專利名稱：新的偕二氟化化合物、其制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種偕二氟化(gem-difluorinated)化合物的合成方法。更具體而言，但不排除，該方法用于糖基偶聯(lián)的化合物和C-糖苷的制備及抗凍分子的糖肽化合物的制備，其中糖基偶聯(lián)的化合物和C-糖苷特別是指用于制備抗腫瘤藥、抗病毒藥、降血糖藥、抗炎藥劑或甚至是用于免疫學(xué)、美容術(shù)的那些。
近年來(lái)，有關(guān)氟化有機(jī)分子的研究數(shù)量顯著增加。對(duì)氟影響分子的生物活性作用的認(rèn)識(shí)可解釋這一熱情。的確，生物活性化合物的生理特性隨著氟的引入而發(fā)生改變，生物化學(xué)家渴望選擇性引入氟的新方法。
然而，有關(guān)新的重要的生物分子的主要貢獻(xiàn)基本上是由單氟化和三氟化引起的。
盡管如此，二氟亞甲基CF2基的引入仍在化合物如Gemcitabine(Gemzar，Lilly)和Vinflunine(Pierrre Fabre)中顯示非常重要，Gemcitabine和Vinflunine目前作為抗腫瘤劑用于臨床試驗(yàn)(

圖1)。
生物化合物的選擇性氟化之興趣與氟原子特有的屬性相關(guān)它的電負(fù)性(負(fù)電性最強(qiáng)的原子)，C-F結(jié)合能(484KJ.mol-1；C-C348KJ.mol-1)作為氧原子的代替者，已經(jīng)證明二氟亞甲基CF2基是特別有吸引力的候選者-一方面，氧原子的電負(fù)性(3.5)與CF2基的電負(fù)性(3.3)非常接近；-另一方面，1984年對(duì)二磷酸腺苷(ADP)型結(jié)構(gòu)中磷酸(酯)類似物中的氧原子替代進(jìn)行的初步研究表明通過(guò)兩個(gè)氟原子的空間排布使CF2具有和氧同等的四面體構(gòu)型，如附圖2所示。
而且，由于電負(fù)性非常接近，替代引起的電子效應(yīng)被最小化。
因此，最近合成了磷酸酪氨酸和磷酸絲氨酸類似物，如附圖3所示。
這些化合物都是參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的磷酸酶抑制劑。
而且，糖基偶聯(lián)的化合物類似物的合成是在調(diào)查研究情況下非常謹(jǐn)慎的進(jìn)行的。這些化合物是糖和另一種化合物(糖苷配基)如氨基酸(糖蛋白、糖肽)、脂類(糖脂)、類固醇或三萜、生物堿、酮...偶聯(lián)形成的。
的確，后者與例如細(xì)胞膜成分的糖蛋白和糖脂是廣泛地參與多種生化過(guò)程，如細(xì)胞內(nèi)識(shí)別或細(xì)胞生長(zhǎng)控制的化合物。由于這個(gè)原因，糖基偶聯(lián)的化合物是重要的治療性WAGER，也發(fā)現(xiàn)了其作為抗腫瘤藥或抗病毒藥的應(yīng)用。
現(xiàn)在，由于存在糖苷鍵(一種包括處于端基異構(gòu)位置的氧的鍵)，這些化合物相對(duì)于一些包括蛋白酶和水解酶的酶體系是很不穩(wěn)定的。
為了使組分保持它們的生物學(xué)性質(zhì)，糖苷鍵中氧原子的替代因此是令人感興趣的，以便該鍵不再被酶促過(guò)程降解。
已經(jīng)合成了用CH2代替氧的類似物，但是，盡管穩(wěn)定性提高了，空間位阻也與氧原子相近，但是尚未證實(shí)CH2基是初始化合物生物學(xué)性質(zhì)的良好模擬物。
為了賦予生物介質(zhì)中對(duì)糖基偶聯(lián)物提高的穩(wěn)定性，研究了其它類的化合物，其中用氮或硫代替氧，以及最近用二氟亞甲基代替的類似物。
在電子水平上，該O/CF2移位看起來(lái)特別適合模擬氧；兩個(gè)氟原子起氧的兩個(gè)自由雙峰(free doublets)的作用(圖2)。
一些團(tuán)隊(duì)在研究C-糖苷(用碳代替端基異構(gòu)氧原子)，但截至到今天，還沒(méi)有報(bào)道適于糖基偶聯(lián)的化合物中的大范圍的糖的有效方法。
更具體地，本發(fā)明的目的是克服這類缺陷。
為了這個(gè)目的，本發(fā)明提出了具有通式I的偕二氟化C-糖苷化合物
其中R1是包含被至少一個(gè)胺、酰胺或酸官能基取代的烷基鏈的基團(tuán)，R2是氫原子H，或是游離或被保護(hù)的醇官能基，R3是H、CH3、CH2OH、CH2-OGP基團(tuán)，其中GP是保護(hù)性基團(tuán)，如烷基、芐基(Bn)、三甲代甲硅烷基(TMS)、四丁基二甲代甲硅烷基(TBDMS)、四丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、乙酸基(Ac)....，Y，Y’，Y”為獨(dú)立的基團(tuán)其中，Y，Y’，Y”＝H、OR、N3、NR’R”、SR...
其中R＝H、Bn、Ac、TMS、TBDMS、TBDPS，....，R’，R”＝H、烷基、烯丙基、Bn、甲苯磺酸基(Ts)、C(＝O)-烷基、C(＝O)-Bn，...，R＝H、烷基、Ac。
此外，通式I化合物可由內(nèi)酯與通式II化合物反應(yīng)制備 其中，R3是H、CH3、CH2-OGP，其中GP是保護(hù)性基團(tuán)，如烷基、芐基(Bn)、三甲代甲硅烷基(TMS)、四-丁基-二甲代甲硅烷基(TBDMS)、四-丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、乙酸基(Ac)....，Y，Y’，Y”為獨(dú)立的基團(tuán)其中，Y，Y’，Y”＝H、OR、N3、NR’R”、SR...
其中R＝H、Bn、Ac、TMS、TBDMS、TBDPS，....，R’，R”＝H、烷基、烯丙基、Bn、甲苯磺酸基(Ts)、C(＝O)-烷基、C(＝O)-Bn，...，R＝H、烷基、Ac。
并且，至少一個(gè)鹵化衍生物具有通式XCF2CO2R8，其中在存在鋅或鑭系衍生物時(shí)，X是鹵素，且R8＝烷基、芳香基...
