪拌12h。然后真空濃縮獲得殘余物，將其直接用于下一步反應(yīng)無(wú)需再提純。
方法實(shí)施例9-制備中間體H-W-z
步驟a將NaHMDS(1M THF溶液，6.4ml)加入1-芐基-3-甲基-4-哌啶酮(1g)和芐基氰(0.68ml)的溶液，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物12h。冷卻混合物至室溫后，加入水(50ml)和EtOAc(50ml)。然后分離出有機(jī)層和水層，水溶液用EtOAc(3×50ml)萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，濃縮得到殘余物，將其提純后用于下一步驟。
步驟b將前面步驟獲得的殘余物(200mg)溶于氯甲酸1-氯乙酯(1ml)的二氯甲烷(20ml)溶液，將反應(yīng)物再回流12h。真空除去溶劑獲得殘余物。
步驟c在室溫將步驟b的殘余物溶于TFA(2ml)，將所得混合物連續(xù)攪拌12h。然后真空濃縮獲得殘余物，將其直接用于下一步反應(yīng)無(wú)需再提純。
方法I-I制備具有以下子結(jié)構(gòu)的中間體
方法實(shí)施例10-制備中間體H-W-004 步驟a在-30℃將LDA(2M THF溶液，13.8ml)的THF(20ml)溶液滴加到芐基甲基砜(4.27g)的THF(25ml)溶液。將反應(yīng)混合物在-30℃攪拌1h，然后滴加N-Boc-4-哌啶酮(5g)的THF(20ml)溶液。在1.5h后，反應(yīng)物用1N HCl(28ml)猝滅。將溶液用乙醚(3×100ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮得到殘余物，將其直接用于步驟b無(wú)需再提純。
步驟b在15min內(nèi)將MsCl(8ml)加入殘余物(步驟a)和三乙胺(20ml)的二氯甲烷(150ml)的冰冷溶液。然后將反應(yīng)物加熱至回流3h。真空除去溶劑后，加入飽和NaHCO3溶液(150ml)，水層用EtOAc(3×100ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮得到殘余物，將其用硅膠柱色譜法提純獲得所需產(chǎn)物(3.1g)。
步驟c將步驟b產(chǎn)物(2g)溶于TFA(10ml)，將混合物加熱至回流1h。真空除去溶劑后，加入飽和NaHCO3溶液調(diào)節(jié)pH至8。水層用乙醚(3×50ml)萃取。將水溶液pH調(diào)節(jié)至10后，水層進(jìn)一步用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮得到殘余物(1.4g)，將其直接用于下一步反應(yīng)無(wú)需再提純。
具有以下子結(jié)構(gòu)的中間體的表征




*將市售N-BOC-4-苯基亞甲基哌啶(Arch Corporation，NewBrunswick，NJ)脫去tBoc保護(hù)基團(tuán)制備該化合物?；蛘?，其游離堿或鹽酸鹽的制備已經(jīng)在以下專利文獻(xiàn)中介紹游離堿Fujita，Kazushi；Murata，Shinobu；Kawakami，Hajime。1999，JP 11001481 A2鹽酸鹽Kato，Kaneyoshi；Terauchi，Jun；Suzuki，Nobuhiro；Takekawa，Shiro.PCT國(guó)際申請(qǐng)(2001)，WO 0125228 A1。
B.制備具有以下子結(jié)構(gòu)的終產(chǎn)物的一般方法 方法F-A用酰氯制備權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)實(shí)施例1-制備化合物I-a 將中間體H-W-a(160mg，粗制的)和吲哚-3-乙醛酰氯(100mg)溶于THF(10ml)和三乙胺(1ml)的混合溶液。攪拌反應(yīng)物11h后，真空除去溶劑，殘余物用Shimadzu自動(dòng)制備型HPLC系統(tǒng)提純獲得化合物I-a(6.3mg)。
方法F-B用酸制備權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)實(shí)施例2-制備化合物I-b 將中間體H-W-a(235mg，粗制的)、7-氮雜吲哚-3-乙醛酸(200mg，Wang等，U.S.6476034(WO 01/62255)參考文獻(xiàn)94)和EDAC(280mg)溶于THF(10ml)和三乙胺(1ml)的混合溶液。攪拌反應(yīng)物11h后，真空除去溶劑，殘余物用Shimadzu自動(dòng)制備型HPLC系統(tǒng)提純獲得化合物I-b(2.9mg)。
具有下式結(jié)構(gòu)的式I化合物的表征






制備吡唑的一般方法3-取代的吡唑可以通過(guò)以下途徑制備途徑P-A 將炔烴(1eq.)溶于2M重氮甲烷(5-10eq.)的己烷溶液，將所得混合物加熱至110-115℃ 12h。將反應(yīng)物用MeOH猝滅后，除去溶劑獲得殘余物，將其直接用于下一步驟無(wú)需任何提純。
途徑P-B 將甲基酮(1eq.)加入二甲氧基-DMF(5-10eq.)的DMF溶液，將所得混合物加熱至110-115℃ 12h。然后真空除去溶劑得到殘余物。
將以上殘余物與肼(5-10eq.)的乙醇溶液混合，使反應(yīng)物回流12h。真空除去溶劑獲得殘余物，將其直接用于下一步反應(yīng)無(wú)需再提純。
途徑P-C 將肼(10-20eq.)加入烯酮或烯醛(1eq.)的THF溶液，將所得混合物加熱至110-115℃ 12h。混合物冷卻至室溫后，然后將過(guò)量的NiO2-2H2O(5-10eq.)加入反應(yīng)混合物，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物12h。然后濾除不溶物，真空濃縮獲得殘余物，將其直接用于下一步反應(yīng)無(wú)需再提純。
表XX制備吡唑




含氮雜環(huán)(例如三唑、吡唑和咪唑等)的N-氮與氮雜吲哚或吲哚的鹵化物交聯(lián)的一般方法方法G-A用于熔點(diǎn)小于或等于160℃的含N-雜環(huán)將吲哚或氮雜吲哚的鹵化物(30mg，1eq.)、三唑或吡唑或咪唑(3-20eq.)、Cu(0.1-1eq.)和K2CO3(2-5eq.)在封閉管(在密封以前脫氣)中混合物。將混合物加熱至160℃ 4-16h。冷卻至室溫后，混合物中加入MeOH(14ml)和二氯甲烷(7ml)。過(guò)濾后，濃縮濾液得到殘余物，將其用Shimadzu自動(dòng)制備型HPLC系統(tǒng)提純得到所需化合物。
方法G-B用于熔點(diǎn)低于或高于或等于160℃的含N-雜環(huán)將取代的吡唑、咪唑或三唑(＞3eq.)與過(guò)量的HMDS(＞或＝10eq.)或TMS-Cl(＞或＝10eq.)混合。將所得混合物加熱至140℃ 4-16h，真空除去HMDS或TMS-Cl，將殘余物與吲哚或氮雜吲哚的鹵化物在方法G-A介紹的條件下混合得到所需產(chǎn)物。
實(shí)施例25制備產(chǎn)物I-N-001 將化合物Iy(100mg)、三唑(470mg)、Cu(28mg)和K2CO3(60mg)在封閉管(在密封以前脫氣)中混合物。將混合物加熱至160℃ 6h。冷卻至室溫后，混合物中加入MeOH(30ml)和二氯甲烷(20ml)。過(guò)濾后，濃縮濾液得到殘余物，將其用Shimadzu自動(dòng)制備型HPLC系統(tǒng)提純得到所需化合物I-N-001(18mg)。
最終式I化合物的表征 錫或硼試劑與氮雜吲哚或吲哚的鹵化物交聯(lián)的一般方法(2003年8月15日公開的WO-02/062423)WO-02/062423以及其部分連續(xù)申請(qǐng)介紹的所有錫或硼試劑可用于制備本申請(qǐng)定義的式I化合物。
與錫試劑偶合在封閉管中，將吲哚或氮雜吲哚的鹵化物(20mg，1eq.)、甲錫烷基試劑(1-2eq.)和Pd(Ph3P)4(0.1-1eq.)在1.5ml二噁烷中混合。反應(yīng)物在110-170℃加熱4-16h(反應(yīng)在微波反應(yīng)器中進(jìn)行時(shí)，要求反應(yīng)時(shí)間更短)?；旌衔锢鋮s至室溫后，將其傾入5ml水中。溶液用EtOAc(4×5ml)萃取。將合并的萃取液真空濃縮得到殘余物，將其用Shimadzu自動(dòng)制備型HPLC系統(tǒng)提純得到所需化合物。
實(shí)施例26制備實(shí)施例I-C-001 在封閉管中，將化合物Iy 41mg)、三丁基錫吡嗪(55mg)和Pd(Ph3P)4(0.3eq.)在3ml二噁烷中混合。在150℃加熱反應(yīng)物5h?；旌衔锢鋮s至室溫后，將其傾入5ml水中。溶液用EtOAc(4×5mL)萃取。將合并的萃取液真空濃縮得到殘余物，將其用Shimadzu自動(dòng)制備型HPLC系統(tǒng)提純得到所需化合物I-C-001(6mg)。
與硼酸偶合在封閉管中，將吲哚或氮雜吲哚的鹵化物(20mg，1eq.)、硼酸(1-5eq.)、Pd(Ph3P)4(0.1-1eq.)和K2CO3(2-5eq.)在1.5ml DMF或二噁烷(包含或不包含1.5ml水)中混合物。在110-170℃加熱反應(yīng)物4-16h(反應(yīng)在微波反應(yīng)器中進(jìn)行時(shí)，要求反應(yīng)時(shí)間更短)。混合物冷卻至室溫后，將其傾入20ml水中。溶液用EtOAc(4×20ml)萃取。將合并的萃取液濃縮得到殘余物，將其用Shimadzu自動(dòng)制備型HPLC系統(tǒng)提純得到所需產(chǎn)物。
實(shí)施例32制備實(shí)施例I-C-007 在封閉管中，將化合物Iy(30mg)、4-甲基磺?；交鹚?42mg)和Pd(Ph3P)4(0.3eq.)在3ml二噁烷中混合。反應(yīng)物在微波反應(yīng)器中于150℃加熱20min?；旌衔锢鋮s至室溫后，將其傾入20ml水中。溶液用EtOAc(4×20ml)萃取。將合并的萃取液濃縮得到殘余物，將其用Shimadzu自動(dòng)制備型HPLC系統(tǒng)提純得到所需產(chǎn)物I-C-007(5mg)。
最終式I化合物的表征







CN水解為酰胺的一般方法將腈衍生物(40mg)溶于0.1ml濃H2SO4，將反應(yīng)物加熱至40-100℃ 1-12h。混合物在冷卻至室溫后，將其用水(10ml)和甲醇(10ml)稀釋。加入飽和NaHCO3溶液將pH調(diào)節(jié)至5。然后，真空除去溶劑得到殘余物，將其用Shimadzu自動(dòng)制備型HPLC系統(tǒng)提純得到所需化合物。
實(shí)施例47制備實(shí)施例I-A-001 將化合物Ic(40mg)溶于0.1ml濃H2SO4，將反應(yīng)物加熱至60℃ 3h。混合物在冷卻至室溫后，用水(10ml)和甲醇(10ml)稀釋。加入飽和NaHCO3溶液將pH調(diào)節(jié)至5。然后，真空除去溶劑得到殘余物，將其用Shimadzu自動(dòng)制備型HPLC系統(tǒng)提純得到所需化合物I-A-001(1.2mg)。
最終式I化合物的表征 合成其它乙烯基哌啶中間體制備4-(1-苯基-亞甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃下，向芐基三苯基氯化磷鎓(2.24g，5.76mmol)的懸浮液中加入n-BuLi(2.3M己烷溶液，3.0mL，6.9mmol)。將混合物攪拌30min，此后混合物變?yōu)樯罴t色溶液。向該溶液中加入N-Boc-4-哌啶酮(0.748g，6.05mmol)，將溶液在室溫?cái)嚢?8h。反應(yīng)物用NH4Cl猝滅，用EtOAc(X2)萃取。洗滌合并的有機(jī)層(H2O，鹽水)，干燥(Na2SO4)，然后蒸發(fā)。殘余物用快速色譜法提純(SiO2/己烷-EtOAc，4∶1)得到無(wú)色液體產(chǎn)物(1.41g，90％)，靜置固化1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.29，(m，2H)，7.17-7.21(m，3H)，6.35(s，1H)，3.50(t，J＝5.8Hz，2H)，3.39(t，J＝5.5Hz，2H)，2.45(t，J＝5.5Hz，2H)，2.32(app t，J＝5.3，5.6Hz，2H)，1.47(s，9H)。
制備4-(1-溴-1-苯基-亞甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 在0℃、1小時(shí)內(nèi)，含K2CO3(22.5g，0.16mol)的4-(1-苯基-亞甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(30.0g，0.11mol)的CHCl3(300mL)溶液中加入Br2(5.9mL，0.16mol)的CHCl3(50mL)溶液。將混合物在室溫?cái)嚢?h，然后將其用水稀釋，分離各層，水相用CH2Cl2萃取。洗滌合并的有機(jī)層(H2O，鹽水)，干燥(Na2SO4)，然后蒸發(fā)。將殘余物溶于MeOH(300mL)，緩慢加入NaOH(75g，1.88mol)的H2O(250mL)溶液，再加入100mL MeOH以保持均勻性。在40℃加熱混合物4h，然后真空除去大部分MeOH，混合物用EtOAc(X3)萃取。洗滌合并的有機(jī)層(H2O，鹽水)，干燥(Na2SO4)，然后蒸發(fā)。殘余物用快速色譜法提純(SiO2/己烷-EtOAc，4∶1)得到黃橙色固體產(chǎn)物(36.2g，94％)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.27(m，5H)，3.56(app t，J＝5.9，5.5Hz，2H)，3.36(t，J＝5.9Hz，2H)，2.66(t，J＝5.9Hz，2H)，2.26(t，J＝5.9Hz，2H)，1.49(s，9H)。
實(shí)施例48a制備1-[4-(1-溴-1-苯基-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮雜吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮 在室溫將4-(1-溴-1-苯基-亞甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的4N HCl-二噁烷(10mL)溶液攪拌2h。然后真空除去揮發(fā)分，將殘余物溶于CHCl3(15mL)。向溶液中加入4，7-二甲氧基-6-氮雜吲哚-3-基-乙醛酸(0.906g，3.37mmol)和Hünig′s堿(2.40mL，13.8mmol)。在5min后，加入固體BOPCl(0.950g，3.73mmol)，在室溫?cái)嚢杌旌衔?8h。然后，反應(yīng)混合物直接吸附在硅膠上，通過(guò)快速色譜法提純(SiO2/EtOAc)得到黃色固體標(biāo)題化合物(1.101g，71％)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ12.98(d，J＝14.2Hz，1H)，8.13(dd，J＝12.4，3.0Hz，1H)，7.46-7.28(m，6H)，3.97(d，J＝6.6Hz，3H)，3.82(s，3H)，3.71(m，1H)，3.54(m，1H)，3.45(m，1H)，3.27(m，1H)，2.71(m，1H)，2.56(m，1H)，2.34(m，1H)，2.20(m，1H)。LCMSm/e 484，486(M+H)+。
實(shí)施例49a制備1-[4-(1-苯基-1-(噻唑-2-基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮雜吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮 在氬氣氛下、封閉管中，將1-[4-(1-溴-1-苯基-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮雜吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮(0.032g，0.066mmol)、2-(三-正丁基甲錫烷基)噻唑(0.025g，0.066mmol)和雙三苯基膦二氯化鈀(0.001g，1mol％)的THF(4mL)混合物在90℃加熱15h。然后將冷卻的混合物用EtOAc稀釋，洗滌(1M KF，鹽水)，干燥(Na2SO4)，然后蒸發(fā)得到澄清黃色油狀物。通過(guò)制備型HPLC提純獲得白色固體產(chǎn)物(0.011g，34％)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ9.38(d，J＝11.6Hz，1H)，7.98(dd，J＝3.5，4.5Hz，1H)，7.84(d，J＝3.0Hz，0.5H)，7.76(d，J＝3.1Hz，0.5H)，7.44-7..19(m，7H)，4.02(d，J＝4.6Hz，3H)，3.92(s，3H)，3.87(app t，1H)，3.73(app t.1H)，3.60(app t，1H)，3.47(app t，1H)，3.12(app t，1H)，3.03(app t，1H)，2.41(app t，1H)，2.32(app t，1H)。
LCMSm/e 489(M+H)+。
實(shí)施例50制備1-[4-(1-苯基-1-(吡啶-2-基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮雜吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮 1-[4-(1-溴-1-苯基-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮雜吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮(0.030g，0.062mmole)、吡啶-3-硼酸(0.011g，0.093mmol)的4mL DME溶液中加入2M碳酸鈉(0.12mL，0.24mmol)和EtOH(1mL)，所得混合物中通入氬氣流脫氣10min。此混合物中加入Pd(dppf)2Cl2(0.003g，5mol％)，在90℃、攪拌下加熱反應(yīng)混合物18h。然后，過(guò)濾冷卻的混合物(C-18柱和0.45μm濾膜)，殘余物用MeOH洗滌，蒸發(fā)濾液。通過(guò)制備型HPLC提純殘余產(chǎn)物獲得標(biāo)題化合物(0.011g，37％)淺灰色固體1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ9.38(s，1H)，8.50-8.40(m，2H)，8.00(d，J＝3.0Hz，1H)，7.46-7.18(m，6H)，7.12-7.06(m，2H)，4.03(s，3H)，3.93(s，3H)，3.77(q，J＝5.1，5.5Hz，2H)，3.49(m，2H)，2.50(m，2H)，2.43(m，2H)。
LCMSm/e 483(M+H)+。
制備4-(1-苯基亞甲基-1-羧酸)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 在-78℃、氬氣氛下，4-(1-溴-1-苯基-亞甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.85g，19.4mmol)的50mL無(wú)水THF溶液中加入n-BuLi(1.8M己烷溶液，13.0mL，23.4mmol)。將混合物攪拌20min，此后，溶液中通入CO2氣體(預(yù)先通過(guò)氯化鈣干燥管干燥)30min，加入大量過(guò)量CO2固體。在12h內(nèi)將混合物升至室溫，然后用飽和氯化銨水溶液猝滅，水相用EtOAc洗滌。用10％HCl將水相pH調(diào)節(jié)至約2，然后用EtOAc(X3)萃取，洗滌合并的有機(jī)相(H2O，鹽水)，干燥(Na2SO4)，然后蒸發(fā)。殘余物用快速色譜法提純(SiO2/己烷-EtOAc，4∶1)得到無(wú)色液體產(chǎn)物(2.49g，40％)，靜置固化1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ10.54，(br s，1H)，7.38-7.34(m，3H)，7.18-7.15(m，2H)，3.55(t，J＝5.8Hz，2H)，3.40-3.37(m，2H)，2.88(t，J＝5.8Hz，2H)，2.18(m，2H)，1.45(s，9H)。
LCMSm/e 316(M-H)-。
制備4-(1-苯基亞甲基-1-甲酰肼)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 將4-(1-苯基亞甲基-1-羧酸)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.153g，0.481mmol)、EDCI(0.113g，0.590mmol)和HOBt(g，0.602mmol)的DMF(3mL)混合物在室溫?cái)嚢?0min，加入肼水合物(1.0mL)。繼續(xù)攪拌12h，然后將混合物傾入水中，用EtOAc(X3)萃取。洗滌合并的有機(jī)層，(H2OX5，鹽水)，干燥(Na2SO4)。真空除去溶劑，殘余物通過(guò)制備型HPLC提純得到無(wú)色油狀物(147mg，92％)LCMSm/e 330(M-H)-。
制備4-(1-苯基亞甲基-1-(N′-甲?；?甲酰肼)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 按照前面的實(shí)施例制備得到無(wú)色泡沫狀標(biāo)題化合物(52％收率)1Hnmr(400MHz，CD3OD)δ10.09(s，1H)，9.95(s，1H)，8.06(s，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.32-7.25(m，3H)，3.46(br m，2H)，3.32(br m，.2H)，2.50(m，2H)，2.16(dd，J＝5.3，6.1Hz，2H)，1.41(s，9H)。
LCMSm/e 358(M-H)-。
