專利名稱：作為maob抑制劑的吡咯烷酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及外消旋或?qū)τ钞悩?gòu)純的4-吡咯烷基衍生物、其制備方法、含有所述衍生物的藥物組合物以及它們?cè)陬A(yù)防和治療疾病中的用途。
更具體地講，本發(fā)明涉及式I化合物、其單一異構(gòu)體、外消旋或非外消旋混合物 其中Q為＝N-或＝C(R24)-；X-Y為-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-O-；R1、R1.1和R1.2彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基和鹵代-(C1-C6)-烷氧基；R21、R22和R23彼此獨(dú)立地選自氫和鹵素；R24為氫、鹵素或甲基；R3為-C(O)N(H)CH3或-CH2CN；和R4為氫。
甚至更具體地講，本發(fā)明涉及式I*化合物、其單一異構(gòu)體、外消旋或非外消旋混合物 其中R1為鹵素、鹵代-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基和鹵代-(C1-C6)-烷氧基；R21、R22、R23和R24彼此獨(dú)立地選自氫和鹵素；R3為-CONHR5、-CH2CN或-CN；R4為氫；R5為甲基；以及n為0、1、2或3。
申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)通式I和I*化合物及其單一異構(gòu)體、外消旋或非外消旋混合物(下文稱為活性化合物)是選擇性單胺氧化酶B抑制劑。
單胺氧化酶(MAO，EC 1.4.3.4)是引起內(nèi)源性單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、5-羥色胺、腎上腺素或去甲腎上腺素和痕量的胺如苯乙胺以及大量胺外源物的氧化脫氨作用的黃素酶。該酶以兩種形式存在MAO-A和MAO-B，這兩種形式被不同的基因編碼[Bach等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 854934-4938(1988)]，并且在組織分布、結(jié)構(gòu)和底物專一性上有所不同。MAO-A對(duì)5-羥色胺、章魚(yú)胺、腎上腺素和去甲腎上腺素的親合力較高；而MAO-B的天然底物為苯乙胺和酪胺。多巴胺被認(rèn)為可被這兩種同種型所氧化。MAO-B廣泛分布于包括腦在內(nèi)的各種器官中[Cesura和Pletscher，Prog.Drug Research 38171-297(1992)]。腦MAO-B的活性隨年齡的增長(zhǎng)而增加。已經(jīng)將這種增加歸因于與衰老相關(guān)的神經(jīng)膠質(zhì)增生[Fowler等人，J.Neural.Transm.491-20(1980)]。另外，MAO-B活性在阿爾茨海默氏病患者的腦中顯著升高[Dostert等人，Biochem.Pharmacol.38555-561(1989)]，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MAO-B活性在老年斑周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞中高度表達(dá)[Saura等人，Neuroscience 70755-774(1994)]。在本文中，由于MAO對(duì)伯單胺的氧化脫氨作用產(chǎn)生了具有已確定或潛在毒性的物質(zhì)NH3、醛和H2O2，因而提出了將選擇性MAO-B抑制劑用于治療癡呆和帕金森氏病的理論。抑制MAO-B可引起多巴胺的酶失活減少，并因此可延長(zhǎng)神經(jīng)遞質(zhì)在多巴胺能神經(jīng)元中的有效性。與年齡相關(guān)的退化過(guò)程和阿爾茨海默氏病以及帕金森氏病還可以歸因于氧化應(yīng)激，所述的氧化應(yīng)激由于MAO活性增加以及繼而出現(xiàn)的由MAO-B形成的H2O2減少而引起。因此，MAO-B抑制劑可通過(guò)減少氧自由基的形成和增加單胺在腦中的水平而起作用。
鑒于MAO-B在上文提及的神經(jīng)障礙中有所涉及，因此存在有相當(dāng)大的興趣來(lái)獲得一種能夠控制這種酶活性的有效和選擇性的抑制劑。一些已知的MAO-B抑制劑的藥理學(xué)例如由Bentué-Ferrer等人進(jìn)行了討論[CNSDrugs 6217-236(1996)]。然而，由于當(dāng)飲食攝入酪胺時(shí)有誘發(fā)高血壓危象的危險(xiǎn)以及可能與其它藥物療法相互作用，該不可逆和非選擇性MAO抑制劑活性的主要缺陷是需要遵守飲食預(yù)防措施[Gardner等人，J.Clin.Psychiatry 5799-104(1996)]，這些不利因素與可逆性和選擇性的MAO抑制劑、特別是MAO-B抑制劑的關(guān)聯(lián)較少。因此，需要有一種具有高度選擇性且沒(méi)有有害的副作用的MAO-B抑制劑，所述的有害副作用是具有低酶選擇性的不可逆性MAO抑制劑的特征。
不論所討論的術(shù)語(yǔ)單獨(dú)出現(xiàn)還是組合出現(xiàn)，此處使用的通用術(shù)語(yǔ)的下列定義均適用。必須指出的是，除非本文明確指出，說(shuō)明書(shū)和所附的權(quán)利要求中所用的單數(shù)形式包括復(fù)數(shù)形式。
術(shù)語(yǔ)“其單一異構(gòu)體、外消旋或非外消旋混合物”意指E-和Z-異構(gòu)體及其混合物以及單一構(gòu)型異構(gòu)體及其混合物。
本申請(qǐng)中所使用的術(shù)語(yǔ)“(C1-C6)-烷基”意指含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團(tuán)，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等，優(yōu)選含1-3個(gè)碳原子。因此，術(shù)語(yǔ)“(C1-C3)-烷基”意指含1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”意指氟、氯、溴和碘。
“鹵代-(C1-C6)-烷基”或“鹵代-(C1-C6)-烷氧基”分別意指在其任意位置被一個(gè)或多個(gè)如此處所定義的鹵素取代的低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，所述的低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基如此處所定義。鹵代烷基的實(shí)例包括但不局限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基和3，3，3-三氟丙基等?！胞u代烷氧基”包括三氟甲氧基。
“(C1-C6)-烷氧基”意指-O-R基團(tuán)，其中R為如此處所定義的低級(jí)烷基。烷氧基的實(shí)例包括但不局限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
化合物的“可藥用鹽”意指通常是安全、無(wú)毒且既不是生物學(xué)也不是其它方面所不希望的在藥學(xué)上可接受的鹽，并且該鹽具有所希望的母體化合物的藥理學(xué)活性。這些鹽衍生自無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿。如果可能，可將活性化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。應(yīng)當(dāng)理解的是，可藥用鹽也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
一組更優(yōu)選的式I*化合物是其中R3為-CO-NHR5且R5為甲基的化合物。
該類化合物的實(shí)例如下(RS)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(R)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-[1-[4-(3，4-二氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-[1-[4-(2，6-二氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-[4-(3-氯-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-[3-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-[2-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，和(R)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。
另一組優(yōu)選的式I*化合物是其中R3為-CH2CN且R4為氫的化合物。該類化合物的實(shí)例是(RS)-1-[4-(3，4-二氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙腈。
式I*化合物可以被n個(gè)選自鹵素、鹵代-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基和鹵代-(C1-C6)-烷氧基的R1取代，其中n意指選自0、1、2和3的整數(shù)。優(yōu)選n為1或2。優(yōu)選的式I*化合物為其中R1是鹵素或鹵代-(C1-C6)-烷基的化合物。尤其優(yōu)選的是其中R1為氟、氯或三氟甲基的式I*化合物。當(dāng)化合物被二個(gè)或三個(gè)R1取代時(shí)，每個(gè)R1可以相同或不同。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了其中Q為＝C(R24)-的式I化合物，其中R24為氫、鹵素或甲基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了其中Q為＝CH-、＝CF-或＝C(CH3)-的式I化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了其中Q為＝N-的式I化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了其中-X-Y-為-CH2-O-的式I化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了其中-X-Y-為-CH2-CH2-或-CH＝CH-的式I化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有下述取代基定義的式I化合物其中R1、R1.1和R1.2彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、甲基、鹵代甲基、氰基、甲氧基或鹵代-甲氧基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有下述取代基定義的式I化合物其中R1、R1.1和R1.2為鹵素如氟，例如2，4，6-三氟、2，4，5-三氟、2，3，6-三氟、2，3，4-三氟或3，4，5-三氟。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了具有下述取代基定義的式I化合物其中R1.2為氫，R1和R1.1彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基和鹵代-(C1-C6)-烷氧基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了具有下述取代基定義的式I化合物其中R1.2為氫，R1和R1.1彼此獨(dú)立地選自鹵素或(C1-C6)-烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了具有下述取代基定義的式I化合物其中R1.2為氫，R1.1為鹵素以及R1為鹵素或(C1-C6)-烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了具有下述取代基定義的式I化合物其中R1.1和R1.2為氫，R1為鹵素、(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基或鹵代-(C1-C6)-烷氧基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了具有下述取代基定義的式I化合物其中R1.1和R1.2為氫，R1為鹵素、甲基、鹵代甲基、氰基、甲氧基或鹵代-甲氧基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了具有下述取代基定義的式I化合物其中R1.1和R1.2為氫，R1為氟(如3-氟或4-氟)、氯(如3-氯)、鹵代甲基(如3-三氟甲基)、氰基、甲氧基(如2-甲氧基、3-甲氧基或4-甲氧基)或者鹵代-甲氧基(如3-三氟甲氧基)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了其中R1、R1.1和R1.2為氫的式I化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了其中R21、R22和R23為氫的式I化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了其中R21和R23為氫且R22為氟的式I化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了其中R3為-C(O)N(H)CH3的式I化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了其中R3為-CH2CN的式I化合物。
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了其中化合物為(R)-構(gòu)型的式I化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有下述取代基定義的式I化合物其中Q為＝C(R24)-，其中R24為氫、鹵素或甲基；-X-Y-為-CH2-O-；R1、R1.1和R1.2彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、甲基、鹵代甲基、氰基、甲氧基或鹵代-甲氧基；R21、R22和R23為氫；以及R3為-C(O)N(H)CH3。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有下述取代基定義的式I化合物其中Q為＝CH-；-X-Y-為-CH2-O；R1、R1.1和R1.2彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、甲基、鹵代甲基、氰基、甲氧基和鹵代-甲氧基；R21、R22和R23為氫；以及R3為-C(O)N(H)CH3。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了具有下述取代基定義的式I化合物其中Q為＝CH-；-X-Y-為-CH2-O-；R1.1和R1.2為氫且R1為氟、氯、鹵代甲基、氰基、甲氧基或鹵代-甲氧基；R21、R22和R23為氫；以及R3為-C(O)N(H)CH3。
