專利名稱：合成gaba類似物的酰氧基烴基衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
提供了合成1-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯的方法。更確切地，描述了從GABA類似物的1-鹵代烴基氨基甲酸酯合成前體藥物(即GABA類似物的1-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯)。還描述了新穎的GABA類似物的1-鹵代烴基氨基甲酸酯。
背景技術(shù)：
在藥物開發(fā)中，藥物遞送和/或生物利用度問題的一種解決方案是將已知藥物轉(zhuǎn)化為前體藥物。通常，在前體藥物中，極性官能團(tuán)(例如羧酸、氨基、羥基等)被前體部分屏蔽，后者在生理?xiàng)l件下是不穩(wěn)定的。因此，前體藥物通常被轉(zhuǎn)運(yùn)穿過疏水性生物屏障，例如膜，通常具備比母體藥物更優(yōu)越的物理化學(xué)性質(zhì)。
藥理學(xué)上有效的前體藥物是無毒性的，優(yōu)選地選擇性裂解在藥物作用部位。理想情況下，迅速而定量地發(fā)生前體部分的裂解，伴有無毒性副產(chǎn)物的生成(也就是水解的前體部分)。
酰氧基烴氧基羰基官能度是可以用于調(diào)控藥物物理化學(xué)性質(zhì)的前體部分的一個(gè)實(shí)例(Alexander，美國(guó)專利No.4,916,230；Alexander，美國(guó)專利No.5,733,907；Alexander et al.，美國(guó)專利No.4,426,391)。通常，在與母體藥物比較時(shí)，藥物的1-(酰氧基)-烴基衍生物具備優(yōu)越的生物利用度，更少地刺激局部與胃粘膜，通常更易穿透這類膜。
不過，盡管醇的1-(酰氧基)-烴基酯衍生物和胺的1-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯衍生物已經(jīng)頻繁用于屏蔽藥物中的這些極性官能團(tuán)，不過制備這些可取衍生物的現(xiàn)有合成方法是不充分的。本領(lǐng)域所公開的合成酰氧基烴基酯和氨基甲酸酯的方法通常是多步途徑，采用不穩(wěn)定的中間體和/或毒性化合物或鹽，因此難以大規(guī)模進(jìn)行(Alexander，美國(guó)專利No.4,760,057；Lund，美國(guó)專利No.5,401,868；Alexander，美國(guó)專利No.4,760,057；Saari et al.，歐洲專利0416689B1)。
因此，需要新的合成1-(酰氧基)-烴基衍生物的方法，迅速而高效，適合于規(guī)?；屠靡撰@得的合成前體進(jìn)行。
概要本文提供從酰氧基衍生物合成1-(酰氧基)-烴基衍生物的方法，該方法通常收率高，不必需要使用重金屬，容易適合于規(guī)?；?。
在第一方面，提供合成式(I)化合物的方法，該方法包含使式(II)化合物、式(III)化合物和至少一當(dāng)量金屬鹽接觸， 其中X是F、Cl、Br或I；n是0或1；R1是酰基、取代的酰基、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基，雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；R2和R3獨(dú)立地是氫、烴基、取代的烴基、烴氧基羰基、取代的烴氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲?；?、取代的氨甲酰基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基，或者可選地，R2和R3與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；R4是氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；R5是氫、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、酰基、取代的?；?、烴氧基羰基、取代的烴氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲?；?、取代的氨甲酰基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基，或者可選地，R4和R5與它們所連接的原子一起構(gòu)成環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；R6和R9獨(dú)立地選自由氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基組成的組；R7和R8獨(dú)立地選自由氫、烴基、取代的烴基、酰基、取代的?；⒎蓟鶡N基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基組成的組，或者可選地，R7和R8與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基或橋連的環(huán)烴基環(huán)；R10是氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、芳基二烴基甲硅烷基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基或三烴基甲硅烷基。
在第二方面，提供合成式(I)化合物的方法，該方法包含使式(II)化合物、式(III)化合物和至少一當(dāng)量有機(jī)堿接觸， 其中X、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10是如上所定義的。
在第三方面，提供式(II)化合物， 其中X是F、Cl、Br或I；n是0或1；
R2和R3獨(dú)立地是氫、烴基、取代的烴基、烴氧基羰基、取代的烴氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲?；?、取代的氨甲?；h(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基，或者可選地，R2和R3與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；R4是氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；R5是氫、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、?；?、取代的酰基、烴氧基羰基、取代的烴氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲?；?、取代的氨甲?；?、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基，或者可選地，R4和R5與它們所連接的原子一起構(gòu)成環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；R6和R9獨(dú)立地選自由氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基組成的組；R7和R8獨(dú)立地選自由氫、烴基、取代的烴基、?；?、取代的酰基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基組成的組，或者可選地，R7和R8與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基或橋連的環(huán)烴基環(huán)；R10是氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、芳基二烴基甲硅烷基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基或三烴基甲硅烷基。
詳細(xì)說明定義“化合物”表示由本文公開的結(jié)構(gòu)式(I)-(VIII)所涵蓋的化合物，包括在這些結(jié)構(gòu)式內(nèi)結(jié)構(gòu)為本文所公開的任意具體化合物?；衔锟梢越柚鼈兊幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)和/或化學(xué)名稱加以區(qū)分。當(dāng)化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱沖突時(shí)，化學(xué)結(jié)構(gòu)是化合物身份的決定因素。本文所述化合物可能含有一個(gè)或多個(gè)手性中心和/或雙鍵，因此可能存在立體異構(gòu)體，例如雙鍵異構(gòu)體(即幾何異構(gòu)體)、對(duì)映體或非對(duì)映體。因此，本文所描繪的化學(xué)結(jié)構(gòu)涵蓋所述化合物所有可能的對(duì)映體和立體異構(gòu)體，包括立體異構(gòu)體純的形式(例如幾何異構(gòu)體純的、對(duì)映體純的或非對(duì)映體純的)和對(duì)映體與立體異構(gòu)體混合物。利用技術(shù)人員熟知的分離技術(shù)或手性合成技術(shù)，可以將對(duì)映體和立體異構(gòu)體混合物拆分為它們的組成性對(duì)映體或立體異構(gòu)體?；衔镆部赡艽嬖谌舾苫プ儺悩?gòu)形式，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。因此，本文所描繪的化學(xué)結(jié)構(gòu)涵蓋所述化合物所有可能的互變異構(gòu)形式。所述化合物還包括同位素標(biāo)記的化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子的原子質(zhì)量不同于自然界常見的原子質(zhì)量?？梢越Y(jié)合在本發(fā)明化合物中的同位素實(shí)例包括但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O等?；衔锟赡艽嬖谖慈軇┗问揭约叭軇┗问?，包括水合形式，和N-氧化物。一般而言，化合物可能是水合的、溶劑化的或N-氧化物。某些化合物可能存在多種結(jié)晶性或無定形形式。一般而言，所有物理形式在本文所關(guān)注的用途上都是等價(jià)的，都屬于本發(fā)明的范圍。進(jìn)而應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)闡述化合物的部分結(jié)構(gòu)時(shí)，括號(hào)指示該部分結(jié)構(gòu)與分子其余部分的連接點(diǎn)。
“1-酰氧基-烴基氨基甲酸酯”表示為本文公開的結(jié)構(gòu)式(I)、(V)和(VI)所涵蓋的伯胺或仲胺的N-1-酰氧基-烴氧基羰基衍生物。
“烴基”本身或者作為另一取代基的一部分表示飽和或不飽和的、支鏈、直鏈或環(huán)狀一價(jià)烴原子團(tuán)，從母體烷烴、烯烴或炔烴的單一碳原子上除去一個(gè)氫原子衍生而來。典型的烴基包括但不限于甲基；乙基類，例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基類，例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、環(huán)丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、環(huán)丙-1-烯-1-基、環(huán)丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基類，例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、環(huán)丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環(huán)丁-1-烯-1-基、環(huán)丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。
術(shù)語“烴基(alkyl)”具體打算包括具有任意飽和度或水平的基團(tuán)，也就是僅具有碳-碳單鍵的基團(tuán)、具有一條或多條碳-碳雙鍵的基團(tuán)、具有一條或多條碳-碳叁鍵的基團(tuán)和具有碳-碳單鍵、雙鍵與叁鍵混合的基團(tuán)。若有具體的飽和水平，則使用措辭“烷基”、“烯基”和“炔基”。優(yōu)選地，烴基包含1至20個(gè)碳原子，更優(yōu)選1至10個(gè)碳原子，最優(yōu)選1至6個(gè)碳原子。
“烷基(alkanyl)”本身或者作為另一取代基的一部分表示飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀烴基原子團(tuán)，從母體烷烴的單一碳原子上除去一個(gè)氫原子衍生而來。典型的烷基包括但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基類，例如丙烷-1-基、丙烷-2-基(異丙基)、環(huán)丙烷-1-基等；丁烷基類，例如丁烷-1-基、丁烷-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙烷-1-基(異丁基)、2-甲基-丙烷-2-基(叔丁基)、環(huán)丁烷-1-基等；等等。
“鏈烯基”本身或者作為另一取代基的一部分表示不飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀烴基原子團(tuán)，具有至少一條碳-碳雙鍵，從母體烯烴的單一碳原子上除去一個(gè)氫原子衍生而來。該基團(tuán)可以是順式或反式構(gòu)型，關(guān)于雙鍵而言。典型的烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基類，例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、環(huán)丙-1-烯-1-基、環(huán)丙-2-烯-1-基；丁烯基類，例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環(huán)丁-1-烯-1-基、環(huán)丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-1-基等；等等。
“炔基”本身或者作為另一取代基的一部分表示不飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀烴基原子團(tuán)，具有至少一條碳-碳叁鍵，從母體炔烴的單一碳原子上除去一個(gè)氫原子衍生而來。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基類，例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基類，例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。
“?；北旧砘蛘咦鳛榱硪蝗〈囊徊糠直硎驹訄F(tuán)-C(O)R30，其中R30是氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，都是如本文所定義的。代表性實(shí)例包括但不限于甲?；?、乙酰基、環(huán)己基羰基、環(huán)己基甲基羰基、苯甲?；?、芐基羰基等。
“烴氧基”本身或者作為另一取代基的一部分表示原子團(tuán)-OR31，其中R31代表如本文所定義的烴基或環(huán)烴基。代表性實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)己氧基等。
“烴氧基羰基”本身或者作為另一取代基的一部分表示原子團(tuán)-OR32，其中R32代表如本文所定義的烴基或環(huán)烴基。代表性實(shí)例包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、環(huán)己氧羰基等。
“芳基”本身或者作為另一取代基的一部分表示一價(jià)芳族烴原子團(tuán)，從母體芳族環(huán)系的單一碳原子上除去一個(gè)氫原子衍生而來。典型的芳基包括但不限于從醋蒽烯、苊、亞醋菲(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、_、蔻、熒蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、as-indacene、s-indacene、二氫化茚、茚、萘、octacene、octaphene、octalene、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并環(huán)戊二烯、戊芬、苝、phenalene、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉紅省、苯并菲、聯(lián)三萘等衍生的基團(tuán)。優(yōu)選地，芳基包含6至20個(gè)碳原子，更優(yōu)選6至12個(gè)碳原子。
“芳基烴基”本身或者作為另一取代基的一部分表示非環(huán)烴基原子團(tuán)，其中鍵合于碳原子、通常為末端或sp3碳原子的一個(gè)氫原子被芳基代替。典型的芳基烴基包括但不限于芐基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并芐基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。若有具體的烴基部分，則使用芳基烷基、芳基烯基和/或芳基炔基的命名。優(yōu)選地，芳基烴基是(C6-C30)芳基烴基，例如芳基烴基的烷基、烯基或炔基部分是(C1-C10)，芳基部分是(C6-C20)，更優(yōu)選地，芳基烴基是(C6-C20)芳基烴基，例如芳基烴基的烷基、鏈烯基或炔基部分是(C1-C8)，芳基部分是(C6-C12)。
“芳基二烴基甲硅烷基”本身或者作為另一取代基的一部分表示原子團(tuán)-SiR33R34R35，其中R33、R34或R35之一是如本文所定義的芳基，R33、R34或R35的其他兩個(gè)是如本文所定義的烴基。
“橋連環(huán)烴基”本身或者作為另一取代基的一部分表示選自下組的原子團(tuán) 其中A是(CR38R39)b；R38和R39獨(dú)立地選自由氫和甲基組成的組；R36和R37獨(dú)立地選自由氫和甲基組成的組；b是整數(shù)1至4；并且c是整數(shù)0至2。
“氨甲?；北旧砘蛘咦鳛榱硪蝗〈囊徊糠直硎驹訄F(tuán)-C(O)NR40R41，其中R40和R41獨(dú)立地是氫、烴基、環(huán)烴基或芳基，都是如本文所定義的。
“環(huán)烴基”本身或者作為另一取代基的一部分表示飽和或不飽和的環(huán)狀烴基原子團(tuán)。若有具體的飽和水平，則使用“環(huán)烷基”或“環(huán)烯基”的命名。典型的環(huán)烴基包括但不限于從環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷等衍生的基團(tuán)。優(yōu)選地，環(huán)烴基是(C3-C10)環(huán)烴基，更優(yōu)選(C3-C7)環(huán)烴基。
“環(huán)雜烴基”本身或者作為另一取代基的一部分表示飽和或不飽和的環(huán)狀烴基原子團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子(和任意有關(guān)的氫原子)獨(dú)立地被相同或不同的雜原子代替。代替碳原子的典型雜原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。若有具體的飽和水平，則使用“環(huán)雜烷基”或“環(huán)雜烯基”的命名。典型的環(huán)雜烴基包括但不限于從環(huán)氧化物、氮丙啶(azirines)、硫雜丙環(huán)類、咪唑烷、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎寧環(huán)等衍生的基團(tuán)。