制備4-(1-苯基亞甲基-1-(N′-乙酰基)甲酰肼)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 按照前面的實(shí)施例制備得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(45％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ8.19-8.12(m，1H，br)，7.40-7.21(m，5H)，3.93(s，1H，br)3.54(dd，J＝5.3，5.6Hz，2H)，3.39(dd，J＝5.3，6.1Hz，2H)，2.81(dd，J＝5.3，6.1Hz，1H)，2.17(dd，J＝5.3，6.1Hz，1H)，2.08s，1H)，2.02，2.01(s，3H)，1.45，1.44(s，9H)。
LCMSm/e 372(M-H)-。
制備4-[1-苯基亞甲基-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)]哌啶-1-甲酸叔丁酯 方法A4-(1-苯基亞甲基-1-(N′-甲酰基)甲酰肼)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.106g，0.294mmol)的CH3CN(2mL)懸浮液中加入iPr2NEt(0.30mL，1.7mmol)和PPh3(0.137g，0.523mmol)，5min后加入六氯乙烷(0.162g，0.685mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?h，然后真空除去溶劑，殘余物在EtOAc-H2O間分配。分離出有機(jī)相，水相再用EtOAc萃取。洗滌合并的有機(jī)相(H2O，鹽水)，干燥(Na2SO4)，然后蒸發(fā)。殘余物通過(guò)制備型HPLC提純得到無(wú)色固體標(biāo)題化合物(0.050g，50％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.41-7.36(m，3H)，7.18-7.16(m，2H)，3.59(dd，J＝5.6，5.8Hz，2H)，3.43(dd，J＝5.5，5.9Hz，2H)，2.91(dd，J＝6.1，5.5Hz，2H)，2.31(dd，J＝5.8，5.5Hz，2H)，1.45(s，9H)。
LCMSm/e 342(M+H)+。
制備4-[1-苯基亞甲基-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)]哌啶-1-甲酸叔丁酯 方法B4-(1-苯基亞甲基-1-甲酰肼)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.056g，0.169mmol)和iPr2NEt(0.20mL，1.16mmol)的CH3CN(1mL)溶液中加入醋酸酐(0.02mL，0.212mmol)，在室溫?cái)嚢杌旌衔?h。此混合物中加入PPh3(0.182g，0.694mmol)，然后加入六氯乙烷(0.093g，0.394mmol)。將混合物攪拌12h，然后按照以上方法A逐步處理并純化得到無(wú)色固體標(biāo)題化合物(0.040g，64％)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.34(m，3H)，7.39-7.23(m，2H)，3.56(m，3H)，3.40(m，3H)，2.85(br m，2H)，2.33(s，3H)，2.20(m，2H)。
制備4-[1-苯基亞甲基-1-(5-三氟甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)]哌啶-1-甲酸叔丁酯 按照方法B制備得到無(wú)色固體標(biāo)題化合物(77％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.37(m，3H)，7.18-7.16(m，2H)，3.61(t，J＝5.8Hz，2H)，3.45(t，J＝5.8Hz，2H)，2.92(dd，J＝6.1，5.5Hz，2H)，2.33(t，J＝5.8Hz，2H)，9.42(s，9H)。
制備4-[1-苯基亞甲基-1-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)]哌啶-1-甲酸叔丁酯 按照方法B制備，通過(guò)快速色譜法提純(SiO2/EtOAc-己烷，1∶1)得到無(wú)色固體標(biāo)題化合物(68％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.36(m，3H)，7.21-7.19(m，2H)，3.61(t，J＝5.8Hz，2H)，3.46(t，J＝5.8Hz，2H)，2.88(dd，J＝5.6，6.0Hz，2H)2.81(q，J＝7.6Hz，2H)，2.33(dd，J＝5.5，6.1Hz，2H)，1.49(s 9H)，1.33(t，J＝7.6Hz，3H)。
LCMSm/e 370(M+H)+。
實(shí)施例51制備1-[4-(1-苯基-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮雜吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮 一般方法將4-[1-苯基亞甲基-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.050g，0.148mmol)的無(wú)水CH2Cl2(1mL)溶液用TFA(0.25mL)處理。將混合物攪拌1h后，真空蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于CHCl3。此混合物中加入4，7-二甲氧基-6-氮雜吲哚-3-基乙醛酸(0.044g，0.163mmol)、iPr2NEt(0.10mL，0.57mmol)，然后加入BOPCl(0.049g，0.193mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?h，然后真空除去溶劑。殘余物在EtOAc-H2O間分配，分離出有機(jī)相，水相再用EtOAc(2x)萃取。洗滌合并的有機(jī)層(H2O，鹽水)，干燥(Na2SO4)，然后蒸發(fā)。殘余物通過(guò)制備型HPLC提純得到無(wú)色固體標(biāo)題化合物(0.015g，21％)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ9.96(br s，1H)，8.32，8.28(s，1H)，7.96，7.93(s，1H)，7.45-7.32(m，4H)，7.21-7.14(m，2H)，3.99，3.98(s，3H)，3.93-3.90(m，1H)，3.90(s，3H)，3.74(t，J＝5.8Hz，1H)，3.64(dd，J＝5.2，5.9Hz，1H)，3.47(dd，J＝5.3，5.8Hz，1H)，3.09(t，J＝5.9Hz，1H)，3.02(dd，J＝5.6，5.8Hz，1H)，2.50(dd，J＝6.1，5.8Hz，2H)，2.41(dd，J＝5.9，5.5Hz，2H)。
LCMSm/e 474(M+H)+。
實(shí)施例52-68化合物按照實(shí)施例51的類似方法制備。
實(shí)施例52制備1-[4-(1-苯基-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮雜吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮 制備得到無(wú)色固體(33％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ10.5(br s，1H)，7.94，7.91(s，1H)，7.40-7.30(m，4H)，7.20-7.13(m，2H)，3.96，3.95(s，3H)，3.90-3.88(m，1H)，3.88(s，3H)，3.72(dd，J＝5.9，6.0Hz，1H)，3.61(dd，J＝5.6，5.8Hz，1H)，3.44(t，J＝5.8Hz，1H)，3.02(t，J＝5.8Hz，1H)，(dd，J＝5.8，5.6Hz，1H)，2.45-2.48(m，1H)，2.46，2.43(s，3H)，2.38(dd，J＝5.6，5.8Hz，1H)。
LCMSm/e 488(M+H)+。
實(shí)施例53制備1-[4-(1-苯基-1-(5-三氟甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮雜吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮 按照一般方法制備得到淺黃色固體(77％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ9.23(br s，1H)，8.03，8.02(s，1H)，7.47-7.34(m，4H)，7.21-7.14(m，2H)，4.04，4.03(s，3H)，3.93-3.91(m，1H)，3.92(s，3H)，3.75(dd，J＝5.8，6.1Hz，1H)，3.66(t，J＝5.8Hz，1H)，3.50(t，J＝5.8Hz，1H)，3.10(dd，J＝5.6，6.3Hz，1H)，3.04(dd，J＝5.6，6.0Hz，1H)，2.51(t，J＝6.1Hz，1H)，2.44(dd，J＝5.8，5.6Hz，1H)。
LCMSm/e 542(M+H)+。
表1典型4，7-二甲氧基-6-氮雜吲哚衍生物
制備4-(1-苯基-1-(吡嗪-2-基)-亞甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 在-78℃、氬氣氛下，4-(1-溴-1-苯基-亞甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.352g，1.0mmol)的4mL無(wú)水THF溶液中滴加正丁基鋰溶液(1.6M己烷溶液，0.75mL，1.2mmol)。在15min后，滴加新熔化的ZnCl2的1.2mL無(wú)水THF溶液，然后撤去冷卻浴，讓反應(yīng)混合物升至室溫。然后向此混合物中加入2-碘代吡嗪(0.119mL，1.2mmol)和(Ph3P)4Pd(0.058g，5mol％)，封閉反應(yīng)容器，然后在90℃加熱16h。冷卻的混合物用飽和氯化銨水溶液猝滅，使其在EtOAc-水間分配。洗滌有機(jī)相(鹽水)，干燥(Na2SO4)，然后蒸發(fā)得到深褐色樹膠狀物?？焖偕V法處理此產(chǎn)物[SiO2/含1-2％MeOH-NH4OH(9∶1)的CH2Cl2]獲得標(biāo)題化合物(0.237g，68％)淺黃色固體1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ8.58(m，1H)，8.42(d，J＝2.5Hz，1H)，8.40(d，J＝1.5Hz，1H)，7.37-7.16(m，5H)，3.51(m，4H)，2.44(app t，2H)，2.40(app t，2H)，1.49(s，9H)。
LCMSm/e 352(M+H)+。
制備4-(1-苯基-1-(噻唑-2-基)-亞甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 4-(1-溴-1-苯基-亞甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.205g，0.58mmol)和2-(三-正丁基甲錫烷基)噻唑(0.239g，0.64mmol)的6mL無(wú)水DMF溶液中通入氬氣流脫氣10min。向此溶液加入(Ph3P)4Pd(0.067g，10mol％)和CuI(0.011g，10mol％)，然后封閉反應(yīng)容器，在90℃加熱18h。濃縮冷卻的混合物，使其在EtOAc-水間分配。洗滌有機(jī)相(鹽水)，干燥(MgSO4)，然后蒸發(fā)?？焖偕V法處理殘余物(SiO2/己烷-EtOAc，3∶2)獲得黃色固體標(biāo)題化合物(0.195g，94％)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ7.93-7.84(m，1H)，7.49-7.25(m，6H)，3.61(app t，2H)，3.47(app t，2H)，2.94(app t，2H)，2.28(app t，2H)，1.48(s，9H)。
LCMSm/e 357(M+H)+。
制備4-(1-苯基-1-碘-亞甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 在-78℃、約5分鐘內(nèi)，向4-(1-溴-1-苯基-亞甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.742g，2.11mmol)的無(wú)水THF(15mL)溶液中滴加n-BuLi(1.7M己烷溶液，1.6mL，2.72mmol)。在-78℃攪拌混合物20min后，加入固體I2(0.729g，2.87mmol)，讓反應(yīng)混合物緩慢升至室溫。然后，混合物用飽和NH4Cl和飽和Na2S2O3猝滅，用水稀釋，用EtOAc(X3)萃取。洗滌合并的有機(jī)相(H2O，鹽水)，干燥(Na2SO4)，濃縮得到黃橙色固體標(biāo)題化合物(0.800g)，將其直接用于下一步驟無(wú)需再提純。用己烷重結(jié)晶獲得分析樣品(5℃)，為奶油色粉狀的純凈碘化物1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.30(m，3H)，7.21-7.19(m，2H)，3.52(t，J＝5.8Hz，2H)，3.27(t，J＝5.8Hz，2H)，2.61(t，J＝5.8Hz，2H)，2.24(t，J＝5.8Hz，2H)，1.45(s，9H)。
LCMSm/e 385(M-CH3)+。
制備4-(1-苯基-1-(5-羧基乙基吡唑-3-基)-亞甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 4-(1-碘-1-苯基-亞甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.094g，0.235mmol)、Pd2dba3(0.008g，0.0086mmol)、三-2-呋喃基膦(0.014g，0.062mmol)和3-(三-正丁基甲錫烷基)-5-乙氧羰基吡唑(0.107g，0.249mmol)的THF(2mL)混合物在70℃加熱18h。然后將反應(yīng)物在H2O-EtOAc間分配，分離各層，水相再用EtOAc(X2)萃取。洗滌合并的有機(jī)相(H2O，鹽水)，干燥(Na2SO4)，然后蒸發(fā)，殘余物通過(guò)制備型HPLC提純得到淺黃色固體標(biāo)題化合物(0.054g，55％)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.29(m，3H)，7.13-7.11(m，2H)，6.68(s，1H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，3.52(dd，J＝5.3，5.6Hz，2H)，3.42(t，J＝5.6Hz，2H)，2.60(dd，J＝5.3，5.6Hz，2H)，2.29(t，J＝5.6Hz，2H)，1.45(s，9H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)。
LCMSm/e 412(M+H)+。
制備4-(1-苯基-1-(3，5-二氟苯基)-亞甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 4-(1-溴-1-苯基-亞甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.115g，0.33mmol)和3，5-二氟苯基硼酸(0.052g 0.33mmol)的DME(3mL)混合物中加入2M碳酸鈉(0.65mL，1.30mmol)。反應(yīng)容器中通入氬氣10min，加入Pd2dba3(0.015g，0.016mmol)，密封容器，將混合物在90℃加熱16h。過(guò)濾冷卻的混合物(0.45μm針頭式過(guò)濾器)，蒸發(fā)濾液。殘余物通過(guò)制備型HPLC提純得到白色固體標(biāo)題化合物(0.080g，64％)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ7.27(m，3H)，7.08(m，2H)，6.64(m，3H)，3.45(m，4H)，2.30(m，4H)，1.45(s，9H)。
LCMSm/e 386(M+H)+。
制備4-(1-苯基-1-(3-羥甲基苯基)-亞甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 4-(1-碘-1-苯基-亞甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.132g，0.33mmol)和3-羥甲基苯基硼酸(0.050g 0.33mmol)的DME(3mL)混合物中加入2M碳酸鈉(0.65mL，1.30mmol)。反應(yīng)容器中通入氬氣10min，加入Pd2dba3(0.015g，0.016mmol)，密封容器，在90℃加熱混合物16h。過(guò)濾冷卻的混合物(0.45μm針頭式過(guò)濾器)，蒸發(fā)濾液。殘余物通過(guò)制備型HPLC提純得到白色固體標(biāo)題化合物(0.037g，71％)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ7.70-7.26(m，3H)，7.22-7.20(m，2H)，7.11-7.04(m，4H)，4.64(s，2H)，3.44(m，4H)，2.30(m，4H)，1.57(br s，1H)，1.44(s，9H)。
制備4-(1-苯基-1-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-亞甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 在-78℃、氬氣氛下，2，6-二甲氧基吡啶(0.211g，1.51mmol)的無(wú)水THF(7mL)溶液中滴加n-BuLi(1.53M己烷溶液，1.18mL，1.81mmol)。加入完畢后，在10℃攪拌混合物30min，然后將其重新冷卻至-78℃。此混合物中加入(預(yù)先真空熔化的)溴化鋅(0.407g，1.81mmol)的THF(2mL)溶液，然后將反應(yīng)混合物升至室溫。在氬氣氛下，將所得混合物用套管加入火焰干燥的燒瓶，燒瓶中裝有4-(1-溴-1-苯基-亞甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.532g，1.51mmol)和Pd(PPh3)4。密封容器，在90℃(油浴溫度)加熱混合物4h。然后將冷卻的混合物用飽和NH4Cl猝滅，用EtOAc萃取。干燥有機(jī)相(MgSO4)，過(guò)濾，濃縮至干。然后將殘余物通過(guò)快速色譜法提純(SiO2/CH2Cl2-己烷，7∶3)得到黃色樹膠狀標(biāo)題化合物(0.295g，48％)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ7.19(m，6H)，6.24(d，J＝8.1Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.44(m，4H)，2.32(br s，2H)，2.13(br s，2H)，1.45(s，9H)。
LCMSm/e 411(M+H)+。
制備4-(1-苯基亞甲基-1-甲?；?-哌啶-1-甲酸叔丁酯 在-78℃、氬氣氛下，4-(1-溴-1-苯基-亞甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.078g，3.06mmol)的無(wú)水THF(100mL)溶液中加入n-BuLi(1.8M己烷溶液，2.15mL，3.87mmol)。將混合物攪拌20min，然后加入無(wú)水DMF(0.36mL，4.65mmol)。在-78℃攪拌1.5h后，撤去冷卻浴，在2h內(nèi)讓溶液升至室溫。然后，反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液猝滅，分離各層，水相用EtOAc(2x)萃取。洗滌合并的有機(jī)層(H2O，鹽水)，干燥(Na2SO4)，然后蒸發(fā)。殘余物用快速色譜法提純(SiO2/己烷-EtOAc，4∶1)得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(0.568g，62％)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ10.29(s，1H)，7.46-7.37(m，3H)，7.07-7.05(m 2H)，3.67(dd，J＝5.8，5.3Hz，2H)，3.48(t，J＝5.8，2H)，3.01(t，J＝5.8，2H)，2.33(t，J＝5.5Hz，2H)，1.49(s，9H)。
LCMSm/e 300(M-H)-。
制備4-(1-苯基亞甲基-1-噁唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 4-(1-苯基亞甲基-1-甲?；?-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.060g，0.199mmol)和甲苯磺?；谆愲?0.046g，0.236mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入K2CO3(0.034g，0.247mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流3h，將其冷卻至室溫，用飽和氯化銨水溶液猝滅。隨后真空除去乙醇，水溶液混合物用EtOAc稀釋。分離出有機(jī)相，水相再用EtOAc萃取。洗滌合并的有機(jī)層(H2O，鹽水)，干燥(Na2SO4)，真空除去溶劑。殘余物用快速色譜法提純得到奶油色固體標(biāo)題化合物(0.060g，89％)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.38-7.29(m，3H)，7.14-7.12(m，2H)，6.65(s，1H)，3.55(dd，J＝5.5，5.1Hz，2H)，3.40(dd，J＝5.8，5.3Hz，2H)，2.73(br s，2H)，2.22(dd，J＝5.6，5.3Hz，2H)，1.45(s，9H)。