式I化合物的實(shí)例包括選自下列的化合物(RS)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-[1-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-[4-(3-氯-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-[1-[4-(3，4-二氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-[1-[4-(2，6-二氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-5-氧代-1-[4-(2，4，5-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-5-氧代-1-[4-(2，3，6-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-5-氧代-1-[4-(2，3，4-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-5-氧代-1-[4-(3，4，5-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-[4-(5-氟-2-甲基-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-[4-(3-甲氧基-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-[4-(2-甲氧基-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-5-氧代-1-[4-(3-三氟甲氧基-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-5-氧代-1-[4-(3-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-[4-(3-氰基-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-3-甲基-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-[4-(4-氟-芐氧基)-3-甲基-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-[4-(3-氯-芐氧基)-3-甲基-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-[3-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-[2-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-[2，5-二氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(R)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(S)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(R)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(S)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(R)-1-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(R)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(R)-1-[4-(3-氯-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(R)-1-[4-(2，6-二氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(R)-5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-{1-[4-(3，4-二氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙腈，(RS)-{1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙腈，(RS)-[1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙腈，(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-{4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯基-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-[6-(4-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，以及(RS)-1-[4-(2-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備式I化合物的方法，該方法包括使式II化合物 其中R1、R1.1、R1.2、R21、R22、R23、R4、-X-Y-和Q如上文定義，且R*為氫或(C1-C6)-烷基，(a)與式H2N-CH3的胺反應(yīng)，得到其中R3為-C(O)N(H)CH3的式I化合物；或者(b)將式II化合物還原為式III化合物 其中R1、R1.1、R1.2、R21、R22、R23、R4、-X-Y-和Q如上文定義，并使該化合物與氰鹽反應(yīng)，得到其中R3為CH2CN的式I化合物。
通式I*化合物可以采用下列方法制備使式II*化合物 其中R1、R21、R22、R23、R24和n如上文定義，與式H2N-R5的胺反應(yīng)，其中R5如上文定義，得到式Ia*化合物 或者，將式II*化合物還原為相應(yīng)的式III*的醇
并使式該化合物與氰鹽反應(yīng)，得到式Ib*化合物 或者，使其中X為鹵素的式IV*化合物 與氰鹽反應(yīng)，得到式Ic*化合物 根據(jù)本發(fā)明，流程

圖1顯示了其中R3為-C(O)N(H)CH3的式I化合物，即式I**化合物，的主要合成路線。中間體IV和IVa與衣康酸V的反應(yīng)優(yōu)選在溫度80℃至200℃之間沒(méi)有其它物質(zhì)存在下進(jìn)行。然后將式IIa和IVa化合物通過(guò)本身已知的方法轉(zhuǎn)化為式IIb和VIa的酯。然后通過(guò)Williamson-醚合成方法，采用未取代或取代的芐基鹵化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，將式VIa化合物烷基化。所用的堿可例如是醇化物或碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。溶劑的實(shí)例是低級(jí)醇、乙腈或低級(jí)酮。溫度可例如是20℃至回流溫度。另一途徑是未取代或取代的芐醇與VIa的酚的Mitsunobu-偶合。該反應(yīng)照例在惰性溶劑如乙醚或四氫呋喃中采用偶氮-二甲酸二烷基酯在膦(如三丁基膦或三苯膦)的存在下進(jìn)行。
式VIa化合物的水解可通過(guò)本身已知的方法進(jìn)行，所述的方法例如是在酸性條件下如用鹽酸進(jìn)行水解，或者是在堿性條件如用醇水混合物作為溶劑用氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀進(jìn)行水解。
在其中-X-Y-為-CH2-O-的式I**或IIb化合物中，未取代或取代的芐基作為可經(jīng)氫解裂除的過(guò)渡基團(tuán)。然后將所得的酚VIa和VIb在上文所述的條件下用不同的芐基再次烷基化。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，僅當(dāng)在上文所述的反應(yīng)條件下其它取代基對(duì)氫解和烷基化反應(yīng)穩(wěn)定時(shí)該方法才是可能的。
流程圖1 式I**或VIb的酰胺可通過(guò)將式IIb或VIa的酯在室溫(RT)至120℃的溫度下、例如在密閉試管中采用在這些條件下惰性的溶劑如二甲氧基乙烷、二噁烷或甲醇中用式R5-NH2的胺氨解而獲得?；蛘?，可采用標(biāo)準(zhǔn)方法將式IIa的酸轉(zhuǎn)化為式I**化合物。它們可以用例如酰氯或混合酸酐活化。尤其是對(duì)于制備對(duì)映純的衍生物，可采用縮合劑，所述的縮合劑例如是碳化二亞胺如二環(huán)己基-碳化二亞胺，或者是苯并三唑衍生物如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)。
另一制備式I化合物的方法包括使芳基錫烷[Lam等人，TetrahedronLett.433091(2002)]、芳基硼酸酯[Lam等人，Synlett 5674(2000)；Chan等人，Tetrahedron Lett.392933(1998)]或芳基鹵化物[Buch-wald等人，J.Amer.Chem.Soc.1187215(1996)]與相應(yīng)的吡咯烷酮的交叉偶合反應(yīng)(流程圖2)。
流程圖2 其中LG為離去基團(tuán)，例如鹵素(如Cl、Br或I)或者SnR3或B(OH)2，R3’為-CONHR5或-CH2CN或烷氧羰基。
根據(jù)本發(fā)明，制備其中-X-Y-為-CH2-O-的通式IV的中間體，即式IVb化合物，的可能方法在流程圖3中顯示式XII中間體可通過(guò)含對(duì)位取代的離去基團(tuán)的式XI芳族硝基化合物與式X芐醇的親核取代而獲得。在對(duì)位的離去基團(tuán)可例如是鹵素(F、Cl、Br、I)、甲苯磺酸根、甲磺酸根或三氟甲磺酸根。這些取代反應(yīng)可以在沒(méi)有其它物質(zhì)存在下進(jìn)行或在惰性溶劑如甲苯或二甲苯中進(jìn)行。反應(yīng)溫度可以在50℃至150℃之間。或者，式XII化合物可以通過(guò)Williamson-醚合成方法，采用式XIV的對(duì)硝基酚和式XIII的芐基鹵化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯制備。所用的堿可例如是醇化物或碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫)。溶劑的實(shí)例為低級(jí)醇、乙腈或低級(jí)酮。溫度在20℃至回流溫度之間。另一途徑為芐醇與式XIV的對(duì)硝基酚的Mitsunobu-偶合。該反應(yīng)照例在惰性溶劑如乙醚或四氫呋喃中采用偶氮-二甲酸二烷基酯在膦如三丁基膦或三苯膦的存在下進(jìn)行。
式XII的關(guān)鍵中間體可以采用催化氫化反應(yīng)還原為式IVb的氨基化合物，例如采用鉑炭作為催化劑在低級(jí)醇、乙酸乙酯或四氫呋喃中進(jìn)行。另一可選擇的方法是通過(guò)金屬如鐵、錫或鋅在酸性介質(zhì)如稀釋的鹽酸或乙酸中還原硝基。金屬也可以被金屬鹽如氯化錫-(II)替代。
流程圖3 其中LG為離去基團(tuán)，例如鹵素、OTf等，且Y為離去基團(tuán)，例如鹵素、OTf等或OH(對(duì)于Mitsunobu-偶合)。
根據(jù)本發(fā)明，制備式IVd(其中-X-Y-為-CH＝CH-)和IVc(其中-X-Y-為-CH2-CH2-)中間體的可能方法在流程圖4中顯示式XVII中間體可以通過(guò)將未取代或取代的式XV芳族醛與式XVI的(4-硝基-芐基)-膦酸二烷基酯在堿如氫化鈉的存在下進(jìn)行烯化反應(yīng)、生成相應(yīng)的式XVII的硝基-烯烴而獲得。
流程圖4 式XVII的關(guān)鍵中間體可以采用催化氫化反應(yīng)選擇性地還原為式IVd的氨基-烯烴，例如采用鉑炭作為催化劑在作為溶劑的低級(jí)醇、乙酸乙酯或四氫呋喃中進(jìn)行，或者通過(guò)金屬或金屬鹽如氯化錫-(II)進(jìn)行。式IVc的氨基衍生物可以直接由式XVII的硝基衍生物獲得，或者由式IVd的氨基-烯烴通過(guò)采用鈀炭作為催化劑在作為溶劑的低級(jí)醇、乙酸乙酯或四氫呋喃中氫化獲得。
或者，式II化合物可以還原為式III的中間體化合物。其可如下進(jìn)行首先將式II的酸轉(zhuǎn)化為它們的酯(醇/酸催化)，然后于20℃-65℃的溫度下采用試劑如硼氫化鈉在溶劑如四氫呋喃中還原。式III的醇通過(guò)甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯活化并與氰化鈉或氰化鉀在40℃-80℃的溫度下反應(yīng)，得到其中R3為CH2CN的所需式I化合物，即式Ib的腈。
流程圖5 通式I化合物還可以以光學(xué)純的形式存在?？梢愿鶕?jù)本身已知的方法分離為對(duì)映體，或者在合成初期例如由式IIa化合物開(kāi)始通過(guò)與光學(xué)活性的胺如(+)-或(-)-1-苯乙胺或(+)-或(-)-1-萘基-乙胺形成鹽并分步結(jié)晶分離非對(duì)映的鹽而進(jìn)行分離，或者通過(guò)與手性助劑如(+)-或(-)-2-丁醇、(+)-或(-)-1-苯基乙醇或者(+)-或(-)-薄荷醇衍生并色譜和/或結(jié)晶分離非對(duì)映的產(chǎn)物、隨后裂解與手性助劑結(jié)合的鍵而進(jìn)行分離；或者，在最后階段在手性相上色譜分離式I的對(duì)映異構(gòu)體而進(jìn)行分離。另外，式I化合物還可由通過(guò)生物轉(zhuǎn)化獲得的對(duì)映純的中間體而得到，所述的生物轉(zhuǎn)化例如是式VIa的酯被酶如來(lái)自Candida cylindracea的膽甾醇酯酶水解。為了確定吡咯烷酮衍生物的絕對(duì)構(gòu)型，可通過(guò)常規(guī)的光譜法、例如對(duì)單晶的X-射線光譜法來(lái)分析純的非對(duì)映的鹽或其衍生物。
如上文已提及的，活性化合物為單胺氧化酶B抑制劑，并且可用于治療或預(yù)防其中MAO-B抑制劑可能有用的疾病。所述疾病包括急性和慢性神經(jīng)障礙、認(rèn)知紊亂和記憶缺失?？芍委煹纳窠?jīng)障礙例如是神經(jīng)系統(tǒng)的創(chuàng)傷性或慢性衰退過(guò)程，例如阿爾茨海默氏病、其它類型的癡呆、最低限度的認(rèn)知缺失(minimal cognitive impairment)或帕金森氏病。其它適應(yīng)癥包括精神疾病如抑郁、焦慮、恐慌發(fā)作、社交恐慌、精神分裂癥、飲食和代謝紊亂如肥胖癥，以及對(duì)因?yàn)E用酒精、尼古丁和其它成癮性藥物而引起的戒斷綜合征的預(yù)防和治療。其它可治療的適應(yīng)癥可以是由癌癥化療(WO97/33,572)、獎(jiǎng)勵(lì)缺乏綜合征(WO 01/34,172)或治療多發(fā)性硬化癥(WO96/40,095)而引起的外圍神經(jīng)病變和其它神經(jīng)炎性疾病。
活性化合物可特別用于治療和預(yù)防阿爾茨海默氏病和老年性癡呆。
這些化合物的藥理學(xué)活性經(jīng)下述方法測(cè)定采用Schlaeger和Christensen所描述的操作方法[Cytotechnology 151-13(1998)]，將編碼的人MAO-A和MAO-B的cDNA瞬時(shí)轉(zhuǎn)染至EBNA細(xì)胞中。在轉(zhuǎn)染后，用Polytron勻漿器將細(xì)胞在20mM Tris HCl緩沖液(pH8.0)中勻漿，所述的緩沖液含有0.5mM EGTA和0.5mM苯甲基磺酰氟。于45,000×g離心得到細(xì)胞膜，在用含0.5mM EGTA的20mM Tris HCl緩沖液(pH8.0)漂洗兩次后，最終將細(xì)胞膜重新懸浮于上述緩沖液中并將其等分試樣貯存于-80℃?zhèn)溆谩?br> 采用由Zhou和Panchuk-Voloshina所描述的方法[AnalyticalBiochemistry 253169-174(1997)]改良的分光光度測(cè)定法在96孔板中測(cè)定MAO-A和MAO-B的酶活性。簡(jiǎn)而言之，于37℃將細(xì)胞膜的等分試樣在含不同濃度化合物的0.1M磷酸鉀緩沖液(pH7.4)中溫育30分鐘。在此過(guò)程后，通過(guò)加入MAO底物酪胺和1U/ml辣根過(guò)氧化酶(Roche Biochemicals)及80μM的N-乙?；?3，7-二羥基吩噁嗪(Amplex Red，Molecular Probes)來(lái)引發(fā)酶反應(yīng)。將樣品于37℃以終體積為200μl再溫育30分鐘，然后使用SpectraMax板讀數(shù)儀(Molecular Devices)于570nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度。在10μM氯吉蘭存在下測(cè)定MAO-A的本底(非特異性)吸收度，或者在10μM L-丙炔苯丙胺(deprenyl)存在下測(cè)定MAO-B的本底(非特異性)吸收度。由采用9個(gè)抑制劑濃度以一式兩份得到的抑制曲線、通過(guò)使用計(jì)算機(jī)程序?qū)?shù)據(jù)擬合為四參數(shù)對(duì)數(shù)方程來(lái)測(cè)定IC50值。
本發(fā)明的化合物為特異性的MAO-B抑制劑。如在上述測(cè)定法中所測(cè)定的，優(yōu)選活性化合物的IC50值為1M或更低，典型地為0.1μM或更低，理想地為0.02μM或更低。
活性化合物可例如以藥物制劑的形式用作藥物。該藥物制劑可以經(jīng)口服如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊劑、溶液劑、乳劑或懸浮液的形式給藥。然而，還可經(jīng)直腸(如以栓劑形式)或胃腸道外(如注射溶液的形式)進(jìn)行給藥。
活性化合物可與制藥學(xué)惰性的無(wú)機(jī)或有機(jī)載體一起處理來(lái)生產(chǎn)藥物制劑。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等來(lái)例如作為片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體。適于軟明膠膠囊的載體例如是植物油、蠟、脂肪、半固態(tài)和液態(tài)多元醇等；然而根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，當(dāng)為軟明膠膠囊時(shí)通常不需要載體。適于生產(chǎn)溶液劑和糖漿劑的載體例如是水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖和葡萄糖等。輔料如醇、多元醇、甘油和植物油等可用于活性化合物的水溶性鹽的注射水溶液，但通常不是必須的。適于栓劑的載體例如是天然油或硬化油、蠟、脂肪、半固態(tài)或液態(tài)多元醇等。
另外，該藥物制劑可含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可含有其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。
如前文所提及的，含活性化合物和治療惰性的賦形劑的藥物也是本發(fā)明的目標(biāo)，生產(chǎn)該藥物的方法亦如此，所述方法包含將一種或多種活性化合物以及需要的一種或多種其它有治療價(jià)值的物質(zhì)與一種或多種治療惰性的載體一起制成蓋侖劑型。
劑量可在較寬范圍內(nèi)變化，并且在每個(gè)具體病例中當(dāng)然應(yīng)該適合于個(gè)體的需求。通常，對(duì)所有所述適應(yīng)癥的而言，口服或胃腸道外給藥的有效劑量為0.01-20mg/kg/天，優(yōu)選劑量為0.1-10mg/kg/天。因此，對(duì)于體重為70kg的成人，每日劑量為0.7-1400mg/天，優(yōu)選為7-700mg/天。
