專利名稱：喹啉衍生物及其作為分枝桿菌抑制劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療以下疾病的新的取代的喹啉衍生物分枝桿菌疾病，特別是由病原性分枝桿菌例如結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)、牛分枝桿菌(M.bovis)、鳥分枝桿菌(M.avium)和海分枝桿菌(M.marinum)引起的疾病。
背景技術(shù)：
結(jié)核分枝桿菌是肺結(jié)核(TB)-一種在世界范圍內(nèi)分布的嚴(yán)重且可能致命的感染的病原體。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，每年有超過八百萬的人感染TB，并且每年有兩百萬人死于肺結(jié)核。在最近10年，在全球范圍內(nèi)TB病例已經(jīng)增長了20％，給大多數(shù)貧窮國家?guī)砹藰O大的負(fù)擔(dān)。如果這些趨勢繼續(xù)下去，TB發(fā)病率在以后的20年將增加41％。自引入有效的化學(xué)治療50年來，TB一直位于AIDS之后是世界成人死亡的主要感染原因。導(dǎo)致TB流行性變復(fù)雜的原因是不斷增加的多藥耐藥性菌株趨勢，以及致死性的與HIV的共生。HIV陽性并且感染TB的人發(fā)展成活性TB的可能性比HIV陰性的人高30倍，并且在世界范圍內(nèi)，TB是每3名HIV/AIDS患者就有一名死亡的原因。
現(xiàn)有治療肺結(jié)核的方法均涉及聯(lián)合使用多種治療劑。例如，由U.S.Public Health Service推薦的治療方案是聯(lián)合使用異煙肼、利福平和吡嗪酰胺進(jìn)行2個月的治療，然后僅用異煙肼和利福平再進(jìn)行4個月的治療。在感染HIV的患者中，這些藥物再繼續(xù)7個月。對于感染結(jié)核分枝桿菌的多藥耐藥性菌株的患者，向聯(lián)合治療中加入治療劑例如乙胺丁醇、鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、乙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸、環(huán)丙沙星和氧氟沙星。不存在任何能在臨床上有效治療肺結(jié)核的治療劑，也不存在任何能提供小于6個月持續(xù)時間的治療可能性的治療劑組合。
在醫(yī)療上非常需要這樣的新藥物，它們通過使得能夠采用提高患者和供給者配合性的治療方案來改善目前的治療。更短的治療方案和需要較少監(jiān)督的方案是實現(xiàn)該目標(biāo)的最佳方式。當(dāng)一起施用4種藥物時，治療所帶來的大部分益處是在前2個月達(dá)到，這是加強(qiáng)或殺菌期；細(xì)菌負(fù)擔(dān)被大大減輕了，并且患者變成非感染的。需要4-6個月的繼續(xù)或滅菌期來消除持續(xù)存在的桿菌和將復(fù)發(fā)的危險減至最小。使治療縮短至2個月或更短時間的有效滅菌藥物將是極其有益的。也需要通過需求較弱監(jiān)督來提高配合性的藥物。顯然，既縮短總治療長度，又降低給藥頻率的化合物將提供最大益處。
導(dǎo)致TB流行性變復(fù)雜的原因是不斷增加的多藥耐藥性菌株發(fā)生率或MDR-TB。在世界范圍內(nèi)，最高達(dá)4％所有病例被視為MDR-TB，即耐受最有效的藥物—標(biāo)準(zhǔn)4種藥物、異煙肼和利福平的那些。當(dāng)未治療以及通過標(biāo)準(zhǔn)治療不能充分治療時，MDR-TB是致命的，因此治療需要2年的“二線藥物”。這些藥物通常是有毒性、昂貴和邊緣有效的。在缺乏有效治療的情況下，有傳染性的MDR-TB患者繼續(xù)傳播該疾病，帶來新的MDR-TB菌株感染。在醫(yī)療上非常需要具有新的作用機(jī)制，有可能表現(xiàn)出抗MDR菌株活性的新藥物。
本發(fā)明的目的是提供新的化合物，特別是取代的喹啉衍生物，所述化合物具有抑制分枝桿菌生長的性質(zhì)，并因此可用于治療分枝桿菌疾病，特別是由病原性分枝桿菌例如結(jié)核分枝桿菌、牛分枝桿菌、鳥分枝桿菌和海分枝桿菌引起的疾病。
US 5,965,572(美國)中已經(jīng)公開了用于治療抗生素耐藥性感染的取代的喹啉化合物，WO 00/34265中公開了可抑制細(xì)菌微生物生長的取代的喹啉化合物。這些出版物都沒有公開本發(fā)明取代的喹啉衍生物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(Ia)或式(Ib)所示新的取代的喹啉衍生物
其可藥用酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其互變異構(gòu)形式及其N-氧化物形式，其中R1是氫、鹵素、鹵代烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p是等于0、1、2、3或4的整數(shù)；R2是氫、羥基、巰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、一或二(烷基)氨基或下式所示基團(tuán) 其中Y是CH2、O、S、NH或N-烷基；R3是烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；q是等于0、1、2、3或4的整數(shù)；R4和R5分別獨(dú)立地為氫、烷基或芐基；或者R4和R5與它們所連接的N可一起形成選自下列的基團(tuán)吡咯烷基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、咪唑烷基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，所述基團(tuán)可任選被烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氨基、一或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基取代；R6是氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或者兩個R6基團(tuán)可一起形成式＝C-C＝C＝C-所示二價基團(tuán)；r是等于0、1、2、3、4或5的整數(shù)；且R7是氫、烷基、Ar或Het；
R8是氫或烷基；R9是氧代基；或者R8與R9一起形成基團(tuán)＝N-CH＝CH-，烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或者是具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或者是連接在具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基上的具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中每個碳原子可任選被鹵素、羥基、烷氧基或氧代基取代；Ar是選自下列的碳環(huán)苯基、萘基、苊基、四氫萘基，所述基團(tuán)分別任選被1、2或3個取代基取代，每一取代基獨(dú)立地選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基和一或二烷基氨基羰基；Het是選自下列的單環(huán)雜環(huán)N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基；或選自下列的二環(huán)雜環(huán)喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；每一所述單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)可任選在碳原子上被1、2或3個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基取代；鹵素是選自氟、氯、溴和碘的取代基，且鹵代烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，其中有一個或多個碳原子被一個或多個鹵素原子取代。
式(Ia)和(Ib)化合物是相互關(guān)聯(lián)的，因為例如其中R9為氧代基的式(Ib)化合物是其中R2為羥基的式(Ia)化合物的互變異構(gòu)等同體(酮基-烯醇互變異構(gòu)化)。
發(fā)明詳述在本申請中，烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或者是具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或者是連接在具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基上的具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中每個碳原子可任選被鹵素、羥基、烷氧基或氧代基取代。烷基優(yōu)選為甲基、乙基或環(huán)己基甲基。
在本申請中，Ar是選自下列的碳環(huán)苯基、萘基、苊基、四氫萘基，所述基團(tuán)分別任選被1、2或3個取代基取代，每一取代基獨(dú)立地選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基和一或二烷基氨基羰基。Ar優(yōu)選為分別任選被1或2個鹵素取代基取代的萘基或苯基。
