專利名稱：氨基吡咯烷衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備外消旋和旋光3-氨基-吡咯烷衍生物的新方法和該方法用于制備頭孢菌素衍生物的應(yīng)用。
3-氨基-吡咯烷衍生物、特別是旋光3-氨基-吡咯烷衍生物是制備農(nóng)用化學品和藥學活性物質(zhì)如乙烯基吡咯烷酮-頭孢菌素衍生物的重要中間體。
可以用本身已知的方法如EP-A-0218249中所述的方法、從1，2，4-三取代的丁烷衍生物如三溴丁烷或三羥基丁烷開始制備3-氨基-吡咯烷衍生物。然后如果需要，可將外消旋衍生物通過外消旋物拆分而轉(zhuǎn)化為旋光3-氨基-吡咯烷衍生物，JP 09124595-A。如J.Med.Chem.1764(92)，35中所述、基于4-羥基脯氨酸的轉(zhuǎn)化而制備旋光3-氨基-吡咯烷衍生物的方法經(jīng)過三個步驟得到旋光3-氨基-吡咯烷。
如例如英國專利No.1392194、EP-A-0391169和美國專利No.4916141中所述的制備3-氨基-吡咯烷衍生物的已知方法費時且產(chǎn)生昂貴的中間體。因此，對制備3-氨基-吡咯烷衍生物、特別是旋光3-氨基-吡咯烷衍生物的其他方法極為關(guān)注。由此，Tomori等(Heterocycles，1997，1，213-225)已經(jīng)由(S)-3-芐氧基羰基氨基-1，4-二甲磺酰氧基丁烷、通過用過量的烯丙基胺環(huán)化并用鈀/炭將形成的(S)-1-烯丙基-3-(芐氧基羰基氨基)吡咯烷脫烯丙基而合成了(S)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)-吡咯烷。然而，烯丙基胺作為一種有毒、易燃且昂貴的液體，在工業(yè)規(guī)模上并不實用；而且，鈀是昂貴的催化劑?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)通過用羥胺或其酸加成鹽、特別是鹽酸羥胺替代烯丙基胺，可在工業(yè)規(guī)模上以高產(chǎn)量安全地制備3-氨基-吡咯烷衍生物、特別是旋光3-氨基吡咯烷衍生物，羥胺或其酸加成鹽、特別是鹽酸羥胺便宜且更易于處理、無所述任何缺點，且為固體、易溶于極性有機溶劑如四氫呋喃、乙醇、三乙胺或它們的混合物。然后通過用便宜的催化劑阮內(nèi)鎳催化還原以除去所得N-羥基-3-被保護的氨基-吡咯烷中的羥基。
依照這些發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明涉及式I的3-氨基吡咯烷衍生物的制備方法，
其中R1表示氫或氨基保護基；Z表示氫或氨基保護基；且*表示手性中心，該方法包括在羥胺或其酸加成鹽存在下將式II化合物 其中X表示被保護的羥基；Z1表示氨基保護基；且*具有上述含義，轉(zhuǎn)化成通式III的N-羥基-吡咯烷衍生物， 其中Z1和*具有上述含義，隨后將通式III化合物的N-羥基通過用阮內(nèi)鎳氫化而還原為通式IV的仲胺， 其中Z1和*具有上述含義；并且如果需要，通過與其中R10是氨基保護基且X1是鹵素或離去基團的式R10X1化合物反應(yīng)對N1仲氨基進行保護，以生成通式V化合物，
其中R10、Z1和*具有上述含義，并且如果需要，通過催化氫化將3-仲氨基脫保護，以生成通式VI化合物， 其中R10和*具有上述含義。
在上述定義中，在本發(fā)明范圍內(nèi)的術(shù)語“被保護的羥基”包括酯基，例如磺酸酯如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對-溴苯磺酸酯或?qū)?硝基苯磺酸酯。這些基團特別是在閉環(huán)反應(yīng)條件下被選擇性裂解使得在2位的氨基保護基Z不被釋放的基團。甲磺酸酯和甲苯磺酸酯(甲基磺酰氧基和甲苯磺酰氧基)是特別優(yōu)選的被保護的羥基X。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的術(shù)語“氨基保護基”包括低級烷基、芐基、低級鏈烯基、低級烷氧羰基、低級鏈烯氧羰基、芐氧羰基等。特別優(yōu)選叔-丁氧羰基、烯丙氧羰基和芐氧羰基，尤其是后者。