下列實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明。它們不應(yīng)當(dāng)理解為對(duì)本發(fā)明范圍的限制，而僅作為本發(fā)明范圍的代表?？s寫(xiě)“RT”意指“室溫”。
實(shí)施例1(RS)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺a)(RS)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸將18.8g(94.4mmol)4-芐氧基苯胺與12.28g(94.4mmol)衣康酸混合。混合物加熱至130℃。20分鐘后將熔融物凝固。所得固體用乙酸乙酯研磨，得到28.26g(96％)灰白色固體。MSm/e＝311(M+)。
b)(RS)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯將7.46g(24mmol)的(RS)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸溶于40ml二氯甲烷與7.5ml甲醇的混合物中。加入0.13ml濃硫酸并將反應(yīng)混合物于回流下保持過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，殘留物用乙醚研磨，得到7.26g(93％)無(wú)色固體(可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟)。
c)(RS)-1-(4-羥基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯將7.26g(22.3mmol)的(RS)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯溶于200ml四氫呋喃中。在加入726mg 10％鈀炭后，在室溫和常壓下進(jìn)行氫化。3小時(shí)后，濾除催化劑并蒸發(fā)溶劑，得到6.04g粗品(可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟)。
d)(RS)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯將6.04g的(RS)-1-(4-羥基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯、7.10g(51.4mmol)碳酸鉀和5.34g3-氟芐基溴懸浮于250ml乙基甲基酮中。反應(yīng)混合物于90℃加熱5小時(shí)，冷卻并傾倒入水中。用乙酸乙酯萃取，得到粗品，其用于色譜法(硅膠，正己烷/乙酸乙酯1∶1)。如此得到2.10g(24％)無(wú)色固體。MSm/e＝344.3(M+H)+。
e)(RS)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺將300mg(0.87mmol)(RS)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯溶于1ml N，N-二甲基甲酰胺與0.18ml 33％甲胺在乙醇中的溶液的混合物中。牢固地固定反應(yīng)器并于120℃保持48小時(shí)。加入水并將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。干燥并蒸發(fā)，得到92mg(31％)淺黃色產(chǎn)物。MSm/e＝343.3(M+H)+。
實(shí)施例2(RS)-[1-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺a)(RS)-1-(4-羥基氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸在金屬鍋內(nèi)，將257.0g(2.355mol)4-氨基苯酚和301.75g(2.32mol)衣康酸以固態(tài)形式混合。在用金屬刮鏟攪拌下，將混合物在加熱板上小心加熱。溫度通過(guò)溫度計(jì)測(cè)量。在60℃時(shí)，粉末開(kāi)始變得粘稠，在110-120℃時(shí)變?yōu)橐簯B(tài)，當(dāng)剩余的固態(tài)物質(zhì)也溶解時(shí)，顏色變?yōu)榘底厣?。?dāng)溫度升至150℃時(shí)，放熱反應(yīng)于沸騰下開(kāi)始，反應(yīng)物質(zhì)變?yōu)榛易厣腆w。在1-2小時(shí)內(nèi)將沙狀產(chǎn)物冷卻至RT。(RS)-1-(4-羥基氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸粗品未經(jīng)進(jìn)一步純化或鑒定而用于下一步驟。
b)(RS)-1-(4-羥基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯在裝有回流冷凝器、溫度計(jì)和機(jī)械攪拌器的10升4-頸燒瓶中，將(RS)-1-(4-羥基氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸粗品溶于5000ml甲醇、24ml濃硫酸和400ml2，2-二甲氧基丙烷的混合物中，并于回流下攪拌2小時(shí)。對(duì)于后處理，通過(guò)蒸餾將反應(yīng)溶液體積減至一半，然后移至20升的容器中。于40℃攪拌下加入2500ml水/冰(1∶1)混合物。迅速開(kāi)始結(jié)晶，然后在過(guò)濾漏斗上收集白色微細(xì)晶體。用總量為2000ml的冷水洗滌這些結(jié)晶，直至濾液由起初的褐-玫瑰紅色變?yōu)闊o(wú)色和中性。將得自過(guò)濾漏斗的適當(dāng)加壓且預(yù)先干燥的產(chǎn)物減壓干燥，得到980g(2步為理論值的84％)白色固態(tài)的(RS)-1-(4-羥基氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯；MSm/e＝234(M+H)+。
c)(RS)-1-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯按照與實(shí)施例1d)中所述方法類似的方法，將(RS)-1-(4-羥基氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯與4-氟-芐基溴在碳酸鉀存在下烷基化，得到淺黃色粉末狀的(RS)-1-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯；MSm/e＝344(M+H)+。
d)(RS)-1-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺按照與實(shí)施例1e)中所述方法類似的方法，將(RS)-1-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯用甲胺于80℃在密閉試管和在乙醇中氨解18小時(shí)，得到白色粉末狀的(RS)-1-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基1-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺；MSm/e＝343(M+H)+。
實(shí)施例3至16的化合物可按照與實(shí)施例1d)和e)中所述方法類似的方法，由按照實(shí)施例1c)或?qū)嵤├?b)制備的(RS)-1-(4-羥苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯開(kāi)始、通過(guò)酚烷基化和之后的酯氨解而獲得實(shí)施例3(RS)-1-[4-(3-氯-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺按照與實(shí)施例1d)和e)中所述方法類似的方法，由(RS)-1-(4-羥苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[實(shí)施例1c]]開(kāi)始，如下制備標(biāo)題化合物用3-氯芐基氯烷基化，獲得無(wú)色固態(tài)的(RS)-1-[4-(3-氯-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯，然后于80℃用在乙醇中的甲胺處理18小時(shí)，生成(RS)-1-[4-(3-氯-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。收率73％的無(wú)色固體。MSm/e＝359(M+H)+。
實(shí)施例4(RS)-[1-[4-(3，4-二氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺按照與實(shí)施例1d)和e)中所述方法類似的方法，由(RS)-1-(4-羥苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[實(shí)施例1c]]開(kāi)始，如下制備標(biāo)題化合物用3，4-二氟芐基溴烷基化，獲得無(wú)色固態(tài)的(RS)-1-[4-(3，4-二氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[理論值的85％；MSm/e＝362.2(M++H)]，然后用甲胺處理，生成(RS)-1-[4-(3，4-二氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。收率7％的無(wú)色固體。MSm/e＝361(M+H)+。
實(shí)施例5(RS)-[1-[4-(2，6-二氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺按照與實(shí)施例1d)和e)中所述方法類似的方法，由(RS)-1-(4-羥苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[實(shí)施例1c]]開(kāi)始，如下制備標(biāo)題化合物用2，6-二氟芐基溴烷基化，獲得微黃色油狀的(RS)-1-[4-(2，6-二氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯，然后于80℃用在乙醇中的甲胺處理18小時(shí)，生成(RS)-1-[4-(2，6-二氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。收率33％的無(wú)色固體。MSm/e＝361(M+H)+。
實(shí)施例6(RS)-5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺標(biāo)題化合物可如下制備將(RS)-1-(4-羥苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯用2，4，6-三氟芐基溴烷基化，得到(RS)-5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酯，然后將其用甲胺處理，生成(RS)-5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。收率理論值的97％，為白色固體。MSm/e＝379(M+H)+。
實(shí)施例7(RS)-5-氧代-1-[4-(2，4，5-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺標(biāo)題化合物可如下制備將(RS)-1-(4-羥苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯用2，4，5-三氟芐基溴烷基化，得到白色固態(tài)的(RS)-5-氧代-1-[4-(2，4，5-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酯(理論值的83％)，然后將其用甲胺處理，生成淺黃色固態(tài)的(RS)-5-氧代-1-[4-(2，4，5-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺；MSm/e＝379(M+H)+。
實(shí)施例8(RS)-5-氧代-1-[4-(2，3，6-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺標(biāo)題化合物可如下制備將(RS)-1-(4-羥苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯用2，3，6-三氟芐基溴烷基化，得到淺黃色固態(tài)的(RS)-5-氧代-1-[4-(2，3，6-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酯[理論值的73％，MSm/e＝379(M+H)+]，然后將其用甲胺處理，生成(RS)-5-氧代-1-[4-(2，3，6-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。收率理論值的64％，為白色固體。MSm/e＝379(M+H)+。
實(shí)施例9(RS)-5-氧代-1-[4-(2，3，4-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺標(biāo)題化合物可如下制備將(RS)-1-(4-羥苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯用2，3，4-三氟芐基溴烷基化，得到白色固態(tài)的(RS)-5-氧代-1-[4-(2，3，4-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酯(理論值的94％)，然后于50℃將其用在乙醇中的甲胺處理，生成(RS)-5-氧代-1-[4-(2，3，4-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。收率理論值的99％，為白色固體；MSm/e＝379(M+H)+。
實(shí)施例10(RS)-5-氧代-1-[4-(3，4，5-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺標(biāo)題化合物可如下制備將(RS)-1-(4-羥苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯用2，4，6-三氟芐基溴烷基化，得到白色固態(tài)的(RS)-5-氧代-1-[4-(3，4，5-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酯(理論值的99％)，然后于50℃將其用在乙醇中的甲胺處理，生成(RS)-5-氧代-1-[4-(3，4，5-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。收率理論值的99％，為白色固體；MSm/e＝379(M+H)+。
實(shí)施例11(RS)-1-[4-(5-氟-2-甲基-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺標(biāo)題化合物可如下制備將(RS)-1-(4-羥基苯)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯用5-氟-2-甲基芐基溴烷基化，得到白色固態(tài)的(RS)-1-[4-(5-氟-2-甲基-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[理論值的71％，MSm/e＝358(M+H)+]，然后于60℃用在乙醇中的甲胺處理4小時(shí)，生成(RS)-1-[4-(5-氟-2-甲基-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。收率理論值的53％，為無(wú)色固體。MSm/e＝357(M+H)+。
實(shí)施例12(RS)-1-[4-(3-甲氧基-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺按照與實(shí)施例1d)和e)中所述方法類似的方法，由(RS)-1-(4-羥苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[實(shí)施例1c]]開(kāi)始，如下制備標(biāo)題化合物用3-甲氧基芐基溴烷基化得到微黃色油狀的(RS)-1-[4-(3-甲氧基-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯，然后于80℃將其用在乙醇中的甲胺處理18小時(shí)，生成(RS)-1-[4-(3-甲氧基-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。收率75％的無(wú)色固體。MSm/e＝355(M+H)+。