制備4-(1-苯基亞甲基-1-乙酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 在-78℃、氬氣氛下，4-(1-苯基亞甲基-1-甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.518g，1.471mmol)的THF(30mL)溶液中加入n-BuLi(1.8M己烷溶液，1.13mL，2.034mmol)，將溶液攪拌20min。加入ZnCl2(0.211g，1.548mmol)的THF(5mL)溶液，將混合物再攪拌30min，然后升至室溫。冷卻混合物至0℃，加入Pd(PPh3)4(0.085g，0.734mmol)，接著加入乙酰氯(0.21mL，2.95mmol)。在16h內(nèi)將溶液升至室溫，然后用飽和氯化銨水溶液猝滅。分離各層，水相用EtOAc萃取兩次。洗滌合并的有機(jī)層(H2O，鹽水)，干燥(Na2SO4)，然后蒸發(fā)，殘余物通過(guò)制備型HPLC提純得到橙色液體標(biāo)題化合物(0.237g，51％)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.31(m，3H)，7.15-7.13m，2H)，3.51(dd，J＝5.8，5.6Hz，2H)，3.38(dd，J＝5.9，5.6Hz，1H)，2.62(t，J＝5.8Hz，2H)，2.13(m，2H)，2.02(s，3H)，1.44(s，9H)。
LCMSm/e 316(M+H)+。
制備4-(1-苯基亞甲基-1-(2′-溴乙?；?-哌啶-1-甲酸叔丁酯 在-78℃將4-(1-苯基亞甲基-1-乙酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.074g，0.234mmol)的THF(2mL)溶液加入LDA[用iPr2NH(0.04mL，0.285mmol)和n-BuLi(1.8M己烷溶液，0.15mL，0.270mmol)制備]的溶液，攪拌溶液30min，然后加入TMSCl(0.04mL，0.326mmol)。將混合物攪拌1h，然后撤去冷卻浴，讓溶液升至室溫。隨后反應(yīng)物用飽和氯化銨水溶液猝滅，用EtOAc稀釋。分離出有機(jī)相，水相再用EtOAc(2x)萃取。洗滌合并的有機(jī)層(H2O，鹽水)，干燥(Na2SO4)，然后蒸發(fā)，粗制產(chǎn)物(0.093g)溶于無(wú)水THF(1mL)，加入NaHCO3。將混合物冷卻至0℃，加入NBS(0.046g，0.256mmol)。在2h后，讓溶液升至室溫，加入飽和NaHCO3(2mL)。混合物用Et2O(2x)萃取，洗滌合并的有機(jī)層(H2O，鹽水)，干燥(Na2SO4)。真空除去溶劑，殘余物通過(guò)制備型HPLC提純得到橙色液體標(biāo)題化合物(0.045g，47％)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.35(m，3H)，7.18-7.16(m，2H)，3.74(s，2H)，3.54(dd，J＝5.8，5.6Hz，2H)，3.41(t，J＝5.8Hz，2H)，2.61(dd，J＝5.8，5.6Hz，2H)，2.18(dd，J＝6.0，5.6Hz，2H)，1.44(s，9H)。
制備4-(1-苯基亞甲基-1-(2-甲基噻唑-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 4-(1-苯基亞甲基-1-(2′-溴乙?；?-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.045g，0.113mmol)和NaHCO3(0.0104g，0.123mmol)的EtOH(1mL)溶液中加入硫代乙酰胺(0.009g，0.118mmol)，回流加熱反應(yīng)物。在2h后，將溶液冷卻至室溫，真空除去溶劑。殘余物溶于EtOAc，洗滌溶液(飽和碳酸氫鈉水溶液，H2O，鹽水)，干燥(Na2SO4)，真空除去溶劑。殘余物通過(guò)制備型HPLC提純得到橙色液體標(biāo)題化合物(0.033g，78％)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ9.42(br s，1H)，7.36-7.30(m，3H)，7.17-7.15m，2H)，6.95(s，1H)，3.54-3.56(m，4H)，2.84(s，3H)，2.43(dd，J＝5.8，5.6Hz，2H)，2.35(dd，J＝5.8，5.6Hz，2H)，1.48(s，9H)。
LCMSm/e371(M+H)+。
制備4-(1-苯基亞甲基-1-(N′-異丁酰基)甲酰肼)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 一般方法在0℃向4-(1-苯基亞甲基-1-甲酰肼)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.280g，0.85mmol)在H2O(5mL)中的懸浮液(含有Na2CO3(0.085g，0.85mmol))加入異丁酰氯(0.089mL，0.85mmol)。在室溫下48h后，再次加入0.089mL(0.85mmol)異丁酰氯，繼續(xù)攪拌4h。然后將混合物用飽和NH4Cl猝滅，用EtOAc(X3)萃取。洗滌合并的有機(jī)層(H2O，鹽水)，干燥(Na2SO4)，然后蒸發(fā)得到無(wú)色泡沫狀標(biāo)題化合物(0.163g，48％)。此產(chǎn)物足夠純凈，直接用于下一步驟無(wú)需再提純LCMSm/e 400(M-H)-。
制備4-(1-苯基亞甲基-1-(N′-環(huán)丙基羰基)甲酰肼)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 按照以上的一般方法制備得到無(wú)色泡沫狀標(biāo)題化合物(59％收率)LCMSm/e400(M+H)+。
制備4-(1-苯基亞甲基-1-(N′-丙?；?甲酰肼)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 按照以上的一般方法制備得到無(wú)色泡沫狀標(biāo)題化合物(20％收率)LCMSm/e388(M+H)+。
制備4-(1-苯基亞甲基-1-(N′-甲氧基羰基)甲酰肼)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 按照以上的一般方法制備得到無(wú)色泡沫狀標(biāo)題化合物(40％收率)LCMSm/e388(M-H)-。
制備4-(1-苯基亞甲基-1-(N′-羥甲基羰基)甲酰肼)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 將4-(1-苯基亞甲基-1-甲酰肼)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.250g，0.75mmol)、EDCI(0.202g，1.06mmol)和HOBt(0.143g，1.06mmol)的CH2Cl2溶液在室溫?cái)嚢?0min，然后加入乙醇酸(0.060g，0.75mmol)。攪拌溶液48h，將其用水稀釋，分離各層。水相用CH2Cl2(X2)萃取，干燥合并的有機(jī)層(Na2SO4)。真空除去溶劑后，殘余物用快速色譜法提純(SiO2/15％MeOH-CH2Cl2)得到無(wú)色泡沫狀標(biāo)題化合物(0.058g，20％)LCMSm/e 388(M-H)-。
制備4-(1-苯基亞甲基-1-(N′-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基羰基)甲酰肼)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 在0℃將4-(1-苯基亞甲基-1-(N′-羥甲基羰基)甲酰肼)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.058g，0.15mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBS-Cl)(0.027g，0.18mmol)的DMF(3mL)溶液用咪唑(0.022g，0.33mmmol)處理，然后將混合物升至室溫，連續(xù)攪拌48h。然后將反應(yīng)物傾入水中，用EtOAc(X3)萃取。洗滌合并的有機(jī)層(H2O X3，鹽水)，干燥(Na2SO4)，然后蒸發(fā)。殘余物用快速色譜法提純(SiO2/己烷-EtOAc，7∶3)得到標(biāo)題化合物(0.022g，29％)LCMSm/e 502(M-H)-。
制備4-[1-苯基亞甲基-1-(5-異丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)]哌啶-1-甲酸叔丁酯 方法A4-(1-苯基亞甲基-1-(N′-異丁酰基)甲酰肼)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.163g，0.41mmol)的CH3CN(5mL)懸浮液中加入iPr2NEt(0.49mL，2.8mmol)和PPh3(0.435g，1.66mmol)，在5min后加入六氯乙烷(0.221g，0.93mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?h，然后真空除去溶劑，殘余物在EtOAc-H2O間分配。分離出有機(jī)相，水相再用EtOAc萃取。洗滌合并的有機(jī)相(H2O，鹽水)，干燥(Na2SO4)，然后蒸發(fā)。殘余物用快速色譜法提純(SiO2/己烷-EtOAc，1∶1)得到無(wú)色固體標(biāo)題化合物(0.077g，49％)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.35(m，3H)，7.21-7.19(m，2H)，3.61(dd，J＝5.5，6.1Hz，2H)，3.46(dd，J＝5.8，6.1Hz，2H)，2.88(t，J＝5.8Hz，2H)，2.34(t，J＝5.8Hz，2H)，1.49(s，9H)，1.33(d，J＝7Hz，6H)。
LCMSm/e 384(M+H)+。
制備4-[1-苯基亞甲基-1-(5-環(huán)丙基-1，3，4-噁二唑-2-.基)]哌啶-1-甲酸叔丁酯 按照以上方法A制備得到無(wú)色固體標(biāo)題化合物(57％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.35(m，3H)，7.20-7.17(m，2H)3.60(t，J＝5.8Hz，2H)，3.45(t，J＝5.8Hz，2H)，2.86(dd，J＝5.5，6.1Hz，2H)，2.32((dd，J＝5.5，6.1Hz，2H)，2.11-2.05(m，1H)，1.48(s，9H)，1.12-1.02(m，4H)。
LCMSm/e 382(M+H)+制備4-[1-苯基亞甲基-1-(5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-基)]哌啶-1-甲酸叔丁酯 按照以上方法A制備得到無(wú)色固體標(biāo)題化合物(85％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.35(m，3H)，7.21-7.19(m，2H)，4.16(s，3H)，3.60(dd，J＝5.5，6.1Hz，2H)，3.45(dd，J＝5.8，6.1Hz，2H)，2.87(t，J＝5.8Hz，2H)，2.30(t，J＝5.8Hz，2H)，1.48(s，9H)。
LCMSm/e 372(M+H)+。
制備4-[1-苯基亞甲基-1-(5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)]哌啶-1-甲酸叔丁酯 按照以上方法A制備，通過(guò)快速色譜法提純(SiO2/己烷-EtOAc，65∶35)得到無(wú)色固體標(biāo)題化合物(74％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.35(m，3H)，7.18-7.21(m，2H)，4.80(s，2H)，5.8(t，J＝5.8Hz，2H)，3.46(t，J＝5.8Hz，2H)，2.93(t，J＝5.8Hz，2H)，2.33(t，J＝5.8Hz，2H)，1.49(s，9H)，0.84(s，9H)，0.03(s，6H)。
LCMSm/e 486(M+H)+。
制備4-甲氧基-7-(1，2，4-三唑-1-基)-6-氮雜吲哚 一般方法在封閉管中，將7-氯-4-甲氧基-6-氮雜吲哚(1.029g，5.62mmol)、1，2，4-三唑(11.6g，30eq)、銅青銅(0.72g，11.2mgatom)和微粉KOH(0.63g，11.2mmol)混合物在160℃(油浴溫度)加熱18h。將冷卻的混合物溶于MeOH，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾所得漿狀物。蒸發(fā)濾液，將殘余物溶于EtOAc，過(guò)濾所得懸浮液。重復(fù)此過(guò)程，隨后使所得溶液吸附在硅膠上，真空除去揮發(fā)分。將此固體置于硅膠色譜柱頂端，用10-50％EtOAc-CH2Cl2洗脫得到乳白色固體標(biāo)題化合物(0.697g，58％)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ10.23(s，1H)，9.23(s，1H)，8.16(s，1H)，7.59(s，1H)，7.40(dd，J＝2.2，3.1，1H)，6.74(dd，J＝2.2，3.1，1H)，4.06(s，3H)。
LCMSm/e 216(M+H)+。
制備4-甲氧基-7-(1，2，4-三唑-1-基)-6-氮雜吲哚-3-基-乙醛酸 一般方法AlCl3(0.665g，5.0mmol)的4mL CH2Cl2-MeNO2(4∶1)混合物中加入固體4-甲氧基-7-(1，2，4-三唑-1-基)-6-氮雜吲哚(0.108g，0.50mmol)。所得溶液中滴加甲基乙二酰氯(0.185mL，2.0mmol)，然后將混合物在室溫?cái)嚢?6h。然后將反應(yīng)混合物小心傾入20％醋酸銨水溶液中，加入EtOAc。過(guò)濾所得乳狀液，將殘余物用EtOAc再次洗滌。洗滌有機(jī)相(鹽水)，干燥(Na2SO4)，然后蒸發(fā)，殘余物用MeOH研磨得到黃色固體4-甲氧基-7-(1，2，4-三唑-1-基)-6-氮雜吲哚-3-基-乙醛酸甲酯(0.069g，46％)MS m/e 300(M-H)-。將此產(chǎn)物(0.069g，0.229mmol)溶于3mL MeOH，加入1M K2CO3(0.9mL，0.9mmol)，在室溫?cái)嚢杌旌衔?0h。然后將溶液用相同體積的水稀釋，真空濃縮。在0℃冷卻所得水溶液，用6N HCl酸化至pH1-2。由此獲得嫩黃色沉淀，將其濾出，依次用0.1N冷HCl、乙醚洗滌。將濕固體懸浮于乙醚中，用超聲波處理，然后濾出，真空干燥得到黃色粉末狀標(biāo)題化合物(0.049g，75％)1Hnmr(400MHz，DMSO)δ12.53(s，1H)，9.42(s，1H)，8.47(s，1H)，8.28(s，1H)，7.91(s，1H)，3.99(s，3H)。
LCMSm/e 286(M-H)-。
制備4-甲氧基-7-(3-甲基-吡唑-1-基)-6-氮雜吲哚 按照以上的一般方法制備得到奶油色固體(46％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ10.66(br s，1H)，8.55(s，1H)，7.57(s，1H)，7.41(dd，J＝3.2，2.3Hz，1H)，6.71(dd，J＝3.2，2.3Hz，1H)，6.30(d，J＝2.5Hz，1H)，4.06(s，3H)，2.45(s，3H)。
LCMSm/e 229(M+H)+。
制備4-甲氧基-7-(3-甲基-吡唑-1-基)-6-氮雜吲哚-3-基-乙醛酸 按照以上的一般方法制備得到奶油色固體(整個(gè)收率25％)1Hnmr(400MHz，DMSO)δ12.33(s，1H)，8.57(s，1H)，8.29(s，1H)，7.85(s，1H)，6.47(s，1H)，3.98(s，3H)，2.54(s，3H)。
LCMSm/e 301(M+H)+。
制備4-甲氧基-7-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)-6-氮雜吲哚 按照以上一般方法制備，通過(guò)制備型HPLC提純(YMC-Pack C-18，30×100mm；10-90％MeCN-H2O/0.05％NH4OAc)得到奶油色固體標(biāo)題化合物(30％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ10.26(br s，1H)，9.27(s，1H)，7.62(s，1H)，7.45(dd，J＝2.5，3.1Hz，1H)，6.77(dd，J＝3.2，2.5Hz)，4.09(s，3H)，2.61(s，3H)。
LCMSm/e 230(M+H)+。
制備4-甲氧基-7-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)-6-氮雜吲哚-3-基乙醛酸 按照以上的一般方法制備得到固體標(biāo)題化合物(％收率)1Hnmr(400MHz，DMSO)δ12.4(br s，1H)，9.24(s，1H)，8.28(d，J＝3.5Hz，1H)，7.86(s，1H)，3.96(s，3H)，2.48(s，3H)。
LCMSm/e 302(M+H)+。
制備4-甲氧基-7-(1，2，3-三唑-1-基)-6-氮雜吲哚
按照以上的一般方法制備得到白色固體標(biāo)題化合物(32％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ10.36(br s，1H)，8.80(s，1H)，7.90(s，1H)，7.68(s，1H)，7.48(br s，1H)，6.81(br s，1H)，4.11(s，3H)。
LCMSm/e 216(M+H)+。
制備4-甲氧基-7-(1，2，3-三唑-1-基)-6-氮雜吲哚-3-基-乙醛酸 按照以上的一般方法制備得到淡棕色固體標(biāo)題化合物(整個(gè)收率26％)1Hnmr(400MHz，DMSO)δ12.75(br s，1H)，8.94(s，1H)，8.28(d，J＝3.5Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.96(s，1H)，3.99(s，3H)。
LCMSm/e 288(M+H)+。
制備4-甲氧基-7-吡嗪基-6-氮雜吲哚 7-溴-4-甲氧基-6-氮雜吲哚(1.160g，5.11mmol)和2-(三-正丁基甲錫烷基)吡嗪(2.07g，5.62mmol)的25mL無(wú)水DMF混合物中通入氬氣流脫氣10min。此溶液中加入四(三苯基膦)鈀(0.590g，0.511mmol)和CuI(0.097g，0.511mmol)，將混合物在封閉管中于90℃加熱4h。用MeOH通過(guò)甲磺酸SCX柱過(guò)濾冷卻的混合物(7×3g)，以除去三苯基氧化膦。蒸發(fā)濾液，殘余物用MeOH研磨得到淺黃色固體標(biāo)題化合物(0.612g，53％)1Hnmr(400MHz，DMSO-d6)δ11.79(br s，1H)，9.63(d，J＝1.5Hz，1H)，8.75(m，1H)，8.64(d，J＝2.6Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.56(dd，J＝3.0，2.6Hz，1H)，6.64(dd，J＝3.0，2.0Hz，1H)，4.08(s，3H)。
LCMSm/e 227(M+H)+。
制備4-甲氧基-7-吡嗪基-6-氮雜吲哚-3-基-乙醛酸 AlCl3(3.09g，23.2mmol)的20mL CH2Cl2-MeNO2(4∶1)混合物中加入4-甲氧基-7-吡嗪基-6-氮雜吲哚(0.525g，2.32mmol)固體。所得暗紅色溶液中滴加甲基乙二酰氯(0.853mL，9.28mmol)，然后將混合物在室溫?cái)嚢?.5h。然后將反應(yīng)混合物小心傾入20％冷醋酸銨水溶液中，加入EtOAc。過(guò)濾所得乳狀液，殘余物用EtOAc再次洗滌。分離出有機(jī)相，水相再次用EtOAc萃取。干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)，然后蒸發(fā)得到淺褐色固體4-甲氧基-7-吡嗪基-6-氮雜吲哚-3-基-乙醛酸甲酯(0.494g，68％)LCMS m/e 313(M+H)+。將此產(chǎn)物(0.456g，1.46mmol)溶于20mL MeOH，加入1M K2CO3(5.84mL，5.84mmol)，在室溫?cái)嚢杌旌衔?0min。然后將溶液用水(4mL)稀釋，真空濃縮。所得水溶液在0℃冷卻，用6N HCl酸化至pH1-2。由此獲得嫩黃色沉淀，將其過(guò)濾，用0.1N冷HCl和乙醚洗滌，真空干燥得到黃色固體標(biāo)題化合物(0.309g，71％)1Hnmr(400MHz，DMSO-d6)δ12.72(br s，1H)，9.62(d，J＝1.5Hz，1H)，8.78(m，1H)，8.71(d，J＝2.5Hz，1H)，8.33(d，J＝3.0Hz，1H)，8.25(s，1H)，4.05(s，3H)。
LCMSm/e 299(M+H)+。
實(shí)施例70制備1-[4-(1-苯基-1-(吡嗪基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-(4-甲氧基-7-吡嗪基-6-氮雜吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮 一般方法4-(1-苯基-1-(吡嗪-2-基)-亞甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.028g，0.080mmol)的無(wú)水CH2Cl2(2mL)溶液用TFA(0.40mL)處理。將混合物攪拌1h后，蒸發(fā)揮發(fā)分，將殘余物溶于CHCl3(4mL)。此混合物中加入4-甲氧基-7-吡嗪基-6-氮雜吲哚-3-基-乙醛酸(0.027g，0.080mmol)、iPr2NEt(0.14mL，0.80mmol)，然后加入BOPCl(0.020g，0.080mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?h，然后真空除去溶劑。殘余物在EtOAc-H2O間分配，分離出有機(jī)相，水相再用EtOAc萃取。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，然后蒸發(fā)。殘余物通過(guò)制備型HPLC提純得到黃色固體標(biāo)題化合物(0.014g，37％)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ11.72，(s，br，1H)，9.84(s，1H)，8.60(s，2H)，8.51(dd，J＝2.5，1.5Hz，1H)，8.43(d，J＝2.5Hz，1H)，8.38(dd，J＝2.5，1.5Hz，1H)，8.34(d，J＝1.5Hz，1H)，8.23(d，J＝3.1Hz，1H)，8.16(d，J＝1.3Hz，1H)，7.40-7.30(m，2H)，7.20-7.13(m，2H)，4.12(s，3H)，3.86(dd，J＝5.8，6.0Hz，1H)，3.81(dd，J＝5.8，6.0Hz，1H)，3.59(dd，J＝5.8，5.3Hz，1H)，3.55(dd，J＝5.8，5.6Hz，1H)，2.61(t，J＝5.8Hz，1H)，2.55(m，2H)，2.49(dd，J＝5.8，5.6Hz，1H)。