術(shù)語“離去基團”包括鹵素原子如氯與溴，和低級烷基磺酰氧基或低級烷基苯磺酰氧基如甲基磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，還有碳酸酐殘基如叔-丁氧羰基氧基。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的術(shù)語“低級烷基”包括直鏈和支鏈的、任選地具有1至8個碳原子的手性烴基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、異丁基、叔丁基、2-甲基丁基等。“低級烷氧基”具有類似的含義。
術(shù)語“低級鏈烯基”包括具有2至8個碳原子的烯屬直鏈和支鏈基團如乙烯基、烯丙基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基。
術(shù)語“低級烯丙基”、“低級烷氧基”和“低級鏈烯基”在與如“羰基”的組合如“丁氧羰基”、“烯丙氧基羰基”中保持原義。
在本發(fā)明方法的一個特別優(yōu)選的方面，在約0℃至反應(yīng)混合物的沸點下、在極性溶劑如四氫呋喃、乙醇、三乙胺或二甲亞砜或其混合物、尤其優(yōu)選在三乙胺中，用鹽酸羥胺將旋光R-形式的2-(芐氧羰基氨基)-1，4-二甲磺酰氧基丁烷環(huán)化。隨后，將所得式III的N-羥基-3-被保護的吡咯烷的羥基以還原方式、于室溫、氫氣氛下用阮內(nèi)鎳氫化而除去。隨后，可將所得式IV的仲胺優(yōu)選用叔丁氧基羰基、通過與二碳酸二叔丁基酯、優(yōu)選在室溫下反應(yīng)進行N-保護。所得式V的雙保護產(chǎn)物的芐氧羰基保護基方便地用氫和鈀/炭、優(yōu)選在室溫下通過催化除去。
所得式VI的伯胺特別適于制備通式A的乙烯基吡咯烷酮-頭孢菌素衍生物， 其中Y表示CH或氮；R1表示氫或氨基保護基；且*表示手性中心。
式A化合物是具有高抗菌活性、尤其是抗金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)和銅綠假單孢菌(Pseudomonas aeruginosa)的耐甲氧苯青霉素菌株的頭孢菌素衍生物。
通式A化合物可按照EP-A-849269、依照方案I制備方案1

在方案1中，Y、R1和*具有上述含義；Ph是苯基，BOC是叔-丁氧基羰基，CHPh2是二苯甲基。
為獲得通式A化合物，按照上述本發(fā)明的方法制備式I的3-氨基吡咯烷衍生物，然后依照方案1使其與2-溴-4-氯丁酰氯反應(yīng)，將由此得到的N-取代的3-溴-2-吡咯烷酮(1)轉(zhuǎn)化成維悌希鹽(2)，使該維悌希鹽與雙保護的3-烯頭孢菌素(3)反應(yīng)。將所得縮合產(chǎn)物(4)氧化為5-亞砜(5)，將其用PBr3還原異構(gòu)化為2-烯頭孢菌素(6)，將后者N-脫保護并用活化的?；苌?8)?；?，以生成(9)，將(9)以兩步脫保護以生成(10)，最后得到式A的終產(chǎn)物。
下列實施例用于闡述本發(fā)明。
實施例1(R)-3-(芐氧基羰基氨基)-N-羥基-吡咯烷將(R)-2-(芐氧基羰基氨基)-1，4-二甲磺酰氧基丁烷(2.0g；5.0mmol)溶解于Et3N/DMSO混合物(1∶1，20ml)中。加入鹽酸羥胺(1.4g；20.2mmol)，將混合物在60℃加熱過夜。將該混合物傾入HCl水溶液中(用NaHCO3將pH調(diào)至pH＝6)并用AcOEt萃取兩次。將有機相用水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。將固體濾出并除去溶劑。得到淺黃色油(1.4g，純度73％)(產(chǎn)率85％)。將粗標題化合物就此使用。
實施例2(R)-3-(芐氧基羰基氨基)-N-(叔-丁氧基羰基)-吡咯烷將以上所得粗(R)-3-(芐氧基羰基氨基)-N-羥基-吡咯烷(1.4g)溶解于乙醇(10ml)中。向該混合物中加入阮內(nèi)鎳(約2g)。將反應(yīng)在減壓和提供氫氣條件下脫氣(三次)，隨后置于氫氣氣氛中(1巴)。反應(yīng)在6小時后結(jié)束，生成粗(R)-3-(芐氧基羰基氨基)-吡咯烷，通過加入二碳酸二叔丁基酯(1.0g，4.58mmol)將其原位處理；將混合物攪拌1小時。除去溶劑并將殘余物置于正己烷/AcOEt混合物(1∶1，20ml)中，并經(jīng)硅膠墊過濾。將該硅膠用正己烷/AcOEt混合物(1∶1；250ml)洗滌。蒸發(fā)有機相。得到的化合物是純度優(yōu)良即至少90-95％純度的無色油，該純度使其足以用于進一步反應(yīng)，例如用于實施例3中。
NMR(CDCl3；300MHz)7.34(m；5H)；5.1(s(寬峰)；2H；4.83(m(寬峰)；1H)；4.22(m(寬峰)；1H)；3.60(dd；1H)；3.41(m(寬峰)；2H)；3.18(m(寬峰)；1H)；2.12(M；1H)；1.82(m(寬峰)；1H)；1.45(s；9H)。