所述的鑭系衍生物可以例如是二碘化釤SmI2。
根據(jù)另一個(gè)選擇，所述方法可采用與二茂鈦結(jié)合的鋅。
其中R2＝OH的式I化合物轉(zhuǎn)變成其中R2＝H的式I化合物的脫氧，例如可以通過(guò)直接還原或自由基還原實(shí)現(xiàn)，或甚至可通過(guò)乙酸(酯)、甲苯磺酸(酯)、黃原酸(酯)、草酸(酯)衍生物，接著自由基還原實(shí)現(xiàn)。
根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，更具體的，偕二氟化化合物的可以具有通式III 其中R5和R6＝H或?yàn)楣倌芑蛭垂倌芑幕鶊F(tuán)，如官能化的碳鏈，其帶有尤其是胺、氨基酸、氨基酯官能基，肽鏈，蛋白質(zhì)，糖類，類固醇，或三萜、生物堿、lignane、或藥理學(xué)感興趣的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，更具體的，偕二氟化化合物可以具有通式IVa和IVb 其中，R5、R6、R7和R9＝H，或者為官能化或未官能化的基團(tuán)，如官能化的碳鏈，其帶有如胺、氨基酸、氨基酯官能基，肽鏈，蛋白質(zhì)，糖類，類固醇，或三萜，生物堿、lignane或藥理學(xué)感興趣的化合物。
在制備式I化合物時(shí)獲得的一個(gè)中間體化合物可以是包括酯官能基的通式V的化合物 其中R4可以是如烷基、芳基、烯丙基的基團(tuán)，該基團(tuán)可以被官能化或未官能化。
可以皂化該酯官能基-CO2R4，以得到式VI的酸
也可以還原該酯官能基-CO2R4，得到醇官能基，如采用硼氫化鈉(NaBH4)或四氫鋁鋰(LiAlH4)還原，以得到通式VII的C-糖苷化合物 可采用多種方法如Swern、DessMartin方法將這些通式VII的化合物氧化成醛，以得到通式VIII化合物 化合物VIII可由酯V經(jīng)硫酯和還原而得到。
可以以半縮醛形式得到式VIII化合物。
其中R1＝CH2-OH的式I的非糖苷化合物也可用任一前述的方法氧化成醛。
而且，根據(jù)本發(fā)明的另一選擇，其中R1＝COOH的式I化合物可用于與胺、醛、和異腈的Ugi反應(yīng)，得到其中R1＝-C(＝O)-NR5R6的式III化合物。
根據(jù)本發(fā)明的最后一個(gè)可選擇的實(shí)施方案，通式I的化合物可通過(guò)將糖衍生物與胺(如氨基酸或肽)偶聯(lián)獲得。
最后，CF2基特別耐受生化降解，因此，它允許非可水解結(jié)構(gòu)的合成。
通式I-VIII的化合物及它們可能的衍生物與藥學(xué)可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸加成鹽可以以例如片劑、膠囊、糖衣丸、口服溶液或混懸液、乳劑、栓劑存在。除了藥學(xué)上可接受的和非毒性的、惰性賦形劑如蒸餾水、葡萄糖、乳糖淀粉、滑石粉、植物油、乙二醇...外，制得的組合物還可以包括防腐劑。
其它的活性組分也可以加入到這些組合物中。
在這些組合物中，根據(jù)本發(fā)明的化合物和其它可能的活性成分的用量可根據(jù)患者的適應(yīng)癥、年齡和體重而改變。
根據(jù)本發(fā)明，制備化合物的實(shí)施例將通過(guò)下述非限定性實(shí)施例進(jìn)行描述。
提及的字母組合的定義為eq.當(dāng)量g.克Hz赫茲mg毫克MHz兆赫茲min分鐘mL毫升mmol毫摩爾μmol微摩爾nmol納摩爾下述實(shí)施例描述了通式I偕二氟化糖基偶聯(lián)的化合物的制備
這些化合物可以采用不同方法合成。
為了減少合成偕二氟化糖基偶聯(lián)的化合物過(guò)程中的步驟，應(yīng)用內(nèi)酯1作為親電試劑(附圖4)。在鋅Zn或二碘化釤SmI2存在下，內(nèi)酯1被溴代二氟乙酸乙酯3攻擊得到衍生物3。
應(yīng)該注意，該方法是通用的，可用于所有類的不同取代的吡喃葡萄糖(Y，Y’，Y”＝OR、N3、NR’R”、SR”...)，起始用的內(nèi)酯由市售的產(chǎn)品經(jīng)由一步或多步很容易的制備(例如在葡萄糖系列中，通過(guò)一步氧化市售產(chǎn)品而制得)。
中間體C-糖苷化合物6和7的合成(圖5和6)在圖5的實(shí)施例中，將0.82g的活化鋅(Zn)(0.82g，12.5mmol，7eq.)加入到100ml的雙頸瓶中，該雙頸瓶頂部蓋有冷卻劑，并帶有進(jìn)氣閥。將其全部置入真空中，用加熱槍加熱鋅大約5分鐘，然后用氬氣球釋放氬氣充滿真空。
加入15ml的無(wú)水四氫呋喃(THF)，回流所得的溶液。此時(shí)，加入在氬氣下制備的混合物，其由內(nèi)酯4(0.960g，，1.782mmol，1eq.)、溴代二氟乙酸乙酯BrCF2COOEt5(0.69ml，5.346mmol，3eq.)和無(wú)水四氫呋喃(15ml)。
混合物回流2小時(shí)30分鐘(反應(yīng)采用薄層色譜(TLC)追蹤，洗脫液為(3∶7)乙酸乙酯/環(huán)己烷混合物)，然后將30ml濃度為1N的鹽酸和二氯甲烷加入到溶液中。
相分離，用二氯甲烷(3×10ml的二氯甲烷連續(xù)加入到水相中進(jìn)行萃取)萃取，收集有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂(MgSO4)干燥，過(guò)濾，于蒸發(fā)器上真空濃縮。
分離是通過(guò)硅膠柱層析完成的，洗脫液為比例為9∶1的環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物。濃縮收集的部分后，產(chǎn)物6為淡黃色油，其為單一非對(duì)映異構(gòu)體，按重量計(jì)，產(chǎn)率為89％。
如果采用二碘化釤代替鋅，獲得的化合物6為可分離的非對(duì)映異構(gòu)體混合物((2∶1)混合物)，按重量計(jì)產(chǎn)率為62％。
用于進(jìn)行本申請(qǐng)中所述所有化合物的分析之裝置的特征描述如下用BRUKER DPX 300和DPX 600光譜計(jì)紀(jì)錄1H、13C、19F NMR譜。在1H和13C NMR中，四甲基硅烷用作內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)。在19F-NMR中，外標(biāo)準(zhǔn)為氟代三氯甲烷(CFCl3)?；瘜W(xué)位移以每百萬(wàn)分之部分表示，耦合常數(shù)J以赫茲(Hz)表示。
采用下述縮略語(yǔ)s代表單峰，b代表寬峰，d代表雙峰，t代表三峰，q代表四峰，m代表多峰或大峰，dd代表連續(xù)雙峰...