實(shí)施例13(RS)-1-[4-(2-甲氧基-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺標(biāo)題化合物可如下制備將(RS)-1-(4-羥苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯用2-甲氧基芐基溴烷基化，得到淺黃色油狀的(RS)-1-[4-(2-甲氧基-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[理論值的83％，MSm/e＝355(M+H)+]，然后于80℃將其用在乙醇中的甲胺處理，生成(RS)-1-[4-(2-甲氧基-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。收率理論值的47％，為白色固體。MSm/e＝355(M+H)+。
實(shí)施例14(RS)-5-氧代-1-14-[4-(3-三氟甲氧基-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺標(biāo)題化合物可如下制備將(RS)-1-(4-羥苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯用3-三氟甲氧基芐基溴烷基化，得到白色固態(tài)的(RS)-5-氧代-1-[4-(3-三氟甲氧基-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酯[理論值的40％，MSm/e＝410(M+H)+]，然后于80℃將其用在乙醇中的甲胺處理，生成(RS)-5-氧代-1-[4-(3-三氟甲氧基-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。收率理論值的59％，為白色粉末。MSm/e＝409(M+H)+。
實(shí)施例15(RS)-5-氧代-1-[4-(3-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺按照與實(shí)施例1d)和e)中所述方法類似的方法，由(RS)-1-(4-羥苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[實(shí)施例1c]]開(kāi)始，如下制備標(biāo)題化合物用3-(三氟甲基)芐基氯烷基化，得到黃色固態(tài)的(RS)-5-氧代-1-[4-(3-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酯，然后于80℃將其用在乙醇中的甲胺處理18小時(shí)，生成(RS)-5-氧代-1-[4-(3-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。收率54％的無(wú)色固體。MSm/e＝393(M+H)+。
實(shí)施例16(RS)-1-[4-(3-氰基-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺標(biāo)題化合物可如下制備將(RS)-1-(4-羥苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯用3-氰基芐基溴烷基化，得到淺黃色固態(tài)的(RS)-1-[4-(3-氰基-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[理論值的69％，MSm/e＝351(M+H)+]，然后于80℃將其用在乙醇中的甲胺處理，生成(RS)-1-[4-(3-氰基-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。收率理論值的79％，為白色粉末。MSm/e＝350(M+H)+。
實(shí)施例17(RS)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-3-甲基-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺a)(RS)-1-(4-羥基-3-甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸按照與實(shí)施例2a)中所述方法類似的方法，使4-氨基鄰甲酚和衣康酸于140℃反應(yīng)10分鐘，生成淺棕色固態(tài)的(RS)-1-(4-羥基-3-甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸；MSm/e＝234(M-H)+，其可直接用于下一步驟。
b)(RS)-1-(4-羥基-3-甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯與實(shí)施例2b)中所述的酯化反應(yīng)類似，使(RS)-1-(4-羥基-3-甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸與甲醇在硫酸存在下反應(yīng)，生成淺棕色固態(tài)的(RS)-1-(4-羥基-3-甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯；MSm/e＝250(M+H)+。
c)(RS)-1-[(4-(3-氟-芐氧基)-3-甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯與實(shí)施例1d)中所述的烷基化反應(yīng)類似，于80℃使(RS)-1-(4-羥基-3-甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯與3-氟芐基溴在碳酸鉀存在下在DMF中反應(yīng)，生成淺棕色油狀的(RS)-1-[(4-(3-氟-芐氧基)-3-甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯；MSm/e＝375(M+NH4)+。
d)(RS)-1-[(4-(3-氟-芐氧基)-3-甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺與實(shí)施例1e)中所述的氨解反應(yīng)類似，于60℃將(RS)-1-[(4-(3-氟-芐氧-3-甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯在密閉試管中用在乙醇中的甲胺處理18小時(shí)，生成淺黃色固態(tài)的(RS)-1-[(4-(3-氟-芐氧基)-3-甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺；MSm/e＝357(M+H)+。
實(shí)施例18(RS)-1-[4-(4-氟-芐氧基)-3-甲基-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺標(biāo)題化合物可如下制備與實(shí)施例1d)類似，將(RS)-1-(4-羥基-3-甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸[實(shí)施例17b]]用4-氟芐基溴烷基化，得到淺棕色固態(tài)的(RS)-1-[4-(4-氟-芐氧基)-3-甲基-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[理論值的26％，MSm/e＝358(M+H)+]，然后，與實(shí)施例1e)類似，于80℃將其用在乙醇中的甲胺處理，生成(RS)-1-[4-(4-氟-芐氧基)-3-甲基-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。收率理論值的79％，為灰白色固體。MSm/e＝357(M+H)+實(shí)施例19(RS)-1-[4-(3-氯-芐氧基)-3-甲基-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺標(biāo)題化合物可如下制備與實(shí)施例1d)類似，將(RS)-1-(4-羥基-3-甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸[實(shí)施例17b]]用3-氯芐基氯烷基化，得到淺棕色油狀的(RS)-1-[4-(3-氯-芐氧基)-3-甲基-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[理論值的47％，MSm/e＝374(M+H)+]，然后，與實(shí)施例1e)類似，于60℃將其用在乙醇中的甲胺處理，生成(RS)-1-[4-(3-氯-芐氧基)-3-甲基-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。收率理論值的61％，為白色固體。MSm/e＝373(M+H)+。
實(shí)施例20(RS)-1-[3-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺a)2-氟-1-(3-氟-芐氧基)-4-硝基-苯將10.0g(63.7mmol)2-氟-4-硝基苯酚、17.g(127mmol)碳酸鉀和13.24g(70.0mmol)3-氟芐基溴在200ml乙基甲基酮中的混合物于80℃保持過(guò)夜。反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。自乙醚/正己烷中結(jié)晶，得到12.68g(75％)淺黃色固體。MSm/e＝265.1(M+)。
b)3-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺將12.68g(47.8mmol)2-氟-1-(3-氟-芐氧基)-4-硝基-苯溶于150ml乙酸乙酯中。加入1.27g 5％鉑炭，并將混合物于室溫和常壓下氫化6小時(shí)。濾除催化劑并蒸發(fā)溶液，得到11.03g(98％)暗棕色液體。MSm/e＝235.1(M+)。
c)(RS)-1-[3-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸與實(shí)施例1a)類似，由3-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺和衣康酸制備標(biāo)題化合物。收率86％的無(wú)色固體。MSm/e＝346.1(M-H)。
d)(RS)-1-[3-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺將500mg(1.44mmol)(RS)-1-[3-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸懸浮于5ml二氯甲烷中。加入0.52ml(7.2mmol)亞硫酰氯，并將反應(yīng)混合物于40℃保持過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑并將酰氯粗品再次溶于5ml二氯甲烷中。加入0.76ml(7.2mmol)33％的甲胺在乙醇中的溶液，并將混合物于40℃加熱6小時(shí)。加入水，并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。經(jīng)色譜法(硅膠，二氯甲烷/甲醇)得到348mg(67％)粉紅色固體。MSm/e＝361.2(M+H)+。
實(shí)施例21(RS)-1-[2-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺a)2-氟-4-(3-氟-芐氧基)-1-硝基-苯與實(shí)施例20a)類似，由3-氟-4-硝基苯酚和3-氟芐基溴制備標(biāo)題化合物。收率100％的無(wú)色固體。MSm/e＝265.0(M+)。
b)2-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺與實(shí)施例20b)類似，通過(guò)將2-氟-4-(3-氟-芐氧基)-1-硝基-苯氫化制備標(biāo)題化合物。收率98％的暗棕色液體。MSm/e＝235.0(M+)。
c)(RS)-1-[2-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸與實(shí)施例20c)類似，由2-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺和衣康酸制備標(biāo)題化合物。收率67％的紫色固體。MSm/e＝346.1(M+H)+。
d)(RS)-1-[2-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺與實(shí)施例20d)類似，由(RS)-1-[2-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸和甲胺制備標(biāo)題化合物。收率39％的微棕色固體。MSm/e＝361.2(M+H)+。
實(shí)施例22(RS)-1-[2，5-二氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺a)1，4-二氟-2-(3-氟-芐氧基)-5-硝基-苯將2.35g(18.6mmol)3-氟芐醇與0.55g(1.7mmol)三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺的混合物于攪拌下分批用1.06g(18.6mmol)氫氧化鉀處理。持續(xù)攪拌10分鐘，如果需要的話略微加熱，得到均勻的反應(yīng)混合物。隨后，滴加3.0g(16.9mmol)2，4，5-三氟硝基苯。反應(yīng)混合物變?yōu)楣虘B(tài)，并將其于100℃加熱2小時(shí)。對(duì)于后處理，將混合物冷卻至RT，然后加入25ml水和25ml乙酸乙酯并持續(xù)攪拌30分鐘。分離有機(jī)層并用乙酸乙酯萃取水層2次。所合并的有機(jī)層用水洗滌，然后用2N鹽酸洗滌兩次，最后用水洗滌。在用硫酸鎂干燥后，減壓蒸發(fā)溶液。在蒸發(fā)過(guò)程中沉淀出副產(chǎn)物1-氟-2，4-二-(3-氟-芐氧基)-5-硝基-苯。將所得物質(zhì)在硅膠上色譜純化，使用正己烷和乙酸乙酯的4∶1-混合物作為洗脫液。得到2.63g(理論值的55％)灰白色固態(tài)的1，4-二氟-2-(3-氟-芐氧基)-5-硝基-苯。MSm/e＝283(M)+。
b)2，5-二氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺將2.63g(9.3mmol)的1，4-二氟-2-(3-氟-芐氧基)-5-硝基-苯在25ml乙酸乙酯中的溶液在常壓下以Pt/C(5％)作為催化劑氫化3小時(shí)。對(duì)于后處理，經(jīng)Dicalit層過(guò)濾催化劑并減壓蒸發(fā)溶液。得到2.25g(理論值的95％)棕色固態(tài)的2，5-二氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺；MSm/e＝253(M)+。該粗品可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
c)(RS)-1-[2，5-二氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸按照與實(shí)施例1a)中所述方法類似的方法，將2，5-二氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺與衣康酸反應(yīng)，生成灰色固態(tài)的(RS)-1-[2，5-二氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(理論值的34.5％)；MSm/e＝363(M-H)+。
d)(RS)-1-[2，5-二氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺將365mg(1.0mmol)的(RS)-1-[2，5-二氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸溶液用178mg(1.1mmol)1，1′-羰基-二咪唑處理，并將混合物于50℃加熱2小時(shí)。然后，將溶液冷卻至RT并加入47mg(1.5mmol)甲胺(33％在乙醇中的溶液)。18小時(shí)后反應(yīng)尚未完全，所以加入另一份47mg(1.5mmol)的甲胺(33％在乙醇中的溶液)并于50℃持續(xù)攪拌24小時(shí)。對(duì)于后處理，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)。所得物質(zhì)在硅膠上色譜純化，使用二氯甲烷和甲醇的95∶5-混合物作為洗脫液。自醚中結(jié)晶后得到136mg(理論值的36％)灰白色固態(tài)的(RS)-1-[2，5-二氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。MSm/e＝379(M+H)+。
實(shí)施例23(RS)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺與實(shí)施例20d)類似，由(RS)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸和甲胺制備標(biāo)題化合物。收率73％的淺黃色固體。MSm/e＝325.4(M+H)+。
實(shí)施例24(R)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺a)(RS)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸將3.5g(10.2mmol)[Rac]1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯(實(shí)施例1d)分散于11.2ml的1N氫氧化鈉溶液中，加入四氫呋喃至得到澄清溶液。然后將反應(yīng)混合物于50℃加熱1小時(shí)。對(duì)于后處理，將冷卻的溶液用11.2ml的1N鹽酸處理并減壓蒸發(fā)THF，此時(shí)產(chǎn)物開(kāi)始沉淀。過(guò)濾產(chǎn)物并真空干燥，得到2.39g(理論值的71％)白色固體，其可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