“GABA類似物”表示這樣一種化合物，除非另有指定，具有下列結(jié)構(gòu) 其中R6和R9獨(dú)立地選自由氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基組成的組；R7和R8獨(dú)立地選自由氫、烴基、取代的烴基、酰基、取代的?；?、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基組成的組，或者可選地，R7和R8與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基或橋連的環(huán)烴基環(huán)。
“1-鹵代烴基氨基甲酸酯”表示由本文公開的結(jié)構(gòu)式(II)、(VII)和(VIII)所涵蓋的伯胺或仲胺的N-1-鹵代烷氧基羰基衍生物。
“雜烴基、雜烷基、雜鏈烯基和雜炔基”本身或者作為另一取代基的一部分分別表示烴基、烷基、鏈烯基和炔基，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子(和任意有關(guān)的氫原子)獨(dú)立地被相同或不同的雜原子基團(tuán)代替。可以包括在這些基團(tuán)中的典型雜原子基團(tuán)包括但不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR42R43、-＝N-N＝-、-N＝N-、-N＝N-NR44R45、-PR46-、-P(O)2-、-POR47-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-SnR48R49-等，其中R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48和R49獨(dú)立地是氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基。
“雜芳基”本身或者作為另一取代基的一部分表示一價(jià)雜芳族原子團(tuán)，從母體雜芳族環(huán)系的單一原子上除去一個(gè)氫原子衍生而來。典型的雜芳基包括但不限于從下列環(huán)系衍生的基團(tuán)吖啶、砷雜茚、咔唑、β-咔啉、色滿、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、吲嗪、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、_啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、pyrrolizine、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫噸等。優(yōu)選地，雜芳基是5-20元雜芳基，更優(yōu)選5-10元雜芳基。優(yōu)選的雜芳基是從噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪衍生的那些。
“雜芳基烴基”本身或者作為另一取代基的一部分表示非環(huán)烴基原子團(tuán)，其中鍵合于碳原子、通常為末端或sp3碳原子的一個(gè)氫原子被雜芳基代替。若有具體的烴基部分，則使用雜芳基烷基、雜芳基烯基和/或雜芳基炔基的命名。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，雜芳基烴基是6-30元雜芳基烴基，例如雜芳基烴基的烷基、烯基或炔基部分是1-10元，雜芳基部分是5-20元雜芳基，更優(yōu)選6-20元雜芳基烴基，例如雜芳基烴基的烷基、鏈烯基或炔基是1-8元，雜芳基部分是5-12元雜芳基。
“母體芳族環(huán)系”表示不飽和的環(huán)狀或多環(huán)環(huán)系，具有共軛的π電子系統(tǒng)。具體包括在“母體芳族環(huán)系”定義內(nèi)的是稠合的環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)是芳族的，一個(gè)或多個(gè)環(huán)是飽和或不飽和的，例如芴、二氫化茚、茚、phenalene等。典型的母體芳族環(huán)系包括但不限于醋蒽烯、苊烯、亞醋菲、蒽、薁、苯、_、蔻、熒蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、as-indacene、s-indacene、二氫化茚、茚、萘、octacene、octaphene、octalene、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并環(huán)戊二烯、戊芬、苝、phenalene、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉紅省、苯并菲、聯(lián)三萘等。
“母體雜芳族環(huán)系”表示母體芳族環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子(和任意有關(guān)的氫原子)獨(dú)立地被相同或不同的雜原子代替。代替碳原子的典型雜原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。具體包括在“母體雜芳族環(huán)系”定義內(nèi)的是稠合的環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)是芳族的，一個(gè)或多個(gè)環(huán)是飽和或不飽和的，例如砷雜茚、苯并二噁烷、苯并呋喃、色滿、色烯、吲哚、二氫吲哚、呫噸等。典型的母體雜芳族環(huán)系包括但不限于砷雜茚、咔唑、β-咔啉、色滿、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、吲嗪、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、_啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、pyrrolizine、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫噸等。
“藥學(xué)上可接受的鹽”表示化合物的鹽，它具備母體化合物的所需藥理活性。這類鹽包括(1)酸加成鹽，與無機(jī)酸生成，例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者與有機(jī)酸生成，例如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)當(dāng)存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子代替時(shí)所生成的鹽，所述金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子；或者當(dāng)存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子與有機(jī)堿配位化合時(shí)所生成的鹽，所述有機(jī)堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等。
“前體藥物”表示藥物分子的衍生物，它需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化釋放活性藥物。前體藥物經(jīng)?！M管不是必然——是無藥理活性的，直至轉(zhuǎn)化為母體藥物。含有羥基的藥物例如可以轉(zhuǎn)化為磺酸鹽、酯或碳酸鹽前體藥物，它們可以在體內(nèi)水解提供羥基化合物。含有氨基的藥物例如可以轉(zhuǎn)化為氨基甲酸酯、酰胺、烯胺、亞胺、N-膦酰基、N-磷酰基或N-亞磺?；绑w藥物，它們可以在體內(nèi)水解提供氨基化合物。羧酸藥物可以轉(zhuǎn)化為酯(包括甲硅烷基酯和硫代酸酯)、酰胺或酰肼前體藥物，它們?cè)隗w內(nèi)水解提供羧酸化合物。具有不同于上面列舉的官能團(tuán)的藥物前體藥物是技術(shù)人員所熟知的。
“前體部分”表示保護(hù)基團(tuán)的形式，當(dāng)用于屏蔽藥物分子內(nèi)的官能團(tuán)時(shí)，將藥物轉(zhuǎn)化為前體藥物。通常，前體部分將經(jīng)由體內(nèi)被酶或非酶手段裂解的鍵連接于藥物。
“保護(hù)基團(tuán)”表示原子的基團(tuán)，當(dāng)連接于分子中的反應(yīng)性官能團(tuán)時(shí)，屏蔽、減少或防止官能團(tuán)的反應(yīng)性。保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例可以參見Green et al.，″Protective Groups in Organic Chemistry″，(Wiley，2nd ed.1991)和Harrison et al.，″Compendium of SyntheticOrganic Methods″，Vols.1-8(John Wiley and Sons，1971-1996)。代表性氨基保護(hù)基團(tuán)包括但不限于甲?；?、乙酰基、三氟乙酰基、芐基、芐氧羰基(CBZ)、叔丁氧羰基(Boc)、三甲代甲硅烷基(TMS)、2-三甲代甲硅烷基乙磺?；?SES)、三苯甲基與取代的三苯甲基、烯丙氧羰基、9-芴基甲氧羰基(FMOC)、硝基藜蘆氧羰基(NVOC)等。代表性羥基保護(hù)基團(tuán)包括但不限于其中羥基被?；驘N基化的那些，例如芐基，和三苯甲基醚以及烴基醚、四氫吡喃基醚、三烴基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
“取代的”表示這樣一種基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子獨(dú)立地被相同或不同的取代基代替。典型的取代基包括但不限于-M、-R60、-O-、＝O、-OR60、-SR60、-S-、＝S、-NR60R61、＝NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R60、-OS(O2)O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-C(S)OR60、-NR62C(O)NR60R61、-NR62C(S)NR60R61、-NR62C(NR63)NR60R61和-C(NR62)NR60R61，其中M獨(dú)立地是鹵素；R60、R61、R62和R63獨(dú)立地是氫、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，或者可選地R60和R61與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；R64和R65獨(dú)立地是氫、烴基、取代的烴基、芳基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，或者可選地R64和R65與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)。優(yōu)選地，取代基包括-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-S-、＝S、-NR60R61、＝NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2R60、-OS(O2)O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-NR62C(O)NR60R61，更優(yōu)選-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-，最優(yōu)選-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)O-，其中R60、R61和R62是如上所定義的。
“三烴基甲硅烷基”本身或者作為另一取代的一部分表示原子團(tuán)-SiR50R51R52，其中R50、R51和R52是如本文所定義的烴基。
現(xiàn)在將詳細(xì)涉及優(yōu)選的發(fā)明實(shí)施方式。盡管將結(jié)合優(yōu)選實(shí)施方式描述發(fā)明，不過將被理解的是這不打算限制發(fā)明至那些優(yōu)選實(shí)施方式。相反，這打算涵蓋可以包括在由權(quán)利要求書定義的發(fā)明精神與范圍內(nèi)的替代選擇、修改和等價(jià)方式。
1-(酰氧基)-烴基GABA類似物的合成方法公開了從GABA類似物的1-鹵代烴基氨基甲酸酯合成GABA類似物的1-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯的方法。優(yōu)選地，GABA類似物的1-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯是這樣合成的，在金屬鹽或有機(jī)堿的存在下，使GABA類似物的1-鹵代烴基氨基甲酸酯與羧酸反應(yīng)。在一種實(shí)施方式中，羧酸也充當(dāng)反應(yīng)溶劑。
在第一方面，合成式(I)化合物的方法包含使式(II)化合物、式(III)化合物和至少一當(dāng)量金屬鹽接觸， 其中X是F、Cl、Br或I；n是0或1；R1是?；?、取代的?；N基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基，雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；
R2和R3獨(dú)立地是氫、烴基、取代的烴基、烴氧基羰基、取代的烴氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲?；⑷〈陌奔柞；?、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基，或者可選地，R2和R3與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；R4是氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；R5是氫、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、?；⑷〈孽；N氧基羰基、取代的烴氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲?；⑷〈陌奔柞；h(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基，或者可選地，R4和R5與它們所連接的原子一起構(gòu)成環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；R6和R9獨(dú)立地選自由氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基組成的組；R7和R8獨(dú)立地選自由氫、烴基、取代的烴基、?；?、取代的酰基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基組成的組，或者可選地，R7和R8與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基或橋連的環(huán)烴基環(huán)；R10是氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、芳基二烴基甲硅烷基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基或三烴基甲硅烷基。
在第二方面，合成式(I)化合物的方法包含使式(II)化合物、式(III)化合物和至少一當(dāng)量有機(jī)堿接觸，其中X、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10是如上所定義的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將領(lǐng)會(huì)到，下述很多實(shí)施方式是上述兩個(gè)方面的在一種實(shí)施方式中，R2和R3獨(dú)立地是氫、烴基、取代的烴基、烴氧基羰基、取代的烴氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲酰基、取代的氨甲?；?、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜芳基或取代的雜芳基。在另一種實(shí)施方式中，R2和R3獨(dú)立地是氫、烴基、烴氧基羰基、芳基、芳基烴基、氨甲?；?、環(huán)烴基或雜芳基。在另一種實(shí)施方式中，R2和R3獨(dú)立地是氫、烷基或取代的烷基。在另一種實(shí)施方式中，R2和R3獨(dú)立地是氫或烷基。
在另一種實(shí)施方式中，R1是烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基或取代的雜芳基。在另一種實(shí)施方式中，R1是烴基或取代的烴基。在另一種實(shí)施方式中，R1是烷基或取代的烷基。
在另一種實(shí)施方式中，R1是烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基或取代的雜芳基，R2和R3獨(dú)立地是氫、烴基、取代的烴基、烴氧基羰基、取代的烴氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲酰基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基。在另一種實(shí)施方式中，R1是烴基、取代的烴基、芳基、芳基烴基或雜芳基，R2和R3獨(dú)立地是氫、烴基、取代的烴基、烴氧基羰基、取代的烴氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲?；h(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基。在另一種實(shí)施方式中，R1是烷基或取代的烷基，R2和R3獨(dú)立地是氫、烴基、取代的烴基、烴氧基羰基、取代的烴氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲?；h(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基。
在另一種實(shí)施方式中，R1是烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基或取代的環(huán)烴基，R2和R3獨(dú)立地是氫、烴基、烴氧基羰基、芳基、芳基烴基、氨甲酰基、環(huán)烴基或雜芳基。在另一種實(shí)施方式中，R1是烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基或取代的環(huán)烴基，R2和R3獨(dú)立地是氫、烷基或取代的烷基。在另一種實(shí)施方式中，R1是烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基或取代的環(huán)烴基，R2和R3獨(dú)立地是烷基。
在另一種實(shí)施方式中，R1是烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜芳基或取代的雜芳基，R2和R3與它們所連接的原子一起構(gòu)成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)。在另一種實(shí)施方式中，R1是烴基、取代的烴基、芳基、芳基烴基、環(huán)烴基或雜芳基，R2和R3獨(dú)立地是氫、烴基、烴氧基羰基、芳基、芳基烴基、氨甲?；?、環(huán)烴基或雜芳基。在另一種實(shí)施方式中，R1是烴基、取代的烴基、芳基、芳基烴基、環(huán)烴基或雜芳基，R2和R3獨(dú)立地是氫、烷基或取代的烷基。在另一種實(shí)施方式中，R1是烴基、取代的烴基、芳基、芳基烴基、環(huán)烴基或雜芳基，R2和R3獨(dú)立地是烷基。在另一種實(shí)施方式中，R1是烴基、取代的烴基、芳基、芳基烴基、環(huán)烴基或雜芳基，R2和R3與它們所連接的原子一起構(gòu)成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)。
