專利名稱：氨曲南的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成氨曲南的方法。具體地，本方法需要水解[3 S-[3α(Z)，4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)[(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基]乙?；鵠氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸(叔丁基氨曲南)以形成氨曲南。
背景技術(shù)：
氨曲南是一種單環(huán)內(nèi)酰胺(monobactam)抗生素，公開于U.S 4,775,670中，其在此以其全部引入作為參考。氨曲南具有化學名稱(Z)-2-[[[(2-氨基-4-噻唑基)[[(2S，-3S)-2-甲基4-氧代-1-磺基-3-氮雜環(huán)丁烷基]氨基甲酰基]亞甲基]氨基]氧基-2-甲基丙酸。氨曲南又名[3S-[3α(Z)，4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基]乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸和(2S，3S)-3-[[2-[2-氨基-4-噻唑基]-(Z)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基)乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷-1-磺酸。氨曲南具有下面的結(jié)構(gòu)
氨曲南已知是以各種多晶型物的形式存在的，包括α，β，δ和γ形式。
US4,775,670公開了一種制備氨曲南，式I化合物的方法 該方法包括?；絀V的化合物 酰化需要將式IV的化合物與羧酸或相應的羧酸鹵化物或羧酸酸酐(R1-OH)在碳二亞胺比如二環(huán)己基碳二亞胺和能原位形成活性酯的物質(zhì)比如N-羥基苯并三唑的存在下反應。U.S.4,775,670公開了當酰基基團(R1)含有反應性的官能團比如氨基或羧基時，可能需要首先保護官能團，然后再進行?；磻詈竺摫Ｗo得到產(chǎn)物。脫保護通過使?；a(chǎn)物與三氟乙酸在苯甲醚的存在下在無水條件下反應來進行。
類似地，美國專利U.S.4,946,838公開了一種制備結(jié)晶的無水氨曲南的方法，包括使氨曲南的二苯甲基酯，([3S-[3α(Z)，4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)[(1-二苯基甲氧基羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基]乙?；鵠氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸)，與三氟乙酸在苯甲醚的存在下在無水條件下反應，制備α-形式的氨曲南。將α-形式用無水有機溶劑重結(jié)晶，制備β-形式的氨曲南。β-形式是無水的，基本上不吸濕的，且比α-形式更穩(wěn)定。
美國專利U.S.5,254,681公開了一種制備式(1)的單環(huán)內(nèi)酰胺(monobactams)的方法
其中R是?；?。該方法包括用2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-氧亞胺基)乙酸在1-羥基-苯并三唑和二環(huán)己基碳二亞胺的存在下酰化氮雜環(huán)丁烷。
美國專利U.S.5,194,604公開了一種用于制備式(I)的具有氨基噻唑(亞氨基氧基乙酸)乙酸側(cè)鏈的β-內(nèi)酰胺，比如氨曲南的方法和中間體。該方法包括將式III的化合物 用式(II)的化合物?；?其中R7是 或 其中
是在環(huán)中具有至少一個氮原子的4，5，6或7元雜環(huán)，或這樣的基團與苯基或取代的苯基環(huán)稠合，形成式(I)的化合物 其中R1-R6如美國專利U.S.5,194,604所定義。