在本申請中，Het是選自下列的單環(huán)雜環(huán)N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基；或選自下列的二環(huán)雜環(huán)喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；每一所述單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)可任選在碳原子上被1、2或3個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基取代。
在本申請中，鹵素是選自氟、氯、溴和碘的取代基，且鹵代烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，其中有一個或多個碳原子被一個或多個鹵素原子取代。鹵素優(yōu)選為溴、氟或氯，并且鹵代烷基優(yōu)選為三氟甲基。
本發(fā)明優(yōu)選涉及定義如下的式(Ia)和(Ib)化合物，其中R1是氫、鹵素、氰基、Ar、Het、烷基和烷氧基；p是等于0、1、2、3或4的整數(shù)；R2是氫、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基或下式所示基團(tuán) 其中Y是0；R3是烷基、Ar、Ar-烷基或Het；q是等于0、1、2或3的整數(shù)；R4和R5分別獨(dú)立地為氫、烷基或芐基；或者R4和R5與它們所連接的N可一起形成選自下列的基團(tuán)吡咯烷基、咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，所述基團(tuán)可任選被烷基和嘧啶基取代；
R6是氫、鹵素或烷基；或者兩個R6基團(tuán)可一起形成式＝C-C＝C＝C-所示二價基團(tuán)；r是等于1的整數(shù)；且R7是氫；R8是氫或烷基；R9是氧代基；或者R8與R9一起形成基團(tuán)＝N-CH＝CH-，烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或者是具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或者是連接在具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基上的具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中每個碳原子可任選被鹵素或羥基取代；Ar是選自下列的碳環(huán)苯基、萘基、苊基、四氫萘基，所述基團(tuán)分別任選被1、2或3個取代基取代，每一取代基獨(dú)立地選自鹵素、鹵代烷基、氰基、烷氧基和嗎啉基；Het是選自下列的單環(huán)雜環(huán)N-苯氧基哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基；或選自下列的二環(huán)雜環(huán)苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；每一所述單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)可任選在碳原子上被1、2或3個烷基取代基取代；且鹵素是選自氟、氯和溴的取代基。
對于式(Ia)和(Ib)化合物，R1優(yōu)選為氫、鹵素、Ar、烷基或烷氧基。R1更優(yōu)選為鹵素。R1最優(yōu)選為溴。
p優(yōu)選等于1。
R2優(yōu)選為氫、烷氧基或烷硫基。R2優(yōu)選為烷氧基。R2最優(yōu)選為甲氧基。
R3優(yōu)選為萘基、苯基或噻吩基，所述基團(tuán)分別任選被1或2個取代基取代，所述取代基優(yōu)選為鹵素或鹵代烷基，最優(yōu)選為鹵素。R3更優(yōu)選為萘基或苯基。R3最優(yōu)選為萘基。
q優(yōu)選等于0、1或2。q更優(yōu)選等于1。
優(yōu)選地，R4和R5分別獨(dú)立地為氫或烷基，更優(yōu)選為氫、甲基或乙基，最優(yōu)選為甲基。
優(yōu)選地，R4和R5與它們所連接的N一起形成選自下列的基團(tuán)咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基和硫代嗎啉基，所述基團(tuán)任選被烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基或烷硫基烷基取代，優(yōu)選被烷基取代，最優(yōu)選被甲基或乙基取代。
R6優(yōu)選為氫、烷基或鹵素。R6最優(yōu)選為氫。r優(yōu)選為0、1或2。R7優(yōu)選為氫或甲基。
僅對于式(Ib)化合物，優(yōu)選地，R8為烷基，優(yōu)選為甲基，且R9是氧。
一組值得關(guān)注的化合物是定義如下的式(Ia)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其互變異構(gòu)形式及其N-氧化物形式，其中R1是氫、鹵素、Ar、烷基或烷氧基，p＝1，R2是氫、烷氧基或烷硫基，R3是萘基、苯基或噻吩基，所述基團(tuán)分別任選被1或2個選自鹵素和鹵代烷基的取代基取代，q＝0、1、2或3，R4和R5分別獨(dú)立地為氫或烷基，或者R4和R5與它們所連接的N一起形成選自下列的基團(tuán)咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基和硫代嗎啉基，R6是氫、烷基或鹵素，r等于0或1，且R7是氫。
最優(yōu)選的本發(fā)明化合物是○1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-2-(3，5-二氟-苯基)-4-二甲基氨基-1-苯基-丁-2-醇；○1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-萘-1-基-1-苯基-丁-2-醇；○1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-2-(2，5-二氟-苯基)-4-二甲基氨基-1-苯基-丁-2-醇；○1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-2-(2，3-二氟-苯基)-4-二甲基氨基-1-苯基-丁-2-醇；○1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(2-氟-苯基)-1-苯基-丁-2-醇；○1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-萘-1-基-1-對甲苯基-丁-2-醇；○1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-甲基氨基-2-萘-1-基-1-苯基-丁-2-醇；和○1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(3-氟-苯基)-1-苯基-丁-2-醇，其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其互變異構(gòu)形式及其N-氧化物形式。
可藥用酸加成鹽定義為包括本發(fā)明式(Ia)和(Ib)化合物所能夠形成的有治療活性的無毒酸加成鹽形式。所述酸加成鹽可通過用合適的酸處理堿形式的式(Ia)和(Ib)化合物來獲得，所述酸是例如無機(jī)酸，如氫鹵酸，特別是鹽酸、氫溴酸，硫酸、硝酸和磷酸；有機(jī)酸例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸和撲酸(pamoicacid)。
通過用合適的有機(jī)堿和無機(jī)堿處理，也可以將含有酸性質(zhì)子的式(Ia)和(Ib)化合物轉(zhuǎn)化成有治療活性的其無毒堿加成鹽形式。合適的堿加成鹽形式包括例如銨鹽，堿金屬和堿土金屬鹽，特別是鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽，與有機(jī)堿例如芐星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、hybr胺形成的鹽，以及與氨基酸例如精氨酸和賴氨酸形成的鹽。
同樣，通過用合適的堿或酸處理可將所述酸或堿加成鹽形式轉(zhuǎn)化成游離形式。
本申請所用術(shù)語加成鹽還包括式(Ia)和(Ib)化合物及其鹽所能夠形成的溶劑化物。這樣的溶劑化物包括例如水合物和醇化物。
本文所用術(shù)語“立體異構(gòu)形式”定義式(Ia)和(Ib)化合物可具有的所有可能的異構(gòu)形式。除非另有提及或指出，化合物的化學(xué)名稱是指所有可能的立體異構(gòu)形式的混合物，所述化合物含有基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映體和對映體。更具體來說，立體異構(gòu)中心可具有R-或S-構(gòu)型；二價環(huán)狀(部分)飽和基團(tuán)上的取代基可具有順式-或反式-構(gòu)型。顯然，式(Ia)和(Ib)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