在另一種實(shí)施方式中，R1是烷基或取代的烷基，R2和R3獨(dú)立地是氫、烴基、烴氧基羰基、芳基、芳基烴基、氨甲酰基、環(huán)烴基或雜芳基。在另一種實(shí)施方式中，R1是烷基或取代的烷基，R2和R3獨(dú)立地是氫、烷基或取代的烷基。在另一種實(shí)施方式中，R1是烷基或取代的烷基，R2和R3獨(dú)立地是烷基。在另一種實(shí)施方式中，R1是烷基或取代的烷基，R2和R3與它們所連接的原子一起構(gòu)成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)。
在另一種實(shí)施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基。
在另一種實(shí)施方式中，R2和R3獨(dú)立地是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、環(huán)己氧羰基、苯基、芐基、苯乙基或3-吡啶基。
在另一種實(shí)施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2和R3獨(dú)立地是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、環(huán)己氧羰基、苯基、芐基、苯乙基或3-吡啶基。在另一種實(shí)施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2和R3與它們所連接的原子一起構(gòu)成環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。
在另一種實(shí)施方式中，R2是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)己基或苯基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，R2是甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基或環(huán)己氧羰基，R3是甲基。
在另一種實(shí)施方式中，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、1，1-二甲氧基乙基或1，1-二乙氧基乙基。在另一種實(shí)施方式中，R2是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、1，1-二甲氧基乙基或1，1-二乙氧基乙基，R2是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，R3是氫。
在另一種實(shí)施方式中，R10是氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、芳基二烴基甲硅烷基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基或三烴基甲硅烷基。在另一種實(shí)施方式中，R10是氫。在另一種實(shí)施方式中，R10是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、芳基二烴基甲硅烷基或三烴基甲硅烷基。在另一種實(shí)施方式中，R10是甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、4-甲氧基芐基、二苯基甲基、三苯基甲基、三甲代甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、-C(CH3)＝CH2、-CH2C(O)N(CH3)2、 或 其中V是-O-或-CH2-。
在一種實(shí)施方式中，n是0。在另一種實(shí)施方式中，n是1。
在一種實(shí)施方式中，R5選自由氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烷基組成的組。在另一種實(shí)施方式中，R5選自由氫、烷基和環(huán)烷基組成的組。在另一種實(shí)施方式中，R5選自由氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基組成的組。在另一種實(shí)施方式中，R5選自由取代的烷基組成的組。在另一種實(shí)施方式中，R5選自由-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、CH2SH、-CH2(CH2)3NH2和-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2組成的組。在另一種實(shí)施方式中，R5選自由芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基和雜芳基烷基組成的組。在另一種實(shí)施方式中，R5選自由苯基、芐基、4-羥基芐基、4-溴芐基、4-咪唑基甲基和3-吲哚甲基組成的組。
在另一種實(shí)施方式中，R4和R5與它們所連接的原子一起構(gòu)成環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)。在另一種實(shí)施方式中，R4和R5與它們所連接的原子一起構(gòu)成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷或哌啶環(huán)。
在一種實(shí)施方式中，R6和R9獨(dú)立地選自由氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、環(huán)烴基和取代的環(huán)烴基組成的組。在另一種實(shí)施方式中，R6和R9獨(dú)立地選自由氫和烷基組成的組。在另一種實(shí)施方式中，R6和R9都是氫。
在一種實(shí)施方式中，R7和R8獨(dú)立地選自由氫、烴基、取代的烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基和取代的環(huán)雜烴基組成的組。在另一種實(shí)施方式中，R7和R8獨(dú)立地選自由氫、烷基和取代的烷基組成的組。在另一種實(shí)施方式中，R7是氫，R8選自由C1-6烷基組成的組。
在另一種實(shí)施方式中，R7和R8與它們所連接的碳原子一起是環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。在另一種實(shí)施方式中，R7和R8與它們所連接的碳原子一起選自由環(huán)丁基、取代的環(huán)丁基、環(huán)戊基、取代的環(huán)戊基、環(huán)己基和取代的環(huán)己基組成的組。
在另一種實(shí)施方式中，R7和R8與它們所連接的碳原子一起是環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基。在另一種實(shí)施方式中，R7和R8與它們所連接的碳原子一起是橋連的環(huán)烴基。
在一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘。在另一種實(shí)施方式中，X是氯，R2和R3獨(dú)立地是氫或烷基。在另一種實(shí)施方式中，X是氯，R2和R3與它們所連接的原子一起構(gòu)成環(huán)烷基環(huán)。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R2和R3獨(dú)立地是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、環(huán)己氧羰基、苯基、芐基、苯乙基或3-吡啶基。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R2和R3與它們所連接的原子一起構(gòu)成環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R2是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)己基或苯基，R3是氫。
在一種實(shí)施方式中，式(I)或(II)化合物是從式(IV)GABA類似物衍生的 其中該式(IV)GABA類似物選自下組1-氨甲基-1-環(huán)己烷乙酸(即加巴噴丁)；1-氨甲基-1-(3-甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(4-甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(4-異丙基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(4-叔丁基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(3，3-二甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-環(huán)戊烷乙酸；1-氨甲基-1-(3-甲基環(huán)戊烷)乙酸；1-氨甲基-1-(3，4-二甲基環(huán)戊烷)乙酸；7-氨甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-7-基乙酸；9-氨甲基-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基乙酸；4-氨甲基-4-(四氫吡喃-4-基)乙酸；3-氨甲基-3-(四氫吡喃-3-基)乙酸；4-氨甲基-4-(四氫噻喃-4-基)乙酸；3-氨甲基-3-(四氫噻喃-3-基)乙酸；(S)-3-氨甲基-5-甲基-己酸(即普加巴林(pregabalin))；3-氨甲基-5-甲基-庚酸；3-氨甲基-5-甲基-辛酸；
3-氨甲基-5-甲基-壬酸；3-氨甲基-5-甲基-癸酸；3-氨甲基-5-環(huán)丙基-己酸；3-氨甲基-5-環(huán)丁基-己酸；3-氨甲基-5-環(huán)戊基-己酸；3-氨甲基-5-環(huán)己基-己酸；3-氨甲基-5-苯基-己酸；3-氨甲基-5-苯基-戊酸；3-氨甲基-4-環(huán)丁基-丁酸；3-氨甲基-4-環(huán)戊基-丁酸；3-氨甲基-4-環(huán)己基-丁酸；3-氨甲基-4-苯氧基-丁酸；3-氨甲基-5-苯氧基-己酸；和3-氨甲基-5-芐硫基-戊酸。
在另一種實(shí)施方式中，式(I)化合物是式(V)或(VI)化合物 技術(shù)人員將領(lǐng)會(huì)到，下述實(shí)施方式涉及式(V)和(VI)化合物。
在一種實(shí)施方式中，n是0。在另一種實(shí)施方式中，n是1。
在一種實(shí)施方式中，R5選自由氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烷基組成的組。在另一種實(shí)施方式中，R5選自由組成的組氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、CH2SH、-CH2(CH2)3NH2和-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-溴芐基、4-咪唑基甲基和3-吲哚甲基。
在另一種實(shí)施方式中，R4和R5與它們所連接的原子一起構(gòu)成環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)。在另一種實(shí)施方式中，R4和R5與它們所連接的原子一起構(gòu)成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷或哌啶環(huán)。
在一種實(shí)施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是氫，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是甲基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是乙基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是丙基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是異丙基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、I，1-二乙氧基乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是丁基和R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是異丁基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是仲丁基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是叔丁基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是環(huán)己基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是苯基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是甲基，R3是甲基。在另一種實(shí)施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是甲氧羰基，R3是甲基。在另一種實(shí)施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是乙氧羰基，R3是甲基。在另一種實(shí)施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是異丙氧羰基，R3是甲基。在另一種實(shí)施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是環(huán)己氧羰基，R3是甲基。在另一種實(shí)施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2和R3與它們所連接的原子一起構(gòu)成環(huán)己基環(huán)。
在一種實(shí)施方式中，R2是甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基或環(huán)己氧羰基，R3是甲基。在另一種實(shí)施方式中，R2是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，R3是氫。
在一種實(shí)施方式中，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基。
在一種實(shí)施方式中，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是氫、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，R1是乙基或異丙基，R10是烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是甲基、正丙基或異丙基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，R1是異丙基，R10是芐基，R2是甲基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，R1是異丙基，R10是烯丙基，R2是甲基，R3是氫。
在一種實(shí)施方式中，R1是乙基或異丙基，R10是烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是甲基、正丙基或異丙基，R3是氫，X是氯。在另一種實(shí)施方式中，R1是異丙基，R10是芐基，R2是甲基，R3是氫，X是氯。在另一種實(shí)施方式中，R1是異丙基，R10是烯丙基，R2是甲基，R3是氫，X是氯。
在一種實(shí)施方式中，X是溴或氯。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是氫，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是甲基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是乙基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是丙基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是異丙基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是丁基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是異丁基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是仲丁基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是叔丁基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是環(huán)己基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是苯基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是甲基，R3是甲基。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是甲氧羰基，R3是甲基。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是乙氧羰基，R3是甲基。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是異丙氧羰基，R3是甲基。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是環(huán)己氧羰基，R3是甲基。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2和R3與它們所連接的原子一起構(gòu)成環(huán)己基環(huán)。在另一種實(shí)施方式中，X是氯，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，X是氯，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是甲基、正丙基或異丙基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，X是氯，R10是烯丙基，R2是甲基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，X是氯，R10是芐基，R2是甲基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，X是氯，R10是三甲代甲硅烷基，R2是甲基，R3是氫。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將領(lǐng)會(huì)到，下述實(shí)施方式涉及式(I)、(II)和(III)化合物。在一種實(shí)施方式中，式(II)化合物與式(III)化合物之比在約1∶1與1∶20之間。在另一種實(shí)施方式中，式(II)化合物與式(III)化合物之比在約1∶1與1∶5之間。在另一種實(shí)施方式中，式(II)化合物與式(III)化合物之比為約1∶1。