美國專利U.S.4,652,651，其在此以其全部引入作為參考，公開了一種生產(chǎn)式(I)的1-磺基-2-氧基氮雜環(huán)丁烷衍生物的方法 其中Het是任選氨基-取代的、含有1或2個氮原子和任選還含有一個氧或硫原子的5-或6-元芳香雜環(huán)，R1可以是低級烷氧羰基-抵級烷基，且R2可以是低級烷基。該方法需要將式(II)的化合物 其中R20等于R2而R3是氫或磺基，用式(III)的硫酯?；?br> 其中Het同上，且R10具有任何R1的值。美國專利U.S.4,652,651公開了其中R10是低級烷氧羰基-低級烷基，例如叔丁氧羰基甲基基團的化合物，如果需要的話，可以將其通過用強酸比如三氟乙酸(任選地在苯甲醚的存在下)、鹽酸或?qū)?甲苯磺酸，在低溫比如-10℃到室溫下處理，轉(zhuǎn)化為相應的羧基低級烷基。
本領(lǐng)域仍然需要一種不需要無水反應條件也能夠高產(chǎn)率和高純度地生產(chǎn)氨曲南的方法。本發(fā)明符合這種需要。
發(fā)明概述本發(fā)明基于下面的發(fā)現(xiàn)即氨曲南可以通過[3S-[3α(Z)，4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)[(1-叔丁氧羰基1-甲基乙氧基)亞氨基]乙?；鵠氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸與酸的水溶液反應制備。本發(fā)明的方法能夠使產(chǎn)率為70-75％，純度高于98％，優(yōu)選高于99％。本發(fā)明的含水方法與現(xiàn)有技術(shù)的無水方法相比具有反應條件更溫和，不必凈化最終產(chǎn)物，不必保持系統(tǒng)干燥等優(yōu)點。因此含水方法比無水方法所耗費用要少。
本發(fā)明涉及一種通過水解[3S-[3α(Z)，4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)[(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基]乙?；鵠氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸的酯基來制備[3S-[3α(Z)4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基]乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸的方法。水解可以在高溫通過酯與酸的水溶液反應進行。
進行本方法的反應路線如下所示
發(fā)明的詳細說明本發(fā)明涉及一種用于生產(chǎn)氨曲南的方法，包括在高溫時[3S-[3α(Z)，4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)[(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基]乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸酸(又名叔丁基氨曲南和氨曲南叔丁酯)與一種酸的水溶液反應。
酸水溶液優(yōu)選各種濃度的無機酸，比如鹽酸或硫酸。無機酸水溶液優(yōu)選濃度大于0.1mol/l。優(yōu)選酸的水溶液是1∶1 v/v的HCl∶水的混合物。
也可以使用各種濃度的三氟乙酸水溶液。
水解反應在高溫下進行，優(yōu)選40℃或更高，更優(yōu)選在50和80℃之間，最優(yōu)選在60和70℃之間。
通過氮雜環(huán)丁烷，(3S，4S)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-氮雜環(huán)丁烷-1-磺酸，與TAEM((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(叔丁氧羰基)-異丙氧基亞氨基乙酸，苯并噻唑-2-基-硫羥酸酯)反應得到氨曲南叔丁酯，如在實施例1和2中的舉例說明。
參考下列非限制性實施例，將進一步詳細舉例說明本發(fā)明。