MS(M+H+)321.3(M+NH4+)338.2。
實施例2也可在壓力反應(yīng)器中在壓力范圍1-50kg、更優(yōu)選1-20kg、最優(yōu)選在3.8kg壓力下加壓進行。此外，該反應(yīng)可在20℃-100℃、更優(yōu)選40℃-60℃、最優(yōu)選在55℃的溫度下進行。
實施例3(R)-3-氨基-N-(叔-丁氧基羰基)-吡咯烷將(R)-3-(芐氧基羰基氨基)-N-(叔-丁氧基羰基)-吡咯烷(300mg)溶于乙醇(5ml)中。加入10％鈀/炭(20mg)。將反應(yīng)脫氣三次并置于氫氣氣氛(1巴)中。該反應(yīng)在兩小時后結(jié)束。除去溶劑，將殘余物置于乙酸乙酯(5ml)中并通過硅膠墊過濾。用乙酸乙酯(50ml)洗滌硅膠。蒸發(fā)有機相。獲得所需定量產(chǎn)量(175mg)的(R)-3-氨基-N-(叔-丁氧基羰基)-吡咯烷，為無色油。
NMR(CDCl3；300MHz)3.6-3.3(m(寬峰)；3H)；3.05(m(寬峰)；1H)；2.29(s(寬峰)；2H)；2.05(m；1H)；1.66(m(寬峰)；1H)；1.46(s；9H)。
MS(M+H+)187.3。
實施例3也可在壓力反應(yīng)器中在壓力范圍為1-50kg、更優(yōu)選5-40kg、最優(yōu)選在20kg壓力下加壓進行。此外，該反應(yīng)可在酸(在加入Pd/C之后)如乙酸、HCl或高氯酸存在下進行。最優(yōu)選使用高氯酸。
(R)-3-氨基-N-(叔-丁氧羰基)-吡咯烷可用于代替EP-A-0849269實施例2中的N-烯丙氧基羰基衍生物，并隨后在實施例3-11中生成式A-1的(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-(R)-2-氧代-[1，3′]聯(lián)吡咯烷基-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。
實施例4將27L二甲亞砜、9.5kg(R)-2-(芐氧基羰基氨基)-1，4-二甲磺酰氧基丁烷和6.68kg鹽酸羥胺裝入200L反應(yīng)器中，將反應(yīng)混合物室溫攪拌至懸浮狀。緩慢加入27L三乙胺，由此溫度升至45-50℃。將反應(yīng)物在55℃下維持4小時。通過NMR或HPLC(高效液相色譜)監(jiān)控反應(yīng)。隨后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。
另外，用含14.2L濃鹽酸水溶液的100L 0℃的水制備溶液。將上述反應(yīng)物加入該溶液并將pH值調(diào)至1.0-1.5。將水層洗滌兩次，每次用10L 1∶1的乙酸乙酯和正己烷，并用15kg碳酸氫鈉中和。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘并將pH調(diào)至約7.0-7.5。將水層萃取三次，每次用15L乙酸乙酯。將合并的有機相洗滌兩次，每次用15L水，再用10L鹽水(飽和氯化鈉水溶液)。
減壓蒸發(fā)溶劑，蒸發(fā)結(jié)束時用10L正己烷反萃取油狀殘余物。將正己烷蒸出，再加入正己烷并攪拌混合物以析出產(chǎn)物。濾出粗(R)-3-(芐氧基羰基氨基)-N-羥基-吡咯烷并直接用于實施例5。所得白色固體經(jīng)貯藏變成黃色。
產(chǎn)量4.6-5.0kg(80-85％)，純度超過95％。
實施例5將22.5L乙醇、4.5kg(R)-3-(芐氧基羰基氨基)-N-羥基-吡咯烷和1.35kg阮內(nèi)鎳裝入50L高壓釜中。將高壓釜置于氫氣氣氛(50psi＝3.5巴)下并攪拌4小時。通過HPLC和TLC監(jiān)測反應(yīng)。
反應(yīng)后，濾出催化劑并減壓蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物即粗(R)-3-(芐氧基羰基氨基)-吡咯烷溶于20L乙醇，然后溶解4.15kg二碳酸二叔丁基酯。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，通過HPLC和TLC監(jiān)測反應(yīng)。減壓下蒸出溶劑，將反應(yīng)混合物反萃取兩次，每次加2L甲苯。