紅外光譜是由PERKIN-ELMER PARAGON 500 FT-IR裝置繪制的，采用氯化鈉晶體上的液體薄膜或KBr片形式(適于固體)。吸收頻率表示為cm-1。
質(zhì)譜采用含有FAB JEOL槍(Xe，4KV，10mA)的JEOL AX500分光光度計(jì)獲得的。
柱色譜分離是按色譜技術(shù)采用Kieselgel 60硅膠(230-400目，Merck)在輕微壓力下完成的。
跟蹤是在Kieselgel 60F-254-0.25mm板上進(jìn)行薄層色譜(TLC)得到的?；衔镌诮o定載體上的遷移距離與溶劑的遷移距離之比稱為比移值(Rf)。
為證實(shí)獲得的產(chǎn)物6的結(jié)構(gòu)進(jìn)行的分析顯示如下薄層色譜(TLC)Rf＝0.55，洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷3∶7
NMR數(shù)據(jù)19F-NMR(282MHz；溶劑氘代氯仿(CDCl3))-117.67，d，2JF-F＝256Hz；-120.03，d，2Jf-f＝256Hz1H-NMR(300MHz；溶劑氘化氯仿(CDCl3))1.19，t，3J＝7.14Hz，3HCH3(OEt)；3.52-3.70，m，3H(H5+2H6)；3.90-3.95，m，3HH2+H3+H4，4.18，q，3J＝7.14Hz，2HCH2(OEt)；4.39-5.19，m，8H4 CH2(OBn)；7.14-7.24，m，20H4x 5 CH(Ph).
13C-NMR(75.5MHz；溶劑氘化氯仿(CDCl3))14.29，CH3(OEt)；63.89，CH2(OEt)；68.68，CH2(C6)；73.06，CH；73.82，75.47，75.67，76.374xCH2(OBn)；77.83，CH；78.62，CH；83.79，CH；96.59，dd，2JC-F＝28.17Hz和2JC-F＝26.44Hz，-CF2C(OH)O-；112.79，dd，1JC-F＝263.6Hz和1JC-F＝259.6Hz，CF2；137-138CH(Ph)；163.32，dd，2JC-F＝31.6Hz和2JC-F＝31.0Hz，CFCOOEt.
IR(cm-1)4059.6，3478.5，3089.5，3064.3，3031.6，2923.7，2852.0，2257.3，2925.7，1875.4，1769.3，1663.6，1605.9，1586.4，1497.3，1454.0，1396.7，1372.1，1315.6，1087.7，1027.9，910.6，856.8，802.1，736.7，698.1，648.9，605.5，540.9，462.7.
質(zhì)譜FAB+(Xe，4kV，3-硝基芐醇基質(zhì))686(2％)＝(M+Na)+，663(4％)＝M+，661(6％)，572(3％)＝(M-Bn)+，554(3％)＝(M-Bn-H2O)+，463(4％)，391(12％)，307(14％)，289(12％)，271(16％)，181(96％)，154(100％)，136(84％)，107(50％)，91(100％)，81(46％)，69(40％)，55(76％)，43(64％)，29(20％)可以通過(guò)不同的途徑(直接或自由基還原，通過(guò)乙酸(酯)、甲苯磺酸(酯)、黃原酸(酯)衍生物等)進(jìn)行脫氧，來(lái)制備衍生物7。
可以在氫氧化鈉、氫氧化鉀、或氫氧化鋰的含水乙醇或THF溶液的不同條件下進(jìn)行半定量的皂化(附圖6)。
往含有酯6(0.5g，1.75mmol 1eq.)的四氫呋喃(5ml)或乙醇(5ml)溶液的燒瓶中，加入LiOH水溶液(2M，0.75ml，2eq.)或苛性鈉NaOH水溶液(0.07g，1.6mmol)，持續(xù)攪拌12小時(shí)。當(dāng)使用乙醇時(shí)蒸發(fā)溶劑，然后用二氯甲烷萃取?；旌衔镉?M鹽酸HCl酸化，再用二氯甲烷萃取多次。收集有機(jī)相，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。
產(chǎn)品為無(wú)色油，產(chǎn)率是定量的。
NMR數(shù)據(jù)19F-NMR(CDCl3，282.5MHz)-117.4，d(2JF-F＝258Hz)；-119.1，d(2JF-F＝258Hz).
1H-NMR(CDCl3，300MHz)3.40-3.60，m，3H，H5和H6；3.90-4.00，m，3H，H2，H3和H4；4.38-4.79，m，8H，4CH2(OBn)；7.05-7.22，m，20H，H ar.
13C-NMR(CDCl3，75.5MHz)68.6(C6)；72.2(C5)；73.5，75.5，75.9，76.4(4 CH2(OBn))；77.7，78.5，83.6(C2；C3和C4)；96.0，dd，2JC-F＝27.0Hz和2JC-F＝28.7Hz，-CF2C1(OH)O-；112.4，dd，1JC-F＝260.3Hz和1JC-F＝259.2Hz，CF2128.1，128.2，128.4，128.8，128.9，129.0(ar C.)；137.2，137.7，137.9，138.6(ar.C，quat)163.6，dd，2JC-F＝30.5Hz和2JC-F＝32.8Hz，CF2COOH.
從化合物6和7合成偕二氟化-化合物·與胺的反應(yīng)這個(gè)反應(yīng)能夠得到非常感興趣的化合物，糖肽類似物。
化合物6的衍生物與不同的伯胺或仲胺反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺。所用的胺是脂肪胺、芐胺或芳香胺和氨基酸衍生物，如賴氨酸(圖7)在惰性氣體保護(hù)下，向含有起始物6的溶液(50mg；0.075mmol；1eq.)和Boc-賴氨酸-OMe乙酸酯8(48mg；0.15mmol；2eq.)的二氯乙烷(DCE)溶液的燒瓶中(3ml)，加入三乙胺Et3N(53μl；0.375mmol；5eq.)。混合物回流48小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑。
粗產(chǎn)物的純化是通過(guò)硅膠柱層析完成的，洗脫劑為環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(比例7∶3)。
濃縮后，產(chǎn)物9為淡黃色固體，按重量計(jì)，產(chǎn)率84％。
NMR數(shù)據(jù)19F-NMR(CDCl3，282.5MHz)-117.4，d，(2JF-F＝259Hz)；-121.9，d，(2JF-F＝259Hz).
1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.18-1.60，m，15H，(CH3)3C和(CH2)3；3.06-3.19，m，2H，CH2N；3.52-3.69，m，6H，H5；H6和CO2CH3；3.84-4.18，m，4H，H2；H3；H4和CHN；4.36-4.85，m，8H，4CH2Bn；5.01，d，J＝8.3Hz，1H，NHBoc；6.60，m，1H，NH；7.10-7.23，m，20H，H ar.