按照CAS-命名規(guī)則，當(dāng)分子中存在兩個已知絕對構(gòu)型的立體異構(gòu)中心時，則將最小編號的手性中心—參考中心指定為R或S描述符(根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog順序原則)。第二個立體異構(gòu)中心的構(gòu)型使用相對描述符[R*，R*]或[R*，S*]表示，其中參考中心始終用R*表示，并且[R*，R*]表示具有相同手性的中心，[R*，S*]表示不同手性的中心。例如，如果分子中最小編號的手性中心具有S構(gòu)型，并且第二個中心是R構(gòu)型，則立體描述符將描述為S-[R*，S*]。如果使用“α”和“β”環(huán)系中具有最小環(huán)編號的不對稱碳原子上的最優(yōu)先取代基的位置總是在由環(huán)系決定的平均平面的“α”位。環(huán)系中其它不對稱碳原子上的最優(yōu)先取代基的位置相對于該參考原子上最優(yōu)先取代基的位置命名為如果其在由環(huán)系決定的平均平面的同一側(cè)，命名為“α”，或者，如果其在由環(huán)系決定的平均平面的另一側(cè)，則命名為“β”。
式(Ia)和(Ib)化合物和某些中間體化合物在其結(jié)構(gòu)中始終具有至少兩個立體異構(gòu)中心，這可導(dǎo)致至少4種立體化學(xué)不同的結(jié)構(gòu)。
式(Ia)和(Ib)化合物的互變異構(gòu)形式包括其中烯醇基團(tuán)轉(zhuǎn)化成酮基(酮基-烯醇互變異構(gòu)化)的式(Ia)和(Ib)化合物。
式(Ia)和(Ib)化合物的N-氧化物形式包括這樣的式(Ia)和(Ib)化合物，其中一個或多個氮原子被氧化成所謂的N-氧化物，特別是其中胺基團(tuán)的氮被氧化的N-氧化物。
如通過下述方法制得的式(Ia)和(Ib)化合物可以以對映體的外消旋混合物形式合成，所述對映體外消旋混合物可通過本領(lǐng)域已知的拆分方法彼此分離開?？赏ㄟ^用合適的手性酸處理來將式(Ia)和(Ib)外消旋化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的非對映體鹽形式。然后可通過例如選擇性或分步結(jié)晶分離所述非對映體鹽形式，并用堿從其中釋放出對映體。分離對映體形式的式(Ia)和(Ib)化合物的另一方法包括使用手性固定相的液相色譜法。所述純的立體化學(xué)異構(gòu)形式還可以由相應(yīng)純的立體化學(xué)異構(gòu)形式的適當(dāng)原料制得，條件是反應(yīng)立體有擇地進(jìn)行。優(yōu)選地，如果希望得到特定立體異構(gòu)體，通過立體有擇制備方法來合成所述化合物。這些方法將有利地采用對映異構(gòu)純的原料。
本發(fā)明還包括本發(fā)明藥理活性化合物的衍生化合物(通常稱為“前藥”)，這樣的衍生化合物在體內(nèi)降解以生成本發(fā)明化合物。前藥通常(但不總是)在靶受體的效力低于它們所降解成的化合物。當(dāng)所需化合物具有使其難以或低效率給藥的化學(xué)或物理性質(zhì)時，前藥是特別有用的。例如，所需化合物可能僅具有非常弱的溶解性，其可能很弱地越過粘膜上皮，或者其可能具有不利的短的血漿半衰期。關(guān)于前藥的進(jìn)一步討論可參見Stella，V.J.等人，“Prodrugs”，Drug DeliverySystems，1985，pp.112-176，和Drugs，1985，29，pp.455-473。
本發(fā)明藥理活性化合物的前藥通常是具有被酯化或酰胺化的酸基團(tuán)的式(Ia)和(Ib)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其互變異構(gòu)形式及其N-氧化物形式。這樣的酯化的酸基團(tuán)包括式-COORx所示基團(tuán)，其中Rx是C1-6烷基、苯基、芐基或一個下列基團(tuán) 酰胺化的基團(tuán)包括式-CONRyRz所示基團(tuán)，其中Ry是H、C1-6烷基、苯基或芐基，且Rz是-OH、H、C1-6烷基、苯基或芐基。
具有氨基的本發(fā)明化合物可以用酮或醛例如甲醛衍生化以形成Mannich堿。該堿在水溶液中以一級動力學(xué)水解。
本發(fā)明化合物令人驚奇地顯示出適于治療分枝桿菌疾病，特別是由病原性分枝桿菌例如結(jié)核分枝桿菌、牛分枝桿菌、鳥分枝桿菌和海分枝桿菌引起的疾病。因此，本發(fā)明還涉及用作藥物的式(Ia)和(Ib)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其互變異構(gòu)形式及其N-氧化物形式。
本發(fā)明還涉及組合物，所述組合物包含可藥用載體和治療有效量的作為活性組分的本發(fā)明化合物?？蓪⒈景l(fā)明化合物配制成用于給藥的各種藥物形式。可提及的適當(dāng)組合物是用于全身施用藥物的所有組合物。為了制備本發(fā)明藥物組合物，將任選呈加成鹽形式的有效量的特定化合物作為活性組分與可藥用載體充分混和，所述載體可根據(jù)給藥所需的制劑形式而呈多種形式。這些藥物組合物理想地呈特別適于口服或胃腸外注射給藥的單位劑型。例如，在制備口服劑型組合物時，可使用任何常規(guī)藥物介質(zhì)，對于口服液體制劑例如懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳液和溶液，藥物介質(zhì)是例如水、二醇、油、醇等；或者對于粉劑、丸劑、膠囊和片劑，藥物介質(zhì)是固體載體例如淀粉、糖類、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于易于給藥，片劑和膠囊是最有利的口服單位劑型，其中顯然采用了固體藥物載體。對于胃腸外給藥用組合物，載體通常包含至少大部分無菌水，也可以包括其它組分以例如促進(jìn)溶解。例如，可制備注射溶液，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物。也可以制備注射懸浮液，其中可采用合適的液體載體、懸浮劑等。還包括在臨用之前轉(zhuǎn)化成液體形式制劑的固體形式的制劑。
根據(jù)給藥方式，本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選包含0.05-99％重量，更優(yōu)選0.1-70％重量的活性組分，和1-99.95％重量，更優(yōu)選30-99.9％重量的可藥用載體，其中所有百分比均是基于總組合物而計的。
本發(fā)明藥物組合物還可以包含本領(lǐng)域已知的各種其它組分，例如潤滑劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、乳化劑、粘度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、防腐劑、矯味劑或著色劑。
特別有利的是，將上述藥物組合物配制成單位劑型，以便于給藥和劑量一致。本文所用的單位劑型是指適于用作單位劑量的物理上不連續(xù)的單位，每一單位包含預(yù)定量的活性組分和所需藥物載體，所述預(yù)定量是經(jīng)計算能產(chǎn)生所需療效的量。這樣的單位劑型的實例是片劑(包括劃痕片或包衣片)、膠囊、烷基、粉末小包、糯米紙囊劑、栓劑、注射溶液或懸浮液等，及其隔離的多份。本發(fā)明化合物的日劑量當(dāng)然將隨所用的化合物、給藥方式、所需治療以及分枝桿菌適應(yīng)癥而變。然而，當(dāng)本發(fā)明化合物以不超過1克，例如10-50mg/kg體重的日劑量給藥時，通常可獲得令人滿意的結(jié)果。
此外，本發(fā)明還涉及式(Ia)和(Ib)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其互變異構(gòu)形式及其N-氧化物形式以及上述其藥物組合物在制備用于治療分枝桿菌疾病的藥物中的應(yīng)用。
因此，在另一個方面，本發(fā)明提供了治療患有分枝桿菌疾病或具有患分枝桿菌疾病危險的患者的方法，包括給所述患者施用治療有效量的本發(fā)明化合物或藥物組合物。
一般制備本發(fā)明化合物一般可通過分別是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的連續(xù)步驟制得。
特別是，式(Ia)化合物可這樣制得根據(jù)以下反應(yīng)方案(1)，使用BuLi在DIPA與THF的混合物中將式(II)中間體化合物與式(III)中間體化合物反應(yīng)
反應(yīng)方案1 其中所有變量如式(Ia)中所定義。攪拌可提高反應(yīng)速度。該反應(yīng)可在-20℃至-70℃溫度下方便地進(jìn)行。
原料以及式(II)和(III)中間體化合物是可商購獲得的化合物，或者可按照本領(lǐng)域通常已知的常規(guī)反應(yīng)方法制得。例如，式(II-a)中間體化合物可按照以下反應(yīng)方案(2)制得反應(yīng)方案2 其中所有變量如式(Ia)和(Ib)中所定義。反應(yīng)方案(2)包括步驟(a)，其中將適當(dāng)取代的苯胺與合適的酰氯例如3-苯基丙酰氯、3-氟苯丙酰氯或?qū)β缺奖Ｂ仍诤线m的堿例如三乙胺和合適的反應(yīng)惰性溶劑例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷存在下反應(yīng)。該反應(yīng)可在室溫至回流溫度下方便地進(jìn)行。在下一步驟(b)中，將在步驟(a)中獲得的加合物與磷酰氯(POCl3)在N，N-二甲基甲酰胺存在下反應(yīng)(Vilsmeier-Haack甲?；?，然后環(huán)合)。該反應(yīng)可在室溫至回流溫度下方便地進(jìn)行。在下一步驟(c)中，通過以下反應(yīng)引入其中R3是烷氧基或烷硫基的特定R3-基團(tuán)將在步驟(b)中獲得的中間體化合物與化合物X-Alk反應(yīng)，其中X＝S或O，且Alk是如在式(Ia)和(Ib)中所定義的烷基。