實施例1在室溫下，借助于5ml三乙胺，將5.4g氮雜環(huán)丁烷溶于20ml乙腈(或二甲基甲酰胺)中。將溶液冷卻到0℃。在磁力攪拌下，加入在25ml THF中的4克TAEM溶液。如果顏色消失，加入在50ml THF中的8g TAEM。在10分鐘之后，加入在25ml THF中的另外4.1g TAEM。將溶液在0℃下再攪拌一小時。用新制備的TFA溶液(TFA-THF1∶4，v/v)將pH值調(diào)節(jié)至4-5。當心不要使乙腈蒸發(fā)，將THF在30℃真空條件下蒸發(fā)(重量損失約90g)。將殘留的殘余物用200ml乙酸乙酯稀釋，而后用100ml蒸餾水提取，再用50ml蒸餾水提取。將水提取物合并，在將pH值重新調(diào)整至約4-5之后，用50ml乙酸乙酯洗滌兩次。通過在30℃真空下由水相中除去溶解的乙酸乙酯。將10-15g KCl(或NaCl)溶解。在攪拌下用HCl溶液(濃HCl-蒸餾水1∶4，v/v，大約10ml)酸化溶液。緩慢攪拌溶液，將溶液冷卻至0℃，出現(xiàn)結(jié)晶。將產(chǎn)生的懸浮液冷藏過夜(在大約5℃)。用玻璃濾器過濾懸浮液，將結(jié)晶用冷水洗滌。在室溫下干燥經(jīng)洗滌的結(jié)晶。產(chǎn)物氨曲南叔丁酯是約12.5-13g的白色固體，其對于下一步反應是足夠純的。
實施例2將65g氮雜環(huán)丁烷溶于240ml乙腈與60ml三乙胺的混合物。溶解完成后，分四份加入TAEM。將懸浮液攪拌20-30分鐘，然后用500mlEtOAc和500ml水稀釋，攪拌5-10分鐘。用2.4M HCl將乳濁液的pH值調(diào)節(jié)到5。將相分離后，檢測水相的pH值。如果pH值在4.20和5.30之間，將兩相過濾并分離，否則加入更多量的HCl。將上部的相用900ml乙酸乙酯稀釋，并用2×500ml水提取(快速相分離。將合并的水相用500ml水稀釋，并用2×500ml乙酸乙酯洗滌。利有真空從水相中除去溶解的乙酸乙酯。用2.4M HCl溶液將水相進一步酸化至pH值為2。將溶液攪拌并冷卻。不久開始結(jié)晶。將懸浮液攪拌并冷卻至0℃，在此溫度下攪拌過夜。過濾懸浮液，用冷水洗滌，在空氣循環(huán)烘箱中于38℃下干燥3h。氨曲南叔丁酯的收率大約為116-120g。
實施例3在60℃下攪拌，將氨曲南叔丁酯(113.6g，0.231mol)懸浮在975ml水中，加入325ml三氟乙酸。攪拌溶液60分鐘，然后將其用冰-水浴慢慢冷卻。產(chǎn)物沉淀后，將懸浮液冷藏過夜。在玻璃濾器上過濾產(chǎn)物，將其懸浮在240毫升冷水中，再次過濾。將濾液再次懸浮在360ml冷的丙酮中并過濾。重復后面的步驟，并在室溫下干燥產(chǎn)物，得到61.6g氨曲南(水含量15-16％)。
實施例4在60℃下攪拌，將氨曲南叔丁酯(18.0g，0.0366mol)懸浮在144ml水中，加入40ml鹽酸水溶液(1∶1，v/v)。攪拌溶液60分鐘，然后加入37ml 5.4M的NaOH溶液。將溶液用冰-水浴慢慢冷卻。產(chǎn)物沉淀后，將懸浮液冷藏過夜。在玻璃濾器上過濾產(chǎn)物，將其懸浮在50毫升冷水中，再次過濾。將濾液再次懸浮在70ml冷的丙酮中并過濾。重復后面的步驟，并在室溫下干燥產(chǎn)物，得到8.3g氨曲南(水含量15-16％)。將粗品氨曲南結(jié)晶。
實施例5將氨曲南叔丁酯(100.00g，測定含量97.2％，0.19796mol)懸浮在450ml水和5ml三氟乙酸的混合物中。在攪拌下，加熱懸浮液至58℃，其慢慢變澄清，并加入100ml三氟乙酸。將溶液在60-63℃下攪拌105分鐘。在有效攪拌下，將溶液加入到冷水中(450ml)，并將得到的漿液進一步冷卻至25℃。兩個小時后，將其冷卻至0℃，并攪拌18小時。在玻璃濾器上過濾產(chǎn)物，并用300ml冷水洗滌。將產(chǎn)物懸浮在650ml冷水中，然后過濾，并用300ml冷丙酮洗滌。產(chǎn)物懸浮在400ml冷丙酮中，過濾，在空氣通風烘箱中30℃下干燥30分鐘。得到66.6g(63％，按照測定)氨曲南(測定100.5％，水含量18.0％)。