b)(RS)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-(3RS)-甲酰氯將2.37g(7.2mmol)(RS)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸在50ml二氯甲烷中的分散液用3.1ml(43.2mmol)亞硫酰氯于室溫下處理18小時(shí)。對(duì)于后處理，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，然后將殘留物分散于甲苯中并再次蒸發(fā)至干，定量得到微黃色固態(tài)的酰氯，其可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
c)(3RS)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯制備2.49g(7.2mmol)(RS)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-(3RS)-甲酰氯在42ml二氯甲烷中的溶液并將其冷卻至0℃。逐滴加入0.73g(6.0mmol)(R)-(+)-1-苯基乙醇在10ml二氯甲烷和0.48ml吡啶的混合物中的溶液。在加入完成后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂罵T并持續(xù)攪拌20分鐘。對(duì)于后處理，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，得到3.84g微黃色固態(tài)的殘留物。將所得物質(zhì)在硅膠上經(jīng)快速色譜法而色譜純化，使用正己烷至正己烷與乙酸乙酯的4∶1-混合物的梯度作為洗脫液。得到1.96g(理論值的76％)兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，其為白色固態(tài)。MSm/e＝434(M+H)+。
d)(3R)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯和(3S)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯在制備性手性HPLC柱(CHIRALPAKAD，壓力17bar，流速35ml/分鐘)上進(jìn)行1.80g(4.2mmol)的兩種異構(gòu)體(實(shí)施例24c)的分離，使用正庚烷與乙醇的4∶1-混合物作為洗脫液。得到763mg(理論值的42.4％)的首先洗脫的異構(gòu)體(3R)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯[MSm/e＝434(M++H)]和860mg(理論值的47.8％)較后洗脫的異構(gòu)體(3S)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯[MSm/e＝434(M+H)+]，二者均為白色固體。
e)(R)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸將0.622g(1.44mmol)(3R)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯在17ml二噁烷中的溶液用1.68ml鹽酸(37％)處理，并將混合物于18小時(shí)加熱至50℃。對(duì)于后處理，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，并將所得微黃色殘留物于-10℃用乙酸乙酯研磨。過(guò)濾混合物并將白色固體在真空中干燥，得到344mg(理論值的73％)的(R)-酸，其可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。MSm/e＝328(M-H)+。
f)(R)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺將冷卻至0℃的0.339g(1.03mmol)(S)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸在21ml的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液順次用0.15ml(1.13mmol)三乙胺、0.390g(1.03mmol)HBTU、0.085g(1.24mmol)鹽酸甲胺和0.15ml(1.13mmol)三乙胺處理。30分鐘后結(jié)束反應(yīng)，并將該橙色溶液減壓蒸發(fā)。將所得殘留物在乙酸乙酯中研磨，過(guò)濾白色固態(tài)產(chǎn)物，然后溶于二氯甲烷中并將該溶液用水洗滌三次。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，然后減壓蒸發(fā)，得到231mg(66％的理論值)白色固體。MSm/e＝343(M+H)+；[α]589＝-25.48°(c＝0.954，CH2Cl2)。
實(shí)施例25(S)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺a)(S)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸按照與實(shí)施例24e)中所述方法類似的方法，由(3S)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯(實(shí)施例24d)開(kāi)始，通過(guò)酯的酸性水解，得到白色固態(tài)的(S)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸，其可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。MSm/e＝328(M-H)+。
b)(S)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺按照與實(shí)施例24f)中所述方法類似的方法，使用HBTU作為縮合劑，通過(guò)將(S)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸與甲胺縮合，得到白色固態(tài)的(S)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。MSm/e＝343(M+H)+；[α]589＝+28.17°(c＝0.831，CH2Cl2)。
實(shí)施例26(R)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺a)(RS)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰氯按照與實(shí)施例24b)中所述方法類似的方法，由(RS)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(實(shí)施例1a)開(kāi)始，通過(guò)用亞硫酰氯處理，得到微黃色固態(tài)的(RS)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰氯，其可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
b)(3R)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯和(3S)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯按照與實(shí)施例24c)和24d)中所述方法類似的方法，由(RS)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰氯開(kāi)始，通過(guò)與(R)-(+)-1-苯基乙醇反應(yīng)，得到兩種異構(gòu)體的混合物(3RS)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯，其經(jīng)制備性手性HLPC柱分離(條件參見(jiàn)實(shí)施例24d)，得到首先洗脫的(3R)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯[MSm/e＝416(M++H)]和(3S)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯[MSm/e＝416(M+H)+]，兩者均為白色固體。
c)(3R)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸按照與實(shí)施例24e)中所述方法類似的方法，由(3R)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯開(kāi)始，通過(guò)酯的酸性水解，得到白色固態(tài)的(3R)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸，其可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。MSm/e＝310(M-H)+。
d)(R)-1-(4-芐氧基)-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺按照實(shí)施例24f)中所述方法類似的方法，使用HBTU作為縮合劑，通過(guò)將(R)-1-(4-芐氧基)-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸與甲胺縮合，得到白色固態(tài)的(R)-1-(4-芐氧基)-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。MSm/e＝325(M+H)+；[α]589＝-27.55°(c＝0.958，CH2Cl2)。
實(shí)施例27(S)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺a)(RS)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰氯按照與實(shí)施例24b)中所述方法類似的方法，由(RS)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(實(shí)施例1a)開(kāi)始，通過(guò)用亞硫酰氯處理，得到微黃色固態(tài)的(RS)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰氯，其可不經(jīng)進(jìn)一步純化而直接用于下一步驟。
b)(3R)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯和(3S)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯按照與實(shí)施例24c)和24d)中所述方法類似的方法，由(RS)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰氯開(kāi)始，通過(guò)與(R)-(+)-1-苯基乙醇反應(yīng)，得到兩種異構(gòu)體的混合物(3RS)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯，其經(jīng)制備性手性HLPC柱(CHIRALPAKAD，壓力17bar，流速35ml/分鐘)、使用正庚烷和異丙醇的4∶1-混合物作為洗脫液進(jìn)行分離，得到首先洗脫的(3R)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯[MSm/e＝416(M++H)]和(3S)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯[MSm/e＝416(M+H)+]，兩者均為白色固體。
c)(S)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸按照與實(shí)施例24e)中所述方法類似的方法，由(3S)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯開(kāi)始，通過(guò)酯的酸性水解，得到白色固態(tài)的(3S)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸，其可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。MSm/e＝310(M-H)+。
d)(S)-1-(4-芐氧基)-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺按照與24f)實(shí)施例中所述方法類似的方法，采用HBTU作為縮合劑，通過(guò)將(S)-1-(4-芐氧基)-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸與甲胺縮合，得到白色固態(tài)的(S)-1-(4-芐氧基)-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。MSm/e＝325(M+H)+；[α]589＝+32.02°(c＝1.037，CH2Cl2)。
實(shí)施例28(R)-1-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺a)(R)-1-(4-羥基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯將2.51g(10.6mmol)(RS)-1-(4-羥基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯在10ml磷酸鹽緩沖液[c(KH2PO4)＝0.05mol/1]、25ml硫酸鈉溶液[c(Na2SO4)＝4mol/1]、45ml去離子水和20ml叔丁基甲基醚中的懸浮液調(diào)節(jié)pH至6.0。在中速攪拌下，以固體形式加入得自Candida cylindracea的51.3mg膽甾醇酯酶(Roche Applied Science，Industrial Products，EnzymeProjects，Sandhofer Str.116，D-68305曼海姆，德國(guó)，訂單編號(hào)10129046103)。通過(guò)自動(dòng)型pH-Stat-系統(tǒng)，在室溫下通過(guò)加入氫氧化鈉溶液[c(NaOH)＝1.0mol/1]保持pH恒定為6.0。反應(yīng)的進(jìn)行伴隨著氫氧化鈉溶液的消耗。在加入5.21ml氫氧化鈉溶液后，加入二氯甲烷終止反應(yīng)。分離有機(jī)層，然后用水洗滌三次，之后經(jīng)硫酸鈉干燥，最后蒸發(fā)。酯粗品為淺玫瑰紅色的油，將其于室溫下在叔丁基甲基醚中研磨后得到白色固體。在過(guò)濾漏斗上收集產(chǎn)物，室溫下高真空干燥后得到1.11g(理論值的44.3％)的(R)-1-(4-羥基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯；m.p.122.9℃；旋光完整性97.9％e.e.；[α]20D＝-35.2(c＝1.162g/100mlCHCl3)。
b)(R)-1-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯于0℃將550mg(4.3mmol)4-氟-芐醇和1.27g(4.7mmol)三苯膦在7ml四氫呋喃中的溶液逐滴加入1.11g(4.7mmoL)(R)-1-(4-羥基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯和1.01g(4.7mmol)偶氮二甲酸二異丙酯在11ml四氫呋喃中的溶液中。將混合物溫?zé)嶂罵T并持續(xù)攪拌18小時(shí)。對(duì)于后處理，在加入2g硅膠后，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)。將所得物質(zhì)在硅膠上色譜純化，洗脫液首先為庚烷和乙酸乙酯的2∶1-混合物，然后為其1∶1-混合物。得到白色固態(tài)的1.39g(理論值的95％)(R)-1-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯；MSm/e＝344(M+H)+。
c)(R)-1-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸將1.27g(3.7mmol)(R)-1-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯在77ml二噁烷中的溶液用8.64ml鹽酸(37％)處理。將混合物在密閉燒瓶中于52℃加熱18小時(shí)。對(duì)于后處理，將溶液減壓蒸發(fā)，得到微黃色固態(tài)的酸粗品。將酸粗品于-5℃在10ml乙酸乙酯中研磨而純化。在過(guò)濾漏斗上收集固體，然后在高真空下干燥，得到0.624g(理論值的51％)白色固態(tài)的(R)-1-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸；MSm/e＝330(M+H)+。