13C-NMR(CDCl3，75.5MHz)22.7，28.8((CH2)2)；28.9((CH3)3C)；32.5(CH2)；39.6(CH2N)；52.7(CO2CH3)；53.6(CHN)；68.7(C6)；73.6，75.3，75.8，76.4(4 CH2Bn)；72.1，77.9，78.6，83.6(C2，C3，C4和C5)；96.1，dd，2JC-F＝27.4Hz(CF2CO(OH))；112.5，dd，1JC-F＝261.7Hz(CF2)；127.6，127.7，127.8，128.3，128.4，128.5(ar.C)，137.5，137.9，138.0，138.3(ar.C quat.)；155.6(CO2Me)；163.7，dd，2JC-F＝27.4Hz(CF2CONH)；173.3(NHCO2tBu).
丙氨酸的糖基化衍生物可以根據(jù)三種不同的途徑由化合物6(圖8)或化合物7(圖9)制得第一種途徑A與用于由賴氨酸衍生的化合物9的方法相同。化合物11的重量產(chǎn)率為30％(圖8)。
第二種途徑B(圖9)如下將BOP(苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)-鏻六氟磷酸鹽)(35mg；7.87*10-3mmol；1eq.)和二異丙基乙基胺DIEA(28μL；0.016mmol；2eq.)加入惰性氣體保護(hù)下的含有酸7(50mg；7.87*10-3mmol；1eq.)的二氯甲烷DCM(2ml)溶液之燒瓶中。反應(yīng)液攪拌1小時(shí)，然后將含有丙氨酸10(11mg；7.87×10-3mmol；1eq.)和DIEA(14μL；7.87*10-3mmol；1eq.)的二氯甲烷(2ml)溶液加入反應(yīng)液中。持續(xù)攪拌24小時(shí)。反應(yīng)液用1M HCl溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸干。
粗產(chǎn)物用制備硅膠板進(jìn)行純化，采用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(比例7∶3)作為洗脫劑。
獲得產(chǎn)物11為白色晶體，按重量計(jì)，產(chǎn)率77％。
第三種途徑C(圖9)如下在惰性氣體的保護(hù)下，向含有酸7(50mg；7.87*10-3mmol；1eq.)的二氯甲烷(2ml)溶液的燒瓶中加入BOPCl(雙-(2-氧-3-唑烷基)亞磷酸氦)(40mg；7.87×10-3mmol；1eq.)和二異丙基乙基胺DIEA(28μl；0.016mmol；2eq.)。接著攪拌1小時(shí)后，加入由丙氨酸衍生物10(22mg；0.016mmol；2eq.)和二乙基胺DIEA(44μL；0.023mmol；3eq.)的二氯甲烷(2ml)溶液組成的溶液。持續(xù)攪拌24小時(shí)。反應(yīng)液用1M HCl溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸干。
粗品用制備硅膠板進(jìn)行純化，采用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(比例7∶3)作為洗脫劑。
獲得產(chǎn)物11為白色晶體，按重量計(jì)，產(chǎn)率44％。
NMR數(shù)據(jù)19F-NMR(CDCl3，282.5MHz)-118.0，d，(2JF-F＝259Hz)；-122.2，d，(2JF-F＝259Hz).
1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.26，d，3J＝7.2Hz，3H，CH3；3.50-3.66，m，3H，H5和H6；3.63，s，3H，CO2CH3；3.89-3.96，m，3H，H2，H3和H4；4.40-4.81，m，10H，NH；CHN和4CH2Bn；7.11-7.21，m，20H，ar.H.
13C-NMR(CDCl3，75.5MHz)16.7(CH3)；47.2(CHN)；51.7(CO2CH3)；67.3(C6)；72.3，73.9，74.3，75.0(4CH2Bn)；70.9，76.2，77.1，82.2(C2，C3，C4和C5)；126.6-127.4，m(ar.C)；136.5，136.9，137.0，137.4(ar.C，quat.)；171.0(CO2Me).
與下列氨基酸如苯丙氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸、脯氨酸以及與二肽進(jìn)行的偶聯(lián)反應(yīng)采用BOPCl為偶聯(lián)劑即，按照步驟C中一經(jīng)偶聯(lián)丙氨酸后相同的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)(圖10)。
獲得產(chǎn)物12b為白色晶體，按重量計(jì)，產(chǎn)率42％(圖11)。
NMR數(shù)據(jù)19F-NMR(CDCl3，282.5MHz)-117.7，d，(2JF-F＝261Hz)；-121.6，d，(2JF-F＝261Hz).
1H-NMR(CDCl3，300MHz)3.07，m，2H，CH2Ph；3.44-3.67，m，3H，H5和H6；3.57，s，3H，CO2CH3；3.91-3.98，m，3H，H2，H3和H4；4.25-4.85，m，10H，NH，CHN和4CH2Bn；7.00-7.14，25H，ar.H13C-NMR(CDCl3，75.5MHz)37.5(CH2Ph)；52.4(CO2CH3)；53.1(CHN)；68.3(C6)；73.2，75.0，75.3，76.0(4CH2Bn)；72.0，77.0，78.2，83.2(C2，C3，C4和C5)；127.3-129.3，m(ar.C)；135.0，137.5，137.9，138.0，138.4(ar.C quat.)；170.3(CO2Me)。
獲得產(chǎn)物12c為白色晶體，按重量計(jì)，產(chǎn)率28％(圖12)。
NMR數(shù)據(jù)19F-NMR(CDCl3，282.5MHz)-118.3，d，(2JF-F＝257Hz)；-121.2，d，(2JF-F＝257Hz)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.12，d，3J＝6.4Hz，3H，CH3；3.48-3.64，m，3H，H5和H6；3.7，s，3H，CO2CH3；3.89-4.00，m，3H，H2，H3和H4；4.22-4.82，m，11H，NH；CHN，CHOH和4CH2Bn；7.0-7.24，m，20H，ar.H13C-NMR(CDCl3，75.5MHz)20.5(CH3)；53.2(CO2CH3)；57.8(CHN)；68.6(CHOH)；68.7(C6)；73.5，75.4，75.8，76.4(4CH2Bn)；72.2，77.2，78.4，83.6(C2，C3，C4和C5)；128.1128.9m(ar.C)；137.8，137.9，138.1，138.7(ar.C quat.)；170.5(CO2Me)。
獲得產(chǎn)物12d為白色晶體，按重量計(jì)，產(chǎn)率36％(圖13)。
NMR數(shù)據(jù)19F-NMR(CDCl3，282.5MHz)-117.4，d，(2JF-F＝260Hz)，-121.7，d，(2JF-F＝260Hz)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.89-1.99，m，2H，CH2；2.09，s，3H，SCH3；2.46，t，3J＝7.0Hz，2H，CH2S；3.58-3.77，m，3H，H5和H6；3.68，s，3H，CO2CH3；3.96-4.03，m，3H，H2，H3和H4；4.43-4.88，m，10H，NH；CHN和4CH2Bn；7.14-7.30，m，20H，ar.H.