LCMSm/e 532(M+H)+。
化合物實(shí)施例71-100按照實(shí)施例70介紹的方法制備。
實(shí)施例71制備1-[4-(1-苯基-1-(吡啶-3-基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-(4-甲氧基-7-吡嗪基-6-氮雜吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮 按照以上的一般方法制備得到淡棕色固體標(biāo)題化合物(42％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ11.72(s，1H)，9.82(s，1H)，8.52-8.42(m，2H)，8.22(d，J＝3.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.37-7.22(m，4H)，7.09(m，2H)，4.12(s，3H)，3.80(m，2H)，3.54(m，2H)，2.49(m，4H)。
LCMSm/e 531(M+H)+。
實(shí)施例72制備1-[4-(1-苯基-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-(4-甲氧基-7-吡嗪基-6-氮雜吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮 按照以上的一般方法制備得到淺黃色固體標(biāo)題化合物(35％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ11.72(s，1H)，9.83(s，0.5H)，9.81(s，0.5H)，8.59(d，J＝3.1Hz，1H)，8.23(dd，J＝5.3，3.1Hz，1H)，8.15(d，J＝5.3Hz，1H)，7.44-7.32(m，3H)，7.21-7.15(m，3H)，4.11(s，1.5H)，4.10(s，1.5H)，3.93(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，3.75(dd，J＝5.8，5.6Hz，1H)，3.67(t，J＝5.8Hz，1H)，3.06(dd，J＝6.0，5.6Hz，1H)，2.49(dd，J＝6.0，5.6Hz，1H)，2.40(dd，J＝6.0，5.8Hz，1H)，2.47(s，1.5H)，2.42(s，1.5H)。
LCMSm/e 536(M+H)+。
實(shí)施例73制備1-[4-(1-苯基-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(1，2，3-三唑-1-基)-6-氮雜吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮 按照以上的一般方法制備得到白色固體標(biāo)題化合物(50％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ11.07(br s，1H)，8.80(br s，1)，8.30(t，J＝3.5Hz，1H)，7.94(br s，1H)，7.86(d，J＝5.6Hz，1H)，7.41(m，3)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，4.1(3H 2s)，3.96(t，J＝5.6Hz，1H)，3.78(t，J＝5.6Hz，1H)，3.71(t，J＝5.6Hz，1H)，3.53(t，J＝5.6Hz，1H)，3.09(t，J＝6.1Hz，1H)，3.05(t，J＝6.1Hz，1H)，2.52(t，J＝6.1Hz，1H)，2.50(s，1.5H)，2.47(s，1.5H)，2.46(t，J＝6.1Hz，1H)。
LCMSm/e 525(M+H)+。
實(shí)施例74制備1-[4-(1-苯基-1-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(1，2，3-三唑-1-基)-6-氮雜吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮 按照以上的一般方法制備得到白色固體標(biāo)題化合物(38％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ11.07(m，1H)，8.85(m，1H)，8.30(brs，1)，7.95(br s，1H)，7.86(d，J＝6.1Hz，1H)，7.41(m，3)，7.24(d，J＝6.1Hz，1H)，7.20(d，J＝6.1Hz，1H)，4.13(s，1.5H)，4.08(s，1.5H)，3.96(t，J＝5.6Hz，1H)，3.78(t，J＝5.6Hz，1H)，3.71(t，J＝5.6Hz，1H)，3.54(t，J＝5.6Hz，1H)，3.09(t，J＝6.1Hz，1H)，3.04(t，J＝6.1Hz，1H)，2.81(q，J＝7.58Hz，2H)，2.53(t，J＝6.1Hz，1H)，2.47(t，J＝6.1Hz，1H)，1.35(t，J＝7.6Hz，1.5H)，1.31(t，J＝7.6Hz，1.5H)。
LCMSm/e 539(M+H)+。
實(shí)施例75制備1-[4-(1-苯基-1-(5-異丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(1，2，3-三唑-1-基)-6-氮雜吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮 按照以上的一般方法制備得到白色固體標(biāo)題化合物(50％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ1.08(m，1H)，8.80(m，1H)，8.30(t，J＝3.0Hz，1H)，7.94(br s，1H)，7.86(d，J＝6.1Hz，1H)，7.41(m，3)，7.24(d，J＝6.1Hz，1H)，7.20(d，J＝6.1Hz，1H)，4.14(s，1.5H)，4.10(s，1.5H)，3.96(t，J＝6.1Hz，1H)，3.78(t，J＝5.6Hz，1H)，3.71(t，J＝6.1Hz，1H)，3.54(t，J＝5.6Hz，1H)，3.10(m，1H)；3.08(t，J＝5.6Hz，1H)，3.03(t，J＝6.1Hz，1H)，2.54(t，J＝6.1Hz，1H)，2.48(t，J＝6.1Hz，1H)，1.35(d，J＝7.1Hz，3H)，1.32(d，J＝7.1Hz，3H)。
LCMSm/e 553(M+H)+。
實(shí)施例76制備1-[4-(1-苯基-1-(5-環(huán)丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(1，2，3-三唑-1-基)-6-氮雜吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮 按照以上的一般方法制備得到白色固體標(biāo)題化合物(45％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ11.07(m，1H)，8.80(m，1H)，8.30(t，J＝3.0Hz，1H)，7.93(br s，1H)，7.86(d，J＝5.5Hz，1H)，7.40(m，3H)，7.22(d，J＝6.6Hz，1H)，7.18(d，J＝6.6Hz，1H)，4.11(s，1.5H)，4.10(s，1.5H)，3.95(t，J＝6.1Hz，1H)，3.77(t，J＝5.5Hz，1H)，3.70(t，J＝5.5Hz，1H)，3.53(t，J＝5.5Hz，1H)，3.07(t，J＝.56Hz，1H)，3.02(t，J＝5.5Hz，1H)，2.52(t，J＝5.5Hz，1H)，2.46(t，J＝5.5Hz，1H)，2.08(m，1H)，1.07(m，4H)。
LCMSm/e 551(M+H)+。
實(shí)施例77制備1-[4-(1-苯基-1-(5-羥基-1，3，4-噁二唑-2-基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(1，2，3-三唑-1-基)-6-氮雜吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮 按照以上的一般方法制備得到白色固體標(biāo)題化合物(6％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ11.08(m，1H m)，8.74(m，1H)，8.29(t，J＝3.0Hz，1H)，7.92(br s，1H)，7.86(d，J＝8.6Hz，1H)，7.42(m，3H)，7.23(d，J＝6.1Hz，1H)，7.19(d，J＝6.1Hz，1H)，4.14(s，1.5H)，4.09(s，1.5H)，3.94(t，J＝6.1Hz，1H)，3.76(t，J＝6.1Hz，1H)，3.69(t，J＝5.6Hz，1H)，3.52(t，J＝5.6Hz，1H)，3.04(t，J＝6.1Hz，1H)，2.99(t，J＝6.1Hz，1H)，2.46(t，J＝6.1Hz，1H)，2.40(t，J＝6.1Hz，1H)。
LCMSm/e 527(M+H)+。
實(shí)施例78制備1-[4-(1-苯基-1-(3-羥甲基苯基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(1，2，3-三唑-1-基)-6-氮雜吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮 按照以上的一般方法制備得到白色固體標(biāo)題化合物(46％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ11.02(m，1H)，8.75(br s，1H)，8.26(t，J＝3.0Hz，1H)，7.92(br s，1H)，7.86(s，1H)，7.32(m，4H)，7.15(m，5H)，4.71(s，1H)，4.66(s，1H)，4.12(s，3H)，3.81(t，J＝5.5Hz，2H)，3.54(t，J＝5.5Hz，2H)，2.54(t，J＝5.5Hz，2H)，2.46(t，J＝5.5Hz，2H)。
LCMSm/e 549(M+H)+。
實(shí)施例79制備1-[4-(1-苯基-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(1，2，4-三唑-1-基)-6-氮雜吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮
按照以上的一般方法制備得到白色固體標(biāo)題化合物(50％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ10.98(m，1H)，8.27(d，J＝3.5Hz，1H)，8.26(d，J＝3.5Hz，1H)，7.80(d，J＝5.0Hz，1H)，7.42(m，3H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)4.08(s，3H)，3.95(t，J＝6.1Hz，1H)，3.77(t，J＝5.5Hz，1H)，3.70(t，J＝5.5Hz，1H)，3.53(t，J＝5.5Hz，1H)，3.09(t，J＝6.1Hz，1H)，3.04(t，J＝6.1Hz，1H)，2.52(t，J＝5.5Hz，1H)，2.50(s，1.5H)，2.46(s，1.5H)，2.46(t，J＝5.5Hz，1H)，LCMSm/e 525(M+H)+。
實(shí)施例80制備1-[4-(1-苯基-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)-6-氮雜吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮 按照以上的一般方法制備得到白色固體標(biāo)題化合物(73％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ11.01(s，0.5H)，11.00(s，0.5H)，9.10(s，0.5H)，9.09(s，0.5H)，8.21(m，1H)，7.74(s，0.5H)，7.73(s，0.5H)，7.39(m，3H)，7.19(m，2H)，4.04(s，3H)，3.92(t，J＝6.1Hz，1H)，3.74(t，J＝6.1Hz，1H)，3.67(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，3.49(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，3.06(t，J＝6.1Hz，1H)，3.00(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，2.56(s，1.5H)，2.55(s，1.5H)，2.49(m，1H)，2.47(s，1.5H)，2.43(s，1.5H)，2.42(m，1H)。
LCMSm/e 539(M+H)+。
實(shí)施例81制備1-[4-(1-苯基-1-(5-異丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)-6-氮雜吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮 按照以上的一般方法制備得到白色固體標(biāo)題化合物(54％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ11.02(s，0.5H)，11.00(s，0.5H)，9.11(s，0.5H)，9.10(s，0.5H)，8.21(dd，J＝3.0，5.6Hz，1H)，7.74(s，0.5)，7.73(s，0.5H)，7.37(m，3H)，7.18(m，2H)，4.03(s，3H)，3.92(t，J＝6.1Hz，1H)，3.75(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，3.66(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，3.49(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，3.08(m，1H)，3.05(m，1H)，2.99(t，J＝5.6Hz，1H)，2.56(s，1.5H)，2.55(s，1.5H)，2.50(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，2.44(t，J＝5.6Hz，1H)，1.30(m，6H)。
LCMSm/e 567(M+H)+。
實(shí)施例82制備1-[4-(1-苯基-1-(5-環(huán)丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)-6-氮雜吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮 按照以上的一般方法制備得到白色固體標(biāo)題化合物(51％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ11.02(s，0.5H)，11.01(s，0.5H)，9.10(s，0.5H)9.09(s，0.5H)，8.21(d，J＝3.0Hz，0.5H)，8.19(d，J＝3.0Hz，0.5H)，7.73(s，0.5H)，7.72(s，0.5H)，7.43-7.29(m，3H)，7.19-7.14(m，2H)，4.03(s，3H)，3.91(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，3.74(m，1H)，3.65(m，1H)，3.48(t，J＝5.6Hz，1H)，3.03(t，J＝6.1Hz，1H)，2.98(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，2.55(s，1.5H)，2.54(s，1.5H)，2.48(t，J＝6.1Hz，1H)，2.42(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，2.05(m，1H)，1.03(m，4H)。
LCMSm/e 565(M+H)+。
實(shí)施例83制備1-[4-(1-苯基-1-(5-羥基-1，3，4-噁二唑-2-基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)-6-氮雜吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮 按照以上的一般方法制備得到白色固體標(biāo)題化合物(52％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ11.03(s，0.5H)，11.01(s，0.5H)，9.10(s，0.5H)，9.09(s，0.5H)，8.23(d，J＝3.0Hz，0.5H)，8.21(d，J＝3.0Hz，0.5H)，7.76(s，0.5H)，7.74(s，0.5H)，7.45-7.30(m，3H)，7.20-7.14(m，2H)，4.04(s，3H)，3.90(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，3.72(m，1H)，3.64(m，1H)，3.47(m，1H)，3.00(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，2.95(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，2.56(s，1.5H)，2.55(s，1.5H)，2.42(t，J＝6.1Hz，1H)，2.36(t，J＝5.6Hz，1H)，1.68(br s 1H)。
LCMSm/e 541(M+H)+。
實(shí)施例84制備1-[4-(1-苯基-1-(3-羥甲基苯基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)-6-氮雜吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮 按照以上的一般方法制備得到白色固體標(biāo)題化合物(36％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ10.99(s，1H)，9.09(s，1H)，8.20(d，J＝3.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.35-7.03(m，9H)，4.67(s，1H)，4.62(s，1H)，4.05(s，3H)，3.77(t，J＝5.6Hz，2H)，3.50(m，2H)，2.55(s，3H)，2.50(m，2H)，2.42(m，2H)，1.55(br s，1H)。
LCMSm/e 563(M+H)+。
實(shí)施例85制備1-[4-(1-苯基-1-(3，5-二氟苯基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)-6-氮雜吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮
按照以上的一般方法制備得到白色固體標(biāo)題化合物(57％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ11.00(s，1H)，9.10(s，1H)，8.21(m，1H)，7.74(s，1H)，7.37-7.20(m，3H)，7.09(m，2H)，6.73-6.60(m，3H)，4.05(s，3H)，3.78(m，2H)，3.51(m，2H)，2.55(s，3H)，2.50(m，2H)，2.42(m，2H)。
LCMSm/e 569(M+H)+。
實(shí)施例86制備1-[4-(1-苯基-1-(2，5-二甲氧基吡啶-3-基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)-6-氮雜吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮 按照以上的一般方法制備得到白色固體標(biāo)題化合物(24％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ10.99(s，1H)，9.09(s，1H)，8.19(dd，J＝2.0，3.5Hz，1H)，7.74(d，J＝1.5Hz，1H)，7.31-7.08(m，6H)，6.27(d，J＝8.1Hz，0.5H)，6.22(d，J＝8.1Hz，0.5H)，4.05(s，3H)，3.91(s，1.5H)，3.90(s，1.5H)，3.87(s，1.5H)，3.85(s，1.5H)，3.78(m，2H)，3.51(m，2H)，2.55(s，3H)，2.51(br s，1H)，2.44(br s，1H)，2.32(br s，1H)，2.24(m，1H)。
LCMS m/e 594(M+H)+。