d)(R)-1-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺按照與實(shí)施例24f)中所述方法類似的方法，采用HBTU作為縮合劑，通過(guò)將(R)-1-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸與甲胺縮合，得到白色固態(tài)的(R)-1-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。MSm/e＝343(M+H)+。
實(shí)施例29(R)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺(參見(jiàn)實(shí)施例24)a)(R)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯按照與實(shí)施例28b)中所述方法類似的方法，將(R)-1-(4-羥基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[實(shí)施例28a]]用3-氟芐醇烷基化，得到白色固態(tài)的(R)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯。MSm/e＝344(M+H)+。
b)(R)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸按照與實(shí)施例28c)中所述方法類似的方法，將(R)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯酸性水解，得到白色固態(tài)的(R)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸。MSm/e＝328(M+H)+。
c)(R)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺按照與實(shí)施例24f)中所述方法類似的方法，采用HBTU作為縮合劑，將(R)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸與甲胺縮合，得到白色固態(tài)的(R)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。MSm/e＝343(M+H)+。
實(shí)施例30(R)-1-[4-(3-氯-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺a)(R)-1-[4-(3-氯-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯按照與實(shí)施例28b)中所述方法類似的方法，將(R)-1-(4-羥基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[實(shí)施例28a]]用3-氯芐醇烷基化，得到白色固態(tài)的(R)-1-[4-(3-氯-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯。MSm/e＝360(M+H)+。
b)(R)-1-[4-(3-氯-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸按照與實(shí)施例28c)中所述方法類似的方法，將(R)-1-[4-(3-氯-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯酸性水解，得到白色固態(tài)的(R)-1-[4-(3-氯-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸。MSm/e＝344(M+H)+。
c)(R)-1-[4-(3-氯-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺按照與實(shí)施例24f)中所述方法類似的方法，采用HBTU作為縮合劑，將(R)-1-[4-(3-氯-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸與甲胺縮合，得到白色固態(tài)的(R)-1-[4-(3-氯-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。MSm/e＝359(M+H)+。
實(shí)施例31(R)-1-[4-(2，6-二氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺a)(R)-1-[4-(2，6-二氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯按照與實(shí)施例28b)中所述方法類似的方法，將(R)-1-(4-羥基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[實(shí)施例28a]]用2，6-二氟芐醇烷基化，得到白色固態(tài)的(R)-1-[4-(2，6-二氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯。MSm/e＝362(M+H)+。
b)(R)-1-[4-(2，6-二氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸按照與實(shí)施例28c)中所述方法類似的方法，將(R)-1-[4-(2，6-二氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯酸性水解，得到白色固態(tài)的(R)-1-[4-(2，6-二氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸。MSm/e＝346(M+H)+。
c)(R)-1-[4-(2，6-二氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺按照與實(shí)施例24f)中所述方法類似的方法，采用HBTU作為縮合劑，將(R)-1-[4-(2，6-二氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸與甲胺縮合，得到白色固態(tài)的(R)-1-[4-(2，6-二氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。MSm/e＝361(M+H)+。
實(shí)施例32(R)-5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺a)(R)-5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酯按照與實(shí)施例28b)中所述方法類似的方法，將(R)-1-(4-羥基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[實(shí)施例28a]]用2，4，6-三氟芐醇烷基化，得到白色固態(tài)的(R)-5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酯。MSm/e＝380(M+H)+。
b)(R)-5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸按照與實(shí)施例28c)中所述方法類似的方法，將(R)-5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酯酸性水解，得到白色固態(tài)的(R)-5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸。MSm/e＝364(M+H)+。
c)(R)-5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺按照與實(shí)施例24f)中所述方法類似的方法，采用HBTU作為縮合劑，將(R)-5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸與甲胺縮合，得到白色固態(tài)的(R)-5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。MSm/e＝379(M+H)+。
實(shí)施例33(RS)-1-[4-(3，4-二氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙腈a)(RS)-1-[4-(3，4-二氟-芐氧基)-苯基]-4-羥甲基-吡咯烷-2-酮將2.0g(5.54mmol)(RS)-1-[4-(3，4-二氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯溶于50ml的THF中。加入1.05g(27.7mmol)硼氫化鈉并將反應(yīng)混合物于回流下煮沸24小時(shí)。加入水并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，得到1.68g(91％)微黃色固體。MSm/e＝334.3(M+H)+。
b)(RS)-1-[4-(3，4-二氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙腈將300mg(0.9mmol)(RS)-1-[4-(3，4-二氟-芐氧基)-苯基]-4-羥甲基-吡咯烷-2-酮和0.136mg(1.35mmol)三乙胺溶于20ml二氯甲烷中并冷卻至0℃。加入155mg(1.35mmol)甲磺酰氯。將混合物于0℃攪拌30分鐘，然后于室溫下攪拌3小時(shí)，之后順次用水、1M鹽酸、10％碳酸氫鈉和飽和氯化鈉溶液洗滌。干燥并蒸發(fā)，得到甲磺酸酯粗品，將其溶于2ml的N，N-二甲基甲酰胺中。加入110mg(2.25mmol)氰化鈉并將反應(yīng)混合物于100℃保持24小時(shí)。水解并用乙酸乙酯萃取，得到腈粗品，經(jīng)色譜法純化(硅膠，二氯甲烷/甲醇)。收率20％的微棕色固體。MSm/e＝343.1(M+H)+。
實(shí)施例34(RS)-{1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙腈a)(RS)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-4-羥甲基-吡咯烷-2-酮與實(shí)施例33a)類似，由(RS)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯和硼氫化鈉制備標(biāo)題化合物。收率82％的無(wú)色固體。MSm/e＝316.3(M+H)+。
b)(RS)-{1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙腈與實(shí)施例33b)類似，由(RS)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-4-羥甲基-吡咯烷-2-酮、甲磺酰氯和氰化鈉制備標(biāo)題化合物。收率27％的無(wú)色固體。MSm/e＝325.2(M+H)+。
實(shí)施例35(RS)-[1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙腈
a)(RS)-1-(4-芐氧基-苯基)-4-羥甲基-吡咯烷-2-酮與實(shí)施例33a)類似，由(RS)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯和硼氫化鈉制備標(biāo)題化合物。收率82％的無(wú)色固體。MSm/e＝298.3(M+H)+。
b)(RS)-1-(4-芐氧基-苯基)-4-氯甲基-吡咯烷-2-酮將740mg(2.49mmol)(RS)-1-(4-芐氧基-苯基)-4-羥甲基-吡咯烷-2-酮溶于20ml甲苯中。加入1.08ml(14.9mmol)亞硫酰氯并將混合物回流6小時(shí)。蒸發(fā)并進(jìn)行色譜法(硅膠，正己烷/乙酸乙酯1∶1)，得到123mg(16％)微棕色半固體。MSm/e＝315.2(M+)。
c)(RS)-[1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙腈將123mg(0.39mmol)(RS)-1-(4-芐氧基-苯基)-4-氯甲基-吡咯烷-2-酮溶于2.5ml的N，N-二甲基甲酰胺中。在加入29mg(0.58mmol)氰化鈉和6mg(0.04mmol)碘化鈉后，將混合物于120℃保持15分鐘。用水稀釋并用乙酸乙酯萃取，得到44mg(37％)微棕色固體。MSm/e＝307.3(M+H)+。
實(shí)施例36(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺a)(E)-1-氟-3[-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯將677mg氫化鈉(55％，分散于油中)在10mlN，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液冷卻至0℃。然后分批加入5.61g(20.5mmol)(4-硝基-芐基)膦酸二乙酯。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂罵T并攪拌1.5小時(shí)。然后，將混合物冷卻至-10℃并逐滴加入1.5g(12.1mmol)3-氟苯甲醛在5mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液。于0℃持續(xù)攪拌30分鐘，然后于RT下持續(xù)攪拌30分鐘。對(duì)于后處理，向反應(yīng)混合物中加入冰和乙酸乙酯。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)，得到粗品晶體產(chǎn)物，將其在乙醚與庚烷的混合物中重結(jié)晶后得到2.41g(理論值的82％)黃色固態(tài)的(E)-1-氟-3-[-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯；MSm/e＝243(M)+。
b)(E)-4[-2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯胺向2.41g(10mmol)(E)-1-氟-3-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯在25ml乙酸乙酯中的溶液通入氬氣，然后于RT和大氣壓力下采用0.241g鉑炭(5％)作為催化劑氫化4小時(shí)。對(duì)于后處理，催化劑經(jīng)Dicalit過(guò)濾并將所得溶液減壓蒸發(fā)。將所得固態(tài)物質(zhì)在乙醚與庚烷的混合物中結(jié)晶，得到1.32g(理論值的62.5％)橙色固態(tài)的(E)-4-[-2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯胺；MSm/e＝213(M)+。
c)(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸將600mg(2.8mmol)(E)-4-[-2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯胺與366mg(2.8mmol)衣康酸的混合物加熱至130℃。1小時(shí)后，將熔融物冷卻至RT，然后將所得固體用乙酸乙酯研磨，得到568mg(理論值的62％)黃色細(xì)粉末狀的(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸；MSm/e＝324(M-H)+。
d)(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺將300mg(0.92mmol)(E)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸在5ml二氯甲烷中的懸浮液用549mg(4.6mmol)亞硫酰氯處理，并于45℃加熱18小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干。將所得酰氯粗品溶于5ml無(wú)水二氯甲烷中，然后于室溫下加入0.58ml(4.61mmol)甲胺在乙醇中的溶液(33％)并持續(xù)攪拌3小時(shí)。對(duì)于后處理，將反應(yīng)混合物用水和二氯甲烷處理。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將粗品產(chǎn)物在硅膠上色譜純化，使用二氯甲烷和甲醇的95∶5-混合物作為洗脫液。在從二氯甲烷與乙醚的混合物中結(jié)晶后，得到207mg(理論值的66％)淺棕色固態(tài)的(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺；MSm/e＝339(M+H)+。
實(shí)施例37(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺a)(E)-1-甲氧基-4-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯按照與實(shí)施例36a)中所述方法類似的方法，使(4-硝基芐基)膦酸二乙酯與4-甲氧基苯甲醛反應(yīng)，得到黃色固態(tài)的(E)-1-甲氧基-4-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯；MSm/e＝255(M+H)+。