式(II-b)中間體化合物可根據(jù)以下反應(yīng)方案(3)制得，其中在第一個步驟(a)中，將取代的吲哚-2，3-二酮與取代的3-苯基丙醛在合適的堿例如氫氧化鈉存在下反應(yīng)(Pfitzinger反應(yīng))，然后在步驟(b)中將該羧酸化合物在合適的反應(yīng)惰性溶劑例如二苯基醚存在下于高溫下脫羧。
反應(yīng)方案3 顯然，在上述和下述反應(yīng)中，可將反應(yīng)產(chǎn)物從反應(yīng)介質(zhì)中分離出來，并且如果需要的話，根據(jù)本領(lǐng)域通常已知的方法例如萃取、結(jié)晶和色譜法進(jìn)一步純化。還顯然，可通過已知技術(shù)，特別是制備色譜法例如制備HPLC將以一種以上對映體形式存在的反應(yīng)產(chǎn)物從其混合物中分離出來。通?？蓪⑹?Ia)和(Ib)化合物分離成其異構(gòu)形式。
(III)中間體化合物是可商購獲得的化合物，或者可按照本領(lǐng)域通常已知的常規(guī)反應(yīng)方法制得。例如，定義如下的式(III-a)化合物可依據(jù)以下反應(yīng)方案(4)制得其中R3是被s個取代基R10取代的Ar，其中每個R10獨(dú)立地選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基和一或二烷基氨基羰基，且s是等于0、1、2或3的整數(shù)反應(yīng)方案4 反應(yīng)方案(4)包括步驟(a)，其中將適當(dāng)取代的苯基與合適的酰氯例如3-氯丙酰氯或4-氯丁酰氯在合適的路易斯酸例如AlCl3、FeCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2和合適的反應(yīng)惰性溶劑立體二氯甲烷或1，2-二氯乙烷存在下進(jìn)行Friedel-Craft反應(yīng)。該反應(yīng)可在室溫至回流溫度下方便地進(jìn)行。在下一步驟(b)中，通過以下反應(yīng)引入氨基(-NR4R5)將在步驟(a)中獲得的中間體化合物與伯胺或仲胺反應(yīng)。
下列實施例舉例說明本發(fā)明，但不是限制本發(fā)明。
實施例部分對于某些化合物，其中產(chǎn)生立體異構(gòu)的碳原子的絕對立體化學(xué)構(gòu)型未通過實驗確定。在這些情況下，首先分離出來的立體化學(xué)異構(gòu)形式稱為“A”，第二個分離出來的立體化學(xué)異構(gòu)形式稱為“B”，沒有進(jìn)一步指明實際的立體化學(xué)構(gòu)型。然而，所述“A”和“B”異構(gòu)形式可由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用本領(lǐng)域已知方法例如X-射線衍射來明確地進(jìn)行特征確定。分離方法在下文中詳細(xì)地描述。
在下文中，“DMF”定義為N，N-二甲基甲酰胺，“DIPE”定義為二異丙基醚，“THF”定義為四氫呋喃。
A.制備中間體化合物實施例A1制備中間體化合物1 在室溫將苯丙酰氯(0.488mol)滴加到4-溴苯胺(0.407mol)在Et3N(70ml)和CH2Cl2(700ml)內(nèi)的溶液中，并將該混合物在室溫攪拌過夜。將該混合物倒入水和濃NH4OH中，并用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發(fā)。將殘余物從乙醚中結(jié)晶。將殘余物(119.67g)置于CH2Cl2中，并用HCl 1N洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量107.67g中間體化合物1。
制備中間體化合物9 因此，使用與中間體化合物1相同的方法，但是采用4-甲基苯丙酰氯，制得了中間體化合物9。
實施例A2制備中間體化合物2 該反應(yīng)進(jìn)行2次。在10℃將POCl3(1.225mol)滴加到DMF(0.525mol)中。然后在室溫加入中間體化合物1(依據(jù)A1制備的)(0.175mol)。將該混合物在80℃攪拌過夜，倒入冰上，并用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發(fā)。該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化直接使用。產(chǎn)量(77.62g；產(chǎn)率＝67％)。
制備中間體化合物10 因此，按照與中間體化合物2相同的方法，由中間體化合物9(依據(jù)A1制備的)制得了中間體化合物10。
實施例A3制備中間體化合物3 將中間體化合物2(依據(jù)A2制備的)(0.233mol)在CH3ONa(30％)的甲醇(222.32ml)溶液和甲醇(776ml)中的混合物攪拌和回流過夜，然后倒入冰上，并用CH2Cl2萃取。分離出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜純化殘余物(洗脫劑CH2Cl2/環(huán)己烷20/80，然后是100/0；20-45μm)。收集純級分，將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量25g中間體化合物3(產(chǎn)率＝33％；mp.84℃)，為白色粉末。
制備中間體化合物11
因此，按照與中間體化合物3相同的方法，由中間體化合物10(依據(jù)A2制備的)制得了中間體化合物11。
實施例A4制備中間體化合物4 將中間體化合物2(依據(jù)A2制備的)(0.045mol)在NaOEt 21％的乙醇(50ml)溶液和乙醇(150ml)中的混合物攪拌和回流12小時。將該混合物倒入冰上，并用CH2Cl2萃取。分離出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量15.2g中間體化合物4(98％)。
實施例A5制備中間體化合物5 將5-溴-1H-吲哚-2，3-二酮(0.28mol)在NaOH 3N(650ml)中的混合物攪拌并在80℃加熱30分鐘，然后冷卻至室溫。加入苯丙醛(0.28mol)，并將該混合物攪拌和回流過夜。讓該混合物冷卻至室溫，并用HOAc酸化直至pH＝5。過濾出沉淀，用H2O洗滌并干燥(真空)。產(chǎn)量50g中間體化合物5(52％)。
實施例A6制備中間體化合物6
將中間體化合物5(依據(jù)A5制備的)(0.035mol)在二苯基醚(100ml)中的混合物攪拌并在300℃加熱8小時，然后冷卻至室溫。該操作進(jìn)行4次。將這四份混合物合并，然后通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 100/0，然后是99/1)。收集純級分，將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量25.6g中間體化合物6(61％)。
實施例A7制備中間體化合物7和8 中間體7＝(A)中間體8＝(B)在-10℃于氮?dú)饬飨聦BuLi 1.6M(0.13mol)滴加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.13mol)在THF(300ml)內(nèi)的混合物中。將該混合物在-10℃攪拌20分鐘，然后冷卻至-70℃。滴加中間體化合物3(依據(jù)A3制備的)(0.1mol)在THF(300ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌45分鐘。滴加2-(3-氧代-3-苯基丙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(0.13mol)在THF(300ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌1小時，然后冷卻至-40℃，在-40℃攪拌2小時，用H2O在-40℃水解，用EtOAc萃取。分離出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(40g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑環(huán)己烷/EtOAc 85/15)。收集兩份級分，將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量1.8g中間體化合物7(3％)和5.3g中間體化合物8(9％)。
實施例A8制備中間體化合物12和13 中間體12 中間體13將氯化鋁(34.3g，0.257mol)和3-氯丙酰氯(29.7g，0.234mol)在二氯乙烷(150ml)中的混合物于0℃攪拌。加入萘(30g，0.234mol)在二氯乙烷(50ml)中的溶液。將該混合物在5℃攪拌2小時，并倒入水內(nèi)。分離出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(56g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑環(huán)己烷/CH2Cl260/40；20-45μm)。收集兩個級分，將溶劑蒸發(fā)，獲得了中間體化合物12(31g；產(chǎn)率＝61％)，為油狀物。將第二個級分(14g)置于DIPE中，獲得了中間體化合物13(8.2g；產(chǎn)率＝16％；mp.68℃)，為淺黃色固體。