實(shí)施例87制備1-[4-(1-苯基-1-(5-羧基乙基-吡嗪-3-基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)-6-氮雜吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮 按照以上的一般方法制備得到淡棕色固體標(biāo)題化合物(56％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ11.02(s，0.5H)，11.01(s，0.5H)，9.09(s，0.5H)，9.08(s，0.5H)，8.21(m，1H)，7.74(s，0.5)，7.73(s，0.5H)，7.41-7.24(m，3H)，7.14(m，2H)，6.68(s，0.5H)，6.63(s，0.5H)，4.36(m，2H)，4.04(s，3H)，3.85(t，J＝6.1Hz，1H)，3.75(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，3.60(t，J＝5.6Hz，1H)，3.50(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，2.81(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，2.75(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，2.55(s，1.5H)，2.54(s，1.5H)，2.48(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，2.41(t，J＝5.6Hz，1H)，1.60(br s，1H)，1.36(m，3H)。
LCMSm/e 595(M+H)+。
表2典型的4-甲氧基-7-取代的-6-氮雜吲哚衍生物
實(shí)施例101制備{1-[2-(7-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-2-氧代-乙酰基]-哌啶-4-叉基}-苯基-乙腈 (7-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-氧代-乙酸(1.5g，6.7mmol)和苯基哌啶-4-叉基乙腈(1.3g，6.7mmol)的DMF(50mL)溶液中加入DEPBT(3.15g，10.5mmol)和乙基二異丙胺(6.1mL，35mmol)。將溶液攪拌20h，真空濃縮，在5％Na2CO3(aq)(80mL)和EtOAc(5×100mL)間分配。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾，濃縮。殘余物用Biotage色譜法(SiO2，30％EtOAc/Hex-100％EtOAc)以及制備型HPLC提純得到黃色固體標(biāo)題化合物(300mg，0.74mmol，11％)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.80(s，0.5H)，8.80(s，0.5H)，8.64(d，J＝6.4Hz，0.5H)，8.61(d，J＝6.4Hz，0.5H)，7.90(d，J＝6.4Hz，0.5H)，7.87(d，J＝6.4Hz，0.5H)，7.49-7.30(m，5H)，3.96(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，3.79(t，J＝5.8Hz，1H)，3.77(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，3.60(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，2.97(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，2.88(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，2.65(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，2.56(dd，J＝6.1，5.8HZ，1H)。
LCMSm/e 405(M+H)+。
實(shí)施例102{1-[2-氧代-2-(7-吡嗪-2-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-乙?；鵠-哌啶-4-叉基}-苯基-乙腈 在封閉管中，將實(shí)施例101化合物(30mg，0.074mmol)、2-三丁基錫烷基吡嗪(82mg，0.22mmol)、Pd(PPh3)4(88mg，0.076mmol)和二噁烷(1mL)的混合物在140℃加熱15h。反應(yīng)混合物用MeOH稀釋，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮。殘余物通過(guò)制備型HPLC提純得到黃色油狀標(biāo)題化合物(2.6mg，0.0058mmol，9％)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ9.65(s，0.5H)，9.64(s，0.5H)，8.98(br s，1H)，8.87(brs，1H)，8.81(d，J＝6.1Hz，0.5H)，8.78(d，J＝6.1Hz，0.5H)，9.77(s，0.5H)，8.76(s，0.5H)，8.50(d，J＝6.1Hz，0.5H)，8.47(d，J＝6.1Hz，0.5H)，7.52-7.31(m，5H)，3.99(t，J＝6.1Hz，1H)，3.83(t，J＝6.1Hz，1H)，3.80(t，J＝6.1Hz，1H)，3.64(t，J＝6.1Hz，1H)，2.99(t，J＝6.1Hz，1H)，2.91(t，J＝6.1Hz，1H)，2.67(t，J＝6.1Hz，1H)，2.59(t，J＝6.1Hz，1H)。
LCMSm/e 449(M+H)+。
實(shí)施例103{1-[2-(7-噁唑-2-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-2-氧代-乙?；鵠-哌啶-4-叉基}-苯基-乙腈 在封閉管中，將實(shí)施例101的化合物(30mg，0.074mmol)、2-三丁基錫烷基噁唑(106mg，0.30mmol)、Pd(PPh3)4(129mg，0.112mmol)和二噁烷(1mL)的混合物在120℃加熱15h。將反應(yīng)混合物用MeOH稀釋，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮。殘余物通過(guò)制備型HPLC提純得到黃色油狀標(biāo)題化合物(11.3mg，0.026mmol，39％)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.80(d，J＝6.1Hz，0.5H)，8.78(s，0.5H)，8.78(s，0.5H)，8.77(d，J＝6.1Hz，0.5H)，8.38(br s，1H)，8.36(br s，1H)，8.32(d，J＝5.8Hz，0.5H)，8.29(d，J＝6.1Hz，0.5H)，7.73(br s，0.5H)，7.72(br s，0.5H)，7.50-7.32(m，5H)，3.98(t，J＝6.1Hz，1H)，3.83(dd，J＝6.1，5.5Hz，1H)，3.79(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，3.64(t，J＝5.8Hz，1H)，2.98(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，2.91(t，J＝5.8Hz，1H)，2.66(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，2.58(t，J＝5.8Hz，1H)。
LCMSm/e 438(M+H)+。
實(shí)施例104{1-[2-氧代-2-(7-噻唑-2-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-乙?；鵠-哌啶-4-叉基}-苯基-乙腈 在封閉管中，將實(shí)施例101(30mg，0.074mmol)、2-三丁基錫烷基噁唑(111mg，0.30mmol)、Pd(PPh3)4(172mg，0.149mmol)和二噁烷(1mL)的混合物在120℃加熱15h。將反應(yīng)混合物用MeOH稀釋，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮。殘余物通過(guò)制備型HPLC提純得到橙色固體標(biāo)題化合物(5.6mg，0.012mmol，19％)。
LCMSm/e 454(M+H)+。
實(shí)施例105{1-[2-氧代-2-(7-[1，2，3]三唑-2-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-乙酰基]-哌啶-4-叉基}-苯基-乙腈 在封閉管中，將實(shí)施例101的化合物(34mg，0.084mmol)、1，2，3-三唑(0.40mL，6.9mmol)、銅金屬(5.4mg，0.084mmol)和K2CO3(11.5mg，0.083mmol)的混合物在160℃加熱5h。將反應(yīng)混合物用MeOH(2mL)稀釋，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮。殘余物通過(guò)制備型HPLC提純得到黃色固體標(biāo)題化合物(3.1mg，0.026mmol，39％)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.80-8.67(m，3H)，8.45-8.35(m，3H)，7.52-7.30(m，5H)，3.98(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，3.84(dd，J＝6.1，5.5Hz，1H)，3.80(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，3.65(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，2.99(dd，J＝6.7，5.2Hz，1H)，2.92(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，2.67(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，2.59(dd，J＝6.1，5.5Hz，1H)。
LCMSm/e 438(M+H)+。
實(shí)施例106(1-{2-[7-(6-氨基-吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]-2-氧代-乙酰基}-哌啶-4-叉基)-苯基-乙腈 在封閉管中，將實(shí)施例101的化合物(35mg，0.087mmol)、5-三-正丁基錫烷基吡嗪-2-基胺(135mg，0.35mmol)、Pd(PPh3)4(202mg，0.174mmol)和二噁烷(1mL)的混合物用微波在160℃加熱0.5h。將反應(yīng)混合物用MeOH稀釋，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮。殘余物通過(guò)制備型HPLC提純得到橙色固體標(biāo)題化合物(9.2mg，0.020mmol，23％)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.80(s，0.5H)，8.79(s，0.5H)；8.77(s，0.5H)，8.77(s，0.5H)，8.72(d，J＝6.4Hz，0.5H)，8.69(d，J＝6.4Hz，0.5H)，8.45(d，J＝6.4Hz，0.5H)，8.45(d，J＝6.4Hz，0.5H)，8.16(s，0.5H)，8.15(s，0.5H)，7.50-7.32(m，5H)，3.99(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，3.85(t，J＝6.1Hz，1H)，3.80(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，3.66(dd，J＝6.1，5.5Hz，1H)，2.98(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，2.93(t，J＝5.8Hz，1H)，2.66(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，2.60(t，J＝5.8Hz，1H)。
LCMSm/e 464(M+H)+。
實(shí)施例1071-[4-(溴-苯基-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-(7-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-乙烷-1，2-二酮 (7-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-氧代-乙酸(191mg，0.87mmol)、4-(溴苯基亞甲基)-哌啶鹽酸鹽(245mg，0.85mmol)和二異丙基乙胺(440mg，3.4mmol)的氯仿(10mL)溶液中加入BOPCl(261mg，1.02mmol)。將反應(yīng)物溶液攪拌2天，再次用二異丙基乙胺(440mg，3.4mmol)和BOPCl(130mg，0.50mmol)處理，攪拌3天。濃縮反應(yīng)混合物，溶于MeOH，通過(guò)制備型HPLC提純得到白色固體標(biāo)題化合物(293mg，0.64mmol，75％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.77(d，J＝5.5Hz，0.5H)，8.75-8.72(m，0.5H)，8.72(s，0.5H)，8.71(s，0.5H)，7.69-7.61(m，1H)，7.38-7.20(m，5H)，3.80(t，J＝5.5Hz，1H)，3.67(br s，1H)，3.58(t，J＝5.5Hz，1H)，3.48(br s，1H)，2.78(t，J＝5.5Hz，1H)，2.68(br s，1H)，2.39(t，J＝5.5Hz，1H)，2.32(br s，1H)，LCMSm/e 458(M+H)+。
實(shí)施例1081-(7-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-2-{4-[(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基-亞甲基]-哌啶-1-基}-乙烷-1，2-二酮 將4-[(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基-亞甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.085mmol)與4.0M HCl的二噁烷(2.0mL)溶液攪拌2h，然后真空濃縮。將所得殘余物(7-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-氧代-乙酸(27mg，0.12mmol)和二異丙基乙胺(0.5mL，2.9mmol)溶于氯仿(2mL)，加入BOPCl(34mg，0.13mmol)。將反應(yīng)溶液攪拌3天，濃縮，溶于MeOH，通過(guò)制備型HPLC提純得到為乳白色固體的標(biāo)題化合物的TFA鹽(43mg，0.075mmol，89％)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.78(s，0.5H)，8.77(s，0.5H)，8.61(d，J＝6.1Hz，0.5H)，8.59(d，J＝6.1Hz，0.5H)，7.86(d，J＝6.1Hz，0.5H)，7.84(d，J＝6.1Hz，0.5H)，7.46-7.18(m，5H)，3.92(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，3.79(t，J＝6.1Hz，1H)，3.75(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，3.62(t，J＝5.8Hz，1H)，3.03(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，2.94(t，J＝5.8Hz，1H)，2.54(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，2.48(s，1.5H)，2.43(s，1.5H)，2.48-2.42(m，1H)。
LCMSm/e 462(M+H)+。
實(shí)施例1091-(7-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-2-{4-[(3，5-二氟-苯基)-苯基-亞甲基]-哌啶-1-基}-乙烷-1，2-二酮 將4-[(3，5-二氟-苯基)-苯基-亞甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(29mg，0.074mmol)與4.0M HCl的二噁烷溶液(2.0mL)攪拌2h，然后真空濃縮。將所得殘余物(7-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-氧代-乙酸(27mg，0.12mmol)和二異丙基乙胺(0.5mL，2.9mmol)溶于氯仿(2mL)，加入BOPCl(34mg，0.13mmol)。將反應(yīng)物溶液攪拌3天，濃縮，溶于MeOH，通過(guò)制備型HPLC提純得到為白色固體的標(biāo)題化合物的TFA鹽(37mg，0.061mmol，83％)。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.71(s，0.5H)，8.70(s，0.5H)，8.59(d，J＝6.1Hz，0.5H)，8.58(d，J＝6.1Hz，0.5H)，7.80(d，J＝6.1Hz，0.5H)，7.79(d，J＝6.1Hz，0.5H)，7.39-7.12(m，5H)，6.87-6.71(m，3H)，3.81(p，J＝5.8Hz，1H)，3.60(p，J＝5.6Hz，1H)，2.52(p，J＝5.8Hz，1H)，3.41(p，J＝6.0Hz，1H)，LCMSm/e 492(M+H)+。
中間體1zz中間體1zz按照以下流程制備 中間體1zzA)發(fā)煙HNO3，H2SO4；B)POBr3/DMF，110℃；C)乙烯基溴化鎂，THF，-78℃-20℃D)AlCl3，甲基乙基氯化咪唑鎓，ClCOCO2Me分離出白色固體中間體1zz。
LC/MS(ES+)m/z(M+H)+＝289。Rt＝0.85min。
中間體2zz 標(biāo)題化合物按照前述的一般方法制備。
中間體3zz 將中間體1zz(760mg，2.65mmol)、中間體2zz(577mg，2.92mmol)、HOBT(811mg，5.30mmol)、EDAC(1.0g，5.30mmol)和NMM(1.80ml，15.90mmol)的DMF(5.0ml)混合物在室溫?cái)嚢?0h。所得溶液用乙酸乙酯(30ml)稀釋，然后用水(25ml×2)和鹽水(20ml)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾，濃縮。殘余物用甲醇結(jié)晶。過(guò)濾后，風(fēng)干固體得到標(biāo)題化合物(385mg，31％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)9.41(bs，1H)；8.27-8.26(m，1H)；8.12-8.10(m，1H)；7.44-7.25(m，5H)；3.95-2.59(m，8H)。LC/MS(ES+)m/z(m+H)+＝469。Rt＝1.52min。
實(shí)施例110{1-[2-(4-氟-7-[1，2，4]三唑-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代-乙?；鵠-哌啶-4-叉基}-苯基-乙腈 按照前述方法(Cu偶合反應(yīng))，用中間體3zz(300mg，0.64mmol)制備標(biāo)題化合物，使用的試劑和用量如下1，2，3-三唑(1.3g，19.2mmol)；碳酸鉀(88mg，0.64mmol)；銅(41mg，0.64mmol)。獲得的標(biāo)題化合物為褐色固體(78mg，27％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)11.09(bs，1H)；9.28-9.27(m，1H)；8.32-8.31(m，1H)；8.22(m，1H)；8.09-8.08(m，1H)；7.49-7.25(m，5H)；3.96-2.61(m，8H)。LC/MS(ES+)m/z(m+H)+＝456，Rt＝1.56min。
實(shí)施例111(1-{2-[7-(3-氨基-吡唑-1-基)-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-2-氧代-乙?；鶀-哌啶-4-叉基)-苯基-乙腈 按照前述一般方法(Cu偶合反應(yīng))，用中間體3zz(105mg，0.22mmol)制備標(biāo)題化合物，使用的試劑和用量如下3-氨基吡唑(450mg，5.41mmol)；碳酸鉀(30mg，0.22mmol)；銅(16mg，0.25mmol)。獲得的標(biāo)題化合物為黃色固體(13.6mg，3.5％)。1HNMR(300MHz，DMSO)12.40(bs，1H)；8.37-8.29(m，2H)；8.08-8.02(m，1H)；7.55-7.35(m，5H)；5.93-5.90(m，1H)；3.85-2.49(m，8H)。LC/MS(ES+)m/z(m+H)+＝470，Rt＝1.57min。
流程31