13C-NMR(CDCl3，75.5MHz)15.7(CH2)；29.9(SCH3)；31.6(CH2S)；51.8(CO2CH3)；53.2(CHN)；68.6(C6)；73.6，75.4，75.8，76.4(4CH2Bn)；72.4，77.4，78.5，85.6(C2，C3，C4和C5)；128.1-128.9m(ar.C)；137.9，138.3，138.5，138.8(ar.C quat.)；171.5(CO2Me)。
獲得產(chǎn)物12e為白色晶體，按重量計(jì)，產(chǎn)率32％(圖14)。
NMR數(shù)據(jù)19F-NMR(CDCl3，282.5MHz)-112.6，d，(2JF-F＝267Hz)；-113.7，d，(2JF-F＝261Hz)；-117.2d(2JF-F＝261Hz)；-117.3，d，(2JF-F＝267Hz)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.52-1.89，m，4H，(CH2)2；3.5-3.63，m，3H，H5和H6；3.67，s，3H，CO2CH3；3.82-4.06，m，5H，CH2N；H2；H3和H4；4.33-4.92，m，9H，CHN和4CH2Bn；7.10-7.20，m，20H，ar.H.
獲得產(chǎn)物12f為白色晶體，按重量計(jì)，產(chǎn)率17％(圖15)。
NMR數(shù)據(jù)19F-NMR(CDCl3，282.5MHz)
-117.6，d，(2JF-F＝257Hz)；-122.4，d，(2JF-F＝257Hz).
1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.35，d，3J＝7.2Hz，3H，CH3，3.05，m，2H，CH2Ph；3.5-3.71，m，3H，H5和H6；3.70，s，3H，CO2CH3；3.89-4.01，m，3H，H2；H3和H4；4.26-4.89，m，11H，NH，2CHN和4CH2Bn；6.05，m，1H，NH；7.10-7.20，m，25H，ar.H化合物7也可以用于與胺如芐胺18、醛19和異腈如異氰酸乙酯20的UGI反應(yīng)中得到化合物13-17。
這個(gè)路線用于合成治療的化合物(manno-和fucopeptides)，所述化合物是選擇素(selectine)和四糖唾液酸基Leweisx(sLex))之間的鍵的抑制劑。
白細(xì)胞在許多炎癥和免疫現(xiàn)象中起重要作用。在許多這些現(xiàn)象中，第一步是血流中內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞的相互作用。
對(duì)特異于參與這些相互作用中的細(xì)胞表面的分子的研究顯示，白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞在其表面具有特異的凝集素，稱為選擇素。這些是鈣依賴型分子的家族中的細(xì)胞粘附分子。sLex是一種參與選擇素之間鍵合的配體，因此引起白細(xì)胞粘附在內(nèi)皮組織上導(dǎo)致急性病癥，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、癌癥。
所以，發(fā)展抑制sLex的小分子具有誘人的治療前景。
化合物13的合成(圖17)所有的試劑在無(wú)水甲醇中稀釋以得到濃度為1M的溶液。
在25ml的燒瓶中，己烷溶液(0.081ml；0.675mmol)與芐胺溶液18(0.059ml；0.54mmol)混合，混合物在氬氣的保護(hù)下室溫?cái)嚢?小時(shí)。
之后，加入異氰基乙酸乙酯20(0.074ml；0.675mmol)和作為酸7的偕-二氟化D-葡萄糖溶液(286mg；0.45mmol)，混合物在氬氣的保護(hù)下室溫?cái)嚢?4小時(shí)。
然后蒸干甲醇，產(chǎn)物用硅膠柱層析純化，洗脫劑為乙酸乙酯/環(huán)己烷，梯度為比例范圍從1∶9到2∶8。
TLCRf＝0.18，洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷(2∶8)NMR數(shù)據(jù)19F-NMR(CDCl3)-104.39(d，2JF-F＝260.1Hz)；-104.85(d，2JF-F＝257.9Hz)；-108.61(d，2JF-F＝255.8Hz)；-108.89(d，2JF-F＝254.7Hz)；-108.95(d，2JF-F＝260.1Hz)；-112.49(d，2JF-F＝255.8Hz)；-114.35(d，2JF-F＝254.7Hz)；-116.17(d，2JF-F＝257.9Hz).
1H-NMR(CDCl3)0.69，t，3H，H20，3JH19-H20＝6.9Hz；0.90-1.10，m，6H，1.15，t，5H，H1，3JH1-H2＝7.1Hz；3.41-3.74，m，4H；3.78-3.99，m，4H；4.07，q，2H，H2，3JH1-H2＝7.1Hz；4.36-4.55，m，4H；4.61-6.97，m，8H；6.76，t，0.7H，H5，3JH4-H5＝5.5Hz；6.82，t，0.3H，H5rotamer，3JH4-H5＝5.3Hz；7.00-7.26，m，25H，HPh.
質(zhì)譜(直接導(dǎo)入，F(xiàn)AB+)M+Na＝959.6M+K＝975.7化合物14的合成(圖18)所有的試劑在無(wú)水甲醇中稀釋得到濃度為1M的溶液。
在25ml的燒瓶中，三甲基乙醛溶液(0.073ml；0.675mmol)與芐胺溶液18(0.059ml；0.54mmol)混合，混合物在氬氣的保護(hù)下室溫?cái)嚢?小時(shí)。
之后，加入異氰基乙酸乙酯20(0.074ml；0.675mmol)和作為酸7的偕二氟化D-葡萄糖溶液(286mg；0.45mmol)，混合物在氬氣的保護(hù)下室溫?cái)嚢?4小時(shí)。
然后蒸干甲醇，產(chǎn)物用硅膠柱層析純化，洗脫劑為乙酸乙酯/環(huán)己烷梯度，比例范圍從1∶9到3∶7。
所得產(chǎn)物為黃色油，呈兩種分離的非對(duì)映異構(gòu)體形式。
第一種非對(duì)映異構(gòu)體14a的分析TLCRf＝0.70，洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷(4∶6).
NMR數(shù)據(jù)19F-NMR(CDCl3)-105.31(d，2JF-F＝267.0Hz)；-106.69(d，2JF-F＝267.0Hz).
1H-NMR(CDCl3)0.99，s，9H，H18；1.16，t，3H，H1，3JH1-H2＝6.9Hz；3.39-3.65，m，4H；3.90，dd，2H，J＝8.9Hz；4.00-4.15，q，3H，H2，3JH1-H2＝6.9Hz；4.37，d，1H，J＝11.7Hz；4.49，t，2H，J＝10.7Hz；4.69-4.97，m，7H；5.53，s，1H，H7；6.49，m，1H，H5；7.08-7.27，m，25H，HPh.