在一種實(shí)施方式中，式(II)與(III)化合物和金屬鹽是與一種溶劑接觸的。在另一種實(shí)施方式中，式(II)化合物與式(III)化合物之比在約1∶1與1∶20之間。在另一種實(shí)施方式中，式(II)化合物與式(III)化合物之比在約1∶1與1∶5之間。在另一種實(shí)施方式中，式(II)化合物與式(III)化合物之比為約1∶1。在一種實(shí)施方式中，該溶劑是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、吡啶、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、2-丁酮、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、水、六甲基磷酰胺或其組合。在另一種實(shí)施方式中，該金屬是Ag、Hg、Na、K、Li、Cs、Ca、Mg或Zn。
在一種實(shí)施方式中，式(II)與(III)化合物和有機(jī)堿是與一種溶劑接觸的。在另一種實(shí)施方式中，式(II)化合物與式(III)化合物之比在約1∶1與1∶20之間。在另一種實(shí)施方式中，式(II)化合物與式(III)化合物之比在約1∶15與1∶20之間。在另一種實(shí)施方式中，式(II)化合物與式(III)化合物之比為約1∶10。在另一種實(shí)施方式中，式(II)化合物與式(III)化合物之比在約1∶1與1∶5之間。在另一種實(shí)施方式中，式(II)化合物與式(III)化合物之比為約1∶1。在一種實(shí)施方式中，該溶劑是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、吡啶、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、2-丁酮、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、水、六甲基磷酰胺或其組合。在另一種實(shí)施方式中，該有機(jī)堿是三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二甲基異丙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]十一碳-7-烯或其組合。
在一種實(shí)施方式中，式(III)化合物在所述接觸條件下是液體，式(III)化合物進(jìn)一步充當(dāng)與式(II)化合物反應(yīng)的溶劑。在另一種實(shí)施方式中，式(III)化合物是乙酸、甲氧基乙酸、乙氧基乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、新戊酸、戊酸、異戊酸、2-甲基丁酸、環(huán)丁烷羧酸、環(huán)戊烷羧酸或環(huán)己烷羧酸。在另一種實(shí)施方式中，式(III)化合物是異丁酸。
在一種實(shí)施方式中，式(II)化合物、式(III)化合物和金屬鹽是在約-25℃與約120℃之間的溫度下接觸的。在另一種實(shí)施方式中，該溫度在約0℃與約25℃之間。
在一種實(shí)施方式中，式(II)化合物、式(III)化合物和有機(jī)堿是在約-25℃與約120℃之間的溫度下接觸的。在另一種實(shí)施方式中，該溫度在約0℃與約25℃之間。
在一種實(shí)施方式中，式(II)化合物、式(III)化合物和有機(jī)堿是與催化量的一種碘化物鹽接觸的。在另一種實(shí)施方式中，該碘化物鹽是碘化鈉、碘化鉀、碘化四甲銨、碘化四乙銨或碘化四丁銨。
GABA類似物的1-鹵代烴基氨基甲酸酯本文也公開了式(II)GABA類似物的1-鹵代烴基氨基甲酸酯 其中X是鹵素；n是0或1；R2和R3獨(dú)立地是氫、烴基、取代的烴基、烴氧基羰基、取代的烴氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲?；?、取代的氨甲?；?、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基，或者可選地，R2和R3與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；R4是氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；R5是氫、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、?；⑷〈孽；?、烴氧基羰基、取代的烴氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基，或者可選地，R4和R5與它們所連接的原子一起構(gòu)成環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；R6和R9獨(dú)立地選自由氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基組成的組；R7和R8獨(dú)立地選自由氫、烴基、取代的烴基、?；?、取代的酰基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基組成的組，或者可選地，R7和R8與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基或橋連的環(huán)烴基環(huán)；R10是氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、芳基二烴基甲硅烷基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基或三烴基甲硅烷基。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將領(lǐng)會(huì)到，下述實(shí)施方式涉及式(II)化合物。在一種實(shí)施方式中，R2和R3獨(dú)立地是氫、烴基、取代的烴基、烴氧基羰基、取代的烴氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲酰基、取代的氨甲?；?、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜芳基或取代的雜芳基。在另一種實(shí)施方式中，R2和R3獨(dú)立地是氫、烴基、烴氧基羰基、芳基、芳基烴基、氨甲?；h(huán)烴基或雜芳基。在另一種實(shí)施方式中，R2和R3獨(dú)立地是氫、烷基或取代的烷基。在另一種實(shí)施方式中，R2和R3獨(dú)立地是氫或烷基。在另一種實(shí)施方式中，R2和R3與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)。在另一種實(shí)施方式中，R2和R3與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成環(huán)烷基環(huán)。
在一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘。在另一種實(shí)施方式中，X是氯。
在一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R2和R3獨(dú)立地是氫、烴基、取代的烴基、烴氧基羰基、取代的烴氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲?；?、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R2和R3獨(dú)立地是氫、烴基、取代的烴基、烴氧基羰基、取代的烴氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲?；?、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基。在另一種實(shí)施方式中，X是氯，R2和R3獨(dú)立地是氫、烴基、取代的烴基、烴氧基羰基、取代的烴氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲?；?、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基。
在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R2和R3獨(dú)立地是氫、烴基、烴氧基羰基、芳基、芳基烴基、氨甲?；?、環(huán)烴基或雜芳基。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，并且R2和R3獨(dú)立地是氫、烷基或取代的烷基。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，并且R2和R3獨(dú)立地是烷基。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R2和R3與它們所連接的原子一起構(gòu)成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)。
在另一種實(shí)施方式中，X是氯，R2和R3獨(dú)立地是氫、烴基、烴氧基羰基、芳基、芳基烴基、氨甲?；?、環(huán)烴基或雜芳基。在另一種實(shí)施方式中，X是氯，R2和R3獨(dú)立地是氫、烷基或取代的烷基。在另一種實(shí)施方式中，X是氯，R2和R3獨(dú)立地是烷基。在另一種實(shí)施方式中，X是氯，R2和R3與它們所連接的原子一起構(gòu)成環(huán)烷基環(huán)。
在一種實(shí)施方式中，R2和R3獨(dú)立地是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、環(huán)己氧羰基、苯基、芐基、苯乙基或3-吡啶基。
在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R2和R3獨(dú)立地是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、環(huán)己氧羰基、苯基、芐基、苯乙基或3-吡啶基。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R2和R3與它們所連接的原子一起構(gòu)成環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。
在一種實(shí)施方式中，R2是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)己基或苯基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，R2是甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基或環(huán)己氧羰基，R3是甲基。
在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R2是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)己基或苯基，R3是氫。
在一種實(shí)施方式中，R10是氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、芳基二烴基甲硅烷基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基或三烴基甲硅烷基。在另一種實(shí)施方式中，R10是氫。在另一種實(shí)施方式中，R10是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、芳基二烴基甲硅烷基或三烴基甲硅烷基。在另一種實(shí)施方式中，R10是甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、4-甲氧基芐基、二苯基甲基、三苯基甲基、三甲代甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、-C(CH3)＝CH2、-CH2C(O)N(CH3)2、 或 其中V是-O-或-CH2-。在另一種實(shí)施方式中，R10是烯丙基。在另一種實(shí)施方式中，R10是芐基。在另一種實(shí)施方式中，R10是三甲代甲硅烷基。
在一種實(shí)施方式中，n是0。在另一種實(shí)施方式中，n是1。
在一種實(shí)施方式中，R4是氫。在另一種實(shí)施方式中，R5選自由氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烷基組成的組。在另一種實(shí)施方式中，R5選自由氫、烷基和環(huán)烷基組成的組。在另一種實(shí)施方式中，R5選自由氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基組成的組。在另一種實(shí)施方式中，R5選自由取代的烷基組成的組。在另一種實(shí)施方式中，R5選自由-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2和-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2組成的組。在另一種實(shí)施方式中，R5選自由芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基和雜芳基烷基組成的組。在另一種實(shí)施方式中，R5選自由苯基、芐基、4-羥基芐基、4-溴芐基、4-咪唑基甲基和3-吲哚甲基組成的組。
在另一種實(shí)施方式中，R4和R5與它們所連接的原子一起構(gòu)成環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)。在另一種實(shí)施方式中，R4和R5與它們所連接的原子一起構(gòu)成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷或哌啶環(huán)。
在一種實(shí)施方式中，R6和R9獨(dú)立地選自由氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、環(huán)烴基和取代的環(huán)烴基組成的組。在另一種實(shí)施方式中，R6和R9獨(dú)立地選自由氫和烷基組成的組。在另一種實(shí)施方式中，R6和R9都是氫。
在一種實(shí)施方式中，R7和R8獨(dú)立地選自由氫、烴基、取代的烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基和取代的環(huán)雜烴基組成的組。在另一種實(shí)施方式中，R7和R8獨(dú)立地選自由氫、烷基和取代的烷基組成的組。在另一種實(shí)施方式中，R7是氫，R8選自由C1-6烷基組成的組。
在另一種實(shí)施方式中，R7和R8與它們所連接的碳原子一起是環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。在另一種實(shí)施方式中，R7和R8與它們所連接的碳原子一起選自由環(huán)丁基、取代的環(huán)丁基、環(huán)戊基、取代的環(huán)戊基、環(huán)己基和取代的環(huán)己基組成的組。在另一種實(shí)施方式中，R7和R8與它們所連接的碳原子一起是環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基。在另一種實(shí)施方式中，R7和R8與它們所連接的碳原子一起是橋連的環(huán)烴基。
在一種實(shí)施方式中，式(II)化合物是從式(IV)GABA類似物衍生的 其中該式(IV)GABA類似物選自下組1-氨甲基-1-環(huán)己烷乙酸(即加巴噴丁)；1-氨甲基-1-(3-甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(4-甲基環(huán)己烷)乙酸；
1-氨甲基-1-(4-異丙基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(4-叔丁基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(3，3-二甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-環(huán)戊烷乙酸；1-氨甲基-1-(3-甲基環(huán)戊烷)乙酸；1-氨甲基-1-(3，4-二甲基環(huán)戊烷)乙酸；7-氨甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-7-基乙酸；9-氨甲基-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基乙酸；4-氨甲基-4-(四氫吡喃-4-基)乙酸；3-氨甲基-3-(四氫吡喃-3-基)乙酸；4-氨甲基-4-(四氫噻喃-4-基)乙酸；3-氨甲基-3-(四氫噻喃-3-基)乙酸；(S)-3-氨甲基-5-甲基-己酸(即普加巴林)；3-氨甲基-5-甲基-庚酸；3-氨甲基-5-甲基-辛酸；3-氨甲基-5-甲基-壬酸；3-氨甲基-5-甲基-癸酸；3-氨甲基-5-環(huán)丙基-己酸；3-氨甲基-5-環(huán)丁基-己酸；3-氨甲基-5-環(huán)戊基-己酸；3-氨甲基-5-環(huán)己基-己酸；3-氨甲基-5-苯基-己酸；3-氨甲基-5-苯基-戊酸；3-氨甲基-4-環(huán)丁基-丁酸；3-氨甲基-4-環(huán)戊基-丁酸；3-氨甲基-4-環(huán)己基-丁酸；3-氨甲基-4-苯氧基-丁酸；3-氨甲基-5-苯氧基-己酸；和3-氨甲基-5-芐硫基-戊酸。
在一種實(shí)施方式中，式(II)化合物是式(VII)或(VIII)化合物
本領(lǐng)域技術(shù)人員將領(lǐng)會(huì)到，下述實(shí)施方式涉及式(VII)和(VIII)化合物。
在一種實(shí)施方式中，n是0。在另一種實(shí)施方式中，n是1。
在一種實(shí)施方式中，R4是氫。在另一種實(shí)施方式中，R5選自由氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烷基組成的組。在另一種實(shí)施方式中，R5選自由氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-溴芐基、4-咪唑基甲基和3-吲哚甲基組成的組。
在另一種實(shí)施方式中，R4和R5與它們所連接的原子一起構(gòu)成環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)。在另一種實(shí)施方式中，R4和R5與它們所連接的原子一起構(gòu)成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷或哌啶環(huán)。
在一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是氫，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是甲基，R3是氫。
在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是乙基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是丙基，R3是氫。
在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是異丙基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是丁基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是異丁基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是仲丁基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是叔丁基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是環(huán)己基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是苯基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是甲基，R3是甲基。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是甲氧羰基，R3是甲基。