實施例A9制備中間體化合物14 中間體14將中間體化合物12(依據(jù)A8制備的)(3g；0.0137mol)、N-芐基甲基胺(2ml；0.0150mol)在乙腈(100ml)中的混合物于80攪拌2小時。在室溫(RT)加入水。用CH2Cl2萃取該混合物。分離出有機(jī)層，并干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(6g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH97/3；20-45μm)，獲得了BB1(4.2g；定量產(chǎn)率)，為油狀物，獲得了中間體化合物14。
實施例A10制備中間體化合物15 將3，5-二氟苯乙酮(商購獲得)(25g；0.16mol)、二乙基胺鹽酸鹽(52g；0.64mol)、多聚甲醛(19g；0.63mol)在濃鹽酸(5ml)和乙醇(300ml)中的混合物于80℃攪拌16小時。將該混合物蒸發(fā)至干，把殘余物置于HCl 3N(50ml)內(nèi)。將該混合物用Et2O(3×30ml)萃取。收集有機(jī)層，用K2CO3(10％水溶液)堿化。將有機(jī)層用MgSO4干燥并蒸發(fā)。該產(chǎn)物，即中間體化合物15不用進(jìn)一步純化直接用于下一步驟(23.7g；產(chǎn)率69％)，為油狀物。
B.制備終化合物實施例B1制備終化合物1、2、3和4 化合物1(A1)化合物2(A2)化合物3(A)化合物4(B)
在-20℃于氮?dú)饬飨拢瑢BuLi 1.6M(0.067mol)緩慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.067mol)在THF(100ml)內(nèi)的溶液中。將該混合物冷卻至-70℃。緩慢地加入中間體化合物3(依據(jù)A3制備的)(0.122mol)在THF(200ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌30分鐘。緩慢地加入3-(二甲基氨基)-1-苯基-1-丙酮(0.146mol)在THF(100ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌1小時，然后在-30℃用冰水水解，用EtOAc萃取。分離出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(67g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1；20-45μm)。收集兩個級分，將溶劑蒸發(fā)。將級分1(7.2g)從DIPE中結(jié)晶。過濾出沉淀，并干燥。產(chǎn)量6.5g非對映體A(終化合物3)(mp.172℃)(10％)，為白色固體。將級分2(13g)從2-丙酮和乙醚中結(jié)晶。過濾出沉淀，并干燥。產(chǎn)量11g非對映異構(gòu)體B(終化合物4)(mp.170℃)(17％)，為白色固體。將部分終化合物3的級分(4g)通過柱色譜分離成其對映體(洗脫劑己烷/2-丙醇99.9/0.1；柱CHIRACEL OD)。收集兩個純的級分，并將其溶劑蒸發(fā)。將殘余物從戊烷中結(jié)晶。過濾出沉淀，并干燥。產(chǎn)量0.7g對映體A1(終化合物1)(mp.194℃)和0.6g對映體A2(終化合物2)(mp.191℃)，為白色固體。
實施例B2制備終化合物5和6 化合物5(A)化合物6(B)在-20℃，將nBuLi 1.6M(0.048mol)緩慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.048mol)在THF(70ml)內(nèi)的溶液中。將該混合物再冷卻至-70℃。緩慢地加入中間體化合物4(依據(jù)A4制備的)(0.044mol)在THF(150ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌30分鐘。緩慢地加入3-(二甲基氨基)-1-苯基-1-丙酮(0.053mol)在THF(100ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌1小時，然后在-30℃用冰水水解，用EtOAc萃取。分離出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(23.5g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH99.5/0.5/0.1；15-40μm)。收集兩個純的級分，并將其溶劑蒸發(fā)。將殘余物從DIPE中結(jié)晶。過濾出沉淀，并干燥。產(chǎn)量0.7g終化合物5(3％)(mp.162℃)，為白色固體，和1g終化合物6(5％)(mp.74℃)，為白色固體。
實施例B3制備終化合物7和8 化合物7(A)化合物8(B)在-30℃于氮?dú)饬飨?，將nBuLi(1.6M)(0.070mol)滴加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.070mol)在THF(70ml)內(nèi)的溶液中。將該混合物在-20℃攪拌30分鐘，然后冷卻至-70℃。滴加中間體化合物6(依據(jù)A6制備的)(0.046mol)在THF(130ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌45分鐘。滴加3-(二甲基氨基)-1-苯基-1-丙酮(0.056mol)在THF(100ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌2小時，用冰水水解，用EtOAc萃取。分離出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(23.6g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1；15-40μm)。收集兩個純的級分，并將其溶劑蒸發(fā)。將級分1(4g)從乙醚中結(jié)晶。過濾出沉淀，并干燥。產(chǎn)量1.7g終化合物7(mp.98℃)(7.6％)。將級分2(3.5g)從乙醚/EtOAc中結(jié)晶。過濾出沉淀，并干燥。產(chǎn)量2.2g終化合物8(mp.180℃)(9.8％)，為白色固體。
實施例B4制備終化合物9 將中間體化合物8(依據(jù)A7制備的)(0.009mol)和肼(0.01mol)在乙醇(70ml)中的混合物攪拌和回流1小時。將溶劑蒸發(fā)至干。將殘余物溶解在CH2Cl2中。將有機(jī)溶液用K2CO310％洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(5g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1；15-40μm)。收集純級分，將溶劑蒸發(fā)。將殘余物從乙醚中結(jié)晶。過濾出沉淀，并干燥。產(chǎn)量2.6g終化合物9(mp.204℃)(62％)，為淺黃色固體。
實施例B5制備終化合物10
在室溫將CH3I(0.0033mol)加到終化合物4(依據(jù)B1制備的)(0.003mol)在2-丙酮(15ml)內(nèi)的溶液中。過濾出沉淀，并干燥。產(chǎn)量1.2g終化合物10(mp.198℃)(62％)，為淺黃色固體。
實施例B6制備終化合物11 在室溫將3-氯過苯甲酸(0.0069mol)在CH2Cl2(35ml)中的溶液滴加到終化合物4(依據(jù)B1制備的)(0.0069mol)在CH2Cl2(35ml)內(nèi)的溶液中。將該混合物在室溫攪拌1小時，用K2CO310％洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發(fā)。將殘余物從乙醚中結(jié)晶。過濾出沉淀，并干燥。產(chǎn)量1.8g終化合物11(mp.208℃)，為白色固體。
實施例B7制備終化合物12、13、14和15 化合物12(A1)化合物13(A2)化合物14(A)化合物15(B)