b)(E)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯胺將10.1g(40mmol)(E)-1-甲氧基-4-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯在70ml乙醇和130ml鹽酸(25％)中的混合物加熱至110℃。分批加入15g錫并于110℃持續(xù)攪拌4.5小時(shí)。對(duì)于后處理，冷卻反應(yīng)混合物并用氫氧化鈉溶液中和。將混合物移至分液漏斗，并在其中用二氯甲烷萃取。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘留物在乙醚中研磨，然后在過(guò)濾漏斗上收集殘余的固體。得到6.15g(理論值的69％)黃色晶體狀的(E)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯胺；MSm/e＝226(M+H)+。
c)(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸按照與實(shí)施例36c)中所述方法類似的方法，將(E)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯胺與衣康酸反應(yīng)，得到棕色固態(tài)的(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸；MSm/e＝336(M-H)+。
d)(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯將700mg(2.1mmol)(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸在7ml二氟甲烷和0.7ml甲醇中的溶液用1滴硫酸處理，并于40℃加熱20小時(shí)。對(duì)于后處理，將溶劑蒸發(fā)，然后將殘留物用水和乙酸乙酯處理。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。在將酯粗品從乙醚中結(jié)晶后，得到584mg(理論值的80％)淺棕色固態(tài)的(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯；MSm/e＝352(M+H)+。
e)(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺在密閉瓶中，將400mg(1.1mmol)(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯溶液在1.4ml甲胺的乙醇溶液(33％)中的溶液于90℃加熱18小時(shí)。對(duì)于后處理，將冷卻的溶液用水處理，使產(chǎn)物沉淀。在過(guò)濾漏斗上收集固態(tài)物質(zhì)，用水洗滌，最后用庚烷洗滌。在將酰胺粗品從N，N-二甲基甲酰胺和甲醇的混合物中結(jié)晶后，得到98mg(理論值的25％)淺棕色固態(tài)的(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺；MSm/e＝351(M+H)+。
實(shí)施例38(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺a)(E)-1-甲氧基-3-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯按照與實(shí)施例36a)中所述方法類似的方法，使(4-硝基芐基)膦酸二乙酯與3-甲氧基苯甲醛反應(yīng)，得到黃色固態(tài)的(E)-1-甲氧基-3-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯；MSm/e＝255(M+H)+。
b)(E)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯胺按照與實(shí)施例37b)中所述方法類似的方法，將(E)-1-甲氧基-3-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯用錫還原，得到棕色油狀的(E)-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯胺；MSm/e＝226(M+H)+。
c)(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸按照與實(shí)施例36c)中所述方法類似的方法，將(E)-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯胺與衣康酸反應(yīng)，得到棕色固態(tài)的(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸；MSm/e＝336(M-H)+。
d)(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯按照與實(shí)施例37d)中所述方法類似的方法，將(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸酯化，得到棕色固態(tài)的(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯；MSm/e＝352(M+H)+。
e)(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺按照與實(shí)施例37e)中所述方法類似的方法，將(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯氨解，得到淺黃色固態(tài)的(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺；MSm/e＝351(M+H)+。
實(shí)施例39(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺a)(E)-1-氟-4-[2-(4-硝基苯基)乙?；鵠-苯按照與實(shí)施例36a)中所述方法類似的方法，將(4-硝基芐基)膦酸二乙酯與4-氟苯甲醛反應(yīng)，得到黃色晶體狀固態(tài)的(E)-1-氟-4-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯；MSm/e＝243(M)+。
b)(E)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯胺按照與實(shí)施例37b)中所述方法類似的方法，將(E)-1-氟-3-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯用錫還原，得到白色固態(tài)的(E)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯胺；MS214(M+H)+。
c)(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸按照與實(shí)施例36c)中所述方法類似的方法，將(E)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯胺與衣康酸反應(yīng)，得到(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸，其可不經(jīng)進(jìn)一步純化和鑒定而直接用于下一步驟。
d)(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯按照與實(shí)施例37d)中所述方法類似的方法，將(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸酯化，得到(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯。
e)(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺按照與實(shí)施例37e)中所述方法類似的方法，將(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯氨解，得到白色固態(tài)的(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺；MSm/e＝339(M+H)+。
實(shí)施例40(RS)-1-{4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺a)(E)-1-氯-3-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯按照與實(shí)施例36a)中所述方法類似的方法，將(4-硝基芐基)膦酸二乙酯與3-氯苯甲醛反應(yīng)，得到橙色晶體狀固態(tài)的(E)-1-氯-3-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯；MSm/e＝259(M)+。
b)4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-苯胺按照與實(shí)施例36b)中所述方法類似的方法，采用披鉑炭(5％)作為催化劑，將(E)-1-氯-3-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯氫化18小時(shí)并同時(shí)還原雙鍵，得到深棕色油狀的4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-苯胺；MSm/e＝232(M+H)+。
c)(RS)-1-{4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸按照與實(shí)施例36c)中所述方法類似的方法，將4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-苯胺與衣康酸反應(yīng)，得到灰白色固態(tài)的(RS)-1-{4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸；MSm/e＝342(M-H)+。
d)(RS)-1-{4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯按照與實(shí)施例37d)中所述方法類似的方法，將(RS)-1-{4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸酯化，得到白色固態(tài)的(RS)-1-{4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯；MSm/e＝358(M+H)+。
e)(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺按照與實(shí)施例37e)中所述方法類似的方法，將(RS)-1-{4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯氨解，得到淺黃色固態(tài)的(RS)-1-{4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺；MSm/e＝357(M+H)+。
實(shí)施例41(RS)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺a)(E)-1-氯-4-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯按照與實(shí)施例36a)中所述方法類似的方法，將(4-硝基芐基)膦酸二乙酯與4-氯苯甲醛反應(yīng)，得到黃色晶體狀固態(tài)的(E)-1-氯-4-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯；MSm/e＝259(M)+。
b)4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯胺按照與實(shí)施例36b)中所述方法類似的方法，采用鉑炭(5％)作為催化劑，將(E)-1-氯-4-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯氫化18小時(shí)并同時(shí)還原雙鍵，得到淺黃色固態(tài)的4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯胺；MSm/e＝232(M+H)+。
c)(RS)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸按照與實(shí)施例36c)中所述方法類似的方法，將4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯胺與衣康酸反應(yīng)，得到灰白色固態(tài)的(RS)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸；MSm/e＝342(M-H)+。
d)(RS)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯按照與實(shí)施例37d)中所述方法類似的方法，將(RS)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸酯化，得到白色固態(tài)的(RS)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯；MSm/e＝357(M)+。
e)(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺按照與實(shí)施例37e)中所述方法類似的方法，將(RS)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯氨解，得到白色固態(tài)的(RS)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺；MSm/e＝357(M+H)+。
實(shí)施例42(RS)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺a)4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯胺按照與實(shí)施例36b)中所述方法類似的方法，采用鈀炭(10％)作為催化劑，將(E)-1-氟-3-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯[實(shí)施例36a)]氫化，得到黃色固態(tài)的4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯胺；MSm/e＝215(M)+。
b)(RS)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸按照與實(shí)施例36c)中所述方法類似的方法，將4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯胺與衣康酸反應(yīng)，得到淺棕色固態(tài)的(RS)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸；MSm/e＝326(M-H)+。
c)(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺按照與實(shí)施例36d)中所述方法類似的方法，將(RS)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸酯化，并將酰氯中間體與甲胺反應(yīng)，得到淺黃色固態(tài)的(RS)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺；MSm/e＝341(M+H)+。
實(shí)施例43(RS)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺a)4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯胺按照與實(shí)施例36b)中所述方法類似的方法，采用鈀炭(10％)作為催化劑，將(E)-1-氟-4-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯[實(shí)施例39a)]氫化，得到淺紅色固態(tài)的4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯胺；MSm/e＝216(M+H)+。
b)(RS)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸按照與實(shí)施例36c)中所述方法類似的方法，將4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯胺與衣康酸反應(yīng)，得到白色固態(tài)的(RS)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸；MSm/e＝326(M-H)+。