在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是乙氧羰基，R3是甲基。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是異丙氧羰基，R3是甲基。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是環(huán)己氧羰基，R3是甲基。在另一種實(shí)施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2和R3與它們所連接的原子一起構(gòu)成環(huán)己基環(huán)。
在一種實(shí)施方式中，X是氯，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，X是氯，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是甲基、正丙基或異丙基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，X是氯，R10是烯丙基，R2是甲基，R3是氫。
在另一種實(shí)施方式中，X是氯，R10是芐基，R2是甲基，R3是氫。在另一種實(shí)施方式中，X是氯，R10是三甲代甲硅烷基，R2是甲基，R3是氫。
1-鹵代烴基氨基甲酸酯的合成和向1-酰氧基烴基氨基甲酸酯的轉(zhuǎn)化按照流程1-5所述合成方法，可以得到和/或?qū)嵤┍景l(fā)明的化合物和方法。本領(lǐng)域已經(jīng)描述有大量方法用于GABA類似物的合成(也就是其中n＝0的下述式(I)化合物；例如參見Satzinger et al.，美國(guó)專利No.4,024,175；Silverman et al，美國(guó)專利No.5,563,175；Horwell et al.，美國(guó)專利No.6,020,370；Silverman et al.，美國(guó)專利No.6,028,214；Horwell et al.，美國(guó)專利No.6,103,932；Silverman et al.，美國(guó)專利No.6,117,906；Silverman，國(guó)際專利公報(bào)No.WO 92/09560；Silverman et al.，國(guó)際專利公報(bào)No.WO93/23383；Horwell et al.，國(guó)際專利公報(bào)No.WO 97/29101；Horwellet al.，國(guó)際專利公報(bào)No.WO 97/33858；Horwell et al.，國(guó)際專利公報(bào)No.WO 97/33859；Bryans et al.，國(guó)際專利公報(bào)No.WO98/17627；Guglietta et al.，國(guó)際專利公報(bào)No.WO 99/08671；Bryans et al.，國(guó)際專利公報(bào)No.WO 99/21824；Bryans et al.，國(guó)際專利公報(bào)No.WO 99/31057；Belliotti et al.，國(guó)際專利公報(bào)No.WO 99/31074；Bryans et al.，國(guó)際專利公報(bào)No.WO 99/31075；Bryanset al.，國(guó)際專利公報(bào)No.WO 99/61424；Bryans et al.，國(guó)際專利公報(bào)No.WO 00/15611；Bryans，國(guó)際專利公報(bào)No.WO 00/31020；和Bryans et al.，國(guó)際專利公報(bào)No.WO 00/50027)。本領(lǐng)域已知還有其他方法用于合成GABA類似物，它們是容易為技術(shù)人員使用的。合成GABA類似物的氨基酸衍生物(也就是其中n＝1的下述式(I)化合物)的方法公開在Gallop et al.，國(guó)際專利公報(bào)No.WO 02/100347中。
因此，可用于制備化合物及其中間體和/或?qū)嵤┍景l(fā)明方法的原料是商業(yè)上可得到的，或者可以借助熟知的合成方法制備。其他合成本文所述前體藥物的方法都有文獻(xiàn)描述，或者鑒于上面提供的參考文獻(xiàn)將為技術(shù)人員所顯而易見，可以用于合成本發(fā)明化合物。因此，本文流程中所列舉的方法是說明性的而非廣泛性的方法。
按照流程1所述反應(yīng)，可以生成可用于制備式(II)1-鹵代烴基氨基甲酸酯的中間體(4)。
流程1 在標(biāo)準(zhǔn)條件下將(1)(當(dāng)n＝0時(shí)的GABA類似物或者當(dāng)n＝1時(shí)的GABA類似物的氨基酰基衍生物)的氨基用保護(hù)基團(tuán)(Pg)保護(hù)起來，得到化合物(2)。使(2)中的羧酸部分酯化，得到化合物(3)，所述酯化(i)經(jīng)由R10-Y的烴基化，其中Y是鹵化物、O3SR’(R’是烴基、取代的烴基、芳基或取代的芳基)或其他適合的離去基團(tuán)，或者(ii)經(jīng)由在標(biāo)準(zhǔn)酰化條件下與醇R10-OH縮合(例如在偶聯(lián)劑的存在下，例如碳化二亞胺，經(jīng)由酰鹵、酸酐或其他活化酯中間體)。在標(biāo)準(zhǔn)去保護(hù)條件下從(3)中除去保護(hù)基團(tuán)，得到化合物(4)。優(yōu)選地，當(dāng)n＝0時(shí)，保護(hù)基團(tuán)Pg是可在酸性條件下除去的，分離到化合物(4)的鹽，相當(dāng)于游離堿形式而言對(duì)內(nèi)酰胺生成是穩(wěn)定的。叔丁氧羰基(即Boc)是一種優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)，可以用HCl除去，得到(4)的鹽酸鹽。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，若n是0，(4)的鹽酸鹽是直接從(1)制備的用過量亞硫酰氯或氯化氫氣體和醇R10-OH處理(流程2)。(1)與亞硫酰氯的典型比例可以在1∶1與1∶20之間，(1)與醇的比例可以在1∶1與1∶20之間。反應(yīng)可以在-20℃與25℃之間的溫度下進(jìn)行。在醇R10-OH是液體的條件下，該醇可以用作反應(yīng)溶劑。作為替代選擇，反應(yīng)可以在適合的溶劑的存在下進(jìn)行，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或吡啶。該反應(yīng)所優(yōu)選的醇R10-OH是芳基烴基、取代的芳基烴基與烯丙基醇。烯丙醇和芐醇是特別優(yōu)選的。
流程2
在一種實(shí)施方式中，式(II)化合物是借助(4)與化合物(5)的?；饔弥苽涞?參見流程3)，其中X是鹵化物，Z是離去基團(tuán)(例如鹵化物、對(duì)-硝基苯酚鹽、咪唑基等)。優(yōu)選地，X是Cl或Br，Z是Cl。更優(yōu)選地，X和Z都是Cl。酰化反應(yīng)可以在堿的存在下進(jìn)行，包括無機(jī)和有機(jī)堿(例如叔胺堿，例如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二甲基異丙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]十一碳-7-烯等)。適合于該?；饔玫娜軇┌ǖ幌抻诙燃淄椤⒍纫彝?、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、吡啶、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、丙酮、2-丁酮、甲基叔丁基醚或其組合。作為替代選擇，可以采用兩相溶劑混合物，包含水和二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或甲基叔丁基醚中的一種或多種。進(jìn)行該反應(yīng)的典型溫度在-20℃與50℃之間，更優(yōu)選在-20℃與25℃之間。
流程3 在另一種實(shí)施方式中，若R10是三烴基甲硅烷基或芳基二烴基甲硅烷基，式(II)化合物可以直接從化合物(1)制備先進(jìn)行甲硅烷基化(例如使用甲硅烷基鹵化物或甲硅烷基氨化物試劑)，再將所得中間體用化合物(5)酰化(參見流程4)。適合于進(jìn)行該反應(yīng)的溶劑包括但不限于二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、吡啶和乙腈。適合于進(jìn)行該反應(yīng)的堿包括但不限于三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二甲基異丙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯或1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]十一碳-7-烯。進(jìn)行該反應(yīng)的典型溫度在-78℃與50℃之間，更優(yōu)選在-20℃與25℃之間。
流程4 R10＝三烴基甲硅烷基、芳基二烴基甲硅烷基式(I)1-酰氧基烴基氨基甲酸酯是這樣制備的，在有機(jī)或無機(jī)堿或者其他金屬鹽的存在下，將式(II)化合物用式(III)羧酸處理，如流程5所述。優(yōu)選的溶劑、堿和其他反應(yīng)條件在前文中已有詳細(xì)描述(見上4.2節(jié))。
流程5 在一種實(shí)施方式中，R10是羧酸保護(hù)基團(tuán)，它能夠在溫和條件下被除去，得到其中R10是氫的式(I)化合物。優(yōu)選的羧酸保護(hù)基團(tuán)是可經(jīng)由溫和的酸性水解、氟化物離子-促進(jìn)的水解、催化性氫解、轉(zhuǎn)移氫解或其他過渡金屬-介導(dǎo)的去保護(hù)反應(yīng)除去的。在一種實(shí)施方式中，R10是三甲代甲硅烷基、烯丙基或芐基。
實(shí)施例參照下列實(shí)施例進(jìn)一步限定本發(fā)明，它們?cè)敿?xì)描述GABA類似物的1-鹵代烴基氨基甲酸酯的制備，闡述從GABA類似物的1-鹵代烴基氨基甲酸酯合成GABA類似物1-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯的方法。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將顯而易見的是，材料和方法都可以實(shí)現(xiàn)很多變化，而不背離發(fā)明的范圍。
在下列實(shí)施例中，下列縮寫具有下列含義。如果縮寫沒有被定義，那么它具有公認(rèn)的含義。
Atm ＝大氣Boc ＝叔丁氧羰基Cbz ＝芐酯基DCC ＝二環(huán)己基碳化二亞胺DMAP＝4-N，N-二甲氨基吡啶DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO ＝二甲基亞砜Fmoc ＝9-芴基甲氧羰基g＝克h＝小時(shí)HPLC ＝高效液相色譜L＝升LC/MS＝液相色譜/質(zhì)譜M＝摩爾min ＝分鐘mL ＝毫升mmol ＝毫摩爾NHS ＝N-羥基琥珀酰亞胺THF ＝四氫呋喃TFA ＝三氟乙酸TLC ＝薄層色譜TMS ＝三甲代甲硅烷基μL ＝微升μM ＝微摩爾v/v ＝體積比體積實(shí)施例11-氨甲基-1-環(huán)己烷乙酸芐酯鹽酸鹽(6)向干燥的500mL三頸圓底燒瓶安裝磁攪拌棒和60mL壓力-均衡加液漏斗，用氮?dú)鉀_洗。向燒瓶裝入加巴噴丁(17.1g，0.1mol)和芐醇(128mL，1.18mol)，將混合物用冰水浴冷卻至0℃。將亞硫酰氯(51.8mL，77.25g，0.65mol)歷經(jīng)1h滴加到攪拌著的溶液中。用LC/MS監(jiān)測(cè)反應(yīng)，觀察到產(chǎn)物和未反應(yīng)的鹽酸加巴噴丁。在室溫下攪拌3.5天后，反應(yīng)混合物含有殘留的鹽酸加巴噴丁(LC/MS)。在0℃下加入另外的亞硫酰氯(20mL，30g，0.25mol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌另外12h(LC/MS顯示殘留有痕量的鹽酸加巴噴丁)。在0℃下加入最后一部分亞硫酰氯(10mL，15g，0.12mol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4h(LC/MS顯示沒有剩余的鹽酸加巴噴丁)。然后將反應(yīng)混合物用乙醚(200mL)稀釋，冷卻至0℃，同時(shí)攪拌。有白色結(jié)晶性固體生成，過濾收集之。使粗化合物從乙醇與乙醚的混合物(50mL∶50mL)中重結(jié)晶。最后，將白色晶體用250mL乙酸乙酯洗滌，得到產(chǎn)物(6)，為白色固體(27g，91％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.43-1.52(m，10H)，2.64(s，2H)，3.08(d，2H)，6.04(br.s，1H)，7.25-7.33(m，5H)，8.44(br.s，3H).MS(ESI)m/z 262.26(M+H+).
實(shí)施例21-[(叔丁氧羰基)氨甲基]-1-環(huán)己烷乙酸(7)將加巴噴丁(700g，4.09mol)懸浮在含有碳酸鉀(1.2kg，8.58mol)的水(2.7L)中，在氮?dú)夥障聶C(jī)械攪拌。將二碳酸二叔丁酯(875g，4.00mol)溶于二噁烷(4L)，以大的等分試樣加入，同時(shí)維持pH在8-10，如果必要的話用另外的碳酸鉀調(diào)節(jié)pH。用1H-NMR監(jiān)測(cè)反應(yīng)，注意二碳酸二叔丁酯的1.22ppm單峰共振的消失。在環(huán)境溫度下攪拌過夜后，在真空中除去二噁烷，用10％硫酸調(diào)節(jié)水相的pH在3與4之間。將水性混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中濃縮，得到化合物(7)，為白色粉末(893g，80％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.24-1.50(m，10H)，2.30(s，2H)，3.15(d，2H)，5.02(t，1H).MS(ESI)m/z 294.18(M+Na+).熔點(diǎn)125-130℃.
實(shí)施例31-[(叔丁氧羰基)氨甲基]-1-環(huán)己烷乙酸芐酯(8)在帶有底閥、機(jī)械攪拌器和氮過濾層的12L多頸圓底燒瓶中，在室溫下將(7)(1098g，4.05mol)和碳酸鉀(838g，6.075mol)加入到N-甲基吡咯烷酮(2L)中。歷經(jīng)1小時(shí)加入芐基溴(457mL，3.84mol)。在40℃以下維持強(qiáng)烈放熱的反應(yīng)，攪拌所得白色懸液，直至用NMR判斷完全，大約2小時(shí)。小心地加入冰水(6L)，以猝滅反應(yīng)。加入二氯甲烷(3L)，分離有機(jī)相，進(jìn)一步用水(2×2L)、10％碳酸鉀(2×2L)、鹽水(2L)萃取，然后經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。粗產(chǎn)物(8)(～1380g，94％收率)直接進(jìn)行下一反應(yīng)無需進(jìn)一步純化。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.33-1.53(m，10H)，2.32(s，2H)，3.11(d，2H)，5.01(br.t，1H)，5.09(s，2H)，7.31-7.35(m，5H).MS(ESI)m/z 442.39(M+Na+).
實(shí)施例41-氨甲基-1-環(huán)己烷乙酸芐酯鹽酸鹽(6)歷經(jīng)約一個(gè)小時(shí)，將來自實(shí)施例3的化合物(8)緩慢加入到含有4N HCl的二噁烷溶液(2.5L)的5L 3頸圓底燒瓶中，同時(shí)攪拌和冷卻，使反應(yīng)混合物維持在30與35℃之間，以防產(chǎn)物沉淀。將澄清的溶液分為四等份，向每份加入甲基叔丁基醚(500mL)，以引發(fā)產(chǎn)物的結(jié)晶。每批在10min內(nèi)完全固化。將固體過濾，用乙酸乙酯洗滌兩次，然后在35℃真空烘箱中干燥16h，得到產(chǎn)物(6)，為白色固體(936g，79％收率，從(7)計(jì))。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.43-1.52(m，10H)，2.64(s，2H)，3.08(d，2H)，6.04(br.s，1H)，7.25-7.33(m，5H)，8.44(br.s，3H).MS(ESI)m/z 262.26(M+H+).
實(shí)施例51-{[(α-氯乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸芐酯(9)在5升3頸圓底燒瓶中，在機(jī)械攪拌和氮下，加入二氯甲烷(1.5L)、化合物(6)(1.85mol)和1-氯乙基氯甲酸酯(258g，1.81mol)。將所得溶液冷卻至15℃，歷經(jīng)一個(gè)小時(shí)緩慢加入N-甲基嗎啉(396mL，3.60mol)，同時(shí)冷卻。將所得渾濁溶液攪拌30min，然后1H-NMR分析顯示反應(yīng)是完全的。將反應(yīng)混合物用水(2×2L)和鹽水(1L)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(9)，為橙色的油(670g，98％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.33-1.53(m，10H)，1.75(d，3H)，2.33(s，2H)，3.18(d，2H)，5.09(s，2H)，5.58(t，1H)，6.53(q，1H)，7.29-7.33(m，5H).
實(shí)施例61-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}環(huán)己烷乙酸芐酯(10)在氮?dú)夥障?，向配有機(jī)械攪拌器、冷卻夾套的10L反應(yīng)釜中經(jīng)由加液漏斗加入異丁酸(1.35L，14.6mol)，繼之以N-甲基嗎啉(1.6L，14.6mol)。將所得溶液冷卻至16℃，緩慢加入化合物(9)(1237g粗品，2.93mol)的異丁酸(1.35L，14.6mol)溶液，同時(shí)攪拌。加入完全后，將所得渾濁溶液攪拌總計(jì)33h，然后1H-NMR表明剩余原料(9)少于2％。將粗反應(yīng)混合物分為兩等份，將每份用二乙醚(6L)稀釋，在離心萃取器中用水洗滌(6×2L)，以除去過量異丁酸，繼之以用10％碳酸氫鉀(4×2L)和鹽水(2×2L)洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。合并有機(jī)萃取液，濃縮，得到暗橙色油(916g)。將粗油(400g)裝上800g Biotage硅膠色譜柱，用含5％乙酸乙酯的己烷(6L)洗脫，然后用含7％乙酸乙酯的己烷(12L)洗脫。所需產(chǎn)物洗脫在7％部分中。對(duì)剩余粗產(chǎn)物重復(fù)色譜純化，得到化合物(10)，為濃稠的無色油(822g)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.5(d，6H)，1.24-1.53(m，13H)，1.45(d，3H)，2.33(s，2H)，2.48-2.55(m，1H)，3.16(d，2H)，5.09(s，2H)，5.35(t，1H)，6.77(q，1H)，7.29-7.36(m，5H).MS(ESI)m/z 442.48(M+Na+).