實(shí)施例112制備1-[4-(1-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙炔-1-基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮雜吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮 如流程31所示，1-[4-(1-溴-1-苯基-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮雜吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮(0.094g，0.195mmol)、PdCl2(PhCN)2(0.005g，0.0117mmol)和CuI(0.005g，0.0252mmol)的哌啶(1.5mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.070mL，0.495mmol)。將混合物在60℃加熱2h，真空除去溶劑。殘余物用EtOAc和H2O稀釋，分離出有機(jī)相，水相再用EtOAc(X2)萃取。洗滌合并的有機(jī)層(H2O，鹽水)，干燥(Na2SO4)，然后蒸發(fā)，殘余物通過(guò)制備型HPLC提純得到無(wú)色固體標(biāo)題化合物(0.038g，39％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.32(s，br，1H)，7.81(d，J＝9.9Hz，1H)，7.33-7.15(m，6H)，3.89和3.87(s，3H)，3.82和3.81(s，3H)，3.59(t，J＝6.0，1H)，3.59(dd，J＝5.3，6.1Hz，1H)，3.50(t，J＝5.8Hz，1H)，2.82，(t，J＝5.8Hz，1H)，2.75，(t，J＝5.8Hz，1H)，2.43，(t，J＝5.8Hz，1H)，2.35，(t，J＝5.8Hz，1H)，0.12和0.06(s，9H)。
LCMS m/e 502(M+H)+。
實(shí)施例113制備1-[4-(1-苯基-1-乙炔基-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮雜吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮 1-[4-(1-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙炔-1-基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮雜吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮(0.035g，0.0699mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入K2CO3(0.010g，0.0724mmol)，在室溫?cái)嚢杌旌衔?h。然后蒸發(fā)混合物，殘余物通過(guò)制備型HPLC提純得到無(wú)色固體標(biāo)題化合物(0.027.g，91％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.10(d，J＝5.3Hz，1H)，7.84(dd，J＝3.0，9.1Hz，1H)，7.35-7.18(m，6H)，3.92和3.91(s，3H)，3.83(s，3H)，3.82(t，J＝5.8Hz，1H)，3.61(t，J＝5.8Hz，1H)，3.52(dd，J＝5.5，6.1Hz，1H)，3.32(t，J＝5.8Hz，1H)，2.84(dd，J＝5.8，6.1Hz，1H)，2.76(dd，J＝5.8，6.1Hz，1H)，2.45(dd，J＝5.8，6.1Hz，1H)，2.37(dd，J＝5.8，6.1Hz，1H)，1.85(br s，1H)。
LCMS m/e 430(M+H)+。
流程47 實(shí)施例114制備1-[4-(1-苯基-1-(2-異丙基乙炔-1-基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮雜吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮 一般方法如流程中47所示，1-[4-(1-溴-1-苯基-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮雜吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮(0.101g，0.208mmol)、PdC12(PhCN)2(0.004g，0.0107mmol)、三-2-呋喃基膦(0.010g，0.045mmol)、CuI(0.004g，0.023mmol)的混合物中加入哌啶(2mL)，然后加入異丙基乙炔(0.11mL，1.07mmol)。在封閉管中，將混合物在100℃加熱3h，然后真空除去溶劑。殘余物通過(guò)制備型HPLC提純得到淺黃色固體標(biāo)題化合物(0.212g，22％)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(1∶1旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)8.02和7.99(s，1H)，7.45和7.43(s，1H)，7.37-7.23(m，6H)，4.04和4.03，(s，3H)，3.93和3.92(s，3H)，3.84(t，J＝5.8Hz，1H)，3.64(dd，J＝5.8，6.0Hz，1H)，3.57(dd，J＝5.5，5.8Hz，1H)，3.36(dd，J＝5.3，6.1Hz，1H)，2.85(dd，J＝5.8，6.1Hz，1H)，2.78(t，J＝5.6Hz，1H)，2.49(t，J＝5.8Hz，1H)，2.73和2.67(五重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.49(t，J＝5.8Hz，1H)，2.41(t，J＝5.6Hz，1H)，1.21和1.14(d，J＝6.8Hz，6H)。
LCMS m/e 472(M+H)+。
實(shí)施例115-118的化合物按照實(shí)施例114的方法制備。
實(shí)施例115制備1-[4-(1-苯基-1-(2-環(huán)丙基乙炔-1-基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮雜吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮 按照一般方法制備得到固體標(biāo)題化合物(21％收率)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.17和9.16，(s，1H)，8.02和8.01，(d，J＝3.3Hz，1H)，7.46和7.43(s，1H)，7.37-7.20(m，5H)，4.05和4.03(s，3H)，3.93和3.92(s，3H)，3.83(dd，J＝5.8，6.0Hz，1H)，3.63(dd，J＝5.5，6.1Hz，1H)，3.56(dd，J＝5.6，6.0Hz，1H)，3.35(dd，J＝5.5，5.8Hz，1H)，2.83(dd，J＝5.8，6.1Hz，1H)，2.75(t，J＝5.8Hz，1H)，2.46(dd，J＝5.8，6.0Hz，1H)，2.38(t，J＝5.8Hz，1H)，1.43-1.32(m，1H)，0.85-0.63(m，4H)。
LCMS m/e 468(M+H)+。
實(shí)施例116制備1-[4-(1-苯基-1-(2-羥甲基乙炔-1-基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮雜吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮 按照一般方法制備，用MeOH結(jié)晶后獲得固體標(biāo)題化合物(22％收率)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.08和8.05(d J＝3.3Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.44(s，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.33-7.23(m，5H)，4.44和4.38(s；2H)，4.05和4.04(s，3H)，3.95和3.94(s，3H)，3.85(dd，J＝5.8，6.0Hz，1H)，3.66(t，J＝5.8Hz，1H)，3.56(t，J＝5.8Hz，1H)，3.38(dd，J＝5.5，5.8Hz，1H)，2.89(dd，J＝6.3，5.6Hz，1H)，2.79(dd，J＝5.8，6.1Hz，1H)，2.50(t，J＝5.8Hz，1H)，2.41(t，J＝5.8Hz，1H)。
LCMS m/e 460(M+H)+。
實(shí)施例117制備1-[4-(1-苯基-1-(2-甲氧基甲基乙炔-1-基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮雜吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮 按照一般方法制備得到固體標(biāo)題化合物(59％收率)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.19和9.14(br s，1H)，8.02和8.01(d，J＝3.3Hz，1H)，7.46和7.44(s，1H)，7.39-7.23(m，5H)，4.28和4.22(s，1H)，4.05和4.04(s，3H)，3.93和3.92(s，3H)，3.90(m，1H)，3.85(dd，J＝5.&，6.1Hz，1H)，3.66(dd，J＝5.8，6.1Hz，1H)，3.58(dd，J＝5.8，5.6Hz，1H)，3.39和3.34(s；3H)，2.88(dd，＝5.8，6.1Hz，1H)，2.81(dd，J＝5.8，5.6Hz，1H)，2.50(dd，J＝5.8，6.3Hz，1H)，2.43(dd，J＝5.8，5.6Hz，1H)。
LCMS m/e 474(M+H)+。
實(shí)施例118制備1-[4-(1-苯基-1-(2-苯基乙炔-1-基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮雜吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮 按照一般方法制備得到固體標(biāo)題化合物(29％收率)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.10(s，1H)，8.04和8.02(d，J＝3.3Hz，1H)，7.46-7.27(m，11H)，4.05和4.04，(s，3H)，3.94和3.93(s，3H)，3.89(m，1H)，3.69(t，J＝5.8Hz，1H)，3.62(dd，J＝5.5，5.8Hz，1H)，3.41(dd，J＝5.1，6.0Hz，1H)，2.97(dd，J＝5.8，6.0Hz，1H)，2.90(dd，J＝5.8，5.5Hz，1H)，2.56(t，J＝5.8Hz，1H)，2.49(t，J＝5.8Hz，1H)。
LCMS m/e 506(M+H)+。
實(shí)施例119制備1-[4-(1-苯基-1-(2-羧基乙炔-1-基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮雜吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮 在-78℃、氬氣氛下，LDA[用iPr2NH(0.15mL，1.070mmol)和n-BuLi(0.52mL，0.936mmol)制備]的THF(3mL)溶液中加入1-[4-(1-苯基-1-乙炔基-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮雜吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮(0.160g，0.373mmol)。將溶液攪拌30min，然后將大量過(guò)量粉狀干冰直接加入燒瓶中?；旌衔锷潦覝剡^(guò)夜，然后用10％HCl水溶液猝滅?；旌衔镉肊tOAc(X3)萃取，洗滌合并的有機(jī)層(H2O，鹽水)，干燥(Na2SO4)，濃縮。殘余物通過(guò)制備型HPLC提純得到無(wú)色固體標(biāo)題化合物(0.026g，15％)1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.15和8.12(s，1H)，7.42-7.26(m，6H)，4.04和4.03，(s，3H)，3.90(s，3H)，3.86-3.88(m 1H)，3.69(dd，J＝5.3，6.3Hz，1H)，3.59(m，1H)，3.42(m，1H)，3.13-3.11(m，1H)，2.97(dd，J＝5.3，6.1Hz，1H)，2.85(dd，J＝5.1，6.3Hz，1H)，2.54(dd，J＝5.5，6.4Hz，1H)，2.44(dd，J＝5.1，6.3Hz，1H)。
LCMS m/e 474(M+H)+。
制備3-三甲基甲錫烷基-5-羧基乙基吡啶 3-溴-5-羧基乙基吡啶(0.108g，0.469mmol)、六甲基二錫(0.088mL，0.422mmol)和四(三苯基膦)鈀(0.010g，0.008mmol)的無(wú)水THF(2mL)混合物中通入氬氣流脫氣10min。然后封閉反應(yīng)容器，將混合物在80℃(油浴溫度)加熱16h。將冷卻的混合物蒸發(fā)至干，殘余物用色譜法處理(SiO2/己烷-EtOAc，1∶1)得到澄清黃色油狀標(biāo)題化合物(0.113g，77％)LCMSm/e 316(M+H)+。
制備4-(1-苯基-1-(5-羧基乙基吡啶-3-基)-亞甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 3-三甲基甲錫烷基-5-羧基乙基吡啶(0.298g，0.949mmol)和4-(1-溴-1-苯基-亞甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.334mL，0.949mmol)的無(wú)水THF(5mL)混合物中通入氬氣流脫氣10min。此溶液中加入雙(三苯基膦)二氯化鈀(0.033g，0.047mmol)，然后封閉反應(yīng)容器，在90℃(油浴溫度)加熱混合物16h。將冷卻的混合物蒸發(fā)至干，殘余物用色譜法處理(SiO2/己烷-EtOAc，7∶3)得到澄清黃色油狀標(biāo)題化合物(0.294g，73％)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.07(s，1H)，8.56(s，1H)，8.01(s，1H)，7.34-7.23(m，3H)，7.10(m，2H)，4.38(m，2H)，3.48(s，4H)，2.36(s，2H)，2.30(s，2H)，1.46(s，9H)，1.38(m，3H)。
LCMSm/e 423(M+H)+。
制備4-(1-苯基-1-(5-羥甲基吡啶-3-基)-亞甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 在10min內(nèi)，4-(1-苯基-1-(5-羧基乙基吡啶-3-基)-亞甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.058g，0.137mmol)的無(wú)水THF(2mL)溶液中分批加入LAH(0.334mL，0.949mmol)。再在室溫?cái)嚢杌旌衔?0min，然后將其用Rochelle氏鹽(5mL)的飽和水溶液猝滅。過(guò)濾所得混合物，將濾液濃縮至干得到澄清褐色油狀標(biāo)題化合物(0.046g，87％)LCMSm/e 381(M+H)+。
實(shí)施例120制備1-[4-(1-苯基-1-(5-羥甲基吡啶-3-基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)-6-氮雜吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮 按照類似于實(shí)施例70的一般方法制備得到白色固體標(biāo)題化合物(8％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ11.00(s，1H)，9.09(s，1H)，8.49-8.41(m，2H)，8.34(s，1H)，8.21(s，0.5H)，8.20(s，0.5H)，7.75(s，1H)，7.43-7.22(m，3H)，7.13-7.07(m，2H)，4.71(s，1H)，4.67(s，1H)，4.05(s，3H)，3.78(m，2H)，3.51(m，2H)，2.55(s，3H)，2.51-2.41(m，4H)，1.60(br s，1H)。
LCMSm/e 564(M+H)+。
實(shí)施例121制備1-[4-(1-苯基-1-(5-羧基乙基吡啶-3-基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)-6-氮雜吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮 按照類似于實(shí)施例70的一般方法制備得到白色固體標(biāo)題化合物(12％收率)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.00(s，1H)，9.09(s，1H)，8.56(m，1H)，8.21(s，1H)，8.01(m，1H)，7.75(s，1H)，7.37-7.07(m，6H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，4.05(s，3H)，3.79(m，2H)，3.53(m，2H)，2.65-2.40(m，4H)，2.55(s，3H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)。
LCMSm/e 606(M+H)+。
其它實(shí)驗(yàn)方法實(shí)施例129a{1-[2-(4-氟-7-[1，2，3]三唑-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代-乙?；鵠-哌啶-4-叉基}-苯基-乙腈 實(shí)施例129a按照實(shí)施例110的類似方法制備。
制備4-[1-氰基-1-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-亞甲基]哌啶 在5℃、氬氣氛下，N-Boc-4-哌啶酮(0.200g，1.00mmol)和2-(氰基甲基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑的無(wú)水THF(5mL)混合物中加入NaHMDS溶液(1M THF溶液，1.1mL，1.1mmol)，然后將混合物在室溫?cái)嚢?6h。反應(yīng)物用MeOH(1mL)猝滅，然后將混合物蒸發(fā)至干。殘余物溶于HCl-二噁烷(4M，2mL)，將反應(yīng)混合物保持在室溫20h，然后再次蒸發(fā)至干。殘余物溶于EtOAc，洗滌(飽和NaHCO3x2，鹽水)，干燥(MgSO4)，然后蒸發(fā)得到深紅色半固體標(biāo)題化合物(0.212g，80％)，將其原樣用于下一步驟LCMS m/e 267(M+H)+。
表X典型氰基乙烯基哌啶中間體 實(shí)施例122制備1-[4-(1-氰基-1-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮雜吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮 一般方法在5℃、氬氣氛下，乙二酰氯(0.030mL，0.34mmol)的DCM(4mL)溶液中加入DMF(0.02mL)，在相同溫度下繼續(xù)攪拌10min。然后在-20℃冷卻混合物，滴加4，7-二甲氧基-6-氮雜吲哚-3-基-乙醛酸(0.060g，0.24mmol)的NMP-DCM(1∶2，1.5mL)溶液，在-20℃繼續(xù)攪拌1h。此混合物中加入4-[1-氰基-1-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-亞甲基]-哌啶(0.064g，0.24mmol)和Hunig氏堿(0.080mL，0.48mmol)的DCM(1.5mL)混合物。在5℃攪拌此混合物1h，然后將其蒸發(fā)至干。殘余物通過(guò)制備型HPLC提純得到淡棕色固體標(biāo)題化合物(0.037g，31％)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.34(m，1H)，8.02(m，3H)，7.50(m，3H)，7.40(m，1H)，4.04(s，3H)，3.97(m，2H)，3.87(s，3H)，3.64(m，2H)，3.34(m，2H)，2.99(m，2H)。
LCMS m/e 499(M+H)+。
實(shí)施例123-129化合物按照類似實(shí)施例122的方法制備。
實(shí)施例123制備1-[4-(1-氰基-1-苯并噻唑-2-基-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮雜吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮 按照以上的一般方法制備得到淡棕色固體標(biāo)題化合物(20％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ9.50(m，1H)，8.02(m，2H)，7.87(m，1H)，7.47(m，2H)，7.38(m，2H)，4.04(s，3H)，3.87(m，2H)，3.85(s，3H)，3.62(m，2H)，3.33(m，2H)，2.95(m，2H)。
LCMS m/e 488(M+H)+。
實(shí)施例124制備1-[4-(1-氰基-1-噻唑-5-基-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮雜吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮 按照以上的一般方法制備得到白色固體標(biāo)題化合物(51％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ9.56(br s，1H)，8.79(s，0.5H)，8.72(s，0.5H)，7.96(m，1H)，7.50(m，1H)，7.37(s，0.5H)，7.36(s，0.5H)，3.99(s，3H)，3.86(m，1H)，3.85(s，3H)，3.76(dd，J＝6.1，5.5Hz，1H)，3.60(dd，J＝6.1，5.5Hz，1H)，3.50(dd，J＝6.0，5.6Hz，1H)，3.14(dd，J＝6.1，6.0Hz，1H)，3.08(dd，J＝6.1，5.5Hz，1H)，2.90(dd，J＝6.1，6.0Hz，1H)，2.84(dd，J＝5.6，3.9Hz，1H)。