HPLC雜質(zhì)分布氨曲南99.22％氨曲南叔丁酯0.44％源于反應混合物的樣品的HPLC雜質(zhì)分布氨曲南82.20％氨曲南叔丁酯0.43％氨曲南，開鏈的7.22％其它主要的降解產(chǎn)物(RRT＝0.56)5.24％實施例6將氨曲南叔丁酯(27.11g，測定含量96.5％，0.05328mol)懸浮在122ml水和1.35ml濃HCl的混合物中。在攪拌下，加熱懸浮液至62℃，并加入30ml濃HCl。在63-65℃下攪拌懸浮液30分鐘，其在大約15分鐘之后變澄清(然后產(chǎn)物開始沉淀)。在有效攪拌下，加入冷水(162ml)，并將得到的漿液進一步冷卻至25℃。兩個小時后，將其冷卻至0℃，并攪拌2小時。在玻璃濾器上過濾產(chǎn)物，用12ml冷水洗滌兩次，用125ml冷丙酮洗滌兩次，過濾。在室溫下干燥產(chǎn)物過夜。得到19.44g(72％，按照測定)氨曲南(測定100.1％，水含量14.4％)。
HPLC雜質(zhì)分布氨曲南99.65％氨曲南叔丁酯0.21％源于反應混合物的樣品的HPLC雜質(zhì)分布氨曲南89.43％氨曲南叔丁酯0.26％氨曲南，開鏈的4.70％其它主要的降解產(chǎn)物(RRT＝0.56)1.47％以上已經(jīng)參照特別優(yōu)選的實施方案描述了本發(fā)明并用實施例對其舉例說明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在不背離說明書中所公開的發(fā)明的精神和范圍的情況下對本發(fā)明加以適當?shù)馗倪M。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)氨曲南的方法，包括[3S-[3α(Z)，4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)[(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基]乙?；鵠氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸(叔丁基氨曲南)與酸的水溶液反應。
2.權(quán)利要求1的方法，其中酸是無機酸。
3.權(quán)利要求2的方法，其中無機酸選自鹽酸，硫酸和三氟乙酸。
4.權(quán)利要求2的方法，其中含水無機酸的濃度大于0.1摩爾/升。
5.權(quán)利要求3的方法，其中無機酸是鹽酸。
6.權(quán)利要求3的方法，其中無機酸是三氟乙酸。
7.權(quán)利要求1的方法，其中酸的水溶液是1∶1v/v HCl∶水的混合物。
8.權(quán)利要求1的方法，其中反應在大于約40℃的溫度下進行。
9.權(quán)利要求8的方法，其中反應溫度在約50℃到約80℃之間。
10.權(quán)利要求9的方法，其中反應溫度在約60℃到約70℃之間。
11.權(quán)利要求1的方法，其中氨曲南的產(chǎn)率為至少約70％。
12.權(quán)利要求1的方法，其中HPLC測定的氨曲南的純度大于約98％。
13.權(quán)利要求1的方法，其中HPLC測定的氨曲南的純度大于約99％。
14.由權(quán)利要求1-10任一項的方法制備的氨曲南，其具有通過HPLC測定大于約98％的純度。
15.由權(quán)利要求1-10任一項的方法制備的氨曲南，其是水合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成氨曲南的方法。具體地，本方法需要水解[3S－[3α(Z)，4β]]－3－[[2－氨基－4－噻唑基)[(1－叔丁氧羰基－1－甲基乙氧基)亞氨基]乙?；鵠氨基]－4－甲基－2－氧代－1－氮雜環(huán)丁烷－磺酸(叔丁基氨曲南)以形成氨曲南。
文檔編號C07D417/12GK1681812SQ03818715
公開日2005年10月12日 申請日期2003年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月5日
發(fā)明者V·吉奧萊, E·梅薩羅什索斯, C·紹博, C·辛格, S·薩爾伊 申請人:特瓦藥廠有限公司