c)(RS)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯按照與實(shí)施例37d)中所述方法類似的方法，將(RS)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸酯化，得到白色固態(tài)的(RS)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯；MSm/e＝342(M+H)+。
d)(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺按照與實(shí)施例37e)中所述方法類似的方法，將(RS)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯氨解，得到淺棕色固態(tài)的(RS)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺；MSm/e＝341(M+H)+。
實(shí)施例44(RS)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺a)4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯胺按照與實(shí)施例36b)中所述方法類似的方法，采用鈀炭(10％)作為催化劑，將(E)-1-氟-4-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯[實(shí)施例38a)]氫化，得到淺紅色固態(tài)的4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯胺；MSm/e＝228(M+H)+。
b)(RS)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸按照與實(shí)施例36c)中所述方法類似的方法，將4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯胺與衣康酸反應(yīng)，得到白色固態(tài)的(RS)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸；MSm/e＝338(M-H)+。
c)(RS)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯按照與實(shí)施例37d)中所述方法類似的方法，將(RS)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸酯化，得到淺黃色油狀的(RS)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯；MSm/e＝354(M+H)+。
d)(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺按照與實(shí)施例37e)中所述方法類似的方法，將(RS)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯氨解，得到白色固態(tài)的(RS)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺；MSm/e＝353(M+H)+。
實(shí)施例45(RS)-1-[6-(4-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺a)2-(4-氟-芐氧基)-5-硝基-吡啶按照與J.Medicinal Chem.332087-93(1990)中所述方法類似的方法，將4-氟芐醇而不是芐醇與2-氯-5-硝基吡啶反應(yīng)，得到黃色固態(tài)的2-(4-氟-芐氧基)-5-硝基-吡啶。
b)6-(4-氟-芐氧基)-吡啶-3-基胺將0.70g(2.8mmol)2-(4-氟-芐氧基)-5-硝基-吡啶和2.36g(4.2mmol)鐵粉在35ml水和0.7ml乙酸中的混合物于回流下加熱4小時(shí)。對(duì)于后處理，在劇烈攪拌下用水和乙酸乙酯處理反應(yīng)混合物，然后經(jīng)Dicalit層過(guò)濾。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。得到0.28g(理論值的45％)微綠色固態(tài)的6-(4-氟-芐氧基)-吡啶-3-基胺，其可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
c)(RS)-1-[6-(4-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸按照與實(shí)施例36c)中所述方法類似的方法，將6-(4-氟-芐氧基)-吡啶-3-基胺與衣康酸反應(yīng)，得到綠色固態(tài)的(RS)-1-[6-(4-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸粗品(收率理論值的47％)。
d)(RS)-1-[6-(4-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺將105mg(0.3mmol)(RS)-1-[6-(4-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸在5mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液用58mg(0.35mmol)N，N-羰基-二咪唑處理，并將混合物于室溫下攪拌15分鐘。然后加入26mg(0.38mmol)鹽酸甲胺和50μl(0.35mmol)三乙胺。30分鐘后，減壓蒸發(fā)溶劑并將殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜法，使用二氯甲烷和甲醇的98∶2-混合物作為洗脫劑。得到15mg(理論值的15％)綠色油狀的(RS)-1-[6-(4-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，該油狀物在放置期間可凝固。MSm/e＝344(M+H)+。
實(shí)施例A片劑按照常規(guī)方法制備具有下述組成的片劑mg/片活性成分 100粉末狀乳糖95白色玉米淀粉 35聚乙烯吡咯烷酮8羧甲基淀粉鈉 10硬脂酸鎂 2片劑重量250實(shí)施例B片劑按照常規(guī)方法制備具有下述組成的片劑
mg/片活性成分 200粉末狀乳糖100白色玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮12羧甲基淀粉鈉 20硬脂酸鎂 4片劑重量 400實(shí)施例C膠囊劑制備具有下述組成的膠囊mg/膠囊活性成分 50晶體狀乳糖60微晶纖維素34滑石粉5硬脂酸鎂 1膠囊填充物重量150將具有適宜粒徑的活性成分、晶體狀乳糖和微晶纖維素相互均勻混合，過(guò)篩，隨后混入滑石粉和硬脂酸鎂。將最終混合物填充入具有適宜大小的硬明膠膠囊中。
實(shí)施例D注射溶液注射溶液可含有下述組成，并且可按照常規(guī)方法制備活性物質(zhì)1.0mg1N HCl 20.0μl乙酸0.5mgNaCl8.0mg苯酚10.0mg
1N NaOH 適量至pH5H2O 適量至1ml
權(quán)利要求
1.式I化合物、其單一異構(gòu)體、外消旋或非外消旋混合物 其中，Q為＝N-或＝C(R24)-；X-Y為-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-O-；R1、R1.1和R1.2彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基和鹵代-(C1-C6)-烷氧基；R21、R22和R23彼此獨(dú)立地選自氫和鹵素；R24為氫、鹵素或甲基；R3為-C(O)N(H)CH3或-CH2CN；和R4為氫。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，其中Q為＝C(R24)-，其中R24為氫、鹵素或甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，其中-X-Y-為-CH2-O-。
4.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，其中R1、R1.1和R1.2彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、甲基、鹵代甲基、氰基、甲氧基和鹵代甲氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，其中R21、R22和R23為氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，其中R3為-C(O)N(H)CH3。
7.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，其中該化合物具有(R)-構(gòu)型。
8.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，其中該化合物選自(RS)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-[1-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-[4-(3-氯-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-[1-[4-(3，4-二氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-[1-[4-(2，6-二氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-5-氧代-1-[4-(2，4，5-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-5-氧代-1-[4-(2，3，6-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-5-氧代-1-[4-(2，3，4-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-5-氧代-1-[4-(3，4，5-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-[4-(5-氟-2-甲基-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-[4-(3-甲氧基-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-[4-(2-甲氧基-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-5-氧代-1-[4-(3-三氟甲氧基-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-5-氧代-1-[4-(3-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-[4-(3-氰基-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-3-甲基-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-[4-(4-氟-芐氧基)-3-甲基-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-[4-(3-氯-芐氧基)-3-甲基-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-[3-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-[2-氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-[2，5-二氟-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(R)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(S)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(R)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(S)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(R)-1-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(R)-1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(R)-1-[4-(3-氯-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(R)-1-[4-(2，6-二氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(R)-5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-芐氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-{1-[4-(3，4-二氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙腈，(RS)-{1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙腈，(RS)-[1-(4-芐氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙腈，(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-{4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，(RS)-1-[6-(4-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，以及(RS)-1-[4-(2-氟-芐氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。
9.制備權(quán)利要求1的式I化合物的方法，該方法包括使式II化合物 其中R1、R1.1、R1.2、R21、R22、R23、R4、-X-Y-和Q具有如權(quán)利要求1中所定義的含義，且R*為氫或(C1-C6)-烷基，(a)與式H2N-R5的胺反應(yīng)，其中R5具有如權(quán)利要求1中所定義的含義，得到其中R3為-C(O)N(H)CH3的式I化合物；或者(b)將式II化合物還原為式III化合物 其中R1、R1.1、R1.2、R21、R22、R23、R4、-X-Y-和Q具有如權(quán)利要求1中所定義的含義，并使該化合物與氰鹽反應(yīng)，得到其中R3為CH2CN的式I化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的式I化合物，其通過(guò)權(quán)利要求9的方法而制備。
11.式I*化合物、其單一異構(gòu)體、外消旋或非外消旋混合物 其中，R1為鹵素、鹵代-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基或鹵代-(C1-C6)-烷氧基；R21、R22、R23和R24彼此獨(dú)立地選自氫和鹵素；R3為-CONHR5、-CH2CN或-CN；R4為氫；R5為甲基；以及n為0、1、2或3。
12.藥物組合物，該藥物組合物含有權(quán)利要求1或11中的化合物以及可藥用的賦形劑。
13.權(quán)利要求12所述的藥物組合物，用于治療和預(yù)防由單胺氧化酶B抑制劑介導(dǎo)的疾病。
14.權(quán)利要求12所述的藥物組合物，用于治療和預(yù)防阿爾茨海默氏病和老年性癡呆。
15.權(quán)利要求1或11所述的化合物及其可藥用鹽，用于治療或預(yù)防疾病。
16.權(quán)利要求1或11中所述的化合物及其可藥用鹽在制備用于治療和預(yù)防由單胺氧化酶B抑制劑介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的用途，其中所述疾病是阿爾茨海默氏病或老年性癡呆。
18.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的外消旋或?qū)τ钞悩?gòu)純的4－吡咯烷基衍生物、其制備方法、含所述衍生物的藥物組合物以及它們?cè)陬A(yù)防和治療疾病中的用途，所述的疾病特別是由單胺氧化酶B抑制劑介導(dǎo)的疾病、特別是阿爾茨海默氏病或老年性癡呆。
文檔編號(hào)C07D207/273GK1681777SQ03821256
公開(kāi)日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2003年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月20日
發(fā)明者H·伊丁, S·喬里頓, D·克魯梅納赫, R·M·羅德里格斯薩爾米恩托, A·W·托馬斯, B·威爾茲, W·沃斯特爾, R·懷勒 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司