質(zhì)譜(直接導(dǎo)入，F(xiàn)AB+)M+Na＝945.4第2種非對(duì)映異構(gòu)體14b的分析TLCRf＝0.65，洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷(4∶6).
NMR數(shù)據(jù)19F-NMR(CDCl3)-107.15(d，2JF-F＝255.7Hz).
1H-NMR(CDCl3)1.02，s，9H，H18；1.16，t，3H，H1，3JH1-H2＝7.0Hz；3.52-4.00，m，9H；4.09，q，2H，H2，3JH1-H2＝7.0Hz；4.33-4.86，m，8H；4.97，dd，2H，H16，H16′，2JH16-H16′＝17.3Hz；5.33，s，1H，H7；6.49，m，1H，H5；6.98-7.27，m，25H，HPh，.
質(zhì)譜(MALDI+)
M+Na＝945.4化合物15的合成(圖19)所有的試劑在無(wú)水甲醇中稀釋，得到濃度為1M的溶液。
在25ml的燒瓶中，將3，4，5-三甲氧基苯甲醛溶液(0.132g；0.675mmol)與芐胺溶液19(0.059ml；0.54mmol)混合，混合物在氬氣的保護(hù)下室溫?cái)嚢?小時(shí)。
之后，加入異氰基乙酸乙酯20(0.074ml；0.675mmol)和作為酸7的偕二氟化D-葡萄糖溶液(286mg；0.45mmol)，混合物在氬氣的保護(hù)下室溫?cái)嚢?4小時(shí)。
然后蒸干甲醇，產(chǎn)物用硅膠柱層析純化，洗脫劑為乙酸乙酯/環(huán)己烷梯度，比例范圍從1∶9到3∶7。
所得產(chǎn)物為黃色油，呈兩種分離的非對(duì)映異構(gòu)體15a、15b形式。
第一種非對(duì)映異構(gòu)體15a的分析TLCRf＝0.41，洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷(4∶6).
NMR數(shù)據(jù)19F-NMR(CDCl3)-111.63，s.
1H-NMR(CDCl3)1.18，t，3H，H1，3JH1-H2＝7.2Hz；3.38，t，1H，J＝6.6Hz；3.58，s，9H，H173.65，s，4H；3.93-4.14，m，7H；4.40-4.53，m，3H；4.70-4.87，m，3H；4.86，dd，2H，H16，H16′，2JH16-H16′＝16.9Hz；5.33，s，1H；6.38，s，1H，H7；6.43，t，1H，H5，3JH4-H5＝4.5Hz；6.90-7.25，m，27H，HPh.
質(zhì)譜(直接導(dǎo)入，F(xiàn)AB+)M+Na＝1055.7
第二種非對(duì)映異構(gòu)體15b的分析TLCRf＝0.32，洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷(4∶6).
NMR數(shù)據(jù)19F-NMR(CDCl3)-108.12(d，2JF-F＝251.9Hz)；-115.19(d，2JF-F＝251.9Hz).
1H-NMR(CDCl3)1.17，t，3H，H1，3JH1-H2＝7.0Hz；3.32-3.41，m，1H；3.65，s，9H，H17；3.70，s，3H；3.78-3.98，m，5H；4.08，q，4H，H2，3JH1-H2＝7.0Hz；4.32，s，2H；4.60，dd，2H，J＝10.54Hz；4.67，s，2H；4.87，s，1H；5.09，s，1H；6.30，t，1H，H5，3JH4-H5＝4.9Hz；6.52，s，2H，H7；6.86-7.23，m，271，HPh.
質(zhì)譜(直接導(dǎo)入，F(xiàn)AB+)M+Na＝1055.7化合物16的合成(圖20)所有的試劑在無(wú)水甲醇中稀釋，得到濃度為1M的溶液。
在25ml的燒瓶中，將苯甲醛溶液(0.059ml；0.675mmol)與芐胺溶液18(0.059ml；0.54mmol)混合，混合物在氬氣的保護(hù)下室溫?cái)嚢?小時(shí)。
之后，加入異氰基乙酸乙酯20(0.074ml；0.675mmol)和作為酸7的偕二氟化D-葡萄糖溶液(286mg；0.45mmol)，混合物在氬氣的保護(hù)下室溫?cái)嚢?4小時(shí)。
然后蒸干甲醇，產(chǎn)物用硅膠柱層析純化，洗脫劑為乙酸乙酯/環(huán)己烷梯度，比例范圍從1∶9到3∶7。
所得產(chǎn)物呈兩種分離的非對(duì)映異構(gòu)體16a、16b形式。
第一種非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體16a的分析
TLCRf＝0.26，洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷(3∶7).
NMR數(shù)據(jù)19F-NMR(CDCl3)-111.66，s，2F.
1H-NMR(CDCl3)1.15，t，3H，H1，3JH1-H2＝7.0Hz；3.52-3.79，m，3H；3.83，dd，1H，J＝4.5Hz；3.90-4.01，m，4H，4.07，q，2H，H2，J＝7.0Hz；4.36-4.52，m，4H；4.68-4.82，m，5H；4.94，dd，2H，H16，2JH16-H16′＝15.8Hz；5.20，s，1H，H7；6.29，t，1H，H5，3JH4-H5＝4.5Hz；6.96-7.23，m，30H，HPh.
13C-NMR(CDCl3)14.2，C1；41.6，C4；52.0，61.6，C2；66.2，68.5，71.7，73.5，75.1，75.4，75.9，77.5，78.6，83.5，96.9，t，C10，2JC10-F＝27.6Hz；114.3，t，C9，1JC-F＝262.9Hz；126.9，127.2，127.7，127.8，127.9，128.0，128.1，128.2，128.3，128.4，128.5，128.5，128.6，128.8，130.0，133.0，136.3，137.8，138.0，128.6，165.1，t，C8，2JC8-F＝26.4Hz；168.3；169.7.
質(zhì)譜(MALDI+)M+Na＝965.5M+K＝981.5第2種非時(shí)映異構(gòu)體16b的分析TLCRf＝0.71，洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷(5∶5).
NMR數(shù)據(jù)19F-NMR(CDCl3)-107.71(d，2JF-F＝253.1Hz)；-115.09(d，2JF-F＝253.1Hz).
1H-NMR(CDCl3)
1.16，t，3H，H1，3JH1-H2＝7.0Hz，3.35-3.40，m，1H；3.51-3.70，m，4H；3.84-4.00，m，5H；4.08，q，2H，H2，3JH1-H2＝7.0Hz；4.23，s，1H；4.62，dd，2H，J＝9.98Hz；4.67，s，1H；4.81，d，1H，J＝3.8Hz；4.98，s，1H；5.08，d，1H，H16or H16′，2JH16-H16′＝18.0Hz；6.08，t，1H，H5，3JH4-H5＝4.9Hz；6.76-6.85，m，1H；6.95-7.29，m，30H，HPh.