實(shí)施例71-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(11)將化合物(10)(113g)溶于乙酸乙酯(700mL)，加入10g 10％Pd-C。在Parr反應(yīng)釜中，使反應(yīng)混合物受到50psi氫氣處理40min。通過熔融玻璃漏斗和疏水性濾膜藥筒(Millipore Opticap)過濾，以除去催化劑。濃縮上清液，得到產(chǎn)物(11)，為白色結(jié)晶性固體(78g，定量收率)。放置在冰箱內(nèi)、然后在室溫下數(shù)天，生成晶體。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.15(d，6H)，1.40-1.55(m，10H)，1.45(d，3H)，2.32(s，2H)，2.49-2.56(m，1H)，3.23(d，2H)，5.41(t，1H)，6.75(q，1H).MS(ESI)m/z 330.29(M+H+).
在60℃下將一部分產(chǎn)物(25g)溶于1∶10乙酸乙酯∶庚烷(125mL)，然后緩慢冷卻至4℃，進(jìn)行重結(jié)晶。過濾分離白色結(jié)晶性產(chǎn)物(21g)。熔點(diǎn)63-64℃。示差掃描量熱吸熱線63℃。
實(shí)施例81-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}環(huán)己烷乙酸鈉(12)在配有高架攪拌器、pH計(jì)和加液漏斗的4L燒杯中，將化合物(11)(540g，1.64mol)溶于丙酮(850mL)和水(500mL)。每50mL緩慢加入碳酸鈉水溶液(1.0M)。加入0.49eq.堿后(803mL碳酸鈉溶液)，pH為7.3。在25℃真空中除去丙酮，重新檢查pH為～6.5。將剩余水溶液分在三只3L燒瓶中，密封冷凍，凍干兩天。從燒瓶上刮取所得鈉鹽(12)，為吸濕性固體，快速轉(zhuǎn)移至瓶子中，立即密封，轉(zhuǎn)移至干燥室內(nèi)，相對(duì)濕度(RH)為14％。將燒瓶中的剩余油性產(chǎn)物溶于乙醚，在25℃真空中濃縮，然后在高真空下干燥，直至生成干燥泡沫。
實(shí)施例91-氨甲基-1-環(huán)己烷乙酸烯丙酯鹽酸鹽(13)向干燥的500mL三頸圓底燒瓶安裝磁攪拌棒和100mL壓力均衡加液漏斗，用氮?dú)鉀_洗。向燒瓶裝入加巴噴丁(17.1g，0.1mol)和烯丙醇(100mL，1.46mol)，將全部混合物在冰水浴中冷卻至0℃。將亞硫酰氯(22.5mL，36g，0.3mol)歷經(jīng)30min滴加到攪拌著的溶液中，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16h。然后將混合物用二乙醚(200mL)稀釋，冷卻至0℃，同時(shí)攪拌。幾分鐘后生成白色晶體，過濾收集之。使粗化合物從乙醇與乙醚的混合物(50mL∶150mL)中重結(jié)晶，得到產(chǎn)物(13)，為白色固體(22g，88％收率)，m.p.138-142℃。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.36-1.54(m，10H)，2.57(s，2H)，3.05(s，2H)，4.61(d，2H)，5.22(dd，1H)，5.33(dd，1H)，5.90-6.00(m，1H).MS(ESI)m/z212.0(M+H+).
實(shí)施例101-{[(α-氯乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸烯丙酯(14)向化合物(13)(30g，0.121mol)的二氯甲烷(100mL)溶液緩慢加入1-氯乙基氯甲酸酯(13mL，16.9g，0.119mol)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，歷經(jīng)1h緩慢加入N-甲基嗎啉(26.39mL，24.28g，0.24mol)，同時(shí)維持溫度低于10℃。將所得渾濁溶液攪拌30min，然后將反應(yīng)混合物用二乙醚(250mL)稀釋，用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到所需產(chǎn)物(14)，為淺黃色粘性液體(38g，99％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.35-1.58(m，10H)，1.78(d，3H)，2.32(s，2H)，3.22(d，2H)，4.57(d，2H)，5.25(dd，1H)，5.32(dd，1H)，5.52(br.s，1H)，5.90-5.94(m，1H)，6.54(q，1H).
實(shí)施例111-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸烯丙酯(15)在0℃下，歷經(jīng)30min將化合物(14)(38g，0.12mol)的異丁酸(55mL，52.5g，0.6mol)溶液加入到異丁酸(55mL，52.5g，0.6mol)在N-甲基嗎啉(65mL，60g，0.59mol)中的混合物中。將所得渾濁溶液在室溫下攪拌16h。將反應(yīng)混合物用乙醚(500mL)稀釋，用水(3×200mL)、繼之以10％碳酸氫鉀(4×200mL)和鹽水(200mL)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到粘性液體。該粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用7.5％乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到所需化合物(15)，為澄清的粘性液體(37g，84％收率)。1H NME(CDCl3，400MHz)δ1.15(d，6H)，1.35-1.58(m，10H)，2.31(s，2H)，2.51(m，1H)，3.19(d，2H)，4.56(d，2H)，5.24(dd，1H)，5.32(dd，1H)，5.35(br.s，1H)，5.84-5.94(m，1H)，6.78(q，1H).MS(ESI)m/z 392.24(M+H).
實(shí)施例121-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(11)方法A在氮?dú)夥障?，向攪拌著的甲酸銨(3.4g，54mmol)的乙醇(34mL)懸液加入化合物(15)(10g，27mmol)以及10％Pd/C(1g)。一小時(shí)后，將反應(yīng)混合物過濾，用乙醇洗滌催化劑(2×10mL)。合并濾液，蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶于乙醚(150mL)，將有機(jī)相用2N HCl(100mL)、水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌。將醚層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到粘性液體，放置后結(jié)晶。使產(chǎn)物從1∶10乙酸乙酯∶庚烷(100mL)中重結(jié)晶，得到產(chǎn)物(11)，為白色結(jié)晶性固體(7.9g，88％)，m.p.63-64℃。
方法B在氮?dú)夥障?，向攪拌著的化合?15)(1g，2.7mmol)的乙腈(10mL)溶液加入四(三苯膦)鈀(0)(10mg，0.008mmol)，繼之以嗎啉(0.28mL，0.28g，3.2mmol)。一小時(shí)后，在真空中除去溶劑。將所得油溶于二乙醚(50mL)，將有機(jī)相用2N HCl(20mL)、水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。將醚層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到油，經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用30％乙酸乙酯∶己烷洗脫。分離所需產(chǎn)物(11)，為白色結(jié)晶性固體(0.75g，84％收率)，m.p.63-64℃。
方法C在氮?dú)夥障?，向攪拌著的化合?15)(1g，2.7mmol)的二噁烷(9mL)溶液加入甲酸銨(341mg，2.7mmol)和乙酸鈀(II)(12mg)。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)一小時(shí)，然后在真空中濃縮。將所得油性殘余物溶于乙醚(50mL)，用2N HCl(20mL)、水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。粗化合物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用30％乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到所需產(chǎn)物(11)，為無色的油，進(jìn)一步在室溫下放置12h后固華(0.70g，78％收率)，m.p.62-64℃。
實(shí)施例131-{[(α-氯乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(16)，經(jīng)由三甲代甲硅烷基1-{[(α-氯乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸酯(17)在含有二氯甲烷(1.6L)的5升3頸圓底燒瓶中加入加巴噴丁(120.4g，0.704mol)，繼之以三乙胺(294mL，2.11mol)。緩慢加入氯代三甲基硅烷(178mL，1.40mol)，同時(shí)維持反應(yīng)溫度低于15℃，將所得懸液攪拌30min。然后緩慢加入1-氯乙基氯甲酸酯(100g，0.704mol)，同時(shí)維持溫度低于15℃。加入完全后，加入另外的三乙胺(88mL，0.63mol)，將所得懸液在室溫下攪拌30min。將所得甲硅烷基酯(17)如下經(jīng)由酸處理轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的酸(16)將反應(yīng)混合物用水(2×1L)、繼之以1N HCl(2×2L)然后鹽水(2×500mL)洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥和在真空中除去溶劑后，得到粗產(chǎn)物(190g)，為橙色的油，直接用在實(shí)施例14中無需進(jìn)一步純化。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.41-1.57(m，10H)，1.78(d，3H)，2.33(s，2H)，3.27(d，2H)，5.42(br.s，1H)，6.55(q，1H).
實(shí)施例141-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(11)向3升3頸圓底燒瓶中加入異丁酸(254g，2.9mol)，繼之以三乙胺(395mL，2.84mol)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，以受控制的方式加入來自上例的粗(16)(190g，0.69mol)的二氯甲烷(80mL)溶液，以維持溫度低于30℃。將所得淡黃色溶液攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物用一體積二氯甲烷稀釋，用水(6×500mL)、碳酸氫鉀水溶液(3×500mL)和鹽水(2×500mL)洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，在真空中除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，為暗紅色油(87g)。將一部分(35g)該產(chǎn)物裝上800gBiotage正相硅膠快速柱，用含40％乙醚的己烷(6L)洗脫，在真空中除去溶劑后，得到產(chǎn)物(11)，為無色的油。重復(fù)該操作，從第二批35g粗產(chǎn)物得到另外13.5g(11)。在70℃下將產(chǎn)物樣本(25g)溶于庚烷(325mL)，然后緩慢冷卻至室溫，進(jìn)行重結(jié)晶。過濾分離白色結(jié)晶性產(chǎn)物(11)(23g)。熔點(diǎn)63-64℃。
實(shí)施例151-{[(α-氯丁氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(18)，經(jīng)由三甲代甲硅烷基1-{[(α-氯丁氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸酯(19)在含有二氯甲烷(1.6L)的5升3頸圓底燒瓶中加入加巴噴丁(113.5g，0.66mol)，繼之以二異丙基乙胺(193.5mL，1.1mol)。緩慢加入氯代三甲基硅烷(88.1mL，0.69mol)，同時(shí)維持反應(yīng)溫度低于15℃，將所得懸液攪拌30min。然后緩慢加入1-氯丁基氯甲酸酯(108g，0.63mol)，同時(shí)維持溫度低于15℃，將所得懸液在室溫下攪拌30min。將所得甲硅烷基酯(19)如下經(jīng)由酸處理轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的酸(18)將反應(yīng)混合物用水(2×1L)、繼之以1N HCl(2×1L)然后鹽水(2×500mL)洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥和在真空中除去溶劑后，得到粗產(chǎn)物(116g，60％收率)，為灰白色固體，直接用在實(shí)施例16中無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.93(t，3H)，1.28-1.62(m，12H)，1.92-2.06(m，2H)，2.35(s，2H)，3.28(d，2H)，5.44(t，1H)，6.45(t，1H).
實(shí)施例161-{[(α-丙酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(20)向1L 3頸圓底燒瓶中加入丙酸(200g，2.68mol)，繼之以三乙胺(50.7mL，0.36mol)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，以受控制的方式加入來自上述實(shí)施例的粗(18)(101g，0.33mol)的二氯甲烷(80mL)溶液，以維持溫度低于30℃。將所得淡黃色溶液攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物用一體積二氯甲烷稀釋，用水(6×250mL)、碳酸氫鉀水溶液(3×250mL)和鹽水(2×250mL)洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，在真空中除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，為暗紅色油(100g)。將一部分(40g)該產(chǎn)物裝上800g Biotage正相硅膠快速柱，用含20％二乙醚的己烷(6L)洗脫，在真空中除去溶劑后，得到產(chǎn)物(20)，為無色的油(15g)。1H NME(CDCl3，400MHz)δ0.95(t，3H)，1.13(t，3H)，1.32-1.60(m，12H)，1.70-1.78(m，2H)，2.28-2.38(m，4H)，3.24(d，2H)，5.24(t，1H)，6.71(t，1H).MS(ESI)m/z 343.44(M+H+).
實(shí)施例171-{[(α-氯異丁氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(21)，經(jīng)由三甲代甲硅烷基1-{[(α-氯異丁氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸酯(22)向加巴噴丁(1.71g，10mmol)與三乙胺(3.06mL，22mmol)在二氯甲烷(150mL)中的混合物加入氯代三甲基硅烷(1.4mL，11mmol)，將所得混合物攪拌直至澄清(約20min)。然后在0℃下加入1-氯-2-甲基丙基氯甲酸酯(1.27mL，11mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，在室溫下攪拌60min。將所得甲硅烷基酯(22)如下經(jīng)由酸處理轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的酸(21)將反應(yīng)混合物用10％檸檬酸(30mL)洗滌，分離有機(jī)層。水層進(jìn)一步用乙醚萃取(3×20mL)，合并有機(jī)相，經(jīng)MgSO4干燥，然后在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理，用己烷∶乙酸乙酯(1∶4)洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.37g，77％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，1.06(d，J＝6.4Hz，3H)，1.36-1.53(m，10H)，2.15(m，1H)，2.34(s，2H)，3.24(m，2H)，5.39(t，1H)，6.32(d，J＝5.6Hz，1H).MS(ESI)m/z 306.34(M+H+).