在-20℃于氮?dú)饬飨?，將nBuLi 1.6M(0.05mol)緩慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.05mol)在THF(80ml)內(nèi)的溶液中。將該混合物在-20℃攪拌15分鐘，然后冷卻至-70℃。緩慢地加入中間體化合物3(依據(jù)A3制備的)(0.046mol)在THF(150ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌30分鐘。緩慢地加入0.055mol 3-(二甲基氨基)-1-(1-萘基)-1-丙酮在THF(120ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌3小時，在-30℃用冰水水解，用EtOAc萃取。分離出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(29g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH；99.5/0.5/0.1；15-35μm)。收集兩個級分，將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量3g級分1和4.4g級分2。將級分1和2各自從DIPE中結(jié)晶。過濾出沉淀，并干燥，產(chǎn)量2.2g非對映異構(gòu)體A終化合物14(產(chǎn)率9％；mp.210℃)，為白色固體，和4g非對映異構(gòu)體B終化合物15(產(chǎn)率16％；mp.244℃)，為白色固體。為了獲得相應(yīng)的對映體，將非對映異構(gòu)體A(終化合物14)通過手性硅膠色譜純化(洗脫劑己烷//EtOH；99.95/0.05)。收集兩個級分，將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.233g對映體A1(終化合物12)(mp.118℃)，為白色固體，和0.287g對映體A2(終化合物13)(mp.120℃)，為白色固體。
實施例B8制備終化合物67、68、110和111 化合物67(A)化合物68(B)終化合物110(A1)終化合物111(A2)在-20℃于氮?dú)饬飨?，將nBuLi 1.6M(0.067mol)緩慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0104mol)在THF(50ml)內(nèi)的溶液中。將該混合物冷卻至-70℃。緩慢地加入中間體化合物3(依據(jù)A3制備的)(0.0087mol)在THF(50ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌30分鐘。緩慢地加入3-(二甲基氨基)-1-(2，5-二氟苯基)-1-丙酮(0.0122mol)在THF(20ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌1小時，然后在-30℃用冰水水解，用EtOAc萃取。分離出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(6.3g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2；20-45μm)。收集兩個純的級分，并將其溶劑蒸發(fā)。將級分1(1.2g)從Et2O中結(jié)晶。過濾出沉淀，并干燥。產(chǎn)量0.63g非對映異構(gòu)體A(終化合物67)(mp.60℃；產(chǎn)率＝13％)，為白色固體。將級分2(1g)從乙醚中結(jié)晶。過濾出沉淀，并干燥。產(chǎn)量0.64g非對映異構(gòu)體B(終化合物68)(mp.208℃；產(chǎn)率＝14％)。將0.63g非對映異構(gòu)體A通過手性AD純化(洗脫劑庚烷/iPrOH 99.95/0.05)。收集兩個級分，其分別相當(dāng)于A1對映體(終化合物110，0.13g；mp167℃)，為白色固體，和A2對映體(終化合物111，0.086g)，為油狀物。
實施例B9制備終化合物38、39、108和109 化合物38(A)化合物39(B)化合物108(A1)化合物109(A2)在-20℃于氮?dú)饬飨?，將nBuLi 1.6M(0.04mol)緩慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.04mol)在THF(50ml)內(nèi)的溶液中。將該混合物冷卻至-70℃。緩慢地加入中間體化合物3(依據(jù)A3制備的)(0.037mol)在THF(100ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌30分鐘。緩慢地加入3-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-1-丙酮(0.044mol)在THF(50ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌1小時，然后在-30℃用冰水水解，用EtOAc萃取。分離出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(20g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99.5/0.5/0.1；15-40μm)。收集三個純級分，將溶劑蒸發(fā)。將級分1(2.8g)從DIPE中結(jié)晶。過濾出沉淀，并干燥。產(chǎn)量1.45g(7％)非對映異構(gòu)體A(終化合物38)(mp.198℃)，為白色固體。將級分2(3.4g)從DIPE中結(jié)晶。過濾出沉淀，并干燥。產(chǎn)量1.55g(8％)非對映異構(gòu)體B(終化合物39)(mp.207℃)，為白色固體。將部分終化合物38的級分(1g)通過手性色譜法分離成其對映體(洗脫劑己烷/2-丙醇99.9/0.1；柱CHIRACEL OD)。收集兩個純的級分，并將其溶劑蒸發(fā)。將殘余物從戊烷中結(jié)晶。過濾出沉淀，并干燥。產(chǎn)量0.3g對映體A1(終化合物108)(mp.160℃)，為白色固體，和0.26g對映體A2(終化合物109)(mp.156℃)，為白色固體。
實施例B10制備終化合物71和72 化合物71(A)化合物72(B)在-20℃于氮?dú)饬飨?，將nBuLi1.6M(0.0042mol)緩慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0042mol)在THF(20ml)內(nèi)的溶液中。將該混合物冷卻至-70℃。緩慢地加入中間體化合物9(依據(jù)A1制備的)(0.0038mol)在THF(50ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌30分鐘。緩慢地加入3-(二甲基氨基)-1-(1-萘基)-1-丙酮(0.0059mol)在THF(20ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌1小時，然后在-30℃用冰水水解，用EtOAc萃取。分離出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(2.2g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1；15-40μm)。收集兩個純的級分，并將其溶劑蒸發(fā)。將級分1(0.17g)從Et2O中結(jié)晶。過濾出沉淀，并干燥。產(chǎn)量0.05g非對映異構(gòu)體A(終化合物71)(mp.174℃；產(chǎn)率＝3％)，為白色固體。將級分2(0.27g)從乙醚中結(jié)晶。過濾出沉淀，并干燥。產(chǎn)量0.053g非對映異構(gòu)體B(終化合物72)(mp.178℃；產(chǎn)率＝4％)，為白色固體。
實施例B11制備終化合物99 化合物99(A1)在室溫將3-氯過苯甲酸(0.0036mol)在CH2Cl2(10ml)滴加到終化合物12(對映體A1)(依據(jù)B7制備的)(0.0069mol)在CH2Cl2(35ml)內(nèi)的溶液中。將該混合物在室溫攪拌1小時，用K2CO310％洗滌。干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發(fā)。將殘余物從乙醚中結(jié)晶。過濾出沉淀，并干燥。產(chǎn)量0.16g終化合物99(mp.218℃；產(chǎn)率＝78％)，為白色固體。
實施例B12制備終化合物110 在-20℃于氮?dú)饬飨?，將nBuLi 1.6M(0.0075mo)緩慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0075mol)在THF(30ml)內(nèi)的溶液中。將該混合物冷卻至-70℃。緩慢地加入中間體化合物3(依據(jù)A3制備的)(0.0062mol)在THF(20ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌30分鐘。緩慢地加入0.0075mol中間體化合物14(依據(jù)實施例A9制備的)在THF(10ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌90分鐘，然后在-30℃用冰水水解，用EtOAc萃取。分離出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(3g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑環(huán)己烷/EtOAc 90/10；15-40μm)。獲得了終化合物110(1.5g；產(chǎn)率＝38％)，為油狀物。
實施例B13制備終化合物111和112 終化合物111(A)終化合物112(B)在室溫于氮?dú)夥障?，將氯甲?-氯乙酯(0.25ml，0.0023mol)加到衍生物111(1.5g，0.0023mol)在二氯甲烷(30ml)內(nèi)的溶液中。將該混合物在80℃攪拌1小時。將溶劑蒸發(fā)，加入甲醇(15ml)。將該混合物攪拌和回流30分鐘。蒸發(fā)后，將殘余物(1.49g)通過硅膠柱色譜純化(15-40μm)純化。將所收集的第一個級分從DIPE中結(jié)晶，獲得了(0.168g；mp.204℃；產(chǎn)率＝13％)終化合物111，為A非對映異構(gòu)體。所收集的第二個級分相當(dāng)于終化合物112，為B非對映異構(gòu)體(0.298g；mp.225℃；產(chǎn)率＝23％)。