獲得5.7kg粗(R)-3-(芐氧基羰基氨基)-N-(叔-丁氧基羰基)-吡咯烷，為黃色油狀殘余物，于20L反應(yīng)器中將其溶解在11.4L二氯甲烷中、然后加入2.85kg硅膠和57g活性炭提純。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，濾出固體并用10L二氯甲烷充分洗滌。將合并的有機層在減壓下蒸發(fā)，生成5.1kg(R)-3-(芐氧基羰基氨基)-N-(叔-丁氧基羰基)-吡咯烷，為無色油。
實施例6將51L乙醇、5.1kg(R)-3-(芐氧基羰基氨基)-N-(叔-丁氧基羰基)-吡咯烷、0.51g 5％鈀/炭和0.5L高氯酸裝入高壓釜。將高壓釜置于氫氣氣氛(100psi＝7巴)下1小時；通過NMR監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)完成后，濾出催化劑并在減壓下除去溶劑。
將油狀殘余物溶解于10L乙酸乙酯中，并將有機層用10L水、然后用10L 10％的碳酸鈉水溶液洗滌。將有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發(fā)除去溶劑。獲得2.5kg(R)-3-氨基-N-(叔-丁氧基羰基)-吡咯烷，為無色油。NMR譜與實施例3所報道的相同。
權(quán)利要求
1.制備式I的3-氨基吡咯烷衍生物的方法， 其中R1表示氫或氨基保護基；Z表示氫或氨基保護基；且*表示手性中心，該方法包括在羥胺或其酸加成鹽存在下將式II化合物 其中X表示被保護的羥基；Z1表示氨基保護基；且*具有上述含義，轉(zhuǎn)化成通式III的N-羥基-吡咯烷衍生物， 其中Z1和*具有上述含義；隨后將通式III化合物的N-羥基通過用阮內(nèi)鎳氫化而還原成通式IV的仲胺， 其中Z1和*具有上述含義；并且如果需要，通過與其中R10是氨基保護基且X1是鹵素或離去基團的式R10X1化合物反應(yīng)對N1仲氨基進行保護，以生成通式V化合物， 其中R10、Z1和*具有上述含義，并且如果需要，通過催化氫化將3-仲氨基脫保護，以生成通式VI化合物， 其中R10和*具有上述含義。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中使用R-形式的式II起始化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中使用X為甲磺酰氧基的式II起始化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的方法，其中使用Z1為芐氧基羰基的式II起始化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的方法，其中使式II的起始化合物與鹽酸羥胺反應(yīng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的方法，其中使式IV中間體與二碳酸二叔丁基酯反應(yīng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的方法，其中式V中間體的3-仲氨基的脫保護通過Pd/C催化氫化而進行。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項的方法，其中所述反應(yīng)在壓力下進行。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的方法，其中將式I的3-氨基-吡咯烷進一步加工為式A的乙烯基吡咯烷酮-頭孢菌素衍生物， 其中Y表示CH或氮；R1表示氫或氨基保護基；且*表示手性中心。
10.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其用于制備式A-1的(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-(R)-2-氧代-[1，3′]聯(lián)吡咯烷基-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式(I)的3－氨基－吡咯烷衍生物的方法其中R
文檔編號C07D207/14GK1671658SQ03818503
公開日2005年9月21日 申請日期2003年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月1日
發(fā)明者M·莫勒爾, M·紹庫普 申請人:巴斯利爾藥物股份公司