LCMS m/e 438(M+H)+。
實(shí)施例125制備1-[4-(1-氰基-1-(2，3，5-三甲基噻吩-4-基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮雜吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮 按照以上的一般方法制備得到黃色固體標(biāo)題化合物(2％收率)
LCMS m/e 479(M+H)+。
實(shí)施例126制備1-[4-(1-氰基-1-噻吩-3-基-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮雜吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮 按照以上的一般方法制備得到白色固體標(biāo)題化合物(7％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ9.79(br s，1H)，8.07(m，1H)，7.3-7.4(m，3H)，7.01(m，1H)，4.19(s，1.5H)，4.17(s，1.5H)，3.86(s，3H)，3.67(m，2H)，3.58(m，1H)，3.42(m，1H)，2.83(m，2H)，2.61(m，2H)LCMS m/e 437(M+H)+。
實(shí)施例127制備1-[4-(1-氰基-1-苯并呋喃-3-基-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮雜吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮 按照以上的一般方法制備得到白色固體標(biāo)題化合物(5％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ9.09(br s，1H)，8.01(m，1H)，7.60(m，1H)，7.5-7.2(m，5H)，4.03(s，1.5H)，4.01(s，1.5H)，3.89(m，2H)，3.85(s，1.5H)，3.83(s，1.5H)，3.63(m，1H)，3.39(m，1H)，2.91(m，2H)，2.56(m，2H)。
LCMS m/e 471(M+H)+。
實(shí)施例128制備1-[4-(1-氰基-1-苯并噻吩-3-基-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮雜吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮 按照以上的一般方法制備得到白色固體標(biāo)題化合物(20％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ9.46(br s，1H)，8.00(s，0.5H)，7.97(s，0.5H)，7.83(m，1H)，7.62(m，1H)，7.36(m，5H)，4.05(s，1.5H)，4.02(s，1.5H)，3.90(t，J＝6.1Hz，2H)，3.86(s，1.5Hz)，3.85(s，1.5H)，3.63(m，3H)，3.35(dd，J＝61，5.5Hz，1H)，2.96(dd，J＝6.1，5.5Hz，1H)，2.92(dd，J＝6.1，5.5Hz，1H)，2.42(dd，J＝6.1，5.5Hz，1H)，2.38(dd，J＝5.6，5.5Hz，1H)。
LCMS m/e 487(M+H)+。
實(shí)施例129制備1-[4-(1-氰基-1-(4-苯基噻唑-2-基)-亞甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮雜吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮 按照以上的一般方法制備得到白色固體標(biāo)題化合物(15％收率)1Hnmr(400MHz，CDCl3)δ9.46(br s，1H)，8.0-7.75(m，3H)，7.55-7.49(m，1H)，7.41-7.27(m，4H)，4.02(s，1.5H)，4.01(s，1.5H)，3.91(dd，J＝6.0，6.1Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.85(m，1H)，3.64(m，2H)，3.42(dd，J＝6.0，5.6Hz，1H)，3.39(dd，J＝5.6，5.5Hz，1H)2.96(dd，J＝6.0，5.6Hz，1H)，2.90(dd，J＝6.1，5.6Hz，1H)。
LCMS m/e 514(M+H)+。
生物學(xué)·“μM”是指微摩爾；·“mL”是指毫升；·“μl”是指微升；·“mg”是指毫克；下面介紹用于獲得表1-2的結(jié)果的物質(zhì)和實(shí)驗(yàn)方法。
細(xì)胞·病毒產(chǎn)生-在含10％胎牛血清(FBS，Sigma，St.Louis，MO)的Dulbecco′s Modified Eagle Medium(Invitrogen，Carlsbad，CA)中繁殖人胚胎腎細(xì)胞系293T。
·病毒感染-在含有10％胎牛血清(FBS；Sigma，St.Louis，MO)并且補(bǔ)充了0.2mg/mL遺傳霉素(Geneticin)(Invitrogen，Carlsbad，CA)的Dulbecco′s Modified Eagle Medium(Invitrogen，Carlsbad，CA)中繁殖表達(dá)HIV-1受體CD4的人上皮細(xì)胞系HeLa。
病毒-如下產(chǎn)生單輪感染報(bào)告病毒用HIV-1包膜DNA表達(dá)載體和含包膜缺失突變的前病毒cDNA以及插入替代HIV-1 nef序列的螢蟲素酶報(bào)告基因共轉(zhuǎn)染人胚胎腎293細(xì)胞(Chen等，參考文獻(xiàn)41)。用lipofectAMINE PLUS試劑按照制造商(Invitrogen，Carlsbad，CA)的說(shuō)明進(jìn)行轉(zhuǎn)染。
實(shí)驗(yàn)1.將HeLa CD4細(xì)胞接種到96孔板，細(xì)胞密度為1×104細(xì)胞/孔，各孔包含100μl Dulbecco′s Modified Eagle Medium(含10％胎牛血清)，然后溫育過(guò)夜。
2.加入化合物的2μl二甲亞砜溶液，這樣最終分析濃度將≤10μM。
3.然后將100μl單鏈感染報(bào)告病毒的Dulbecco′s Modified EagleMedium溶液加入接種的細(xì)胞和化合物中，多重感染指數(shù)(MOI)約為0.01，最終體積為200μl/孔。
4.在37℃，將被病毒感染的細(xì)胞在二氧化碳培養(yǎng)器中溫育，在感染72h后收獲。
5.用螢光素酶報(bào)告基因分析試劑盒，按照制造商(RocheMolecular Biochemicals，Indianapolis，IN)的說(shuō)明測(cè)量被感染細(xì)胞中病毒DNA的螢蟲素酶表達(dá)，從而監(jiān)測(cè)病毒感染。除去被感染細(xì)胞的上清液，每孔加入50μl溶胞緩沖液。在15min后，每孔加入50μl新鮮再生的螢光素酶分析試劑。然后用Wallac microbeta閃爍計(jì)數(shù)器檢測(cè)熒光來(lái)定量螢蟲素酶活性。
6.如下計(jì)算各化合物的抑制百分?jǐn)?shù)將存在各化合物時(shí)感染細(xì)胞的螢蟲素酶表達(dá)水平表示為不存在化合物時(shí)感染細(xì)胞的螢蟲素酶表達(dá)水平的百分?jǐn)?shù)，然后用100減去以上確定的值。
7.EC50提供一種比較本發(fā)明化合物抗病毒能力的方法。50％抑制作用(EC50)的有效濃度用Microsoft Excel Xlfit曲線擬合軟件計(jì)算。對(duì)于各個(gè)化合物，采用4參數(shù)邏輯模型(模型205)，用在10個(gè)不同濃度計(jì)算得到的抑制百分?jǐn)?shù)產(chǎn)生曲線。下表2列出了各化合物的EC50數(shù)據(jù)。表1用作表2的數(shù)據(jù)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表1.生物學(xué)數(shù)據(jù)EC50

表2

































本發(fā)明化合物可以包含常規(guī)無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的載體、佐劑和稀釋劑的單位制劑形式口服、胃腸外(包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù))、吸入噴霧、直腸給藥。
由此，本發(fā)明進(jìn)一步提供一種治療方法以及一種治療病毒感染(例如HIV感染和AIDS)的藥用組合物。所述治療方法涉及給予需要這樣治療的患者含有藥用載體和治療有效量本發(fā)明化合物的藥用組合物。
所述藥用組合物可以為口服給藥的混懸劑或片劑；鼻用噴霧劑，無(wú)菌注射制劑(例如為無(wú)菌注射水性或油性混懸劑)或栓劑。
當(dāng)作為混懸劑口服給藥時(shí)，這些組合物按照藥學(xué)制劑領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)制備，可以包含賦予體積的微晶纖維素、用作懸浮劑的藻酸或藻酸鈉、作用粘性增強(qiáng)劑的甲基纖維素以及本領(lǐng)域已知的甜味劑/調(diào)味劑。作為直接釋放片劑，這些組合物可以包含微晶纖維素、磷酸二鈣、淀粉、硬脂酸鎂和乳糖和/或本領(lǐng)域已知的其它賦形劑、粘合劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑以及潤(rùn)滑劑。
注射溶液劑或混懸劑可以根據(jù)已知技術(shù)配制，使用適當(dāng)?shù)臒o(wú)毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑(例如甘露糖醇、1，3-丁二醇、水、Ringer氏溶液或等滲氯化鈉溶液)、或合適的分散劑或潤(rùn)濕劑以及懸浮劑，例如無(wú)菌、柔和脂肪油(包括合成的甘油單酯或甘油二酯)以及脂肪酸(包括油酸)。
本發(fā)明化合物可以口服給予人，劑量范圍為1-100mg/kg體重，分劑量形式。一個(gè)優(yōu)選的劑量范圍是1-10mg/kg體重，以分劑量口服。另一個(gè)優(yōu)選的劑量范圍是1-20mg/kg體重，分劑量形式。然而，能夠理解的是對(duì)于任何特定患者的具體劑量水平和給藥頻率可能是不同的，這取決于各種因素，包括所使用具體化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)間長(zhǎng)短、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥模式和給藥時(shí)間、排泄速率、聯(lián)合藥物、具體病癥的嚴(yán)重程度以及主體所接受的治療。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物，包括其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中Z為 Q選自以下基團(tuán) 和 -W-為 R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立選自以下基團(tuán)氫、鹵素、氰基、硝基、COOR8、XR9和B；m為1或2；R6為O或不存在；R7為(CH2)nR10；n為0-6；R10選自以下基團(tuán)H、(C1-6)烷基、-C(O)-(C1-6)烷基、C(O)-苯基和CONR11R12；R11和R12各自獨(dú)立為H、(C1-6)烷基或苯基；--表示碳-碳鍵或不存在；D選自以下基團(tuán)氫、(C1-6)烷基、(C1-6)炔基、(C3-6)環(huán)烷基、鹵素、氰基、-CONR32R33、-SO2R32、COR32、COOR8、四氫呋喃基、吡咯烷基、苯基和雜芳基；其中所述(C1-6)烷基、(C1-6)炔基、苯基和雜芳基各自獨(dú)立任選被1-3個(gè)相同或不同的選自G的基團(tuán)取代；雜芳基選自以下基團(tuán)呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基；A選自苯基和雜芳基；其中所述苯基和雜芳基各自獨(dú)立任選被1-3個(gè)相同或不同的選自K的基團(tuán)取代；雜芳基選自以下基團(tuán)吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、四嗪基、三嗪基和三唑基；前提條件是當(dāng)m為1并且A為苯并咪唑基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基或1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基時(shí)，D不為-H；R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22各自獨(dú)立選自H和(C1-6)烷基；其中(C1-6)烷基任選被1-3個(gè)相同或不同的鹵素、氨基、OH、CN或NO2取代；B選自(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、C(O)NR23R24、苯基和雜芳基；其中所述(C1-6)烷基、苯基和雜芳基獨(dú)立任選被1-3個(gè)相同或不同的鹵素取代或被1-3個(gè)相同或不同的選自F的基團(tuán)取代；雜芳基選自以下基團(tuán)吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、四嗪基、三嗪基和三唑基；F選自以下基團(tuán)(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基氰基、苯基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、(C1-6)烷氧基、鹵素、芐基、-NR25C(O)-(C1-6)烷基、-NR26R27、嗎啉代、硝基、-S(C1-6)烷基、-SPh、NR25S(O)2-R26、哌嗪基、N-Me哌嗪基、C(O)H、(CH2)nCOOR28和-CONR29R30；其中所述(C1-6)烷基、雜芳基或苯基任選被1-3個(gè)相同或不同的鹵素或1-3個(gè)甲基取代；雜芳基選自以下基團(tuán)呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基；雜脂環(huán)基選自以下基團(tuán)環(huán)乙亞胺、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、哌啶、四氫呋喃、四氫吡喃、吖庚因和嗎啉；G選自以下基團(tuán)(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基氰基、三甲基甲硅烷基、苯基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、(C1-6)烷氧基、鹵素、芐基、-NR25C(O)-(C1-6)烷基、-NR26R27、-C(O)NR26R27、嗎啉代、硝基、-S(C1-6)烷基、-SPh、NR25S(O)2-R26、哌嗪基、N-Me哌嗪基、(CH2)nCOOR28和-CONR29R30；其中所述(C1-6)烷基、雜芳基或苯基任選被1-3個(gè)相同或不同的鹵素或1-3個(gè)甲基取代；雜芳基選自以下基團(tuán)呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基；雜脂環(huán)基選自以下基團(tuán)環(huán)乙亞胺、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、哌啶、四氫呋喃、四氫吡喃、吖庚因和嗎啉；K選自以下基團(tuán)(C1-3)烷基、羥基、(C1-3)烷氧基、鹵素和-NR26R27；其中所述(C1-6)烷基任選被1-3個(gè)相同或不同的鹵素取代；R8、R9和R28選自氫和(C1-6)烷基；X選自以下基團(tuán)NR31、O和S；R23、R24、R25、R26、R27、R29、R30、R31獨(dú)立選自氫、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、苯基和雜芳基；其中所述(C1-6)烷基、苯基和雜芳基獨(dú)立任選被1-3個(gè)相同或不同的基團(tuán)J取代；雜芳基選自以下基團(tuán)呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基；J選自以下基團(tuán)(C1-6)烷基、苯基、雜芳基、羥基、(C1-6)烷氧基、鹵素、芐基、-NR32C(O)-(C1-6)烷基、-NR32R33、嗎啉代、硝基、-S(C1- 6)烷基、-SPh、NR32S(O)2-R33、哌嗪基、N-Me哌嗪基、(CH2)nCOOR28和-CONR32R33；其中所述(C1-6)烷基、雜芳基或苯基任選被1-3個(gè)相同或不同的鹵素、氨基或甲基取代；雜芳基選自以下基團(tuán)呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基；R32和R33獨(dú)立選自氫和(C1-6)烷基；其中所述(C1-6)烷基任選被1-3個(gè)相同或不同的鹵素、甲基或CF3取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為 R1為氫；--表示碳-碳鍵；R6不存在。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R7為氫；R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22各自獨(dú)立為H或甲基，前提條件是R15-R22至多一個(gè)基團(tuán)為甲基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中Q選自以下(A)和(B)的基團(tuán)(A) 和 前提條件是R2和R3各自獨(dú)立為氫、甲氧基或鹵素；(B) 前提條件是R2為氫、甲氧基或鹵素。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中Q選自以下(A)、(B)和(C)的基團(tuán)(A) 和 前提條件是R2為氫、甲氧基或鹵素；R3為氫；(B) 前提條件是R2和R3為氫；(C) 和 前提條件是R2為氫、甲氧基或鹵素；R3和R4為氫。
6.權(quán)利要求4的化合物，其中Q為 前提條件是R2為氫、甲氧基或鹵素；R3為氫；并且A選自苯基和雜芳基；其中所述苯基和雜芳基各自獨(dú)立任選被1個(gè)氟、羥基、甲基或氨基取代；雜芳基選自吡啶基、呋喃基和噻吩基。
7.權(quán)利要求4的化合物，其中Q為 R2和R3為氫；A選自苯基和雜芳基；其中所述苯基和雜芳基各自獨(dú)立任選被1個(gè)氟、羥基、甲基或氨基取代；雜芳基選自吡啶基、呋喃基和噻吩基。
8.權(quán)利要求4的化合物，其中Q為 R2為氫、甲氧基或鹵素；R3和R4為氫；A選自苯基和雜芳基；其中所述苯基和雜芳基各自獨(dú)立任選被1個(gè)氟、羥基、甲基或氨基取代；雜芳基選自吡啶基、呋喃基和噻吩基。
9.權(quán)利要求4的化合物，其中Q為 R2為氫、甲氧基或鹵素；R3和R4為氫；A選自苯基和雜芳基；其中所述苯基和雜芳基各自獨(dú)立任選被1個(gè)氟、羥基、甲基或氨基取代；雜芳基選自吡啶基、呋喃基和噻吩基。
10.權(quán)利要求3的化合物，其中B選自-C(O)NR23R24、苯基和雜芳基；所述苯基或雜芳基任選被1-3個(gè)相同或不同的鹵素取代或被1-2個(gè)相同或不同的選自F的取代基取代。
11.權(quán)利要求5的化合物，其中B選自-C(O)NR23R24、苯基和雜芳基；所述苯基或雜芳基任選被1-3個(gè)相同或不同的鹵素取代或被1-2個(gè)相同或不同的選自F的取代基取代。
12.權(quán)利要求6的化合物，其中B選自-C(O)NR23R24、苯基和雜芳基；所述苯基或雜芳基任選被1-3個(gè)相同或不同的鹵素取代或被1-2個(gè)相同或不同的選自F的取代基取代。
13.權(quán)利要求7的化合物，其中B選自-C(O)NR23R24、苯基和雜芳基；所述苯基或雜芳基任選被1-3個(gè)相同或不同的鹵素取代或被1-2個(gè)相同或不同的選自F的取代基取代。
14.權(quán)利要求9的化合物，其中B選自-C(O)NR23R24、苯基和雜芳基；所述苯基或雜芳基任選被1-3個(gè)相同或不同的鹵素取代或被1-2個(gè)相同或不同的選自F的取代基取代。
15.權(quán)利要求10的化合物，其中B為-C(O)NR23R24。
16.權(quán)利要求10的化合物，其中B為雜芳基；所述雜芳基任選被1-3個(gè)相同或不同的鹵素取代或被1-2個(gè)相同或不同的選自F的取代基取代。
17.權(quán)利要求11的化合物，其中B為-C(O)NR23R24。
18.權(quán)利要求11的化合物，其中B為雜芳基；所述雜芳基任選被1-3個(gè)相同或不同的鹵素取代或被1-2個(gè)相同或不同的選自F的取代基取代。
19.權(quán)利要求12的化合物，其中B為-C(O)NR23R24。
20.權(quán)利要求12的化合物，其中B為雜芳基；所述雜芳基任選被1-3個(gè)相同或不同的鹵素取代或被1-2個(gè)相同或不同的選自F的取代基取代。
21.權(quán)利要求13的化合物，其中B為-C(O)NR23R24。
22.權(quán)利要求13的化合物，其中B為雜芳基；所述雜芳基任選被1-3個(gè)相同或不同的鹵素取代或被1-2個(gè)相同或不同的選自F的取代基取代。
23.權(quán)利要求14的化合物，其中B為-C(O)NR23R24。
24.權(quán)利要求14的化合物，其中B為雜芳基；所述雜芳基任選被1-3個(gè)相同或不同的鹵素取代或被1-2個(gè)相同或不同的選自F的取代基取代。