實施例B14制備終化合物113和114
終化合物113(A)終化合物114(B)在-20℃于氮?dú)饬飨?，將nBuLi 1.6M(3.5ml；0.0056mol)緩慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(770μl；0.0055mol)在THF(20ml)內(nèi)的溶液中。將該混合物冷卻至-70℃。緩慢地加入中間體化合物3(依據(jù)A3制備的)(1.5g；0.0047mol)在THF(20ml)內(nèi)的溶液中。將該混合物在-70℃攪拌30分鐘。緩慢地加入中間體化合物15(1g；0.0047mol)在THF(10ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌3小時，然后在-30℃用冰水水解，用EtOAc萃取。分離出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(2.8g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1；15-40μm)。收集兩個純的級分，并將其溶劑蒸發(fā)。將級分1(0.149g)從DIPE中結(jié)晶，獲得了終化合物113(0.14g；mp.185℃；產(chǎn)率＝6％)，為白色粉末。將級分2(0.14g)從Et2O中結(jié)晶，獲得了終化合物114(0.14g；mp.210℃；產(chǎn)率＝6％)，為白色粉末。
實施例B15制備終化合物115、116、117和118
終化合物115(A非對映異構(gòu)體)終化合物116(A非對映異構(gòu)體)終化合物117(A1對映體)終化合物118(A2對映體)在-20℃于氮?dú)饬飨拢瑢BuLi 1.6M(4.6ml；0.0074mol)緩慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(1ml；0.0071mol)在THF(20ml)內(nèi)的溶液中。將該混合物冷卻至-70℃。緩慢地加入中間體化合物15(依據(jù)A10制備的)(2g；0.0061mol)在THF(10ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌30分鐘。緩慢地加入3-(二甲基氨基)-1-(3，5-二氟苯基)-1-丙酮(依據(jù)A10制備的)(2g；0.0094mol)在THF(15ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌2小時，然后在-30℃用10％NH4Cl水溶液水解，用EtOAc萃取。分離出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(4.5g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/iPrOH/NH4OH 99.5/0.5/0.05；15-40μm)。收集兩個純的級分，并將其溶劑蒸發(fā)。將級分1(0.67g；產(chǎn)率＝20％)從DIPE中結(jié)晶，獲得了終化合物115(0.29g；mp.192℃；產(chǎn)率＝9％)，為白色粉末。將級分2(0.46g)從Et2O中結(jié)晶，獲得了終化合物116(0.22g；mp.224℃；產(chǎn)率＝7％)，為白色粉末。從0.1g終化合物115經(jīng)由CHIRACEL OD(洗脫劑庚烷/iPrOH 99.9/0.1；15-40μm)分離出終化合物116和117(對映體)。收集兩個級分，從Et2O中結(jié)晶，獲得了終化合物116(0.05g；mp.161℃；產(chǎn)率＝100％)，為白色粉末，和終化合物117(0.043g；mp.158℃；產(chǎn)率＝98％)，為白色粉末。
依據(jù)上述方法制得了下列終化合物
表1



表2
表3

表4
表5
表6
C.藥理實施例C.1.測試化合物抗結(jié)核分枝桿菌的體外方法向平板無菌96孔塑料微量滴定板中填充100μl Middlebrook(1×)肉湯培養(yǎng)基。然后以25μl的體積將化合物的貯備液(10×最終的測試濃度)加到在第2列中的一系列一式兩份孔中，以評估化合物對細(xì)菌生長的影響。在微量滴定板中，使用定制的機(jī)器人系統(tǒng)(ZymarkCorp.，Hopkinton，MA)從第2列至第11列直接進(jìn)行系列五倍稀釋。每3次稀釋之后更換吸移管尖端以將高疏水性化合物的吸移誤差減至最小。在每個微量滴定板中包括具有(第1列)和不具有(第12列)接種物的未處理對照樣本。將約5000CFU/孔的結(jié)核分枝桿菌(H37RV菌株)以100μl(在Middlebrook(1×)肉湯培養(yǎng)基中)的體積加到除第12列的第A至H行的孔中。將相同體積的不具有接種體的肉湯培養(yǎng)基加到第12列的第A至H行的孔中。將培養(yǎng)物在濕潤的氣氛下于37℃培養(yǎng)7天(具有開口氣閥和連續(xù)通風(fēng)的培養(yǎng)器)。在接種后6天、培養(yǎng)結(jié)束前一天，將Resazurin(1∶5)以20μl的體積加到所有孔中，將平板在37℃再培養(yǎng)24小時。在第7天，通過熒光測定定量確定細(xì)菌生長。
在計算機(jī)控制的熒光計(Spectramax Gemini EM，MolecularDevices)中以530nm的激發(fā)波長和590nm發(fā)射波長讀取熒光。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法計算化合物所實現(xiàn)的生長抑制百分比，并計算MIC數(shù)據(jù)(代表以微克/ml表示IC90)。結(jié)果如表5所示。
C.2.測試化合物抗恥垢分枝桿菌(M.Smegmatis)ATCC607的抗菌活性的體外方法向平板無菌96孔塑料微量滴定板中填充180μl補(bǔ)充有0.25％BSA的無菌去離子水。然后以45μl的體積將化合物的貯備液(7.8×最終的測試濃度)加到在第2列中的一系列一式兩份孔中，以評估化合物對細(xì)菌生長的影響。在微量滴定板中，使用定制的機(jī)器人系統(tǒng)(ZymarkCorp.，Hopkinton，MA)從第2列至第11列直接進(jìn)行系列五倍稀釋(45μl在180μl中)。每3次稀釋之后更換吸移管尖端以將高疏水性化合物的吸移誤差減至最小。在每個微量滴定板中包括具有(第1列)和不具有(第12列)接種物的未處理對照樣本。將約250CFU/孔的細(xì)菌接種物以100μl(在2.8×Mueller-Hinton肉湯培養(yǎng)基中)的體積加到除第12列的第A至H行的孔中。將相同體積的不具有接種體的肉湯培養(yǎng)基加到第12列的第A至H行的孔中。將培養(yǎng)物在濕潤的氣氛下于37℃培養(yǎng)7天(具有開口氣閥和連續(xù)通風(fēng)的培養(yǎng)器)。在接種后2天、培養(yǎng)結(jié)束時，通過熒光測定定量確定細(xì)菌生長。因此將Alamar Blue(10×)以20μl的體積加到所有孔中，并在50℃再培養(yǎng)2小時。
在計算機(jī)控制的熒光計(Cytofluor，Biosearch)中以530nm的激發(fā)波長和590nm發(fā)射波長讀取熒光。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法計算化合物所實現(xiàn)的生長抑制百分比。pIC50定義為將細(xì)菌生長抑制50％的濃度。所得結(jié)果如表5所示。
表5本發(fā)明化合物對于結(jié)核分枝桿菌(MIC)和恥垢分枝桿菌(pIC50)的體外篩選結(jié)果
權(quán)利要求
1.通式(Ia)或通式(Ib)化合物 其可藥用酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其互變異構(gòu)形式及其N-氧化物形式，其中R1是氫、鹵素、鹵代烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p是等于0、1、2、3或4的整數(shù)；R2是氫、羥基、巰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、一或二(烷基)氨基或下式所示基團(tuán) 