質(zhì)譜(MALDI+)M+Na＝965.4M+K＝981.3化合物17的合成(圖21)將第一個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體(2-{芐基-[2，2-二氟-2-(3(R)，4(S)-三-芐氧-6(R)-芐氧-甲基-2(R)-羥基四氫-吡喃-2-基)]-乙?；鵠-氨基}-2-苯基乙酰基氨基)-乙酸乙酯16a(0.139g；0.147mmol)置于25ml燒瓶中，加入6.6ml甲醇并由刮鏟加入10％的鈀炭(Pd/C)。抽真空后，安裝氫氣球，室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。
溶液在硅藻土載體上過(guò)濾，蒸干溶劑得到產(chǎn)品17，白色晶體。
NMR數(shù)據(jù)19F-NMR(CD3OD)-108.37(d，2JF-F＝261.7Hz)；-109.29(d，2JF-F＝256.8Hz)，-111.04(d，2JF-F＝261.7Hz)；-115.44(d，2JF-F＝256.8Hz)；-120.50，s.
1H-NMR(CD3OD)1.19，t，3H，H1，3JH1-H2＝7.1Hz；3.39-3.52，m，1H；3.59-3.98，m，7H；4.044.19，m，2H；4.28，dd，1H，2J＝17.7Hz；5.22，dd，1H，H16，H16′，2JH16-H16′＝17.7Hz；5.67，s，1H，H7；6.69-7.40，m，10H，HPh.
質(zhì)譜(直接導(dǎo)入，F(xiàn)AB+)M+Na＝605.0在葡萄糖系列中，描述了酰胺21的制備(圖22)。
在50ml的燒瓶中，在氬氣的保護(hù)下，將酯6(0.193g，0.921mmol，1eq.)溶于無(wú)水二氯甲烷(5ml)中。加入對(duì)-甲氧基芐胺22(0.057ml，0.436mmol，1.5eq.)，反應(yīng)液攪拌過(guò)夜。真空中蒸干溶液。
用硅膠柱層析純化粗品，洗脫劑為環(huán)己烷/乙酸乙酯，比例為9∶1。
濃縮之后，產(chǎn)物21為白色固體，按重量計(jì)，產(chǎn)率為56％。
為證實(shí)獲得的產(chǎn)物21的結(jié)構(gòu)進(jìn)行的分析如下TLCRf＝0.52，洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷(3∶7).
NMR數(shù)據(jù)19F-NMR(282MHz；溶劑氘化氯仿(CDCl3))-117.38，d，JF-F＝257Hz；-121.90，d，JF-F＝257Hz1H-NMR(300MHz；溶劑氘化氯仿(CDCl3))3.3-5，m，16H(環(huán)+4xOBn)；3.66，s，3HCH3(OMe)；6.73，d，J＝8.4Hz，2H2CH(PMB)；7.07，d，J＝8.4Hz，2H2CH(PMB)；7.14-7.24，m，20H4x5CH(Ph).
13C-NMR(75.5MHz；溶劑氘化氯仿(CDCl3))43.35，CH2(PMB)；55.68，CH3(OMe)，68.68，CH2(C6)；73.06，CH；73.82，75.47，75.67，76.374xCH2(OBn)；77.83，CH；78.62，CH；83.79，CH；96.59，dd，JC-F＝28.17Hz和JC-F＝26.44Hz，-CF2CH(OH)O-；112.79，dd，JC-F＝263.6Hz和JC-F＝259.6Hz，CF2；114.60，2CH(PMB)；137-138CH(Ph+PMB)；159.71，Cquat.(C-OMe PBM)；163.32，dd，JC-F＝31.6Hz和JC-F＝31.0Hz，CF2CONH.
·酯官能基的還原將二氟乙?；疌-糖苷的酯官能基轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌墓倌芑?，可以獲得大范圍的糖基偶聯(lián)物。研究了二氟亞甲基的α酯官能基反應(yīng)性，特別是它的還原作用。
化合物2(或6)的酯官能基可以被硼氫化鈉(NaBH4)和四氫化鋁鋰(LiAlH4)還原成醇，以制備化合物23(圖22)。這些化合物的醇基通過(guò)Swern’s和Dess-Martin’s等方法氧化成醛官能基以獲得化合物24。
需要注意的是，通過(guò)氫化二異丁基鋁(DIBAH)直接將醇還原成醛對(duì)非糖苷類化合物是可能的。
·還原酯25至醇26(圖23)。
將酯25(30mg；45nmol；1eq.)、硼氫化鈉NaBH4(5mg；134nmol；3eq.)和5ml乙醇(EtOH)置于25ml燒瓶中。
溶液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，真空蒸干。
白色沉淀重新溶于10ml水和10ml二氯甲烷中。
相分離，水相用二氯甲烷(2×10ml)提取，收集有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，真空蒸干溶劑得24mg醇26(38nmol)，產(chǎn)率86％。
用于證實(shí)所得產(chǎn)物26的結(jié)構(gòu)進(jìn)行的分析如下TLCRf＝0.44，洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷(8∶2).