25.權(quán)利要求3的化合物，其中D選自氫、(C1-6)烷基、(C1-6)炔基、(C3-6)環(huán)烷基、鹵素、氰基、-CONR32R33、-SO2R32、COR32、COOR8、四氫呋喃基、吡咯烷基、苯基和雜芳基；其中所述(C1-6)烷基、(C1-6)炔基、苯基和雜芳基各自獨(dú)立任選被1-3個(gè)相同或不同的選自G的基團(tuán)取代；雜芳基為(1)選自以下的五元環(huán)呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基和三唑基；或(2)選自以下的六元環(huán)吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基；A選自苯基和雜芳基；所述苯基和雜芳基各自獨(dú)立任選被1個(gè)氟、羥基、甲基或氨基取代；雜芳基選自吡啶基、呋喃基和噻吩基。
26.權(quán)利要求5的化合物，其中D選自氫、(C1-6)烷基、(C1-6)炔基、(C3-6)環(huán)烷基、鹵素、氰基、-CONR32R33、-SO2R32、COR32、COOR8、四氫呋喃基、吡咯烷基、苯基和雜芳基；其中所述(C1-6)烷基、(C1-6)炔基、苯基和雜芳基各自獨(dú)立任選被1-3個(gè)相同或不同的選自G的基團(tuán)取代；雜芳基為(1)選自以下基團(tuán)的五元環(huán)呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基和三唑基，或(2)選自以下基團(tuán)的六元環(huán)吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基；A選自苯基和雜芳基；其中所述苯基和雜芳基各自獨(dú)立任選被1個(gè)氟、羥基、甲基或氨基取代；雜芳基選自吡啶基、呋喃基和噻吩基。
27.權(quán)利要求25的化合物，其中D為(C1-6)烷基，所述(C1-6)烷基任選被1-3個(gè)相同或不同的選自G的基團(tuán)取代。
28.權(quán)利要求26的化合物，其中D為(C1-6)烷基，所述(C1-6)烷基任選被1-3個(gè)相同或不同的選自G的基團(tuán)取代。
29.權(quán)利要求25的化合物，其中D為(C1-6)炔基，所述(C1-6)炔基任選被一個(gè)G基團(tuán)取代。
30.權(quán)利要求26的化合物，其中D為(C1-6)炔基，所述(C1-6)炔基任選被一個(gè)G基團(tuán)取代。
31.權(quán)利要求26的化合物，其中D為(C3-6)環(huán)烷基。
32.權(quán)利要求26的化合物，其中D為-CONR32R33。
33.權(quán)利要求26的化合物，其中D為-SO2R32。
34.權(quán)利要求26的化合物，其中D為鹵素。
35.權(quán)利要求3的化合物，其中D為苯基，所述苯基任選被1-3個(gè)相同或不同的選自G的基團(tuán)取代。
36.權(quán)利要求5的化合物，其中D為苯基，所述苯基任選被1-3個(gè)相同或不同的選自G的基團(tuán)取代。
37.權(quán)利要求26的化合物，其中D為苯基，所述苯基任選被1-3個(gè)相同或不同的選自G的基團(tuán)取代。
38.權(quán)利要求37的化合物，其中D為苯基，所述苯基任選被1-2個(gè)相同或不同的選自G的基團(tuán)取代；A為苯基或吡啶基。
39.權(quán)利要求38的化合物，其中D為3，5-二氟苯基。
40.權(quán)利要求38的化合物，其中D為3-羥甲基苯基。
41.權(quán)利要求38的化合物，其中D為3-甲基-苯基，其中甲基被一個(gè)雜芳基取代；其中所述雜芳基任選被1-3個(gè)相同或不同的鹵素或1-3個(gè)甲基取代；雜芳基選自以下基團(tuán)呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基。
42.權(quán)利要求3的化合物，其中D為任選被1-3個(gè)相同或不同的選自G的基團(tuán)取代的雜芳基。
43.權(quán)利要求26的化合物，其中D為任選被1-3個(gè)相同或不同的選自G的基團(tuán)取代的雜芳基。
44.權(quán)利要求43的化合物，其中A為苯基或吡啶基。
45.權(quán)利要求6的化合物，其中D為任選被1-3個(gè)相同或不同的選自G的基團(tuán)取代的雜芳基。
46.權(quán)利要求6的化合物，其中D為任選被1-3個(gè)相同或不同的選自G的基團(tuán)取代的雜芳基；A為苯基或吡啶基。
47.權(quán)利要求7的化合物，其中D為任選被1-3個(gè)相同或不同的選自G的基團(tuán)取代的雜芳基。
48.權(quán)利要求7的化合物，其中A為苯基或吡啶基。
49.權(quán)利要求8的化合物，其中D為任選被1-3個(gè)相同或不同的選自G的基團(tuán)取代的雜芳基。
50.權(quán)利要求43的化合物，其中雜芳基為任選被1-3個(gè)相同或不同的選自G的基團(tuán)取代的吡啶基。
51.權(quán)利要求9的化合物，其中D為任選被1-3個(gè)相同或不同的選自G的基團(tuán)取代的雜芳基。
52.權(quán)利要求9的化合物，其中A為苯基或吡啶基。
53.權(quán)利要求43的化合物，其中D為獨(dú)立任選被1-2個(gè)相同或不同的選自G的基團(tuán)取代的噁二唑基。
54.權(quán)利要求44的化合物，其中D為獨(dú)立任選被1-2個(gè)相同或不同的選自G的基團(tuán)取代的噁二唑基。
55.權(quán)利要求43的化合物，其中D為獨(dú)立任選被1-2個(gè)相同或不同的選自G的基團(tuán)取代的噁唑基。
56.權(quán)利要求44的化合物，其中D為獨(dú)立任選被1-2個(gè)相同或不同的選自G的基團(tuán)取代的噁唑基。
57.權(quán)利要求43的化合物，其中D為獨(dú)立任選被1-2個(gè)相同或不同的選自G的基團(tuán)取代的吡唑基。
58.權(quán)利要求44的化合物，其中D為獨(dú)立任選被1-2個(gè)相同或不同的選自G的基團(tuán)取代的吡唑基。
59.權(quán)利要求6的化合物，其中D為獨(dú)立任選被1個(gè)鹵素或甲基取代的噁二唑基；A為吡啶基或苯基；B為任選被1-2個(gè)F基團(tuán)取代的雜芳基。
60.權(quán)利要求6的化合物，其中D為獨(dú)立任選被1個(gè)鹵素或甲基取代的噁二唑基；A為吡啶基或苯基；B為咪唑基、三唑基、吡唑基或四唑基，各基團(tuán)獨(dú)立任選被1-2個(gè)F基團(tuán)取代。
61.權(quán)利要求44的化合物，其中D為獨(dú)立任選被1-2個(gè)相同或不同的選自G的基團(tuán)取代的噁二唑基。
62.權(quán)利要求5的化合物，其中B為-C(O)NH-雜芳基，所述雜芳基任選被1-2個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、(C1-C6烷基)、氨基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-甲氧基、-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2。
63.權(quán)利要求6的化合物，其中B為-C(O)NH-雜芳基，所述雜芳基任選被1-2個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、(C1-C6烷基)、氨基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-甲氧基、-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2。
64.權(quán)利要求7的化合物，其中B為-C(O)NH-雜芳基，所述雜芳基任選被1-2個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、(C1-C6烷基)、氨基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-甲氧基、-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2。
65.權(quán)利要求9的化合物，其中B為-C(O)NH-雜芳基，所述雜芳基任選被1-2個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、(C1-C6烷基)、氨基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-甲氧基、-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2。
66.權(quán)利要求5的化合物，其中B為-C(O)NH2或-C(O)NHCH3。
67.權(quán)利要求6的化合物，其中B為-C(O)NH2或-C(O)NHCH3。
68.權(quán)利要求7的化合物，其中B為-C(O)NH2或-C(O)NHCH3。
69.權(quán)利要求9的化合物，其中B為-C(O)NH2或-C(O)NHCH3。
70.權(quán)利要求4的化合物，其中B為任選被1-2個(gè)相同或不同的以下取代基取代的雜芳基鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3烷硫基、氨基、-C(O)H、-COOH、-COOC1-C6烷基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、三氟甲基、-NR26R27、C(O)NR29R30、-噻唑基、吡咯基、哌嗪基、吡咯烷基和N-吡咯烷酮基、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2。
71.權(quán)利要求5的化合物，其中B為任選被1-2個(gè)相同或不同的以下取代基取代的雜芳基鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3烷硫基、氨基、-C(O)H、-COOH、-COOC1-C6烷基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、三氟甲基、-NR26R27、C(O)NR29R30、-噻唑基、吡咯基、哌嗪基、吡咯烷基和N-吡咯烷酮基、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2。
72.權(quán)利要求6的化合物，其中B為任選被1-2個(gè)相同或不同的以下取代基取代的雜芳基鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3烷硫基、氨基、-C(O)H、-COOH、-COOC1-C6烷基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、三氟甲基、-NR26R27、C(O)NR29R30、-噻唑基、吡咯基、哌嗪基、吡咯烷基和N-吡咯烷酮基、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2。
73.權(quán)利要求7的化合物，其中B為任選被1-2個(gè)相同或不同的以下取代基取代的雜芳基鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3烷硫基、氨基、-C(O)H、-COOH、-COOC1-C6烷基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、三氟甲基、-NR26R27、C(O)NR29R30、-噻唑基、吡咯基、哌嗪基、吡咯烷基和N-吡咯烷酮基、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2。
74.權(quán)利要求9的化合物，其中B為任選被1-2個(gè)相同或不同的以下取代基取代的雜芳基鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3烷硫基、氨基、-C(O)H、-COOH、-COOC1-C6烷基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、三氟甲基、-NR26R27、C(O)NR29R30、-噻唑基、吡咯基、哌嗪基、吡咯烷基和N-吡咯烷酮基、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2。
75.權(quán)利要求3的化合物，其中B為選自以下的雜芳基噻唑基、噠嗪基、吡嗪基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、三嗪基、三唑基、四唑基和吡啶基；所述雜芳基任選被1-2個(gè)相同或不同的選自以下的F取代基取代羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3烷硫基、氨基、-C(O)H、-COOH、-COOC1-C6烷基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、-C(O)NR29R30、-NR26R27、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、雜芳基、哌嗪基、吡咯烷基、N-吡咯烷酮基和三氟甲基。
76.權(quán)利要求4的化合物，其中B為選自以下的雜芳基噻唑基、噠嗪基、吡嗪基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、三嗪基、三唑基、四唑基和吡啶基；所述雜芳基任選被1-2個(gè)相同或不同的選自以下F的取代基取代羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3烷硫基、氨基、-C(O)H、-COOH、-COOC1-C6烷基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、-C(O)NR29R30、-NR26R27、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、雜芳基、哌嗪基、吡咯烷基、N-吡咯烷酮基和三氟甲基。
77.權(quán)利要求5的化合物，其中B為選自以下的雜芳基噻唑基、噠嗪基、吡嗪基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、三嗪基、三唑基、四唑基和吡啶基；所述雜芳基任選被1-2個(gè)相同或不同的選自以下的F取代基取代羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3烷硫基、氨基、-C(O)H、-COOH、-COOC1-C6烷基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、-C(O)NR29R30、-NR26R27、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、雜芳基、哌嗪基、吡咯烷基、N-吡咯烷酮基和三氟甲基。
78.權(quán)利要求6的化合物，其中B為選自以下的雜芳基噻唑基、噠嗪基、吡嗪基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、三嗪基、三唑基、四唑基和吡啶基；所述雜芳基任選被1-2個(gè)相同或不同的選自以下的F取代基取代羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3烷硫基、氨基、-C(O)H、-COOH、-COOC1-C6烷基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、-C(O)NR29R30、-NR26R27、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、雜芳基、哌嗪基、吡咯烷基、N-吡咯烷酮基和三氟甲基。
79.權(quán)利要求7的化合物，其中B為選自以下的雜芳基噻唑基、噠嗪基、吡嗪基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、三嗪基、三唑基、四唑基和吡啶基；所述雜芳基任選被1-2個(gè)相同或不同的選自以下的F取代基取代羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3烷硫基、氨基、-C(O)H、-COOH、-COOC1-C6烷基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、-C(O)NR29R30、-NR26R27、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、雜芳基、哌嗪基、吡咯烷基、N-吡咯烷酮基和三氟甲基。
80.權(quán)利要求9的化合物，其中B為選自以下的雜芳基噻唑基、噠嗪基、吡嗪基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、三嗪基、三唑基、四唑基和吡啶基；所述雜芳基任選被1-2個(gè)相同或不同的選自以下的F取代基取代羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3烷硫基、氨基、-C(O)H、-COOH、-COOC1-C6烷基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、-C(O)NR29R30、-NR26R27、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、雜芳基、哌嗪基、吡咯烷基、N-吡咯烷酮基和三氟甲基。
81.權(quán)利要求5的化合物，其中B為選自以下的雜芳基噻唑基、噠嗪基、吡嗪基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、三嗪基、三唑基、四唑基和吡啶基；所述雜芳基任選被1-2個(gè)相同或不同的以下取代基取代鹵素、羥基、C1-C6烷基、氨基、甲氧基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2和-NR26R27。
82.權(quán)利要求81的化合物，其中B為選自以下的雜芳基嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基和吡啶基；所述雜芳基任選被1-2個(gè)相同或不同的以下取代基取代鹵素、羥基、C1-C6烷基、氨基、甲氧基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2和-NR26R27。
83.權(quán)利要求82的化合物，其中B為選自以下的雜芳基吡唑基、三唑基和四唑基；所述雜芳基任選被1-2個(gè)相同或不同的以下取代基取代鹵素、羥基、C1-C6烷基、氨基、甲氧基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2和-NR26R27。
84.權(quán)利要求83的化合物，其中B為選自吡唑基的雜芳基；所述雜芳基任選被1-2個(gè)相同或不同的以下取代基取代鹵素、羥基、C1- C6烷基、氨基、甲氧基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2和-NR26R27。
85.權(quán)利要求83的化合物，其中B為選自三唑基的雜芳基；所述雜芳基任選被1-2個(gè)相同或不同的以下取代基取代鹵素、羥基、C1-C6烷基、氨基、甲氧基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2和-NR26R27。
86.權(quán)利要求83的化合物，其中B為選自四唑基的雜芳基；所述雜芳基任選被1-2個(gè)相同或不同的以下取代基取代鹵素、羥基、C1-C6烷基、氨基、甲氧基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2和-NR26R27。
87.一種選自實(shí)施例1-121的化合物。
88.一種藥用制劑，其包含抗病毒有效量的權(quán)利要求1-87任一項(xiàng)要求保護(hù)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
89.權(quán)利要求88的藥用制劑，其用于治療HIV感染，而且還包含抗病毒有效量的選自以下的AIDS治療藥物(a)AIDS抗病毒藥；(b)抗感染藥；(c)免疫調(diào)節(jié)劑；(d)HIV進(jìn)入抑制劑。
90.一種治療感染病毒的哺乳動(dòng)物的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物抗病毒有效量的權(quán)利要求1-87任一項(xiàng)要求保護(hù)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
91.權(quán)利要求90的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物抗病毒有效量的式I化合物以及抗病毒有效量的選自以下的AIDS治療藥物AIDS抗病毒藥、抗感染藥、免疫調(diào)節(jié)劑和HIV進(jìn)入抑制劑。
92.權(quán)利要求90的方法，其中所述病毒為HIV。
93.權(quán)利要求91的方法，其中所述病毒為HIV。
全文摘要
本發(fā)明提供具有藥物及生物學(xué)作用特性的化合物、它們的藥用組合物及使用方法。具體地講，本發(fā)明涉及具有獨(dú)特抗病毒活性的新型哌啶4－烯基衍生物。更具體地講，本發(fā)明涉及可用于治療HIV和AIDS的化合物。本發(fā)明的通式I化合物(I)其中Z為圖示結(jié)構(gòu)基團(tuán)；Q選自圖示結(jié)構(gòu)基團(tuán)；－W－為圖示結(jié)構(gòu)基團(tuán)。
文檔編號(hào)C07D403/08GK1671697SQ03817565
公開日2005年9月21日 申請(qǐng)日期2003年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月28日
發(fā)明者T·王, J·F·卡多, N·A·米恩維爾, K·-S·楊, Z·張, Z·殷, Z·秋, D·H·德安, C·A·詹姆斯, E·H·呂迪格爾, C·巴錢德 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司