實(shí)施例181-{[(α-煙酰氧基異丁氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(23)將(21)(268mg，0.88mmol)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(158μL，1.01mmol)與煙酸(637mg，5.2mmol)在丙酮中的混合物在室溫下攪拌48h。過濾后，在真空中濃縮濾液，所得殘余物經(jīng)過反相制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(23)(50mg，14％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.07(d，3H)，1.09(d，3H)，1.32-1.58(m，10H)，2.19(m，1H)，2.26(s，2H)，3.23(m，2H)，6.78(d，1H)，7.58(m，1H)，8.39(d，1H)，8.76(d，1H)，9.10(s，1H).MS(ESI)m/z393.42(M+H).
實(shí)施例191-{[(α-氯異丁氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸芐酯(24)向(21)(1.02g，3.34mmol)的二氯甲烷溶液加入1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(758mg，3.67mmol)。在室溫下攪拌30min后，加入苯甲醇(380μL，3.67mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(催化量)。將所得混合物在室溫下攪拌16h。過濾后，將濾液用10％檸檬酸洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(24)(820mg，62％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.03(d，3H)，1.05(d，3H)，1.36-1.53(m，10H)，2.13(m，1H)，2.35(s，2H)，3.22(m，2H)，5.11(s，2H)，5.49(t，1H)，6.32(d，1H)，7.34(m，5H).MS(ESI)m/z 396.24(M+H+).
實(shí)施例202，2-二乙氧基丙酸銫(25)在10℃下，向攪拌著的丙酮酸(14mL，0.2mol)與原甲酸三乙酯(80mL)的溶液加入濃硫酸(1mL)。將所得混合物在5-10℃下攪拌1h，然后用二氯甲烷(200mL)稀釋。將有機(jī)溶液連續(xù)用水(3×80mL)和飽和氯化鈉溶液(80mL)洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。將混合物過濾，然后濃縮，得到定量收率的2，2-二乙氧基丙酸，為油。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.30(t，6H)，1.61(s，3H)，3.57(q，4H)，8.62(s，1H).
將酸形式如下定量轉(zhuǎn)化為其銫鹽(25)將酸溶于水(25mL)，繼之以用等摩爾量的碳酸銫處理，然后凍干。1H NMR(D2O，400MHz)δ0.98(t，6H)，1.28(s，3H)，3.22(q，2H)，3.47(q，2H).
實(shí)施例211-{[(α-2，2-二乙氧基丙酰氧基異丁氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸芐酯(26)將(24)(200mg，0.51mmol)與碘化鈉(114mg，0.76mmol)在丙酮中的混合物在室溫下攪拌1h。加入2，2-二乙氧基丙酸銫(25)(300mg，1.02mmol)和DMF(20mL)，將所得混合物在40℃下攪拌18h。過濾后，將濾液濃縮，所得殘余物經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(26)(100mg，37％收率)。MS(ESI)m/z522.34(M+H+).
實(shí)施例221-{[(α-2，2-二乙氧基丙酰氧基異丁氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(27)將(26)(200mg，0.38mmol)與5％Pd-C(催化量)的混合物在室溫和氫氣下攪拌16h。過濾后，濃縮濾液，所得殘余物經(jīng)過反相制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(27)(98mg，60％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.97(d，J 6H)，1.19(t，3H)，1.21(t，3H)，1.32-1.58(m，10H)，1.51(s，3H)，2.06(m，1H)，2.30(s，2H)，3.23(m，2H)，3.46(m，2H)，3.56(m，2H)，5.30(t，1H)，6.59(d，1H).MS (ESI)m/z 432.24(M+H+).
實(shí)施例231-{[(α-(2-氨基-2-甲基丙?；?氧基異丁氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(28)按照實(shí)施例20-22的工藝，用2-氨基-2-甲基丙酸代替2，2-二乙氧基丙酸，得到標(biāo)題化合物(28)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.97(d，6H)，1.44(s，3H)，1.45(s 3H)，1.32-1.58(m，10H，)，2.05(m，1H)，2.30(s，2H)，3.23(m，2H)，5.50(t，1H)，6.58(d，1H).MS(ESI)m/z 373.48(M+H+).
實(shí)施例241-{[(α-氯異丁氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸甲酯(29)將(21)(1.0g，3.3mmol)、苯(90mL)與甲醇(10mL)的混合物冷卻至0℃。在0℃下緩慢加入三甲代甲硅烷基重氮甲烷，直至持續(xù)為黃色。將混合物在0℃下攪拌30min，直至反應(yīng)完全(用TLC監(jiān)測(cè))。在減壓下除去溶劑后，所得殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(29)(760mg，72％)。MS(ESI)m/z320.24(M+H+).
實(shí)施例251-{[(α-異丁酰氧基異丁氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸甲酯(30)將(29)(760mg，2.38mmol)、碳酸銀(394mg，1.4mmol)與異丁酸(442μL，4.76mmol)在氯仿中的混合物在室溫下攪拌24h。加入另一批碳酸銀(394mg，1.4mmol)和異丁酸(442μL，4.76mmol)后，將所得混合物攪拌另外24h。過濾后，濃縮濾液，所得殘余物經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(30)(560mg，63％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.94(d，3H)，0.96(d，3H)，1.15(d，3H)，1.17(d，3H)，1.32-1.58(m，10H)，2.01(m，1H)，2.19(s，2H)，2.55(m，1H)，3.18(m，2H)，3.67(s，3H)，5.33(t，1H)，6.56(d，1H).MS(ESI)m/z 372.38(M+H+).
實(shí)施例263-{[(α-氯乙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基-己酸(31)，經(jīng)由三甲代甲硅烷基3-{[(α-氯乙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基-己酸酯(32)在-20℃下，向攪拌著的普加巴林(270mg，1.38mmol)的二氯甲烷(5mL)懸液加入三乙胺(0.58mL，4.14mmol)和1M氯代三甲基硅烷的二氯甲烷溶液(2.76mL，2.76mmol)。使所得反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃，攪拌20min。然后將溶液再次冷卻至-20℃，加入1-氯乙基氯甲酸酯(0.151mL，1.38mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌另外30min。將所得甲硅烷基酯(32)如下經(jīng)由酸處理轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的酸(31)將反應(yīng)混合物用檸檬酸猝滅，用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥。過濾和蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(31)(300mg)，直接用于下一實(shí)施例無需進(jìn)一步純化。
實(shí)施例273-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基-己酸(33)在0℃下，將上述粗產(chǎn)物(31)(320mg)的二氯甲烷(2mL)溶液加入到異丁酸(1mL)與N-甲基嗎啉(0.5mL)的混合物中。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌24h。然后將混合物用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌兩次，經(jīng)無水Na2SO4干燥。過濾和在真空中除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)過反相制備型HPLC純化，得到產(chǎn)物(33)(70mg，16％)，為兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.89(m，6H)，1.16(m，8H)，1.46(d，3H)，1.66(m，1H)，2.11-2.36(m，3H)，2.52(m，1H)，3.11(m，1H)，3.27(m，1H)，5.08(t，1H)，6.77(m，1H).MS(ESI)m/z 316.20(M-H-).
實(shí)施例283-{[(α-氯異丁氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基-己酸(34)，經(jīng)由三甲代甲硅烷基3-{[(α-氯異丁氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基-己酸酯(35)在-20℃下，向攪拌著的普加巴林(270mg，1.38mmol)的二氯甲烷(5mL)懸液加入三乙胺(0.58mL，4.14mmol)和1M氯代三甲基硅烷的二氯甲烷溶液(2.76mL，2.76mmol)。使所得反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃，攪拌20min。然后將溶液再次冷卻至-20℃，加入1-氯-2-甲基丙基氯甲酸酯(0.201mL，1.38mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌另外30min。將所得甲硅烷基酯(35)如下經(jīng)由酸處理轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的酸(34)將反應(yīng)混合物用檸檬酸猝滅，用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥。過濾和蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(34)(300mg)，直接用于下一實(shí)施例無需進(jìn)一步純化。
實(shí)施例293-{[(α-異丁酰氧基異丁氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基-己酸(36)在0℃下，將上述粗產(chǎn)物(34)(300mg)的二氯甲烷(2mL)溶液加入到異丁酸(1mL)與N-甲基嗎啉(0.5mL)的混合物中。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌24h。然后將混合物用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌兩次，經(jīng)無水Na2SO4干燥。過濾和在真空中除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)過反相制備型HPLC純化，得到產(chǎn)物(36)(27mg，6％)，為兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.88(m，6H)，0.95(d，6H)，1.17(m，8H)，1.64(m，1H)，2.00-2.36(m，4H)，2.55(m，1H)，3.11(m，1H)，3.26(m，1H)，5.02(br.s，1H)，6.53(m，1H).MS(ESI)m/z 344.26(M-H-).
實(shí)施例303-[(叔丁氧羰基)氨甲基]-5-甲基-己酸(37)在室溫下，向攪拌著的普加巴林(950mg，4.85mmol)與NaOH(452mg，11.32mmol)的水(20mL)懸液加入二碳酸二叔丁酯(8.49mmol)的二噁烷(20mL)溶液。將所得混合物在室溫下攪拌30min。在真空中除去溶劑，將殘余物用二乙醚洗滌，以除去過量二碳酸二叔丁酯，然后用檸檬酸酸化至pH3。將所得混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有機(jī)部分，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥。過濾和在真空中除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(37)(1.24g，98％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.89(2d，6H)，1.17(m，2H)，1.44(s，9H)，1.65(m，2H)，2.08(m，1H)，2.31(m，2H)，3.06(m，1H)，3.22(m，1H)，4.77(br.s，1H).MS(ESI)m/z 258.15(M-H-).
實(shí)施例313-[(叔丁氧羰基)氨甲基]-5-甲基-己酸芐酯(38)向攪拌著的(37)(1.24g，4.78mmol)與Cs2CO3(1.56g，4.78mmol)的DMF(20mL)懸液加入芐基溴(0.56mL，4.68mmol)。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌，直至反應(yīng)完全(～2h，用LC/MS監(jiān)測(cè))。將混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)相，用水和鹽水洗滌，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥。過濾和在真空中除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(38)(1.77g，100％)，無需進(jìn)一步純化即可用于下一實(shí)施例。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.86(2d，6H)，1.13(m，2H)，1.42(s，9H)，1.62(m，1H)，2.31(m，2H)，3.00(m，1H)，3.18(m，1H)，4.75(br.s，1H)，5.10(s，2H)，7.33(m，5H).MS(ESI)m/z 372.30(M+Na+).
實(shí)施例323-氨甲基-5-甲基-己酸芐酯鹽酸鹽(39)將(38)(1.77g，4.78mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌30min。在真空中除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(39)，為白色結(jié)晶性固體(1.4g，88％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.85(d，6H)，1.17(m，1H)，1.30(m，1H)，1.58(m，1H)，2.32(m，1H)，2.57(m，2H)，3.03(m，2H)，5.09(s，2H)，7.30(m，5H)，8.39(br.s，3H).MS(ESI)m/z 250.25(M+H+).
實(shí)施例333-{[(α-氯乙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基-己酸芐酯(40)在0℃下，向攪拌著的(39)(428mg，1.51mmol)的二氯甲烷溶液加入N-甲基嗎啉(0.33mL，3.02mmol)和1-氯乙基氯甲酸酯(0.164mL，1.51mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌，直至反應(yīng)完全(～30min，用TLC監(jiān)測(cè))，然后用二氯甲烷稀釋，連續(xù)用冷1N HCl溶液、水和鹽水洗滌，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥。過濾和在真空中除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(40)，為兩種非對(duì)映體的混合物(530mg，100％)，無需進(jìn)一步純化即可用于下一實(shí)施例。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.87(m，6H)，1.13(m，2H)，1.63(m，1H)，1.76(m，3H)，2.15(m，1H)，2.34(m，2H)，3.10(m，1H)，3.27(m，1H)，5.11(br.s，3H)，6.53(q，1H)，7.33(m，5H).
實(shí)施例343-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基-己酸芐酯(41)在室溫下，將(40)(0.53g，1.50mmol)的異丁酸(1mL)溶液加入到異丁酸(0.96mL，10.8mmol)與N-甲基嗎啉(1.14mL，10.4mmol)的混合物中。將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48h。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，連續(xù)用水、10％NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥。過濾和在真空中除去溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠快速色譜純化，用含5％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(41)，為兩種非對(duì)映體的混合物(400mg，66％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.85(m，6H)，1.14(m，8H)，1.44(m，3H)，1.62(m，1H)，2.13(m，1H)，2.32(m，2H)，2.51(m，1H)，3.06(m，1H)，3.24(m，1H)4.95(m，1H)，5.10(s，2H)，6.76(q，1H).
實(shí)施例353-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基-己酸(33)在50mL圓底燒瓶中，在氫氣氛下(氣囊)，將(41)(270mg，0.663mmol)的乙醇(20mL)溶液與10％披鈀碳(11mg)攪拌。判斷反應(yīng)在30min內(nèi)進(jìn)行完全(用TLC和LC/MS監(jiān)測(cè))。使混合物通過C鹽墊過濾，在真空中除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(33)，為兩種非對(duì)映體的混合物(177mg，84％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.89(m，6H)，1.16(m，8H)，1.46(d，3H)，1.66(m，1H)，2.11-2.36(m，3H)，2.52(m，1H)，3.11(m，1H)，3.27(m，1H)，5.08(t，1H)，6.77(m，1H).MS(ESI)m/z 316.20(M-H-).