其中Y是CH2、O、S、NH或N-烷基；R3是烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；q是等于0、1、2、3或4的整數(shù)；R4和R5分別獨(dú)立地為氫、烷基或芐基；或者R4和R5與它們所連接的N可一起形成選自下列的基團(tuán)吡咯烷基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、咪唑烷基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，所述基團(tuán)可任選被烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氨基、一或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基取代；R6是氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或者兩個R6基團(tuán)可一起形成式＝C-C＝C＝C-所示二價基團(tuán)；r是等于0、1、2、3、4或5的整數(shù)；且R7是氫、烷基、Ar或Het；R8是氫或烷基；R9是氧代基；或者R8與R9一起形成基團(tuán)＝N-CH＝CH-，烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或者是具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或者是連接在具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基上的具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中每個碳原子可任選被鹵素、羥基、烷氧基或氧代基取代；Ar是選自下列的碳環(huán)苯基、萘基、苊基、四氫萘基，所述基團(tuán)分別任選被1、2或3個取代基取代，每一取代基獨(dú)立地選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基和一或二烷基氨基羰基；Het是選自下列的單環(huán)雜環(huán)N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基；或選自下列的二環(huán)雜環(huán)喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；每一所述單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)可任選在碳原子上被1、2或3個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基取代；鹵素是選自氟、氯、溴和碘的取代基，且鹵代烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，其中有一個或多個碳原子被一個或多個鹵素原子取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1是氫、鹵素、氰基、Ar、Het、烷基和烷氧基；p是等于0、1、2、3或4的整數(shù)；R2是氫、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基或下式所示基團(tuán) 其中Y是0；R3是烷基、Ar、Ar-烷基或Het；q是等于0、1、2或3的整數(shù)；R4和R5分別獨(dú)立地為氫、烷基或芐基；或者R4和R5與它們所連接的N可一起形成選自下列的基團(tuán)吡咯烷基、咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，所述基團(tuán)可任選被烷基和嘧啶基取代；R6是氫、鹵素或烷基；或者兩個R6基團(tuán)可一起形成式＝C-C＝C＝C-所示二價基團(tuán)；r是等于1的整數(shù)；且R7是氫；R8是氫或烷基；R9是氧代基；或者R8與R9一起形成基團(tuán)＝N-CH＝CH-，烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或者是具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或者是連接在具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基上的具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中每個碳原子可任選被鹵素或羥基取代；Ar是選自下列的碳環(huán)苯基、萘基、苊基、四氫萘基，所述基團(tuán)分別任選被1、2或3個取代基取代，每一取代基獨(dú)立地選自鹵素、鹵代烷基、氰基、烷氧基和嗎啉基；Het是選自下列的單環(huán)雜環(huán)N-苯氧基哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基；或選自下列的二環(huán)雜環(huán)苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；每一所述單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)可任選在碳原子上被1、2或3個烷基取代基取代；且鹵素是選自氟、氯和溴的取代基。
3.權(quán)利要求1和2任一項的化合物，其特征在于R1彼此獨(dú)立地為氫、鹵素、Ar、烷基或烷氧基，p＝1，R2是氫、烷氧基或烷硫基，R3是萘基、苯基或噻吩基，所述基團(tuán)分別任選被1或2個選自鹵素和鹵代烷基的取代基取代，q＝0、1、2或3，R4和R5分別獨(dú)立地為氫或烷基，或者R4和R5與它們所連接的N一起形成選自下列的基團(tuán)咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基和硫代嗎啉基，R6是氫、烷基或鹵素，r等于0或1，且R7是氫。
4.權(quán)利要求3的化合物，其特征在于R1彼此獨(dú)立地為溴，R2是烷氧基，R3是萘基或苯基，q＝1，R4和R5分別獨(dú)立地為氫、甲基或乙基，且R6是氫。
5.在體內(nèi)降解以生成權(quán)利要求1-4任一項的化合物的化合物。
6.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于所述化合物是○1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-2-(3，5-二氟-苯基)-4-二甲基氨基-1-苯基-丁-2-醇；○1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-萘-1-基-1-苯基-丁-2-醇；○1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-2-(2，5-二氟-苯基)-4-二甲基氨基-1-苯基-丁-2-醇；○1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-2-(2，3-二氟-苯基)-4-二甲基氨基-1-苯基-丁-2-醇；○1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(2-氟-苯基)-1-苯基-丁-2-醇；○1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-萘-1-基-1-對甲苯基-丁-2-醇；○1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-甲基氨基-2-萘-1-基-1-苯基-丁-2-醇；和○1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(3-氟-苯基)-1-苯基-丁-2-醇，其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其互變異構(gòu)形式及其N-氧化物形式。
7.用作藥物的權(quán)利要求1-6任一項的化合物。
8.組合物，所述組合物包含可藥用載體和治療有效量的作為活性組分的權(quán)利要求1-7任一項的化合物。
9.權(quán)利要求1-7任一項的化合物或權(quán)利要求8的組合物在制備用于治療分枝桿菌疾病的藥物中的應(yīng)用。
10.治療患有分枝桿菌疾病或具有患分枝桿菌疾病危險的患者的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-7任一項的化合物或權(quán)利要求8的組合物。
11.制備權(quán)利要求1-7任一項的化合物的方法，其特征在于依據(jù)以下反應(yīng)將式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng) 其中R1、p、R2、R3、q、R4、R5、R6和R7如式(Ia)中所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ia)或通式(Ib)所示新的取代的喹啉衍生物，其可藥用酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其互變異構(gòu)形式及其N－氧化物形式。本發(fā)明化合物可用于治療分枝桿菌疾病，特別是由病原性分枝桿菌例如結(jié)核分枝桿菌、牛分枝桿菌、鳥分枝桿菌和海分枝桿菌引起的疾病。本發(fā)明化合物特別是定義如下的那些其中R
文檔編號C07D215/22GK1671667SQ03817713
公開日2005年9月21日 申請日期2003年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月25日
發(fā)明者杰羅姆·埃米爾·喬治斯, J·F·E·范格斯特爾, M·G·韋內(nèi), H·J·J·普瓦內(nèi)特, L·F·B·德克拉納, D·F·J·韋尼耶, F·C·奧德斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司