NMR數(shù)據(jù)19F-NMR(282MHz，溶劑氘化氯仿(CDCl3))-110.68，dm，2JF-F＝259.7Hz，JF-H不可測(cè)；-117.8，dm，2JF-F＝259.7Hz，JF-H不可測(cè)1H-NMR(300MHz，溶劑氘化氯仿(CDCl3))0.00，s，6H(2xCH3TBDMS)；0.84，s，9H(3xCH3TBDMS)；3.39-4.96，m，15H；7.23-7.33，m，15H(3x5CHPh)13C-NMR(75.5MHz，溶劑氘化氯仿(CDCl3))-DEPT 135-5.04和-5.09，2CH3(TBDMS)，26.25，3CH3(TBDMS)；62.37，CH2(C6)；64.16，CH2，t，2JC-F＝31Hz(CF2CH2OH)；73.23，74.87 et 75.64，3xCH2(OBn)；73.45，74.80，79.52和84.81，4xCH(C2àC5)；78.15，CH，dd，2JC-F＝26和29Hz；128.1-128.9，3x5CH(OBn)
權(quán)利要求
1.偕二氟化化合物，通式為 其中，R1是包括被至少一個(gè)胺、酰胺或酸官能基取代的烷基鏈的基團(tuán)，R2是氫原子H，或游離的或被保護(hù)的醇官能基，R3是H、CH3、CH2OH、CH2-OGP基團(tuán)，其中GP是保護(hù)性基團(tuán)，如烷基、芐基(Bn)、三甲代甲硅烷基(TMS)、四-丁基-二甲代甲硅烷基(TBDMS)、四-丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、乙酸基(Ac)....，Y，Y’，Y”為獨(dú)立的基團(tuán)其中，Y，Y’，Y”＝H、OR、N3、NR’R”、SR ...其中R＝H、Bn、Ac、TMS、TBDMS、TBDPS，....，R’，R”＝H、烷基、烯丙基、Bn、甲苯磺酸基(Ts)、C(＝O)-烷基、C(＝O)-Bn，...，R＝H、烷基、Ac。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它包含如下通式的C-糖苷 其中R5和R6＝H或官能化或未官能化的基團(tuán)，如官能化的碳鏈，其帶有尤其是胺、氨基酸、氨基酯官能基，肽鏈，蛋白質(zhì)，糖類，類固醇，或三萜，生物堿、lignane、或藥理學(xué)感興趣的化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它包含如下通式的糖基偶聯(lián)的化合物 或 其中，R5、R6、R7和R9＝H，或官能化或未官能化的基團(tuán)，如官能化的碳鏈，其帶有尤其是胺、氨基酸、氨基酯官能基，肽鏈，蛋白質(zhì)，糖類，類固醇，或三萜、生物堿、lignane、或藥理學(xué)感興趣的化合物。
4.制備下述通式的偕二氟化化合物的方法 其中R1是包含被至少一個(gè)胺或酰胺官能基取代的烷基鏈的基團(tuán)，R2是氫原子H或游離或被保護(hù)的醇官能基，R3是H、CH3、CH3OH、CH2-OGP基團(tuán)，其中GP是保護(hù)性基團(tuán)，如烷基、芐基(Bn)、三甲代甲硅烷基(TMS)、四-丁基-二甲代甲硅烷基(TBDMS)、四-丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、乙酸基(Ac)....，Y，Y’，Y”為獨(dú)立的基團(tuán)其中，Y，Y’，Y”＝H、OR、N3、NR’R”、SR...其中R＝H、Bn、Ac、TMS、TBDMS、TBDPS，....，R’，R”＝H、烷基、烯丙基、Bn、甲苯磺酸基(Ts)、C(＝O)-烷基、C(＝O)-Bn，...，R＝H、烷基、Ac，其特征在于它包括內(nèi)酯與通式為XCF2CO2R8的鹵化衍生物的反應(yīng)，其中在存在鋅或鑭系衍生物時(shí)，X是鹵素，且R8＝烷基、芳基...。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于所述鑭系衍生物是二碘化釤。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于所述糖衍生物是由相應(yīng)的市售糖經(jīng)過(guò)一步或多個(gè)步驟制得的。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于在所述反應(yīng)后進(jìn)行脫氧。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于R8基團(tuán)包含被還原成醇的酯官能基。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于R8基團(tuán)包含酯官能基，該酯基或被還原成醇再氧化成醛或半縮醛，或被直接還原成醛。
10.制備下式的偕二氟化化合物的方法 其中R1＝-C(＝O)-NR5R6，其中R5和R6＝H，或官能化或未官能化的基團(tuán)，如官能化的碳鏈，其帶有尤其是胺、氨基酸、氨基酯官能基，肽鏈，蛋白質(zhì)，糖類，類固醇，或三萜、生物堿、lignane、或藥理學(xué)感興趣的化合物，R2是氫原子H，或游離或被保護(hù)的醇官能基，R3是H、CH3、CH2OH、CH2-OGP基團(tuán)，其中GP是保護(hù)性基團(tuán)，如烷基、芐基(Bn)、三甲代甲硅烷基(TMS)、四-丁基-二甲代甲硅烷基(TBDMS)、四-丁基二苯代甲硅烷基(TBDPS)、乙酸基(Ac)....，Y，Y’，Y”為獨(dú)立的基團(tuán)其中，Y，Y’，Y”＝H、OR、N3、NR’R”、SR...其中R＝H、Bn、Ac、TMS、TBDMS、TBDPS，....，R’，R”＝H、烷基、烯丙基、Bn、甲苯磺酸基(Ts)、C(＝O)-烷基、C(＝O)-Bn，...，R＝H、烷基、Ac，其特征在于它包括與胺、醛、和異腈的Ugi反應(yīng)。
11.制備下式的偕二氟化化合物的方法 其中R1＝-C(＝O)-NR5R6，其中R5和R6＝H，或官能化或未官能化的基團(tuán)，如官能化的碳鏈，其帶有尤其是胺、氨基酸、氨基酯官能基，肽鏈，蛋白質(zhì)，糖類，類固醇，或三萜、生物堿、lignane、或藥理學(xué)感興趣的化合物.....R2是氫原子H，或游離或被保護(hù)的醇官能基，R3是H、CH3、CH2OH、CH2-OGP基團(tuán)，其中GP是保護(hù)性基團(tuán)，如烷基、芐基(Bn)、三甲代甲硅烷基(TMS)、四-丁基-二甲代甲硅烷基(TBDMS)、四-丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、乙酸基(Ac)....，Y，Y’，Y”為獨(dú)立的基團(tuán)其中，Y，Y’，Y”＝H、OR、N3、NR’R”、SR...其中R＝H、Bn、Ac、TMS、TBDMS、TBDPS，....，R’，R”＝H、烷基、烯丙基、Bn、甲苯磺酸基(Ts)、C(＝O)-烷基、C(＝O)-Bn，...，R＝H、烷基、Ac，其特征在于它包括糖衍生物與胺的偶聯(lián)反應(yīng)。
12.組合物，其特征在于它包括至少一種根椐權(quán)利要求1至3的化合物或其衍生物，或一種其與藥學(xué)可接受的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸加成制得的鹽。
13.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的偕二氟化化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
14.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的偕二氟化化合物在制備抗病毒藥物中的應(yīng)用。
15.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的偕二氟化化合物在制備降血糖藥物中的應(yīng)用。
16.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的偕二氟化化合物在制備免疫用化合物中的應(yīng)用。
17.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的偕二氟化化合物在制備抗炎化合物中的應(yīng)用。
18.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的偕二氟化化合物在制備美容用化合物中的應(yīng)用。
19.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的偕二氟化化合物在制備抗凍分子的糖肽類似物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有式(I)的偕二氟化化合物，其中R
文檔編號(hào)C07F7/18GK1671723SQ03817770
公開(kāi)日2005年9月21日 申請(qǐng)日期2003年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月25日
發(fā)明者J－C·基里昂, X·帕內(nèi)庫(kù)克, F·德霍格, S·馬科特, G·卡斯特洛－德利安古－戈德弗魯瓦, P·朱博, V·古熱 申請(qǐng)人:魯昂國(guó)家應(yīng)用科學(xué)學(xué)院