實(shí)施例363-{[(α-氯異丁氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基-己酸芐酯(42)在0℃下，向攪拌著的(39)(594mg，2.38mmol)的二氯甲烷溶液加入N-甲基嗎啉(0.523mL，4.77mmol)和1-氯-2-甲基丙基氯甲酸酯(0.347mL，2.38mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌，直至反應(yīng)完全(～30min，用TLC監(jiān)測(cè))，然后用二氯甲烷稀釋，連續(xù)用冷1N HCl溶液、水和鹽水洗滌，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥。過濾和在真空中除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(42)，為兩種非對(duì)映體的混合物(840mg，92％)，無需進(jìn)一步純化即可用于下一實(shí)施例。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.86(2d，6H)，1.02(2d，6H)，1.15(m，2H)，1.63(m，1H)，2.14(m，2H)，2.34(m，2H)，3.10(m，1H)，3.28(m，1H)，5.11(br.s，3H)，6.29(d，1H)，7.31(m，5H).
實(shí)施例373-{[(α-異丁酰氧基異丁氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基-己酸芐酯(43)在室溫下，將(42)(840mg，2.19mmol)的異丁酸(1mL)溶液加入到異丁酸(1mL，10.95mmol)與N-甲基嗎啉(1.2mL，10.95mmol)的混合物中。將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48h。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(100mL)稀釋，連續(xù)用水、10％NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥。過濾和在真空中除去溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠快速色譜純化，用含5％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(43)，為兩種非對(duì)映體的混合物(430mg，45％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.85(2d，6H)，0.94(d，6H)，1.16(m.8H)，1.62(m，1H)，2.00(m，1H)，2.12(m，1H)，2.32(m，2H)，2.54(m，1H)，3.08(m，1H)，3.24(m，1H)，4.94(t，1H)，5.10(s，2H)，6.55(d，1H)，7.33(m，5H).
實(shí)施例383-{[(α-異丁酰氧基異丁氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基-己酸(36)在100mL圓底燒瓶中，在氫氣氛下(氣囊)，將(43)(430mg，0.987mmol)的乙醇(30mL)溶液與10％披鈀碳(50mg)攪拌。判斷反應(yīng)在40min內(nèi)進(jìn)行完全(用TLC和LC/MS監(jiān)測(cè))。使混合物通過C鹽墊過濾，在真空中除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(36)，為兩種非對(duì)映體的混合物(340mg，100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.88(m，6H)，0.95(d，6H)，1.17(m.8H)，1.64(m，1H)，2.00-2.36(m，4H)，2.55(m，1H)，3.11(m，1H)，3.26(m，1H)，5.02(br.s，1H)，6.53(m，1H).MS(ESI)m/z 344.26(M-H-).
最后，應(yīng)當(dāng)注意，實(shí)現(xiàn)本發(fā)明有可供替代的方式。因此，這些實(shí)施方式被視為說明性的而非限制性的，本發(fā)明并不限于本文給出的細(xì)節(jié)，而是可以在權(quán)利要求書的范圍和等價(jià)方式內(nèi)進(jìn)行變化。本文引用的所有出版物和專利都全文結(jié)合在此作為參考。
權(quán)利要求
1.合成式(I)化合物的方法，包含使式(II)化合物、式(III)化合物和至少一當(dāng)量金屬鹽或有機(jī)堿或其組合接觸， 其中X是F、Cl、Br或I；n是0或1；R1是酰基、取代的?；N基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基，雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；R2和R3獨(dú)立地是氫、烴基、取代的烴基、烴氧基羰基、取代的烴氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲?；⑷〈陌奔柞；h(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基，或者可選地，R2和R3與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；R4是氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；R5是氫、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、?；⑷〈孽；N氧基羰基、取代的烴氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基，或者可選地，R4和R5與它們所連接的原子一起構(gòu)成環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；R6和R9獨(dú)立地選自由氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基組成的組；R7和R8獨(dú)立地選自由氫、烴基、取代的烴基、?；?、取代的酰基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基組成的組，或者可選地，R7和R8與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基或橋連的環(huán)烴基環(huán)；和R10是氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、芳基二烴基甲硅烷基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基或三烴基甲硅烷基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中該式(I)化合物是從式(IV)GABA類似物衍生的 其中該式(IV)GABA類似物選自下組1-氨甲基-1-環(huán)己烷乙酸(即加巴噴丁)；1-氨甲基-1-(3-甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(4-甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(4-異丙基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(4-叔丁基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(3，3-二甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-環(huán)戊烷乙酸；1-氨甲基-1-(3-甲基環(huán)戊烷)乙酸；1-氨甲基-1-(3，4-二甲基環(huán)戊烷)乙酸；7-氨甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-7-基乙酸；9-氨甲基-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基乙酸；4-氨甲基-4-(四氫吡喃-4-基)乙酸；3-氨甲基-3-(四氫吡喃-3-基)乙酸；4-氨甲基-4-(四氫噻喃-4-基)乙酸；3-氨甲基-3-(四氫噻喃-3-基)乙酸；(S)-3-氨甲基-5-甲基-己酸(即普加巴林)；3-氨甲基-5-甲基-庚酸；3-氨甲基-5-甲基-辛酸；3-氨甲基-5-甲基-壬酸；3-氨甲基-5-甲基-癸酸；3-氨甲基-5-環(huán)丙基-己酸；3-氨甲基-5-環(huán)丁基-己酸；3-氨甲基-5-環(huán)戊基-己酸；3-氨甲基-5-環(huán)己基-己酸；3-氨甲基-5-苯基-己酸；3-氨甲基-5-苯基-戊酸；3-氨甲基-4-環(huán)丁基-丁酸；3-氨甲基-4-環(huán)戊基-丁酸；3-氨甲基-4-環(huán)己基-丁酸；3-氨甲基-4-苯氧基-丁酸；3-氨甲基-5-苯氧基-己酸；和3-氨甲基-5-芐硫基-戊酸。
3.權(quán)利要求1的方法，其中該式(I)化合物是式(V)或(VI)化合物 并且n是0。
4.權(quán)利要求3的方法，其中R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)己基或苯基，并且R3是氫。
5.權(quán)利要求3的方法，其中R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是甲基并且R3是甲基。
6.權(quán)利要求3的方法，其中R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基或環(huán)己氧羰基，并且R3是甲基。
7.權(quán)利要求3的方法，其中R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，并且R2和R3與它們所連接的原子一起構(gòu)成環(huán)己基環(huán)。
8.權(quán)利要求3的方法，其中R2是甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基或環(huán)己氧羰基，并且R3是甲基。
9.權(quán)利要求3的方法，其中R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，并且R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基。
10.權(quán)利要求3的方法，其中R2是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，并且R3是氫。
11.權(quán)利要求3的方法，其中R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是氫、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，并且R3是氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中R1是乙基或異丙基，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是甲基、正丙基或異丙基，并且R3是氫。
13.權(quán)利要求3的方法，其中R1是異丙基，R10是芐基，R2是甲基，并且R3是氫。
14.權(quán)利要求3的方法，其中R1是乙基或異丙基，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是甲基、正丙基或異丙基，R3是氫，并且X是氯。
15.權(quán)利要求3的方法，其中R1是異丙基，R10是芐基，R2是甲基，R3是氫，并且X是氯。
16.權(quán)利要求1的方法，其中式(II)化合物與式(III)化合物之比在約1∶1與約1∶20之間。
17.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包含使式(II)化合物、式(III)化合物和至少一當(dāng)量金屬鹽或有機(jī)堿或其組合與有機(jī)溶劑接觸。
18.權(quán)利要求17的方法，其中該溶劑是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、吡啶、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、2-丁醇、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、水、六甲基磷酰胺或其組合。
19.權(quán)利要求1的方法，其中該金屬鹽是Ag、Hg、Na、K、Li、Cs、Ca、Mg或Zn鹽。
20.權(quán)利要求1的方法，其中該有機(jī)堿是三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二甲基異丙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]十一碳-7-烯或其組合。
21.權(quán)利要求1的方法，其中該式(III)化合物是液體。
22.權(quán)利要求21的方法，其中該式(III)化合物是乙酸、甲氧基乙酸、乙氧基乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、新戊酸、戊酸、異戊酸、2-甲基丁酸、環(huán)丁烷羧酸、環(huán)戊烷羧酸或環(huán)己烷羧酸。
23.權(quán)利要求22的方法，其中該式(III)化合物是異丁酸。
24.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包含使式(II)化合物、式(III)化合物和該金屬鹽或有機(jī)堿或其組合在約-25℃與約120℃之間的溫度下接觸。
25.權(quán)利要求24的方法，其中該溫度在約0℃與約25℃之間。
26.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包含使式(II)化合物、式(III)化合物和該金屬鹽或有機(jī)堿或其組合與催化量的碘化物鹽接觸。
27.權(quán)利要求26的方法，其中該碘化物鹽是碘化鈉、碘化鉀、碘化四甲銨、碘化四乙銨或碘化四丁銨。
28.式(II)化合物， 其中X是F、Cl、Br或I；n是0或1；R2和R3獨(dú)立地是氫、烴基、取代的烴基、烴氧基羰基、取代的烴氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基，或者可選地，R2和R3與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；R4是氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；R5是氫、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、?；⑷〈孽；?、烴氧基羰基、取代的烴氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲?；⑷〈陌奔柞；?、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基，或者可選地，R4和R5與它們所連接的原子一起構(gòu)成環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；R6和R9獨(dú)立地選自由氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基組成的組；R7和R8獨(dú)立地選自由氫、烴基、取代的烴基、?；?、取代的?；?、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基組成的組，或者可選地，R7和R8與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基或橋連的環(huán)烴基環(huán)；并且R10是氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、芳基二烴基甲硅烷基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基或三烴基甲硅烷基。
29.權(quán)利要求28的化合物，是從式(IV)GABA類似物衍生的 其中該式(IV)GABA類似物選自下組1-氨甲基-1-環(huán)己烷乙酸(即加巴噴丁)；1-氨甲基-1-(3-甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(4-甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(4-異丙基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(4-叔丁基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(3，3-二甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-環(huán)戊烷乙酸；1-氨甲基-1-(3-甲基環(huán)戊烷)乙酸；1-氨甲基-1-(3，4-二甲基環(huán)戊烷)乙酸；7-氨甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-7-基乙酸；9-氨甲基-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基乙酸；4-氨甲基-4-(四氫吡喃-4-基)乙酸；3-氨甲基-3-(四氫吡喃-3-基)乙酸；4-氨甲基-4-(四氫噻喃-4-基)乙酸；3-氨甲基-3-(四氫噻喃-3-基)乙酸；(S)-3-氨甲基-5-甲基-己酸(即普加巴林)；3-氨甲基-5-甲基-庚酸；3-氨甲基-5-甲基-辛酸；3-氨甲基-5-甲基-壬酸；3-氨甲基-5-甲基-癸酸；3-氨甲基-5-環(huán)丙基-己酸；3-氨甲基-5-環(huán)丁基-己酸；3-氨甲基-5-環(huán)戊基-己酸；3-氨甲基-5-環(huán)己基-己酸；3-氨甲基-5-苯基-己酸；3-氨甲基-5-苯基-戊酸；3-氨甲基-4-環(huán)丁基-丁酸；3-氨甲基-4-環(huán)戊基-丁酸；3-氨甲基-4-環(huán)己基-丁酸；3-氨甲基-4-苯氧基-丁酸；3-氨甲基-5-苯氧基-己酸；和3-氨甲基-5-芐硫基-戊酸。
30.權(quán)利要求28的化合物，其中該式(II)化合物是式(VII)或(VIII)化合物 并且n是0。
31.權(quán)利要求30的化合物，其中X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)己基或苯基，并且R3是氫。
32.權(quán)利要求30的化合物，其中X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是甲基，并且R3是甲基。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基或環(huán)己氧羰基，并且R3是甲基。
34.權(quán)利要求30的化合物，其中X是氯、溴或碘，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2和R3與它們所連接的原子一起構(gòu)成環(huán)己基環(huán)。
35.權(quán)利要求30的化合物，其中X是氯，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，并且R3是氫。
36.權(quán)利要求30的化合物，其中X是氯，R10是氫、烯丙基、芐基或三甲代甲硅烷基，R2是甲基、正丙基或異丙基，并且R3是氫。
37.權(quán)利要求30的化合物，其中X是氯，R10是氫，R2是甲基，并且R3是氫。
38.權(quán)利要求30的化合物，其中X是氯，R10是烯丙基，R2是甲基，并且R3是氫。
39.權(quán)利要求30的化合物，其中X是氯，R10是芐基，R2是甲基，并且R3是氫。
40.權(quán)利要求30的化合物，其中X是氯，R10是三甲代甲硅烷基，R2是甲基，并且R3是氫。
全文摘要
描述了從GABA類似物的1－鹵代烴基氨基甲酸酯合成1－(酰氧基)－烴基氨基甲酸酯。還描述了新穎的GABA類似物的1－鹵代烴基氨基甲酸酯。
文檔編號(hào)C07C271/10GK1675165SQ03818588
公開日2005年9月28日 申請(qǐng)日期2003年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月11日
發(fā)明者S·P·雷爾拉德, 周曉欣, 要芬梅, S·K·曼塔蒂, 向家寧, M·A·蓋洛普 申請(qǐng)人:什諾波特有限公司